RU2008134369A - Способы получения водорастворимых конъюгатов полиэтиленгликоля и макролидных иммунодепрессантов - Google Patents
Способы получения водорастворимых конъюгатов полиэтиленгликоля и макролидных иммунодепрессантов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008134369A RU2008134369A RU2008134369/15A RU2008134369A RU2008134369A RU 2008134369 A RU2008134369 A RU 2008134369A RU 2008134369/15 A RU2008134369/15 A RU 2008134369/15A RU 2008134369 A RU2008134369 A RU 2008134369A RU 2008134369 A RU2008134369 A RU 2008134369A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lipase
- acylated
- macrolide
- group
- immobilized
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 45
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims abstract 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims abstract 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract 15
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract 15
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims abstract 7
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical group C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims abstract 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N everolimus Chemical group C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C\C=C\C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000003364 shikimic acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims 10
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims 7
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims 7
- DFEHSFZILGOAJK-UHFFFAOYSA-N ethenyl 2-bromoacetate Chemical group BrCC(=O)OC=C DFEHSFZILGOAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims 6
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 claims 5
- -1 glycol thiol Chemical class 0.000 claims 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 5
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims 2
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims 1
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 claims 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims 1
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 claims 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- LMFINRIXEFCNLJ-UHFFFAOYSA-L CC(COC(C[S-])=O)(COC(C[S-])=O)C(Oc1ccccc1OC)=O Chemical compound CC(COC(C[S-])=O)(COC(C[S-])=O)C(Oc1ccccc1OC)=O LMFINRIXEFCNLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VOLOKSQJPAELTP-LHGCTSOBSA-N CC[C@@H](C)[C@H](CC(C/C=C(\C)/[C@H](CC([C@H](C)C[C@H](C)/C=C/C=C/C=C(\C)/CCC(CC[C@H]1C)O[C@]1(C(C(N1[C@H]2CCCC1)=O)=O)O)=O)O)=O)OC2=O Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](CC(C/C=C(\C)/[C@H](CC([C@H](C)C[C@H](C)/C=C/C=C/C=C(\C)/CCC(CC[C@H]1C)O[C@]1(C(C(N1[C@H]2CCCC1)=O)=O)O)=O)O)=O)OC2=O VOLOKSQJPAELTP-LHGCTSOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Способ получения конъюгатов полиэтиленгликоля и иммунодепрессивных макролидов, включающий: ! (a) взаимодействие ацилирующего агента с иммунодепрессивным макролидом, содержащим циклогексильный фрагмент, представляющий собой производное шикимовой кислоты, в присутствии липазы с образованием ацилированного макролида; ! (b) взаимодействие указанного ацилированного макролида с производным метоксиполиэтиленгликоля или производным полиэтиленгликоля, содержащим терминальные тиоловые группы, в присутствии основания. ! 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой рапамицин, причем указанный рапамицин подвергают региоспецифическому ацилированию по положению 42. ! 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид имеет следующую структуру: ! ! где R1 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил и арилалкил; ! R2 выбирают из группы, включающей Н, гидроксил и ! -О-алкил; ! R3 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил и -C(О)R31; ! R31 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил и арилалкил; ! R4 выбирают из группы, включающей Н, гидроксил и ! -О-алкил; ! R5 выбирают из группы, включающей Н, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиаралкил и -C(О)R51; и ! R51 выбирают из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиаралкил. ! 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин. ! 5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой CCI-779. ! 6. Способ по
Claims (32)
1. Способ получения конъюгатов полиэтиленгликоля и иммунодепрессивных макролидов, включающий:
(a) взаимодействие ацилирующего агента с иммунодепрессивным макролидом, содержащим циклогексильный фрагмент, представляющий собой производное шикимовой кислоты, в присутствии липазы с образованием ацилированного макролида;
(b) взаимодействие указанного ацилированного макролида с производным метоксиполиэтиленгликоля или производным полиэтиленгликоля, содержащим терминальные тиоловые группы, в присутствии основания.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой рапамицин, причем указанный рапамицин подвергают региоспецифическому ацилированию по положению 42.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид имеет следующую структуру:
где R1 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил и арилалкил;
R2 выбирают из группы, включающей Н, гидроксил и
-О-алкил;
R3 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил и -C(О)R31;
R31 выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил и арилалкил;
R4 выбирают из группы, включающей Н, гидроксил и
-О-алкил;
R5 выбирают из группы, включающей Н, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиаралкил и -C(О)R51; и
R51 выбирают из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиаралкил.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид представляет собой CCI-779.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид выбирают из группы, включающей такролимус и аскомицин, причем указанный такролимус и указанный аскомицин подвергают региоспецифическому ацилированию по положению 32.
7. Способ по п.1 или 6, отличающийся тем, что указанный иммунодепрессивный макролид имеет следующую структуру:
где R7, R8, R9 независимо представляют собой Н или алкил;
R представляет собой этил или аллил.
8. Способ получения ПЭГилированного иммунодепрессивного макролида, выбираемого из группы, включающей соединение формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V и формулы VI:
где n представляет собой целое число от 10 до 1000;
Х представляет собой О или S;
причем указанный способ включает:
(а) взаимодействие макролида с ацилирующим агентом в присутствии липазы с образованием ацилированного макролида, причем указанный ацилирующий агент имеет следующую структуру:
где R6 представляет собой Н или СН3;
Y представляет собой уходящую группу; и
(b) взаимодействие ацилированного макролида с производным метоксиполиэтиленгликоля в присутствии основания, причем указанное производное метоксиполиэтиленгликоля имеет следующую структуру:
НХ-(СН2СН2О)n-СН3,
где n представляет собой целое число от 10 до 1000; и
Х представляет собой О или S.
9. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что указанная липаза представляет собой липазу микробного происхождения, полученную из микроорганизмов, включающих Aspergillus niger, Candida antarctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens и Rhizopus delemar.
10. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что указанная липаза получена из микроорганизмов Candida antarctica.
11. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что указанная липаза представляет собой иммобилизированную липазу, полученную из Candida antarctica, тип В (предпочтительно иммобилизированную на акриловой смоле).
12. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что указанная липаза представляет собой липазу PS, полученную из Pseudomonas cepacia.
13. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем что указанная липаза представляет собой иммобилизированную липазу PS-C, полученную из Pseudomonas cepacia, где фермент иммобилизирован на кизельгуре или на керамической подложке, например, Amano II™ липазу или PS-D Amano I™ липазу.
14. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в органическом растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, гексан, диоксан и их смеси.
15. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что стадию (а) проводят при температуре от 20 до 70°С.
16. Способ по любому из пп.1-2, 6 или 8, отличающийся тем, что стадия (а) дополнительно предусматривает использование молекулярных сит.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что стадию (а) проводят при температуре 40°С в трет-бутилметиловом эфире, причем указанный ацилирующий агент представляет собой винилбромацетат, указанная липаза представляет собой иммобилизированную липазу В Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированную на акриловой смоле), а указанные молекулярные сита представляют собой молекулярные сита с размером ячейки 5Е.
18. Способ по любому из п.8 или 17, отличающийся тем, что Y представляет собой I, Вr или Cl.
19. Способ по любому из пп.1-2, 6, 8 или 17, отличающийся тем, что указанный ацилирующий агент представляет собой винилбромацетат.
20. Способ по любому из пп.1-2, 6, 8 или 17, отличающийся тем, что указанное основание на стадии (b) представляет собой третичный амин.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный третичный амин представляет собой алифатический или ароматический амин.
22. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный третичный амин представляет собой триалкиламин.
23. Способ по любому из пп.1-2, 6, 8 или 17, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
24. Способ по любому из пп.8, 17, 21 или 22, отличающийся тем, что указанное производное метоксиполиэтиленгликоля представляет собой тиоловое производное метоксиполиэтиленгликоля.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что средняя молекулярная масса указанного тиолового производного метоксиполиэтиленгликоля составляет от 400 до 30000.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что средняя молекулярная масса указанного тиолового производного метоксиполиэтиленгликоля составляет 5000.
27. Способ получения ПЭГилированного рапамицина, имеющего следующую структуру:
где n составляет от 105 до 115;
причем указанный способ включает:
(a) взаимодействие рапамицина с винилбромацетатом в присутствии иммобилизированной липазы В, выделенной из Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированной на акриловой смоле) с образованием ацилированного рапамицина; и
(b) взаимодействие указанного ацилированного рапамицина с метоксиполиэтиленгликольтиолом, имеющим среднюю молекулярную массу 5000, в присутствии диизопропилэтиламина.
28. Способ получения ПЭГилированного эверолимуса, имеющего следующую структуру:
где n составляет от 105 до 115, причем указанный способ включает:
(а) взаимодействие эверолимуса с винилбромацетатом в присутствии иммобилизированной липазы В, выделенной из Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированной на акриловой смоле) с образованием ацилированного эверолимуса; и
(b) взаимодействие указанного ацилированного эверолимуса с метоксиполиэтиленгликольтиолом, имеющим среднюю молекулярную массу 5000, в присутствии диизопропилэтиламина.
29. Способ получения ПЭГилированного ССI-779, имеющего следующую структуру:
или
где n составляет от 105 до 115, причем указанный способ включает:
(a) взаимодействие CCI-779 с винилбромацетатом в присутствии иммобилизированной липазы В, выделенной из Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированной на акриловой смоле) с образованием моно-ацилированного или бис-ацилированного CCI-779; и
(b) взаимодействие указанного ацилированного CCI-779 с метоксиполиэтиленгликольтиолом, имеющим среднюю молекулярную массу 5000, в присутствии диизопропилэтиламина.
30. Способ получения ПЭГилированного такролимуса, имеющего следующую структуру:
где n составляет от 105 до 115, причем указанный способ включает:
(a) взаимодействие такролимуса с винилбромацетатом в присутствии иммобилизированной липазы В, выделенной из Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированной на акриловой смоле) с образованием ацилированного такролимуса; и
(b) взаимодействие указанного ацилированного такролимуса с метоксиполиэтиленгликольтиолом, имеющим среднюю молекулярную массу 5000, в присутствии диизопропилэтиламина.
31. Способ получения ПЭГилированного такролимуса, имеющего следующую структуру:
где n представляет собой целое число от 105 до 115, причем указанный способ включает:
(а) взаимодействие такролимуса с винилбромацетатом в присутствии иммобилизированной липазы В, выделенной из Candida antarctica (предпочтительно иммобилизированной на акриловой смоле) с образованием ацилированного такролимуса; и
(b) взаимодействие указанного ацилированного такролимуса с метоксиполиэтиленгликольтиолом, имеющим среднюю молекулярную массу 5000, в присутствии диизопропилэтиламина.
32. Продукт, полученный по любому из способов согласно пп.1-31.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77993906P | 2006-03-07 | 2006-03-07 | |
| US60/779,939 | 2006-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008134369A true RU2008134369A (ru) | 2010-04-20 |
Family
ID=38420553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008134369/15A RU2008134369A (ru) | 2006-03-07 | 2007-03-05 | Способы получения водорастворимых конъюгатов полиэтиленгликоля и макролидных иммунодепрессантов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7605257B2 (ru) |
| EP (1) | EP1993610A2 (ru) |
| JP (1) | JP2009529050A (ru) |
| KR (1) | KR20080106225A (ru) |
| CN (1) | CN101394867A (ru) |
| AR (1) | AR059740A1 (ru) |
| AU (1) | AU2007223963A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0708562A2 (ru) |
| CA (1) | CA2644156A1 (ru) |
| CR (1) | CR10234A (ru) |
| EC (1) | ECSP088719A (ru) |
| IL (1) | IL193636A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008011458A (ru) |
| NO (1) | NO20083716L (ru) |
| PE (1) | PE20080138A1 (ru) |
| RU (1) | RU2008134369A (ru) |
| SV (1) | SV2009003017A (ru) |
| TW (1) | TW200812622A (ru) |
| WO (1) | WO2007103348A2 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT200500216A (es) * | 2004-08-10 | 2006-03-02 | Derivados de cci-779 y metodos para su preparacion | |
| TW200824713A (en) | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| IT1394309B1 (it) | 2009-05-22 | 2012-06-06 | Poli Ind Chimica Spa | Nuovo approccio chimico-enzimatico alla sintesi del pimecrolimus |
| AU2013270798B2 (en) * | 2012-06-08 | 2017-09-07 | Biotronik Ag | Rapamycin 40-O-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods |
| KR101742406B1 (ko) * | 2012-08-16 | 2017-05-31 | 화이자 인코포레이티드 | 당접합 공정 및 조성물 |
| CN105102967B (zh) | 2013-03-15 | 2018-10-12 | 生物传感器国际集团有限公司 | 雷帕霉素衍生物的纯化 |
| CN104448295B (zh) * | 2013-12-02 | 2018-01-23 | 北京键凯科技股份有限公司 | 聚乙二醇‑多爪寡肽键合的雷帕霉素衍生物 |
| EP3433259B1 (en) | 2016-03-24 | 2021-06-30 | The Administrators of The Tulane Educational Fund | Conjugates of tacrolimus, their compositions, and their uses |
| CN108641075B (zh) * | 2018-03-05 | 2019-12-06 | 江苏千之康生物医药科技有限公司 | 一类雷帕霉素及其衍生物的双短链聚乙二醇前药及其应用 |
| US20210023232A1 (en) * | 2018-03-29 | 2021-01-28 | Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) | Combination of polyethylene glycol and rapamycin and use thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5780462A (en) | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| KR100244164B1 (ko) | 1997-07-15 | 2000-03-02 | 김용옥 | 수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법 |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| WO2002024706A2 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
| DK1735321T3 (da) | 2004-04-14 | 2009-01-12 | Wyeth Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af rapamycin 42-estere og FK-506 32-estere med dicarboxylsyre, precursors for rapamycinkonjugater og antistoffer |
| US7268144B2 (en) | 2004-04-14 | 2007-09-11 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
-
2007
- 2007-03-05 US US11/713,973 patent/US7605257B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-05 AR ARP070100901A patent/AR059740A1/es unknown
- 2007-03-05 EP EP07752356A patent/EP1993610A2/en not_active Withdrawn
- 2007-03-05 MX MX2008011458A patent/MX2008011458A/es unknown
- 2007-03-05 CN CNA2007800079204A patent/CN101394867A/zh not_active Withdrawn
- 2007-03-05 KR KR1020087021729A patent/KR20080106225A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-05 JP JP2008558347A patent/JP2009529050A/ja active Pending
- 2007-03-05 PE PE2007000234A patent/PE20080138A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-05 WO PCT/US2007/005646 patent/WO2007103348A2/en active Application Filing
- 2007-03-05 RU RU2008134369/15A patent/RU2008134369A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-03-05 CA CA002644156A patent/CA2644156A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-05 TW TW096107516A patent/TW200812622A/zh unknown
- 2007-03-05 BR BRPI0708562-1A patent/BRPI0708562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-03-05 AU AU2007223963A patent/AU2007223963A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-21 IL IL193636A patent/IL193636A0/en unknown
- 2008-08-21 CR CR10234A patent/CR10234A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-29 NO NO20083716A patent/NO20083716L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-09-05 EC EC2008008719A patent/ECSP088719A/es unknown
- 2008-09-05 SV SV2008003017A patent/SV2009003017A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR10234A (es) | 2008-10-29 |
| NO20083716L (no) | 2008-10-06 |
| CN101394867A (zh) | 2009-03-25 |
| BRPI0708562A2 (pt) | 2011-06-07 |
| ECSP088719A (es) | 2008-10-31 |
| WO2007103348A2 (en) | 2007-09-13 |
| AR059740A1 (es) | 2008-04-23 |
| PE20080138A1 (es) | 2008-03-05 |
| AU2007223963A1 (en) | 2007-09-13 |
| TW200812622A (en) | 2008-03-16 |
| US7605257B2 (en) | 2009-10-20 |
| KR20080106225A (ko) | 2008-12-04 |
| US20070212371A1 (en) | 2007-09-13 |
| MX2008011458A (es) | 2008-09-24 |
| IL193636A0 (en) | 2009-05-04 |
| JP2009529050A (ja) | 2009-08-13 |
| CA2644156A1 (en) | 2007-09-13 |
| EP1993610A2 (en) | 2008-11-26 |
| WO2007103348A3 (en) | 2008-05-08 |
| SV2009003017A (es) | 2009-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008134369A (ru) | Способы получения водорастворимых конъюгатов полиэтиленгликоля и макролидных иммунодепрессантов | |
| JP2007532134A5 (ru) | ||
| RU2006134014A (ru) | Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина | |
| Magnin et al. | Isolation and characterization of different promising fungi for biological waste management of polyurethanes | |
| EP1735321B1 (en) | Process for preparing rapamycin 42-esters and fk-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies | |
| JP5543994B2 (ja) | 有機修飾シロキサン | |
| González-Sabín et al. | Regioselective enzymatic acylation of complex natural products: expanding molecular diversity | |
| KR950000887A (ko) | 효소 가수 분해에 의한 c-10 및 c-13 히드록실-함유 탁산의 제조 방법, 효소 에스테르화에 의한 c-10 아실옥시-함유 탁산의 제조 방법, 및 c-13 아실옥시-함유 탁산 제조에 있어서의 그들의 용도 | |
| US20100055760A1 (en) | Enzyme preparations | |
| RU2002132884A (ru) | Способ получения дигидроксиэфиров и их производных | |
| KR100210482B1 (ko) | 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법 | |
| Barbayianni et al. | Biocatalyzed Regio‐and Chemoselective Ester Cleavage: Synthesis of Bioactive Molecules | |
| KR950701976A (ko) | F0-1289 물질 및 그의 생산방법 | |
| CN1440992A (zh) | 聚羟基链烷酸酯的分子量控制方法 | |
| RU2009121819A (ru) | Производные моноацетата циклопентендиола | |
| HRP20080081T3 (en) | Method for the preparation of mycophenolate mofetil by enzimatic transesterification | |
| CA2475469A1 (en) | Enzymatic process for preparing organosilicon group containing photoinitiators | |
| US6465625B1 (en) | Taxol derivatives | |
| WO1997010233A9 (en) | Biocatalytic methods for synthesizing and identifying biologically active compounds | |
| Ciuffreda et al. | Lipase-catalyzed monoprotection of 1, 4-diols in an organic solvent using vinyl benzoate as acyl transfer agent | |
| DE60136558D1 (de) | Verfahren zur kultivierung humaner chondrozyten | |
| DE602006001769D1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver N-geschützten Propargylglycine | |
| CA2701623A1 (en) | Process of preparing functionalized polymers via enzymatic catalysis | |
| Secundo et al. | Enzymatic resolution of 3-butene-1, 2-diol in organic solvents and optimization of reaction conditions | |
| WO2022269561A4 (en) | A method for preparation of glycolipid carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20100622 |