KR950000887A - 효소 가수 분해에 의한 c-10 및 c-13 히드록실-함유 탁산의 제조 방법, 효소 에스테르화에 의한 c-10 아실옥시-함유 탁산의 제조 방법, 및 c-13 아실옥시-함유 탁산 제조에 있어서의 그들의 용도 - Google Patents

효소 가수 분해에 의한 c-10 및 c-13 히드록실-함유 탁산의 제조 방법, 효소 에스테르화에 의한 c-10 아실옥시-함유 탁산의 제조 방법, 및 c-13 아실옥시-함유 탁산 제조에 있어서의 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C-10 아실옥시-함유 탁산 1종 이상을 상기 아실옥시기를 히드록실기로 가수분해할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시키는 효소 가수 분해 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 C-10 히드록시-함유 탁산 1종 이상을 아실화제 및 상기 히드록실기를 에스테르화시켜 아실옥시기를 형성할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시키는 효소 에스테르화 방법을 제공한다. 또한 C-13 아실옥시-함유 탁산 1종 이상을 상기 아실옥시기를 히드록실기로 가수 분해할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시키는 효소 가수 분해 방법을 제공한다. 본 발명의 방법들은 탁솔과 같은 탁산들의 제조에 있어서 중간체로서 사용될 수 있는 화합물들의 제조에 특히 유용하다.

Description

효소 가수 분해에 의한 C-10 및 C-13 히드록실-함유 탁산의 제조 방법, 효소 에스테르화에 의한 C-10 아실옥시-함유 탁산의 제조 방법, 및 C-13 아실옥시-함유 탁산 제조에 있어서의 그들의 용도
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (55)

  1. C-10에 직접 결합된 아실옥시기를 함유하는 탁산 1종 이상을 상기 아실옥시기를 히드록실기로 가수분해하는 과정을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시키는 단계, 및 상기 가수분해 과정을 일으키는 단계를 포함하는 C-10에 직접 결합된 히드록실기를 함유하는 1종 이상의 탁산의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 시(Ⅱ)의 C-10 아실옥시-함유 탁산 1종 이상 또는 그의 염을 하기 식(Ⅱ)의 R7아실옥시기를 히드록실기로 가수 분해하는 과정을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시켜 1종 이상의 하기 식(Ⅰ)의 C-10 히드록실-함유 탁산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅱ)
    여기서, R1은 히드록실 또는 아실옥시이고; R2는 수소, 히드록실, 플루오로, R5-O-, 크실로실, R6-C(O)-O- 또는 R6-O-C(O)-O-이며; R3및 R4는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R5는 히드록실 보호기이며; R6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R7은 아실옥시이다.
  3. 제2항에 있어서, 식(Ⅱ)의 탁산이 박카틴 Ⅲ이고, 식(Ⅰ)의 탁산의 10-데아세틸박카틴 Ⅲ인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가수 분해 방법에서 사용되는 아실옥시-함유 탁산 출발 물질이 아실옥시-함유 탁산의 혼합물로 이루어진 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 탁산 혼합물이 주목과(Taxus)에 속하는 식물의 조직으로부터 식물 세포 배양법 및(또는) 추출법에 의해 수득한 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora), 또는 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides)속에 속하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora), 및 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides)속의 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오데이스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로 부터 유도된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 수득된 탁산 생성물을 C-13 아실옥시기를 함유하는 탁산의 제조에 사용하는 방법.
  15. C-10에 직접 결합된 히드록실기를 함유하는 탁산 1종 이상을 상기 히드록실기를 아실옥시기로 에스테르화하는 과정을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물 및 아실화제와 접촉시키는 단계, 및 상기 에스테르화를 일으키는 단계를 포함하는 C-10에 직접 결합된 아실옥시기를 함유하는 1종 이상의 탁산의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 하기 식(Ⅰ)의 C-10 히드록실-함유 탁산 1종 이상 또는 그의 염을 C-10 히드록실기를 하기 식(Ⅱ)의 R7아실옥시로 에스테르화하는 과정을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물 및 아실화제와 접촉시켜 1종 이상의 하기 식(Ⅱ)의 C-10 아실옥시-함유 탁산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅱ)
    여기서, R1은 히드록실 또는 아실옥시이고; R2는 수소, 히드록실, 플루오로, R5-O-, 크실로실, R6-C(O)-O- 또는 R6-O-C(O)-O-이며; R3및 R4는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R5는 히드록실 보호기이며; R6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R7은 아실옥시이다.
  17. 제16항에 있어서, 식(Ⅱ)의 탁산이 박카틴 Ⅲ이고, 식(Ⅰ)의 탁산의 10-데아세틸박카틴 Ⅲ인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 에스테르화 방법에서 사용되는 히드록시-함유 탁산 출발 물질이 히드록시-함유 탁산의 혼합물로 이루어진 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 탁산 혼합물이 주목과(Taxus)에 속하는 식물의 조직으로부터 식물 세포 배양법 및(또는) 추출법에 의해 수득한 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora),및 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides)속에 속하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora), 및 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides)속의 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오데이스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로 부터 유도된 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  28. 제15항에 있어서, 상기 아실화제가 하기 식(Ⅳ)의 화합물인 방법.
    R11-C(O)-L (Ⅳ)
    여기서, R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로이고; L은 치환되어 에스테르기를 형성할 수 있는 이탈기이다.
  29. 제28항에 있어서, 상기 아실화제가 비닐 아세테이트인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 수득된 탁산 생성물을 C-13 아실옥시기를 함유하는 탁산의 제조에 사용하는 방법.
  31. 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 부터 단리되는, 제1항에 따른 가수 분해 또는 제15항에 따른 에스테르화를 가능하게 하는 효소.
  32. C-13에 직접 결합된 아실옥시기를 함유하는 탁산 1종 이상을 상기 아실옥시기를 히드록실기로 가수 분해하는 과정을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시키는 단계, 및 상기 가수 분해 과정을 일으키는 단계를 포함하는 C-13에 직접 결합된 히드록실기를 함유하는 1종 이상의 탁산의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 하기 식(Ⅵ)의 C-13 히드록실-함유 탁산 1종 이상 또는 그의 염을 상기 효소 또는 미생물과 접촉시켜 1종 이상의 하기 식(Ⅴ)의 C-13 아실옥시-함유 탁산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    (Ⅴ)
    (Ⅵ)
    여기서, R1 2는 수소, 히드록실, R5-O-, R6-C(O)-O- 또는 R6-O-C(O)-O-이며; R2수소, 히드록실, 플루오로, R5-O-, 크실로실, R6-C(O)-O- 또는 R6-O-C(O)-O-이며; R3및 R4는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R5는 히드록실 보호기이며; R6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R7은 아실옥시이다.
  34. 제33항에 있어서, 식(Ⅵ)의 탁산이 세팔러만닌, 7-크실로실-10-데아세틸탁솔, 10-데아세틸탁솔, 7-크실로실탁솔, 탁솔-C(또는) 탁솔이고, 상기 식(Ⅴ)의 탁산의 박카틴 Ⅲ, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ, 7-크실로실-10-데아세틸박카틴 Ⅲ 및(또는)-7-크실로실 박카틴 Ⅲ인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 가수분해 방법에서 사용되는 아실옥시-함유 탁산 출발 물질이 C-13에 서로 다른 측쇄를 갖는 아실옥시-함유 탁산의 혼합물로 이루어진 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 탁산 혼합물이 주목과(Taxus)에 속하는 식물의 조직으로부터 식물 세포 배양법 및(또는) 추출법에 의해 수득한 것인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora),및 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 사용되는 미생물이 노카르디오이데스(Nocardioides)속에 속하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 미생물이 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제32항에 있어서, 상기 효소가 히드로라이제인 방법.
  42. 제32항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides), 노카르디아(Nocardia), 로도코쿠스(Rhodococcus), 마이크로폴리스포라(Micropolyspora), 사카로폴리스포라(Saccharopolyspora), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 에르스코비아(Oerskovia), 프로마이크로모노스포라(Promicromonospora), 및 인트라스포랭 귐(Intrasporangium)등의 속에 속하는 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스(Nocardioides)속의 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오데이스 앨부스(Nocardioides albus), 노카르디오이데스 플래부스(Nocardioides flavus), 노카르디오이데스 풀부스(Nocardioides fulvus), 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus), 노카르디오이데스 심플랙스(Nocardioides simplex), 및 노카르디오이데스 더몰릴랙시누스(Nocardioides thermolilacinus)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로 부터 유도된 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 효소가 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424(SC13910), 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425(SC13911) 및 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426(SC13912)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물로부터 유도된 것인 방법.
  46. 제32항에 있어서, 상기 가수분해에 있어서, C-13에 직접 결합된 히드록실시(C-13 이외의 위치의 히드록실기들은 임의로는 보호되어 있음)를 함유하는 1종 이상의 탁산을 C-13에 아실옥시 측쇄를 형성하는 화합물과 커플링시키는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 가수 분해 및 커플링을 포함하는 상기 방법에 의하여 궁극적으로 탁솔이 제조되는 방법.
  48. (a) (ⅰ) 선별된 미생물이 성장할 수 있고, (ⅱ) 출발 C-13 아실옥시-함유탁산이 난용성이어서, 성장 배지와 혼합될 때 혼탁한 외양을 나타내며, (ⅲ) 목적 C-13 히드록실-함유 탁산 생성물, 및 임의로는 목적하는 분열된 C-13 측쇄 생성물이 가용성이어서, 성장 배지와 혼합될 때 투명한 외양을 나타내는 고체 성장 배지를 선택하는 단계; (b) 출발 C-13 아실옥시-함유 탁산이 혼합되어 있고, 미생물이 성장이 일어날 수 있는 조건하에 있는 상기 (a) 단계에서 선택된 성장 배지와 접촉하도록 미생물을 배치하는 단계; 및 (c) 미생물의 성장이 일어나는 영역의 주변에, 상기 미생물이 상기 가수 분해를 일으킬 수 있다는 것을 의미하는 투명한 대역이 나타나는지를 관찰하는 단계를 포함하는, C-13에 직접 결합된 아실옥시기를 함유 하는 탁산과 접촉될 때, 상기 아실옥시기를 가수 분해하여 C-13에 직접 결합된 히드록실기를 형성할 수 있는 미생물의 선택 방법.
  49. (a) (ⅰ) 선별된 미생물이 성장할 수 있고, (ⅱ) 출발 C-13 아실옥시-함유 탁산이 가용성이어서, 성장 배지와 혼합될 때 투명한 외양을 나타내며, (ⅲ) 목적 C-13 히드록실-함유 탁산 생성물, 및 임의로는 목적하는 분열된 C-13 측쇄 생성물이 난용성이어서, 성장 배지와 혼합될 때 혼탁한 외양을 나타내는 고체 성장 배지를 선택하는 단계; (b) 출발 C-13 아실옥시-함유 탁산이 혼합되어 있고, 미생물이 성장이 일어날 수 있는 조건하에 있는 상기 (a) 단계에서 선택된 성장 배지와 접촉하도록 미생물을 배치하는 단계; 및 (c) 미생물의 성장이 일어나는 영역의 주변에, 상기 미생물이 상기 가수 분해를 일으킬 수 있다는 것을 의미하는 혼탁한 대역이 나타나는지를 관찰하는 단계를 포함하는, C-13에 직접 결합된 아실옥시기를 함유 하는 탁산과 접촉될 때, 상기 아실옥시기를 가수 분해하여 C-13에 직접 결합된 히드록실기를 형성할 수 있는 미생물의 선택 방법.
  50. 생물학적으로 순수한 미생물 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424.
  51. 생물학적으로 순수한 미생물 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425.
  52. 생물학적으로 순수한 미생물 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426.
  53. 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55424로 부터 단리된 제32항에 따른 가수 분해를 가능하게 하는 효소.
  54. 노카르디오이데스 앨부스(Nocardioides albus) ATCC 55425로 부터 단리된 제32항에 따른 가수 분해를 가능하게 하는 효소.
  55. 노카르디오이데스 루테우스(Nocardioides luteus) ATCC 55426으로 부터 단리된 제32항에 따른 가수 분해를 가능하게 하는 효소.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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