MX2008011458A - Procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol solubles en agua de inmunosupresores de macrolidos. - Google Patents
Procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol solubles en agua de inmunosupresores de macrolidos.Info
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Abstract
Se describen procedimientos para preparar rapamicinas 42-pegiladas incluyendo hacer reaccionar una rapamicina con un agente de acilación en presencia de una lipasa para formar una rapamicina acilada y hacer reaccionar la rapamicina acilada o un derivado de metoxipolietilenglicol en presencia de una base; también se describen procedimientos para preparar tacrolimo y/o ascomicina 32-pegilados utilizando estos pasos.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR CONJUGADOS DE POLIETILENGLICOL SOLUBLES EN AGUA DE INMUNOSUPRESORES DE
MACROLIDOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a procedimientos para preparar conjugados de poli(etilenglicol) solubles en agua de los inmunosupresores de macrolidos sirolimo (rapamicina), everolimo, temsirolimo (CCI-779), tacrolimo (FK506) y ascomicina (FK520). La rapamicina (1 ), tacrolimo (FK506, 2) y ascomicina (FK520, 3) son policétidos macrocíclicos estructuralmente similares y todos son potentes inmunosupresores que interactúan con los mismos receptores intracelulares, pero tienen diferentes modos de acción, suprimiendo la activación de células T en diferentes etapas (Rosen et al., "Natural producís as probes of cellular function: studies of immunophilins" Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 384-400). Estos macrolidos tienen actividad antimicrobiana y también son efectivos en modelos animales de enfermedades autoinmunes que incluyen encefalomielitis alérgica experimental, artritis, modelos animales de diabetes, el modelo de ratón MRL/lpr de SLE, enfermedades de la piel hiperproliferativas, y uveoretinitis.
1 rapamicina 2 Tacrolimo (FK506) R = CH2CH=CH2 3 Ascomic¡na(FK520) R = CH2CH3
La rapamicina y tacrolimo han sido aprobados para prevenir el rechazo de transplantes. Sin embargo, ambos compuestos comparten problemas similares para formular las composiciones debido a su solubilidad acuosa muy limitada. Por ejemplo, el tacrolimo tiene una solubilidad de 12 g/mL en agua. Dicha baja solubilidad requiere una formulación más bien complicada. Por ejemplo, se requieren 200 mg/mL de aceite de ricino hidrogenado polioxi 60 (HCO-60) y 80% (v/v) de alcohol absoluto como el auxiliar de solubilizacion para disolver 5 mg de tacrolimo para inyecciones intravenosas. La rapamicina tiene una solubilidad de aproximadamente 2.6 //g/mL en agua y una baja biodisponibilidad oral (Yatscoff et al., "Rapamycin; distribution, pharmacokinetics, and therapeutic range investigations" Ther. Drug Monit. 1995, 17, 666-671 ). Estas características han limitado las aplicaciones clínicas de la rapamicina además del tratamiento de baja dosificación tal como inmunosupresion, a pesar de que también es un potente
inhibidor de crecimiento tumoral con un IC50 típico <50 nm contra diversos tumores sólidos. El polietilenglicol (PEG) y metoxi polietilenglicol (mPEG) son polímeros neutros lineales o ramificados disponibles en una variedad de pesos moleculares con bajas polidispersidades (Mp/Mn < 1 .05). Se ha descubierto que estos polímeros no tóxicos, solubles en agua/solvente orgánico son útiles en aplicaciones biológicas y farmacéuticas. Una de esas aplicaciones es la unión de estos polímeros con los productos terapéuticos de moléculas pequeñas nada o escasamente solubles en agua para hacer conjugados de PEG-fármaco solubles en agua, denominada PEGilación. Se ha informado que la pegilación de moléculas orgánicas mejora la solubilidad acuosa de la molécula orgánica y confiere otras propiedades benéficas tales como vida media en plasma mejorada, distribución biológica mejorada, y toxicidad reducida (Greenwald et al., "Effective drug delivery by PEGylated drug conjugates", Advanced Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250; Pasut et al., "Protein, peptíde and non-peptide drug PEGylation for therapeutic application", Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 859-894). La acetilación de rapamicina catalizada por lipasas se ha discutido en la publicación de solicitud de patente No. US-2005/0234234. Este proceso enzimático da derivados de 42-éster de rapamicina de manera regioespecífica a partir de rapamicina con un excelente rendimiento bajo una condición moderada. Dicha publicación de solicitud de patente de E.U.A. se incorpora como referencia.
La preparación de conjugados de PEG de rapamicina o sus derivados se ha descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 5,955,457; 5,780,462; 6,432,973 y 6,331 ,547. La preparación de hidroxiéster de rapamicina CCI-779, a partir del cual se elaboró el CCI-779, se describe en la patente de E.U.A. No. 5,362,718. Estas patentes de E.U.A. se incorporan todas como referencia. Estas patentes describen conjugados formados al unir químicamente la rapamicina o sus derivados con compuestos de metoxi polietilenglicol tales como un derivado tiol (mPEGSH) a través de un enlace éster. Con esto se requirió la extracción de solvente y purificación mediante cromatografía para recuperar el conjugado de PEG deseado. Al hacer esto, se preparó 42-yodoacetato de rapamicina en un rendimiento de 55% después de purificación mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). La preparación del conjugado PEG-tacrolimo (FK-506) soluble en agua se discute en la Publicación de Patente Internacional No. WO 99/03860 utilizando un procedimiento similar. Una desventaja mayor de estos procedimientos es la baja selectividad de instalación del enlace éster debido a la presencia de múltiples funcionalidades OH en la estructura básica de rapamicina/tacrolimo. Además, el uso de bicarbonato de sodio acuoso como una base durante la pegilación genera varios productos secundarios, que requieren múltiples pasos de purificación con un rendimiento de recuperación bajo o moderado. La síntesis de everolimo se describe en la patente de E.U.A. No. 6,440,990 y la síntesis de PEG-everolimos (II) se describió en la patente de
E.U.A. No. 6,331 ,547. Estas patentes de E.U.A. se incorporan como referencia. Lo que se necesita en la técnica son procedimientos alternos para preparar conjugados de poli(etilenglicol) solubles de agua de inmunosupresores de macrólidos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un aspecto, se proveen procedimientos para preparar conjugados de polietilenglicol de macrólidos inmunosupresores. En otro aspecto, se proveen procedimientos para preparar conjugados de polietilenglicol de rapamicina, everolimo, temsirolimo, tacrolimo y ascomicina. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se proveen procedimientos novedosos, eficientes para preparar conjugados de polietilenglicol con una rapamicina que incluye rapamicina, everolimo, temsirolimo; tacrolimo; o ascomicina en altos rendimientos. Los procedimientos incluyen pasos simples de aislamiento, los cuales se centran
en la instalación de un enlace éster en estos macrolidos utilizado lipasas con completa regioselectividad y excelente rendimiento del conjugado pegilado. Como se utiliza en la presente, un polietilenglicol, abreviado (PEG) es un polímero lineal que tiene grupos hidroxilo en cada terminal:
HO-(CH2CH20)nCH2CH2-OH
Esta fórmula puede ser representada como HO-PEG-OH, en donde se entiende que -PEG- representa la estructura básica del polímero sin los grupos terminales:
-(CH2CH20)nCH2CH2-
Un polietilenglicol también puede incluir polietilenglicoles alquilo-terminados, mono-activados, tales como metoxi-PEG-OH (mPEGOH):
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2-OH
en la cual una terminal es el grupo metoxi inerte, mientras que la otra terminal es un grupo hidroxilo que está listo para modificación química. En una modalidad, los mPEG activados son metoxi-PEG-SH (mPEGSH):
CH30(CH2CH20)nCH2CH2-SH
En otra modalidad, un polietilenglicol también puede incluir polietilenglicoles tiol-terminados, bis-activados, tales como HS-PEG-SH (PEGSH):
HS-(CH2CH2O)nCH2CH2-SH
que también se contemplan para dichos propósitos. Aunque los polietilenglilcoles varían sustancialmente en peso molecular, normalmente se seleccionan polímeros que tienen pesos moleculares que varían de aproximadamente 400 a aproximadamente 30,000. En un ejemplo, se seleccionan polietilenglicoles de pesos moleculares de aproximadamente 1000 a aproximadamente 30,000. En otro ejemplo, se seleccionan polietilenglicoles de pesos moleculares de aproximadamente 2500 a 20,000. En un ejemplo adicional, se seleccionan polietilenglicoles de pesos moleculares de aproximadamente 5000 a aproximadamente 20,000. Un experto en la técnica entenderá fácilmente que en estas fórmulas, n es un entero, por lo general en la escala de 10 a 1000. Como se define en la presente, "una rapamicína" se refiere a rapamicína y a compuestos que pueden estar química o biológicamente modificados como derivados del núcleo de rapamicina, manteniendo al mismo tiempo actividades biológicas. Por consiguiente, el término "una rapamicína" incluye ésteres, éteres, carbonatos, carbamatos, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina, así como rapamicinas en las cuales han sido
modificados grupos funcionales en el núcleo, por ejemplo a través de reducción u oxidación. El término "una rapamicina" también incluye sales de rapamicinas farmacéuticamente aceptables, las cuales son capaces de formar dichas sales, ya sea en virtud de contener una porción ácida o básica. En una modalidad, los ésteres y éteres de rapamicina son ésteres y éteres del grupo hidroxilo en la posición 31 del núcleo de rapamicina, ésteres y éteres de un grupo hidroxilo en la posición 27 (después de reducción química de la 27-cetona), ésteres y éteres del grupo hidroxilo en la posición 42, particularmente hidroxialquil, hidroxialquenil, hidroxialquilaril ésteres o éteres de grupo hidroxilo en la posición 42 de la rapamicina. Las oximas, hidrazonas e hidroxilaminas son de una cetona del núcleo de rapamicina. En otras modalidades, los 31 -ésteres y éteres de rapamicina se describen en las siguientes patentes: ésteres alquílicos (Patente de E.U.A. No. 4,316,885); ésteres aminoalquílicos (Patente de E.U.A. No. 4,650,803); ésteres fluorados (Patente de E.U.A. No. 5,100,883); ésteres de amida (Patente de E.U.A. No. 5,1 8,677); ésteres de carbamato (Patente de E.U.A. No. 5, 1 18, 678; 5,441 ,967; 5,434,260; 5,480,988; 5,480,989; y 5,489,680); ésteres silílicos (Patente de E.U.A. No. 5,120,842); aminoésteres (Patente de E.U.A. No. 5,130,307); acétales (Patente de E.U.A. No. 5,51 ,413); aminodiésteres (Patente de E.U.A. No. 5,162,333); ésteres de sulfonato y sulfato (Patente de E.U.A. No. 5, 177,203); ésteres (Patente de E.U.A. No. 5,221 ,670); alcoxiésteres (Patente de E.U.A. No. 5,233,036); O-aril, -alquil, -
alquenil, y -alquinil éteres (Patente de E.U.A. No. 5,258,389); ésteres de carbonato (Patente de E.U.A. No. 5,260,300); carbamatos de arilcarbonilo y alcoxicarbonilo (Patente de E.U.A. No. 5,262,423); carbamatos (Patente de
E.U.A. No. 5,302,584); hidroxiésteres (Patente de E.U.A. No. 5,362,718); ésteres impedidos (Patente de E.U.A. No. 5,385,908); ésteres heterocíclicos
(Patente de E.U.A. No. 5,385,909); ésteres gem-disustituidos (Patente de
E.U.A. No. 5,385,910); ésteres amino alcanoicos (Patente de E.U.A. No.
5,389,639); ésteres de fosforilcarbamato (Patente de E.U.A. No. 5,391 ,730); ésteres de amino carbamato (Patente de E.U.A. No. 5,463,048); ésteres de N-óxido impedidos (Patente de E.U.A. No. 5,491 ,231 ); ésteres de biotina
(Patente de E.U.A. No. 5,504,091 ); y O-alquil éteres (Patente de E.U.A. No.
5,665,772). La preparación de estos ésteres y éteres se describe en las patentes arriba indicadas. Incluso en otras modalidades, los 27-ésteres y éteres de rapamicina se discuten en la patente de E.U.A. No. 5, 256,790. La preparación de estos ésteres y éteres se describe en las patentes arriba mencionadas. Incluso en otras modalidades, los 42-hidroxialquil, 42-hidroxialquenil, 42-hidroxialquilaril éteres de la rapamicina se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,440,990; 5,665,772; y 5,258,389. 42-hidroxialquil, 42-hidroxialquenil, 42-hidroxialquilaril ésteres de la rapamicina se describen en la patente de E.U.A. No. 5,362,718. La preparación de estos ésteres y éteres se describe en las patentes antes mencionadas.
En una modalidad, el macrólido inmunosupresor contiene una región ciciohexilo derivada de ácido shikimico. En un ejemplo, el macrólido inmunosupresor es una rapamicina, tacrolimo o ascomicina. En otra modalidad, el macrólido inmunosupresor es una rapamicina y tiene la estructura:
en donde R se selecciona de H, y alquilo, alquenilo, arilo, y arilalquilo; R2 se selecciona de H, hidroxilo y O-alquilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, y -C(O)R31 ; R31 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; R4 se selecciona de H, hidroxilo, y O-alquilo; R5 se selecciona de H, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxiarilo, hidroxiaralquilo, y -C(O)R51 ; y R51 se selecciona de hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxiarilo, e hidroxiaralquilo. Ejemplos de "una rapamicina" incluyen, sin límite rapamicina
(patente de E.U.A. No. 3,929,992), 32-desmetilrapamicina, 32-desmetoxirrapamicina, 41 -desmetilrapamicina, 41 -desmetoxirrapamicina (Publicación de Patente Internacional No. WO-2004/007709), 7,32-bis-desmetilrapamicina, prolina-rapamicina, 42-éster de rapamicina con ácido 3-
hidrox¡-2-(hidroximet¡l)-2-metilprop¡ón¡co (CCI-779, patente de E.U.A. No. 5,362,718), y 42-0-(2-hidrox¡)etil rapamicina (Everolimo, RAD001 , Patente de E.U.A. No. 5,665,772). Los procedimientos aquí descritos establecen la preparación de conjugados de polietilenglicol de macrólidos inmunosupresores. Los procedimientos incluyen hacer reaccionar un agente de acilación con un macrólido inmunosupresor que tiene una región ciclohexilo derivada de ácido shikímico en presencia de una lipasa para formar un macrólido acilado. El macrólido acilado posteriormente se hace reaccionar con un derivado de metoxi poli(etilenglicol) en presencia de una base. En una modalidad, el macrólido inmunosupresor es un compuesto de rapamicina. En una modalidad, un conjugado de PEG-rapamicina tiene la siguiente estructura:
en donde R1 se selecciona de H, y alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; R2 se selecciona de H, hidroxialquilo, y O-alquilo; R3 es H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo o -C(0)R31 ; R31 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, arilo y
arilalquilo; R4 se selecciona de H, hidroxilo y -O-alquilo; X se selecciona de oxígeno (-O-), -O-alquilo-O-, -O-alquenilo-O, -O-arilo-O-, -O-arilalquilo-O-, y -OC(O)R7; R7 se selecciona de -alquil-O-, alquenil-O-, -aril-O-, y -arilalquil-O-; n es un entero de 10 a 1000; y X es O o S. En una modalidad adicional, un conjugado de PEG-rapamicina tiene la estructura (I):
(I)
en donde n es un entero de 10 a 1 ,000; y X es O o S. En otra modalidad, un conjugado de PEG-rapamicina tiene la estructura (II):
(H)
en donde X y n se definen anteriormente. Incluso en otra modalidad, un conjugado de PEG-rapamicina tiene la estructura de (III):
en donde X y n se definen anteriormente. En otra modalidad, un conjugado de PEG-rapamicina tiene la estructura (IV):
(IV)
en donde X y n se definen anteriormente. Los procedimientos también son útiles para preparar conjugados de PEG con inmunofilinas diferentes a los compuestos de rapamicina. Las inmunofilinas contienen una región ciciohexilo derivada de ácido shikimico análoga a la funcionalidad 42-OH de los compuestos de rapamicina, que incluyen sin límite, productos naturales relacionados con FK-506. Como se utiliza en la presente, el término "productos naturales relacionados con FK-506" se refiere a compuestos que tienen la siguiente estructura de núcleo:
en donde R7, R8 y R9 son independientemente H o alquilo y R es etilo o alilo. En otro ejemplo, R7, R8 y R9 son Me; y R es CH2CH=CH2. En otro ejemplo, R7, R8, y R9 son Me; y R es CH2CH3. El término "alquilo" se utiliza en la presente para referirse a grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen uno a diez átomos de carbono (por ejemplo, Ci , C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o Cío), tal como uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, d , C2,
C3, C , C5, C6, C7, o C8), uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, d , C2, C3, C4, C5, o C6), o uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, d, C2, C3, o C4). El término "alquenilo" se refiere a grupos alquilo de cadena recta y ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono y dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7, o C8), dos a seis átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, C , C5, o C6), o dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, o C ). El término "alquinilo" se refiere a grupos alquilo de cadena recta y ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono y dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7, o C8), dos a seis átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, C4, C5, o C6), o dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, C2, C3, o C ). El término "arilo" se utiliza en la presente para referirse a un sistema aromático carbocíclico, el cual puede ser un solo anillo, o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados para que al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forme el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetra h id ron aftilo, fenantrilo, e indano. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. El grupo alquilo se puede localizar en cualquier punto en el grupo arilo siempre que la unión constituya un enlace químico estable.
El término "aralquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo arilo unido a cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo.
Los términos "hidroxialquilo", "hidroxialquenilo", "hidroxiarilo" e "hidroxiaralquilo" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, arilo y aralquilo justo como se describieron que tienen un grupo -OH unido a cualquier átomo de carbono del grupo alquilo, alquenilo, arilo o aralquilo siempre que la unión constituya un enlace químico estable. El término "halógeno" se refiere a Cl, Br, F o I. En una modalidad, el conjugado del producto natural relacionado con FK506 es PEG-tacrolimo que tiene la estructura de fórmula (V):
(V) en donde n es un entero de 10 a 1000; y X es O o S. En otra modalidad, el conjugado del producto natural relacionado con FK506 es PEG-ascomicina que tiene la estructura de fórmula (VI):
en donde n es un entero de 10 a 1000; y X es O o S. De esta manera, en una modalidad, se provee un procedimiento para preparar un conjugado soluble en agua de fórmula I. Ver esquema 1 .
ESQUEMA 1
en donde R1, R2, R3, R4 se definen anteriormente. En otra modalidad, se provee un procedimiento para preparar un conjugado de PEG-rapamicina soluble en agua representado por la fórmula (I) a través de una secuencia de dos pasos como se delinea en el esquema 2.
ESQUEMA 2
(i)
en donde X es S o R; Y es un grupo saliente tal como un halógeno; y R6 es H o metilo. Como se puede ver a partir de los esquemas 1 y 2, el conjugado de rapamicina está en forma de un éster en donde el metoxi polietilenglicol está unido a rapamicina a través de un enlazador éster en la posición 42. A diferencia de los métodos en la técnica, la síntesis de este derivado de 42- éster de rapamicina activado como se describe en la presente, se realiza a
través de una acilación de rapamicina catalizada por lipasas con un éster activado (A) que tiene la siguiente fórmula general:
(A) en donde R6 es H o CH3; e Y es un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a halógenos y sulfonatos tales como metansulfonato (mesilato, MsO) y p-toluensulfonato (tosilato, TsO). En una modalidad, el grupo saliente es un halógeno tal como I, Br, o Cl. En otra modalidad, el éster activado es un éster vinílico de ácido 2-haloacético (R6=H). En una modalidad adicional, el éster activado es un éster vinílico de ácido bromoacético. Los expertos en la técnica conocen otros ésteres activados de ácido 2-haloacético tales como ésteres isopropenílicos ( R6=CH3), ésteres de oxima, éster tricloroetílico o trifluoroetílico y se contemplan en la presente. Es una ventaja de los procedimientos aquí descritos que la conversión de la rapamicina a la rapamicina acilada (VII) se pueda realizar en un rendimiento casi cuantitativo. De manera aconsejable, la rapamicina acilada (VII) se puede preparar en más de 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de rendimiento. Se puede utilizar una variedad de lipasas. En una modalidad, la lipasa es una lipasa microbiana, es decir, una lipasa con origen microbiano que cataliza la hidrólisis y formación de enlaces éster. Las lipasas microbianas
incluyen, por ejemplo, Candida antárctica Candida rugosa, Mucor rniehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar, y Aspergillus niger. Sin embargo, la lipasa seleccionada para uso en la presente no necesita ser directamente aislada y purificada a partir de la fuente original, sino que se puede preparar de manera sintética o recombinante, o a través de otros medios adecuados. Una variedad de estas enzimas está disponible de algunas fuentes comerciales, además, estas preparaciones enzimáticas se pueden utilizar como crudas, parcialmente purificadas, purificadas o inmovilizadas de diferente origen microbiano o diferentes nombres comerciales de diversos proveedores. En una modalidad, se utiliza la lipasa de Candida antárctica, tipo B. La lipasa de C. antárctica está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo la designación de producto Novo SP43™, Novozym 43™ (Novo Nordisk), o Chirazyme L-2™ (Roche Molecular Biochemicals and BioCatalytics). En otra modalidad, se utiliza la lipasa de Pseudomonas cepacia. Pseudomonas cepacia está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo la designación de producto Lipasa PS (Amano Enzymes, Inc). De manera aconsejable, la enzima se utiliza como su forma inmovilizada. En una modalidad, la lipasa inmovilizada es lipasa PS-C "Amano" II™ o lipasa PS-C "Amano" I™ (Amano Enzymes, Inc.). En otra modalidad, la lipasas inmovilizada es lipasa PS-D "Amano" I™ (Amano Enzymes, Inc.). La lipasa se utiliza en una cantidad catalítica efectiva, es decir, una cantidad la cual cataliza de manera efectiva la acilación a una velocidad
razonable. Los expertos en la técnica aprecian que la enzima se puede utilizar en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 800% en peso (con respecto a la cantidad de la rapamicina o FK506/FK520). En una modalidad, la enzima se utiliza en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500% en peso. En otra modalidad, la enzima se utiliza en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 250% en peso. En una modalidad adicional, la enzima se utiliza en una cantidad de aproximadamente 75 a aproximadamente 150% en peso. La reacción por lo general se lleva a cabo en un solvente orgánico. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a tolueno, ter-butil metil éter (TBME) etil éter, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), cloruro de metileno (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), diisopropil éter ('Pr2O), hexano, dioxano, o mezclas que incluyen estos solventes. En una modalidad, se utiliza TBME. Los expertos en la técnica apreciarán que el solvente se utiliza en una cantidad que puede disolver de manera efectiva toda o parte de la rapamicina de partida al inicio y permite que la reacción proceda a una velocidad razonable. Por ejemplo, un solvente tal como TBME, se puede utilizar en una cantidad de por lo menos 4 veces volumen en peso (es decir, un volumen que está en exceso de 4 veces (4X) la cantidad de rapamicina) a aproximadamente 10 veces volumen en peso. En un ejemplo, se puede utilizar un solvente en una cantidad de aproximadamente 5 a 8 veces volumen en peso) es decir, un volumen que está en exceso de 5 a 8 veces la cantidad de rapamicina).
TBME puede contener agua residual (por ejemplo, aproximadamente 0.05%) lo cual puede descomponer el compuesto de rapamicina. Con el fin de reducir al mínimo esta reacción secundaria, se mantiene una baja cantidad de humedad en el sistema de reacción. En una modalidad, se utiliza TBME anhidro con una preparación comercial estándar del catalizador de lipasa. En otra modalidad, la humedad se puede controlar al ajustar la cantidad de agua presente en la solución de lipasa al añadir un agente de secado. Incluso en otra modalidad, se puede utilizar un tamiz molecular para controlar la humedad. Debido a que un tamiz molecular desacelerará la reacción, se puede añadir más enzima para compensar, o se puede utilizar un tiempo de reacción más prolongado. En una modalidad, se utiliza un tamiz molecular de 5 Á. Sin embargo, se pueden utilizar fácilmente otros tamaños de tamices que incluyen, pero no se limitan a 4 Á y 3 Á. Los tamices moleculares adecuados están disponibles de una variedad de fuentes comerciales. Incluso en otra modalidad, se pueden utilizar agentes de secado tales como MgS04 > Na2S04, entre otros, para controlar el contenido de humedad. La reacción de acilación se lleva a cabo a una temperatura suficientemente baja para reducir la formación de productos secundarios no deseados, pero no tan baja como para requerir un tiempo de reacción irrazonablemente prolongado. En una modalidad, la acilación se lleva a cabo entre aproximadamente 20 y aproximadamente 55°C. En otra modalidad, la reacción de acilación se lleva a cabo entre aproximadamente 25 y 50°C. En
una modalidad adicional, la reacción de acilación se lleva a cabo entre aproximadamente 35 y 45°C. En una modalidad, la acilación se lleva a cabo al combinar rapamicina, bromoacetato de vinilo, y lipasa PS-C "Amano" II™ (100% p/p como rapamicina) en TBME anhidro. La mezcla se calienta bajo nitrógeno a 40°C durante aproximadamente 8 horas o hasta que el material de partida de rapamicina desaparece según lo monitoreado con cromatografía de capa delgada (TLC) o HPLC. Después de retirar la enzima mediante filtración, se obtiene 42-bromoacetato de rapamicina en rendimiento casi cuantitativo. Una vez que se introduce el enlazador éster, el siguiente paso incluye la unión de la molécula de PEG a ese acetato de rapamicina activado (VII). La pegilacion se llevó a cabo al hacer reaccionar (VII) con un derivado de metoxi polietileno que tiene la fórmula general HX-(CH2CH2O)n-CH3 (B) en donde X y n se definen anteriormente, en un solvente orgánico en presencia de una base no nucleófila. Como se utiliza en la presente, el termino "base no nucleófila" se refiere a un compuesto químico que funciona como una base sin nucleofilicidad. De manera aconsejable, la base no nucleófila no reacciona con los otros compuestos y reactivos de la pegilacion. Los expertos en la técnica conocen una variedad de bases no nucleófilas. Ver por ejemplo, Richard C. Larock, in "Comprehensive Organic Transformation" 2a edición, 1999. En una modalidad, la base no nucleófila es una amina terciaria. En un ejemplo, la amina terciaria es una amina alifática. En otro ejemplo, la amina
terciaria es una amina aromática. En un ejemplo adicional, la amina terciana es una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los solventes adecuados útiles en la pegilación incluyen, pero no se limitan a THF, MeCN, CH2CI2, CHCI3, dioxano, dimetilformamida (DMF) o mezclas que incluyen estos solventes. En una modalidad, MeCN es el solvente. El conjugado de PEG-rapamicina se puede aislar utilizando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica que incluyen precipitación, extracción, filtración, entre otros. De esta manera, en una modalidad, el 42-bromoacetato de rapamicina y mPEG Tiol (PM -5000) se trataron con diisopropiletilamina en acetonitrilo durante un cierto período. Al hacer esto, se puede obtener el conjugado deseado de PEG-rapamicina (I) en un rendimiento excelente después de una simple precipitación al añadir isopropanol a la mezcla de reacción. En otra modalidad, se provee un procedimiento para preparar un conjugado de PEG-Everolimo (42-0-(2-hidroxi)etil rapamicina, RAD001 ) soluble en agua representado por la fórmula (II) a través de una secuencia de dos pasos como se delinea en el esquema 3. El conjugado de PEG-everolimo (II) se puede preparar de una manera similar a la descrita para el conjugado de PEG-rapamicina (I). En resumen, la reacción se lleva a cabo a través del intermediario (VIII) que está disponible a través de una acilación catalizada por lipasas con un agente de acilación de fórmula (A). Posteriormente, el
compuesto (VIII) se hace reaccionar con un derivado de metoxipolietileno de fórmula (B) en presencia de una base no nucleofila en un solvente orgánico antes descrito. En un ejemplo, la base no nucleofila es una trialquilamina. En otro ejemplo, el solvente orgánico es acetonitrilo. A través de esto, se prepara el compuesto II en excelentes rendimientos y altas purezas sin necesidad de purificación adicional.
ESQUEMA 3
(II)
En otra modalidad, se provee un procedimiento para preparar un conjugado de PEG-CCI-779 representado por la fórmula (III), (IV), o una combinación de las mismas a través de una secuencia similar de dos pasos. Ver, esquema 4. Uno o ambos de los grupos OH en la cadena lateral de éster en la posición 42 de la molécula de CCI-779 pueden ser acilados con un agente de acilación de fórmula (A) catalizado por una lipasa, como se describe en el esquema 3. La relación de producto mono-acilado (IX) y producto bis-acilado (X) se puede alterar a través de la modificación de la cantidad de lipasa, cantidad de éster vinílico (A), tiempo de reacción, y temperatura. Además, los compuestos de fórmulas (IX) y (X) se pueden separar respectivamente de la mezcla utilizando cromatografía. Los compuestos (IX) y (X) pueden ser entonces utilizados por separado para preparar los conjugados correspondientes de PEG-CCI-779 (III) y (IV). De manera alternativa, los compuestos (IX) y (X) pueden ser retenidos como una mezcla, mezcla la cual se utiliza para preparar los correspondientes conjugados de PEG-CCI-779 (III) y (IV). La preparación de conjugados de PEG (III) y (IV) se realizó al hacer reaccionar los compuestos (IX) y (X) con un derivado de metoxipolietileno de fórmula (B) en presencia de una base no nucleófila antes descrita en un solvente orgánico antes descrito. En un ejemplo, la base no nucleófila es una trialquilamina. En otro ejemplo, el solvente orgánico es acetonitrilo. Al hacer esto, se pueden preparar los conjugados (III) y (IV) en
excelentes rendimientos y con altas purezas, sin necesidad de un paso de purificación adicional, respectivamente.
ESQUEMA 4
Incluso en otra modalidad, se provee un procedimiento para preparar por separado conjugado de PEG-tacrolimo y de PEG-ascomicina soluble en agua representado por la fórmula (V) y (VI). Como se describe en el esquema 5, el intermediario 32-esterificado respectivo (XI) se puede obtener al acilar tacrolimo (FK506) o ascolimo (FK520) con un agente de acilación de fórmula (A) en presencia de una lipasa con excelente rendimiento de una forma regioespecífica. El tratamiento posterior de (XI) con un derivado
de metoxipolietileno de fórmula (B) en presencia de una base no nucleófila antes descrita en un solvente orgánico antes descrito dio el conjugado de PEG-tacrolimo de fórmula (V) o el conjugado de PEG-ascolimo de fórmula (VI), con un excelente rendimiento y alta pureza, respectivamente. En un ejemplo, la base no nucleófila es una trialquilamina. En otro ejemplo, el solvente orgánico es acetonitrilo.
ESQUEMA 5
R = CH2CH=CH2 (V) R = CH2CH3 (VI)
Las rutas descritas en la presente proveen varias ventajas distintas con respecto a la metodología sintética publicada en las patentes de E.U.A. Nos. 5,955,457; 6,331 ,547; 5,780,462; y 6,432,973 y Publicación de Patente Internacional No. WO 99/03860. Estas ventajas incluyen facilidad de procesamiento sin requerir pasos de purificación adicionales y un rendimiento general superior. Esto se realiza al utilizar lipasa como un catalizador para introducir de manera regioespecifica el enlazador éster. El rendimiento mayor también se atribuye al uso de una base orgánica, tal como triaquilamina, en la reacción posterior del conjugado, en lugar de utilizar una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio, que descompone el material de partida y el producto. Por ejemplo, la ruta sintética descrita en la patente de E.U.A. No. 5,955,457 provee rapamicina 42-pegilada en menos de 50% de rendimiento después de dos purificaciones mediante HPLC, mientras que el procedimiento descrito en la presente proporciona el producto en rendimiento casi cuantitativo sin la necesidad de purificación.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos solamente son ilustrativos y no pretenden ser una limitación de la presente invención. Novozym 435 es una marca comercial para lipasa B de Candida antárctica inmovilizada en una resina acrílica.
EJEMPLO 1 Preparación de conjugado de PEG-rapamicina (I) a través de 42- bromoacetato de rapamicina (VII)
A. Preparación de 42-bromoacetato de rapamicina (Vil) Una mezcla de rapamicina (914 mg, 1 mmoles), bromoacetato de vinilo (660 mg, 4 mmoles), tamices moleculares de 5Á (100 mg) y Iipasa
Novozym 435™ (1 .0 g) en í-butil metil éter anhidro (TBME) (8 mL) se calentó bajo N2 a 40°C durante 8 horas. La enzima se retiró mediante filtración y se lavó con TBME. La mezcla se concentró y precipitó en hexano. El 42-bromoacetato de rapamicina (Vil) se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento: 1 .01 g (98%). MS (ESI) m/e 1035 (M").
B. Preparación de conjugado de PEG-rapamicina (I) A una solución de mPEGSH (500 mg, PM = 5000) en MeCN (1 .5 mL) se añadió diisopropiletilamina (17 mg), seguido de 42-bromoacetato de rapacimicina (VII) (95 mg). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió 2-propanot ( 18 mL) y la mezcla se enfrío a 10-1 5°C y se mantuvo durante 30 minutos. La rapamicina pegilada precipitada se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento: 550 mg (95%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.84 (t, 2H, S-CH2-CH2), 3.27 (s, 2H, CO-CH2-S), 3.36 (s, 3H, -OCH3), 4.69 (m, 1 H, H-42); MS (MALDI/TOF) m/z 5877.47 (PM promedio).
EJEMPLO 2 Preparación de conjugado de PEG-everolimo (II) a través de 42- bromoacetato de everolimo (VIH)
A. Preparación de 42-bromoacetato de everolimo (VIII) Una mezcla de everolimo (250 mg, 0.26 mmoles), bromoacetato
de vinilo ( 165 mg, 1 mmol), tamices moleculares de 5Á (20 mg) y lipasa
Novozym 435™ (200 mg) en -butil metil éter anhidro (TBME) (3 mL) se calentó bajo N2 a 35°C durante 10 horas. La enzima se retiró mediante filtración y se lavó con TBME. La mezcla se concentró y trituró con hexano. El 42-bromoacetato de everolimo (VIII) se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento: 275 mg (96%).
MS (ESI) m/e 1078 (M ).
B. Preparación de conjugado de PEG-everolimo (II) A una solución de mPEGSH (500 mg, PM = 5000) en MeCN (1 .5 ml_) se añadió diisopropiletilamina (18 mg), seguido de 42-bromoacetato de everolimo (VII) (1 10 mg). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 2-propanol (18 mL) durante 10 minutos y la mezcla se enfrío a 10-15°C y se mantuvo durante 30 minutos. El polvo blanco se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimento: 530 mg (87%).
EJEMPLO 3 Preparación de mono-bromoacetato de CCI-779 (IX) y bis-bromoacetato de CCI-779 (X)
Una mezcla de CCI-779 (7.0 g, 6.8 mmoles), bromoacetato de
vinilo (4.0 g, 24.24 mmoles), tamices moleculares de 5Á (2.0 mg) y lipasa
Novozym 435 I M (1 .3 mg) en f-butil metil éter anhidro (TBME) (130 mL) se
agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 8 horas. La HPLC mostró que la mezcla de reacción contenía 64% de mono-bromoacetato, 20% de bis-bromoacetato y 12% de CCI-779 de material de partida. La enzima se retiró mediante filtración y se lavó con TBME. La mezcla se concentró y purificó a través de cromatografía de gel de sílice. La fracción menos polar contenía bis-bromoacetato (X) y se recolectó (1.41 g). MS (ESI) m/e 1317 (M+45)". La fracción más polar contenía mono-bromoacetato (IX) (4.56 g), la cual luego se aisló como un polvo blanco. MS (ESI) m/e 1 196 (M+45)".
EJEMPLO 4 Preparación de conjugado de PEG-CCI779 (III)
A una solución de mPEGSH (20.0 g, PM = 5000) en MeCN (45 mL) se añadió diisopropiletílamina (722 mg, 5.6 mmoles)) seguido de bromo acetato de CCI-779 (IX) (4.60 g, 4 mmoles) según lo preparado en el ejemplo 3. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió 2-propanol (540 mL) durante 10 minutos y la mezcla se enfrió a 10-
15°C y se mantuvo durante 30 minutos. El conjugado de PEG-CCI-779 (III) como un polvo blanco se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento 20.3 g (83%).
EJEMPLO 5 Preparación de conjugado de PEG-CCI-779 (IV)
A una solución de mPEGSH (3.0 g, PM = 5000) en MeCN (9 mL) se añadió diisopropiletilamina (101 mg, .078 mmoles), seguido de bis bromoacetato de CCI-779 (X) (414 mg, 0.32 mmoles) según lo preparado en el ejemplo 3. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió 2-propanol (108 mL) durante 10 minutos y la mezcla se enfrió a 10-15°C y se mantuvo durante 30 minutos. El conjugado de PEG- CCI779 (IV) como un polvo blanco se recolectó y se secó in vacuo. Rendimiento 3.25 g (96%).
EJEMPLO 6 Preparación de conjugado de PEG-tacrolimo (V) a través de 32- bromoacetato de tacrolimo (XI)
A. Preparación de 32-de bromoacetato de tacrolimo (XI) Una mezcla de tacrolimo (10 mg), bromoacetato de vinilo (20 mg) y la lipasa Novozym 435™ (20 mg) en r-butil metil éter anhidro (TBME) (0.2 mL) se calentó bajo N2 a 40°C durante 12 horas. La enzima se retiró mediante filtración y se lavó con TBME. El filtrado se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con hexano-acetona (3:1 ). El 32-bromoacetato de tacrolimo se recolectó y seco in vacuo. Rendimiento 10.5 mg (91 %). MS (ESI) m/e 924 (M ).
B. Preparación de conjugado de PEG-tacrolimo (V) A una solución de mPEGSH (25 mg, PM = 5000) en MeCN (0.1 mL) se añadió diisopropiletilamina (1 mg), seguido de 32-bromoacetato de tacrolimo (5 mg). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 2-propanol (1 .5 mL) y la mezcla se enfrío a 10-15°C y se
mantuvo durante 30 minutos. El conjugado de PEG-tacrolimo (V) precipitado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento: 24 mg (80%). Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan a la presente como referencia. Aunque la invención ha sido descrita con referencia a modalidades particulares, se apreciará que las modificaciones se pueden realizar sin apartarse del espíritu de la invención. Dichas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para preparar conjugados de polietilenglicol de macrólidos inmunosupresores, que comprende: (a) hacer reaccionar un agente de acilación con un macrólido ¡nmunosupresor que tiene una región ciclohexilo derivada de ácido shikímico en presencia de una lipasa para formar un macrólido acilado; (b) hacer reaccionar el macrólido adiado con un derivado de metoxi poolietilenglico o derivado de polietilenglicol tiol-terminado en presencia de una base. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor es una rapamicina, dicha rapamicina siendo acilada regioespecíficamente en la posición 42. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor tiene la estructura: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, y alquilo, alquenilo, arilo y arilalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, y -O-alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, y -C(O)R31; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, y arilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo y -O-alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxiarilo, hidroxiarilalquilo y -C(O)R51 ; y R51 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxiarilo, y hidroxialquilo. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor es 42-0-(2-hidroxi)etil rapamicina. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor es CCI-779. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor se selecciona del grupo que consiste en tacrolimo y ascomicina, dicho tacrolimo y dicha ascomicina siendo aciladas regioespecíficamente en la posición 32. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 6, caracterizado además porque el macrólido inmunosupresor es de la estructura: en donde R7, R8, R9, son independientemente H o alquilo; R es etilo o acilo. 8.- Un procedimiento para preparar un macrólido inmunosupresor pegilado seleccionada del grupo que consiste en fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, y fórmula VI: (IV) (VI (VI) en donde n es un entero de 10 a 1000; X es O o S; en donde dicho procedimiento comprende (a) hacer reaccionar el macrólido con un agente de acilación en presencia de una lipasa para formar un macrólido acilado, en donde dicho agente de acilación es de estructura: (A) en donde R6 es H o CH3; Y es un grupo saliente; y (b) hacer reaccionar el macrólido acilado con un derivado de metoxi polietilenglicol en presencia de una base, en donde dicho derivado de metoxi polietilenglicol es de la estructura: HX-(CH2CH20)n-CH3 en donde : n es un entero de 10 a 1000; y X es O o S. 9. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque dicha lipasa es una lipasa microbiana de microorganismos que comprenden Aspergillus niger, Candida antárctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, o Rhizopus delemar. 10. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque dicha lipasa es de Candida antárctica. 1 1 . - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque dicha lipasa es Candida antárctica inmovilizada tipo B (preferiblemente inmovilizada sobre una resina de acrílico). 12. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque dicha lipasa es lipasa PS de Pseudomonas cepacia. 13. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 12, caracterizado además porque dicha lipasa es lipasa PS-C inmovilizada de Pseudomonas cepacia en donde la enzima es inmovilizada en tierra diatomácea o en un soporte de cerámica, por ejemplo lipasa Amano II™ o lipasa PS-D Amano I™. 14. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el paso (a) se realiza en un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tolueno, ter-butil metil éter, etil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, hexano, dioxano y mezclas de éstos. 15. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque el paso (a) se realiza a 20 a 70°C. 16. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque el paso (a) también comprende utilizar tamices moleculares. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el paso (a) se realiza a 40°C en ter-butil metil éter, dicho agente de acilación es bromoacetato de vinilo, dicha lipasa es lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrilico) y dichos tamices moleculares son tamices moleculares 5Á. 18. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, caracterizado además porque Y es I, Br, o Cl. 19. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque el agente de acilación es bromoacetato de vinilo. 20. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque dicha base en el paso (b) es una amina terciaria. 21 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha amina terciaria es alifática o aromática. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha amina terciaria es una trialquilamina. 23. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque dicha base es diisopropiletilamina. 24. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 23, caracterizado además porque dicho derivado de metoxipolietilenglicol es un compuesto de metoxipolietilenglicol tiol. 25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho metoxipolietilenglicol tiol tiene un peso molecular promedio de 400 a 30000. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho metoxipolietilenglicol tiol tiene un peso molecular promedio de 5000. 27. - Un procedimiento para preparar una rapamicina pegilada de la estructura en donde: n es 105-1 15; en donde dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar rapamicina con bromoacetato de vinilo en presencia de lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrilico) para formar una rapamicina acilada; y (b) hacer reaccionar la rapamicina acilada con un metoxipolietilenglicol tiol que tiene un peso molecular promedio de 5000 en presencia de diisopropiletilamina. 28.- Un procedimiento para preparar un everolimo pegilado de estructura: en donde n es 105-1 1 5 y dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar everolimo con bromoacetato de vinilo en presencia de lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrilico) para formar un everolimo acilado; y (b) hacer reaccionar el everolimo acilado con un metoxipolietilenglicol tiol que tiene un peso molecular promedio de 5000 en presencia de diisopropiletilamina. 29.- Un procedimiento para preparar un CCI-779 pegilado de estructura: o en donde n es 105-1 15 y dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar CCl-779 con bromoacetato de vinilo en presencia de lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrílico) para formar un CCl-779 monoacilado o bis-acilado; y (b) hacer reaccionar CCl-779 acilado con un metoxipolietilenglicol tiol que tiene un peso molecular promedio de 5,000 en presencia de diisopropiletilamina. 30.- Un procedimiento para preparar un tacrolimo pegilado de estructura: en donde n es 105-1 15 y dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar tacrolimo con bromoacetato de vinilo en presencia de lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrilico) para formar tacrolimo acilado; y (b) hacer reaccionar el tacrolimo acilado con un metoxipolietilenglicol tiol que tiene un peso molecular promedio de 5,000 en presencia de diisopropiletilamina. 31 .- Un procedimiento para preparar un tacrolimo pegilado de estructura: en donde n es un entero de 105-1 1 5 y dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar tacrolimo con bromoacetato de vinilo en presencia de lipasa B de Candida antárctica inmovilizada (preferiblemente inmovilizada en una resina de acrilico) para formar tacrolimo acilado; y (b) hacer reaccionar el tacrolimo acilado con metoxipolietilenglicol tiol que tiene un peso molecular promedio de 5, 000 en presencia de diisopropiletilamina. 32.- Un producto preparado con cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 1 a 31 .
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