JPH066069B2 - (十)‐トランス‐シクロプロパンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

(十)‐トランス‐シクロプロパンカルボン酸の製造方法

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JPH066069B2
JPH066069B2 JP60100639A JP10063985A JPH066069B2 JP H066069 B2 JPH066069 B2 JP H066069B2 JP 60100639 A JP60100639 A JP 60100639A JP 10063985 A JP10063985 A JP 10063985A JP H066069 B2 JPH066069 B2 JP H066069B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は微生物由来(microbial origin)の加水分解酵
素を用いる(±)−シス/(±)−トランス−シクロプ
ロパンカルボン酸エステルの処理による(+)−トランス
−シクロプロパンカルボン酸の製造方法に関するもので
ある。シクロプロパンカルボン酸は極めて有効な殺虫活
性化合物(ピレトロイド)に転化させることができ〔例
えばK.ナウマン(Naumann)、ヘミー・デル・プラン
ツェンシュツ・ウント・シェードリングスベケンプング
スミッテル(Chemie der Pflazen-schutz und Schaedli
ngsbekaem-pfungsmittel)(植物保護剤及び殺虫剤の化
学)R.ウエグラー(Wegler)編、第7巻、シュプリン
ガー(Springer)、ベルリン(Berlin)、ハイデルベン
ク(Heidelberg)、ニュー・ヨーク(New York)、19
81年出版参照〕、その際に+−トランス化合物が殊に
実際的に興味があり、その理由はこのものを殊に極めて
有効な殺虫性ピレトロイドに転化させることができるか
らである。
ペステイサイド・バイオケミストリー・アンド・フィジ
オロジー(Pesticide Biochemi-stry and Physiology)
、391〜401(1977)にマウス肝臓からの酵
素がある種のトランス−シクロプロパンカルボン酸エス
テルを対応するシス化合物より迅速に加水分解すること
が既に開示されている。殊に価値ある(+)−トランス−
シクロプロパンカルボン酸の製造に対する適当な反応を
見い出し、そして用いることはできたが、工業的用途に
哺乳類の酵素を用いることは実際には不適当と考えられ
る。
立体関係は表わしていない一般式(II) ((±)−トランスまたは(±)−トランス及び(±)
−シスの混合物) 式中、RはハロゲンまたはC〜C−アルキルを表わ
し、そして Rはメチルまたはエチルを表わす、 の(±)−トランス−シクロプロパンカルボン酸エステ
ルまたは一般式(II)の(+)−トランス−シクロプロパン
カルボン酸エステルと一般式(II)の(±)−シス−シク
ロプロパンカルボン酸エステルとの混合物を、アスペル
ギルス属、ペシロマイシス属またはプソイドモナス属の
微生物から由来し、且つ細胞外(extracel-lular)及び
/または細胞内性(cellular)であり、適当ならば固定
化されたエステラーゼで処理し、生じる立体関係は表わ
していない一般式(I) 式中、Rは一般式(II)に対して示した意味を有し、 そして Rは水素または金属イオンの等価物(equiv-alent)
を表わす、 の(+)−トランス−シクロプロパンカルボン酸またはそ
の塩を単離し、適当ならば常法で精製し、そして適当な
らば塩を調製する場合に、一般式(I)の(+)−トランス−
シクロプロパンカルボン酸またはその塩が得られること
が見い出された。
本発明による方法は下の式で表わすことができる〔例え
ばパーメトリン酸(permethricacid)(エステル)〕: 加えて、一般式(I)の(+)−トランス−シクロプロパンカ
ルボン酸及びその塩の製造に適する加水分解酵素(エス
テラーゼ)が、微生物を通常の条件下で培養し、一般式
IIの(±)−トランス化合物(適当ならば(±)−シス
化合物と混合して)を発酵の生成物で処理し、適当な加
水分解酵素活性を有する菌株(または菌株の混合物)を
選択し、そして不適当な微生物を除去する場合に得られ
ることが見い出された。
立体特異性反応は生物化学ではしばしば見られるが、本
発明による方法において、異性体の混合物中にて簡単な
方法で式IIの(±)−トランス−シクロプロパンカルボ
ン酸エステル(適当ならば(±)−シス化合物と混合し
て)から所望の(+)−トランス−シクロプロパンカルボ
ン酸が立体選択的に生成させることができ、そして残留
するエステルから容易に分離し得ることは驚くべきこと
である。
一般式(I)及び(II)において、C〜C−アルキルR
は直鎖状または分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチ
ル、n−及びi−プロピル、並びにn−、イソ−、sec
−及びt−ブチルを表わす。C〜C−アルキルRは
好ましくはメチルまたはエチル、殊に好ましくはメチル
を表わす。
ハロゲンRはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましく
は塩素及び臭素、殊に塩素を表わす。
金属イオンRは好ましくはアルカリ金属またはアルカ
リ土金属イオン、例えばナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウムイオンを表わす。
一般式(I)及び(II)において、Rは好ましくは塩素また
はメチルを表わし、Rは好ましくは水素を表わし、そ
してRは好ましくはメチルまたはエチルを表わす。
本発明によるメチル(±)−トランス(適当ならば
(±)−シスと混合して)パーメトレート(一般式(I
I):R=C1及びR−CH)からの(+)−トランス
−パーメトリン酸(一般式(I):R=C1及びR
H)またはエチル(±)−トランス−(適当ならば
(±)−シスと混合して)クリサンテメート(一般式(I
I):R=CH及びR=C)からの(+)−トラ
ンス−クリサンテン酸((+)−trans-chryaan-themic ac
id)(一般式(I):R=CH及びR=H)の製造は
殊に興味がある。
「RS命名法」において、一般式(I)及び(II)の化合物
における立体関係は次のように示すことができる: 「(+)−トランス」は「1Rトランス」または「1R3
S」に対応し、 「(±)−シス」は「1R3R」及び「1S3S」の混
合物に対応し、 「(±)−トランス」は「1R3S」及び「1S3R」
の混合物に対応し、 「(±)−トランス及び(±)−シス」混合物は 「1RS3RS」(混合物)に対応する。
加水分解酵素(エステラーゼ)を生成させる適当な微生
物を選択する際に、実質的にすべてのタイプの微生物が
適しており、これらのものが適当な加水分解酵素を生成
し、そして一般式(II)の化合物をエナンチオ選択的に
(enantioselec-tively)開裂させる位置にある限り、
これらのものが原核(procaryotic)微生物であるが真
核(eucaryotic)微生物であるかは重要でない。
アクレモニウム属(Acremonium)、不完全真菌属(Alte
rnaria)、アスペルギルス属(Aspergillus)、フーザ
リウム属(Fusarium)、ケカビ属(Mucor)、ペシロマ
イシス属(Paeceilomyces)、フォーマ属(Phoma)、ス
テムフィリウム属(Stem-phylium)、及び他のジゴマイ
コタ属(Zy-gomycota)、アスコマイコタ属(Ascomycot
a)、バシジオマイコタ属(Basidiomycota)またはデュ
ーテロマイコタ属(Deuteromycota)の菌類、またアル
トロバクター属(Arthro-bacter)、バチルス属(Bacil
lus)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、ノ
カルジア属(Nocardia)、プソイドモナス属(Pseudomo
nas)、ロードコッカス属(Rhodococcus)またはストレ
プトマイシス属(Streptomyces)のバクテリアが好まし
い。
本発明を行う際に本質的な特徴を示す菌株ペシロマイシ
ス・リラシナス(Paecilo-myces lilacinus)R10,
076、アスペルギルス・ウスタス(Aspergilius ustu
s)PTB 646A及びプソイドモナス・テストステ
ロニ(Pseudomonas testosteroni)ZP 50、並びに
これらの菌株の変種及び突然変異体が極めて殊に好まし
い。
菌株R10076、RTB646A及びZP50はドイ
チエ・ザムルング・フオン・ミクロオルガニスメン(De
utsche Sammlung von Mikroorganismen)(DSM)、
〔ジャーマン・コレクション・オブ・マイクロオーガニ
ズム(German collection of micro-organisms)〕、グ
リーゼパッハシュトラーセ(Grisebachstr.)8、34
00ゲッチンゲン(Goettingen)、ドイツ連邦共和国に
供託(deposit)されている:菌株の略称 供託:ファイル番号/日付 R 10076 DSM 2934/1984年4月
2日 PTB 646A DSM 2935/1984年4月
2日 ZP 50 DSM 2936/1984年4月
2日 ペシロマイシス・リラシナスR10076の説明 この菌株は土壌の試料から単離し、そしてR10076
なる社内(in-house)各を与えた。
麦芽寒天上にて、この菌類(fungiは25゜Cにて14日
以内に直径5〜7cmを有するコロニー(colony)を形成
し:このコロニーは帯赤紫色であり、そして下面は無色
である。分生胞子柄(conidiophore)は小梗(phialid
e)を有し、通常は単一で配設されており、長さは40
0〜600μmである。
分生胞子器(conidium)は楕円形か、または紡錘形で、
滑らかか、またはやや粗く、25〜3.0×2.0〜2
2μmである。
この菌株R10076は間違いなくペシロマイシス・リ
ラシナス〔トム(Thom)〕。サムソン(Samson)197
4種の一員である。
プソイドモナス・テストステロニZP50の説明 棒状の、グラム陰性バクテリア、厚さ0.7〜0.8μ
m及び長さ2.1〜2.9μm。
運動性で、極性の、マルチトリカス(multi-trichous)
鞭毛を有する。
有機性生長因子は必要としない。
例えばグルコースまたはフラクトースの如き炭水化合物
は使用されない。最適生長温度は30゜Cである。
アスペルギルス・ウスタスPTB646Aの説明 麦芽寒天上にて、菌類は最初は白色または淡い灰色で、
そして後に暗い灰色または黒色になる遅い生長のコロニ
ーを形成する。
分生胞子柄は暗い色調であり、そして長さ400μmま
でであり:小胞(vesicle)は円形であり、そして同様
に着色している。
分生胞子器は円形であり、いぼ状の表面を有し、そして
その直径は約4μmである。
かくて、菌株PTB646Aはアスペルギルス・ウスタ
ス(Bain.)トム&チャーチ(Thom&Church)1926
の一員である。
加水分解酵素(エステラーゼ)を含む調製物の製造に対
する本発明による発酵方法は固体、半固体または液体栄
養培地を用いて行うことができる。水性液体栄養培地を
用いることが好ましい。
栄養培地は一般的に常法により、例えば胞子懸濁液、傾
斜管またはフラスコ培養を用いて接種される。
培養は好気的または嫌気的条件下で行われ、そして一般
的に常法により、例えば振盪培養器を用いて、例えば振
盪フラスコ中でか、または空気攪拌された培養器もしく
は浸漬された培養器を用いて行うことができる。培養は
好ましくは通気した発酵槽、例えば通常の攪拌された浸
漬発酵槽中にて好気的浸漬方法において行われる。培養
を連続的にか、または断続的に行うことができる。断続
的に行うことが好ましい。
培養は微生物を培養する際に用いることが知られている
すべての栄養培地中で行うことができる。栄養培地は鉱
物塩と一緒に1つまたはそれ以上の同化可能な炭素源及
び窒素源を含有しなければならず、その際にこれらの生
成物は定義された個々の成分の状態、並びに殊に生物学
的な種々の起源の生成物で表わされる複合混合物の状態
で存在することができる。
適当な炭素源にはすべての通常の炭素源がある。挙げ得
る例には炭水化物、殊に多糖類例えばでん粉またはデキ
ストリン、二糖類例えばマルトースまたはショ糖、単糖
類例えばグルコースまたはキシロース、糖アルコール例
えばマンニトールまたはグリセロール、及び天然に生じ
る混合物例えば麦芽抽出液、糖蜜または乳漿粉がある。
また炭化水素を栄養培地に加えることもできる。適当な
窒素源にはすべての通常の有機及び無機窒素源がある。
挙げ得る例には蛋白質、蛋白質加水分解物、アミノ酸例
えばグルタミン酸、アスパラギン酸、ミート粉(meat m
eal)、肉加水分解物、並びに大豆粉、綿実粉、扁豆
粉、えんどう豆粉、可溶性及び不溶性植物蛋白質、コー
ン・スティープ液(corn steep Iiquor)、酵母抽出
物、ペントン及び肉抽出物、並びにアンモニウム塩及び
硝酸塩、例えばNHC1、(NHSO、尿
素、NNO及びKNOがある。栄養培地が含有す
べき鉱物塩は次のイオン、例えば: Mg++、Na、K、Ca++、NH 、 C1、SO −−、PO −−−及びNO 並びに通常の微量元素、例えばCu、Fe、Mn、M
o、Zn、Co及びNiを与える。炭素もしくは窒素源
または水が十分な量のこれらの塩または微量元素を含ん
でいない場合、適宜栄養培地を補給することが有利であ
る。栄養培地の組成は広範囲に変えることができる。栄
養培地のタイプ及び組成は一般に特殊な場合に特に好ま
しく入手できる成分に依存するであろう。一般に、栄養
溶液は好ましくは炭素源約0.5〜8%、殊に0.6〜6%、
好ましくは窒素源約0.5〜4%、殊に0.5〜3%、及び好
ましくは鉱物塩約0.001〜0.5%、殊に0.003〜0.3%を含
有する。
微生物の生長に必要な縫合溶液(suturesolution)の成
分の上に、微生物による酵素生成の速度を増加させる
か、または全体的な酵素の容積収率を増加させ得る他の
添加物を培地に加えることができる。加えて、このタイ
プの物質は酵素の単離を改善するか、またはその遊離を
促進させるか、或いは反応に対してすべての細胞を遊離
もしくは固定化状態で用いる場合に細胞を安定化させる
ことができる。
栄養培地に対する上記の添加物は乳化剤及び界面活性物
質、例えばツイーン(Tween)80、ブリイ(Brij)5
8、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、トリ
トン(Triton)X100、並びに種々の鎖長の脂肪族ア
ルコール、及び炭化水素であることができる。
生長培地のpH値は好ましくは約5乃至約10間、殊に
6.5乃至9.5間に保持すべきである。酸性領域にpH
値が大きく減少することは有機または無機塩基、好まし
くはCCOの添加により防ぐことができる。発酵技
術でき通常であるが、定期的に減菌有機もしくは無機
酸、例えばHSO、または減菌アルカリ、例えばN
OHを培養溶液中に注入して自動pH調節を行うことも
できる。
微生物を酸素(好気的に培養される微生物に対して)及
び栄養と適当に接触させることを確実にすることか有利
である。このことは一般に通常の方法、例えば振盪及び
攪拌により行うことができる。
培養温度は約15乃至約40゜C間、好ましくは20乃至
35゜C間であることができ、そして殊に好ましくは約2
6゜Cである。培養時間は広く変えることができ、その際
に例えば栄養培地の組成及び培養温度が重要である。各
々の場合における最適条件は微生物学の分野に精通せる
すべての者により容易に求められることができる。
培養肉汁中に蓄積される本発明による化合物の量は培養
開始後約1〜10日、好ましくは約3〜5日で最大値に
達することが明らかになった。所望のエステラーゼ発酵
活性は分光光度法、液体クロマトグラフ法及びガスクマ
ロマトグラフ法を用いて定量的に測定することができ
る。
微生物学的方法では一般的であるように、培地での他の
微生物による汚染は防止すべきである。このために栄養
培地、培地容器及び通気に必要とされる空気の減菌の如
き通常の方法が適用される。装置を減菌するために、例
えば水蒸気及び乾燥減菌の両方を用いることができ、そ
の際に温度は好ましくは100〜140゜C、殊に120
〜130゜Cであることが可能である。
培養中に望ましくない量の気泡が生じる場合、通常の化
学的消抱剤、例えば液体脂肪及び油、油/水乳化液、パ
ラフィン、高級アルコール例えばオクタデカノール、シ
リコーン油、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロ
ピレン化合物を(例えば約1%までの量で)加えること
ができる。また通常の機械的装置(例えば遠心力を用い
る)を用いて気泡を抑制するか、または除去することも
でき。
既に上記の通り、(+)−トランス化合物の調製に適する
微生物は簡単なスクリーニング(scre-ening)法により
容易に選択することができる。入手可能のな微生物菌株
が常法により、例えば振盪フラスコ中でこの目的に用い
られる。細胞は発酵の生成物から除去する。基質(例え
ば0.1Mリン酸塩緩衝液1m中のメチル(±)−ト
ランス−パーメトレート2.23mgの乳化液1m)を
少量(例えば1m)の発酵肉汁に加え、そしてこの混
合物を約30゜C及びpH7で約15時間振盪する。反応は
酸(例えば5N HC10.1m)を加えて停止さ
せ、水性反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして所望
の生成物の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HP
LC)により測定する。この方法において細胞外加水分
解酵素の存在を達成させることができる。細胞結合した
加水分解酵素の測定のため、基質を、分別しそして洗浄
した細胞(例えば菌糸体)の水性懸濁液に対応して加え
る。この簡単な方法を用いることにより、適当な微生物
を選択し、用いる基質に関して最適条件を保証し、並び
に加水分解酵素が細胞外及び/または細胞結合している
か否かを求めることができる。
発酵生成物及び一般式(II)の(±)−トランス(適当な
らば(±)−シスと混合して)化合物の加水分解生成物
の処理は分別に続いて次のような行うことが有利であ
り、その際に加水分解酵素(エステラーゼ)が無細胞性
(cell-free)もしくは細胞結合性、または無細胞性及
び細胞結合性の両方である場合に異なった工程方法が生
じる。
細胞外加水分解酵素の調製物を得るために、発酵が完了
した後に発酵肉汁を常法(例えば遠心分離)により細胞
から分離する。酵素を(他の蛋白質成分と一緒に)常法
と同様に(例えばメタノールもしくはエタノールの如き
アルー、または硫酸アンモニウムの如き無機塩を加え
て)生じた無細胞性発酵肉汁から沈殿させる。沈殿を分
別し(例えば遠心分離により)そして緩衝溶液(例えば
リン酸塩緩衝液)に溶解させる。この溶液を加水分解工
程を行う際に直接用いることができる。酸素が細胞結合
性である場合に、分別された細胞は緩衝溶液中に懸濁さ
せ、そして加水分解に直接用いることができる。これら
の酵素調製物を更に精製することは通常必要ない。しか
しながら、更に酵素調製物を処理することは一般的に通
常の方法(例えば再沈殿法、クロマトグラフィー法、細
胞断裂による細胞結合性酵素の遊離等)により容易に行
うことができ、そしてこれは、酵素を常法により、例え
ば固体無機もしくは有機担体(例えばゼオライト、多糖
類、ポリアミド、ポリスチレン樹脂、ポリアクリル樹脂
等)に結合する改質化された状態か、またはマイクロカ
プセル化された(固定化酵素)で用いる場合に殊に望ま
しい。
上の酵素調製物を用いる一般式(II)の(±)−トランス
化合物(適当ならば(±)−シス異性体と混合)(次の
本文においては「シクロプロパンカルボン酸エステル」
と略記」)の一般式(I)の(+)−トランシス化合物(次の
本文においては「シクロプロパンカルボン酸」と略記)
への転化は次のように行うことが有利である: 酵素が細胞外性、即ち水溶液中にある場合、酵素調製物
を緩衝水溶液中のシクロプロパンカルボン酸エステルの
乳化液または懸濁液に加え、そしてこの混合物を攪拌す
る。加水分解反応に続いて時々採取した試料を高速液体
クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーで調
べる。pH範囲は基質及び酵素に依存して広範囲に変える
ことができる。本法は好ましくはpH5乃至pH10間、殊
に好ましくはpH6乃至9間、そして極めて殊に好ましく
はpH6.5乃至8.8間で行う。
pH値は適当な緩衝液系(例えばリン酸塩緩衝液またはト
リス緩衝液)を用いて容易に調製するか、または保存す
ることができる。反応温度は15乃至80゜C間、好まし
くは20乃至40゜C間、そして殊に好ましくは25乃至
35゜C間である。
反応を停止させるために、酸(例えばHSOまたは
HCI)を加えてpH値を極めて酸性(例えばpH1〜2、
好ましくは1.2〜1.8)にする。次に反応混合物を
水と殆んど混和しない有機溶媒、例えば適当ならばハロ
ゲン化された脂肪族もししくは芳香族炭化水素例えば塩
化メチレン、エステル例えば酢酸エチル、またはエーテ
ル例えばジエチルエーテル、或いはその混合物で抽出す
る。更に処理するために有機相(次の本文においては
「有機相I」とも表わす)を分別し、そして水相を除去
する。
加水分解酵素が細胞結合性である場合、本法は対応して
行われる。上の方法と異なることは水中の細胞(または
菌糸体)の懸濁液を加水分解酵素の水溶液の代りに用
い、反応が終了するまで反応混合物を振盪し、次に細胞
を(例えば遠心分離により)分別することのみである。
「有機相I」は上記の如く水性反応混合物から得られ
る。
更に処理するために、8乃至10間のpH値を有するアル
カリ水溶液(例えば水酸化ナトリウムもしくはカルウ
ム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナ
トリウムもしくはカリウム)を有機相I」に加える。こ
の混合物を振盪して抽出し、水相を分別し、そして残り
の有機相を(適当ならば抽出をくり返し後)捨てる。次
に生じた水溶液を酸性にし(例えば5N HC1を用い
てpH1〜3に)、殆んど水と混和しない有機溶媒を加
え、その際に「有機相I」の調製に対して上に挙げたも
のと同様の溶媒を用いることができる。この混合物を振
盪して抽出し、更に処理するために有機相(有機相II)
を分別し、そして水相を捨てる。生じたシクロプロパン
カルボン酸の光学的純度は族光度を測定することにより
求めることができ、そしてこのものは溶媒を留去するこ
により常法で単離することができる。必要に応じて、シ
クロプロパンカルボン酸の塩は塩基(例えばアルカリ金
属またはアルカリ土金属水酸化物または炭酸塩)と反応
させることにより得ることができる。
また本発明による方法は改善化された(例えば固定化さ
れた)酵素を用いて常法に対応する方法より行うことも
できる。
本発明による方法の範囲内で使用し得る生化学的処理及
び方法はブライアン・ウイリアムズ(Bryan Williams)
及びケイス・ウイルソン(Keith Willson)、プリンシ
プルズ・アンド・テクニークス・オブ・プラクテイカル
・バイオケミストリー(Principles and Tech-niques o
f Practical Biochemistry)、エドワード・アーノルド
(Edward Arnold)(出版)Ltd.,ロンドン、19
75及び対応するドイツ語版、ゲオルグ・テイーメ(Ge
org Thieme)、シュトツツガルト、1978出版のプラ
クティカル・バイオケミストリー(Prac-tical Biochem
istry)に記載されており、ここにまた更に多くの文献
がある。
用いる物質及び商標: ツイーン(Tween)80はポリオキシエチレン−ソルビ
タンである。
ツイーン(Tween)はICI・アメリカ・Inc.,ア
トラス・ケミカルズ・デイビジョン(Arlas Ch
emicals Division)、USAの商標で
ある。
ブリィ(Brij)58はポリオキシエチレンモノアセチル
エーテルである。
ブリィ(Brij)はICI・アメリカ・Inc.,アトラ
ス・ケミカルズ・デイビジョン、USAの商標である。
トリトン(Triton)X−100はp−t−オクチルフエ
ニルポリエチレングリコールエーテルである。
トリトン(Triton)ローム&ハース(Rohm&Haas)、U
SAの商標である。
バイリート(Baylith)T144はゼオライトである。
バイリート(Baylith)はバイエル(Bayer)・AG、レ
バークセン、ドイツ連邦共和国の商標である。
バクト・ペプトン(Bacto Peptone)はデイフコ・ラボ
ラトリーズ(Difco Labora-tories)、デトロイト、U
SAの蛋白質加水分解生成物である。
本発明による方法を次の実施例により説明する(特記せ
ぬ限りすべてのデータの%は重量%に関する): 実施例1(スクリーニング法) 試験する微生物の発酵は常法により容量1のフラスコ
中で行った。細胞が沈着した後、0.1モル濃度のリン
酸塩緩衝液中のメチル(±)−トランス−パーメレート
(R=C1及びR=CHを有する式IIの化合物)
2.23mgの乳化液1mを発酵肉汁1mに加え、そし
てこの混合物(pH7)を30゜Cで12時間振盪した。次
に5N HC10.1mを加え、そしてこの混合物を
酢酸エチル2mで抽出した。有機相をUV検出器を有
するRP10カラム(メルク、ダームシュタッド、ドイ
ツ連邦共和国により供給)上でHPLC分析(逆相クロ
マトグラフィー)により試験し、かくて特殊な菌株が出
発物質を(+)−トランス−パーメトリン酸(R=C1及
びR=Hを有する式(I)の化合物)に転化する加水分
解酵素を生成するかどうか、そしてどの程度生成するか
を確立した。
対応する方法で、細胞に結合した加水分解酵素を見つけ
るため、水性細胞懸濁液1mを培養肉汁の代りに使用
した。
実施例2(ペシロマイシス・リラシナス R1,007
6からの加水分解酵素) 3%大豆粉、2%グルコース及び0.5% KHPOを含む培地100mを1,000m入り
のコニカルフラス中で沸点に加熱することにより滅菌し
た。
滅菌後、滅菌した1M塩酸及び滅菌した1M水酸化ナト
リウム溶液を用いて培地のpH値をpH7.0に調整した。
この培地を菌株ペシロマイシス・リラシナスR1007
6の斜面管培養から接種ループ(1oop)を用いて接種し
た。
高い酵素活性が得られるまで培養を120時間続け、そ
して振盪機中にて26゜Cで行った。遠心分離により菌糸
体を培養肉汁から除去し;この肉汁にメチル(±)−トラ
ンス−パーメトレート乳化液(0.1Mリン酸緩衝液中
のメチル(±)−トランス−パーメトレート2.23mg/
m、pH8.0)70mを加えた。20時間振盪しなが
ら30゜Cで培養反応を行った。次にこのものを5N H
C1を加えてpH1.5の酸性にし、そしてCHCI
100m(有機相1)を用いて抽出した。次に「有機
相1」を0.1N NaCO 100mと共に振
盪した。次に水性NaCO相を5N HC1でpH
1.5に調整し、そしてCHCl100m(「有
機相II」)で抽出した。「有機相II」をNaSO
乾燥し;その(+)−トランス−パーメトリン酸の含有量
を液体クロマトグラフィーにより測定し、そしてその旋
光度を求めた。(+)−トランス−パーメトリン酸の含有
量:31.2mg;▲α20 ▼=+0.048;光学的
純度70%。
実施例3(アスペルキルス・ウスタスPTB646Aか
らの加水分解酵素) 酵母抽出物2%、グリセリン2%及びCaCO0.2
5%を含む培地100mを容量1000mのコニカル
フラスコ中で沸点に加熱して滅菌した。
滅菌後、滅菌した1M塩酸及び滅菌した1M水酸化ナト
リウム溶液を用いて培地のpH値をpH7.0に調整した。
この培地をアスペルギルス・ウスタスPTB646Aの
斜面管培養からの接種ループを用いて接種した。
高い酵素活性が得られるまで72時間培養を続け、そし
て振盪機中にて26゜Cで行った。次に酵素の70%を細
胞内に位置させた。
細胞を遠心分離で除去し(10gの湿潤した塊)、そし
て緩衝液70m(0.1モル/トリス、pH8.2)
及びガラスビーズ(粒径0.075〜0.150mm)2
00gと混合した。
この細胞を「ビブローゲン−ツエルミューレ(Vibrogen
-Zellmuehle)Vi 4」(ビューラー、チュービンゲ
ン(Buehler,Tuebingen)製)中で水冷しながら断裂し
(15分間)、次にこの懸濁液を透明になるまで遠心分
離した。トリス緩衝液(0.1モル/、pH8.2)中
のメチル(±)−トランス−パーメトレート(10ミリモ
ル/)、懸濁液10mを上澄10.0mに加え、そ
してこの混合物を30゜Cで培養した。16時間後に12
N HSO2mを加えて反応を停止させ、そして
酢酸エチル1容量部で抽出した。
有機相をHPLCで分析し;トランス−パーメトリン酸
13.77μモル(転化率13.8%)が見い出され
た。酸を分別抽出により単離した。この目的のために、
酢酸エチル相を0.1M NaCOで抽出した。分
別した有機相を捨てた。希釈HSOを用いて水相を
pH2に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
相が分別し、そして溶媒を留去した。所望の酸が残渣と
して残った。このものは〔α〕=+0.140(c=
0.46、EtOH)の旋光度を有している。光学的純
度は82%である。
実施例4(プソイドモナス・テストスチロニZP50か
らの加水分解酵素) バクト・ペプトン3%、酵母抽出物1.5%及びK
PO0.5%を含む培地100mと容量1,000m
のコニカルフラスコ中で沸点に加熱して滅菌した。
滅菌した培地をプソイドモナス・テストステロニZP5
0菌株の針面管培養からの接種ループを用いて接種し
た。
高い酵素活性が得られるまで培養を36時間続け、そし
て振盪機中にて26゜Cで行った。この酵素を主に細胞内
に位置させた。
遠心分離により細胞を除去し(10g湿潤重量)、0.
1Mリン酸塩緩衝液70m、pH8.5中に懸濁させ、
そしてガラスビーズ(直径0.075〜0.150mm)
200gと混合した。この細胞を細胞ミル中で振盪する
ことにより破壊し(15分間)(「ビブローゲン(Vibr
ogen)」タイプ、バツハオーフェン(Bachofen)製)、
そして細胞残屑を遠心分離により除去した。
上澄をメチルトランス−パーメトレートエステラーゼ活
性に対して試験した。この目的のために、リン酸塩緩衝
液(0.1モル/、pH8.5)中のメチル(±)−トラ
ンス−パーメトレート(10ミリモル/)の懸濁液を
調製し、そして粗製細胞液1.0mをエステル懸濁液
1.0mと混合した。培養を35゜Cで1時間行い、次
に12N HSO100μを用いて反応を停止さ
せ、そしてこの混合物を酢酸エチル2.0mで抽出し
た。有機相のメチル(±)−トランス−パーメトレート
及びパーメトリン酸の含有量をHPLCにより分析し
た。
結果:粗製細胞液1mは1分間にメチル(±)−トラ
ンス−パーメトレート0.1μモルを加水分解した。
この酸中の(+)−エナンチオマーの含有量をガスクロマ
トグラフィーにより測定した。(±)−エナンチオマー
は99%であつた。
実施例5(エステラーゼの固定化) プソイドモナス・テストステロニZP50の細胞10g
をリン酸塩緩衝液(0.1モル/、pH8.5)70m
に懸濁させ、そして細胞ミル(「ビブローゲン(Vibr
ogen)」タイプ)中でガラスビーズ200gを用いて破
壊した。この混合物を遠心分離し、そして硫酸アンモニ
ウム(40%までの飽和濃度)を上澄に加えた。生じた
沈殿を捨てた。更に60%までの飽和濃度の硫酸アンモ
ニウムを生じた上澄に加えた。
酸素を含んだ生じた沈殿を遠心分離で除去し、そしてリ
ン酸塩緩衝液(0.1モル/、pH7.0)10mに
溶解させた。この溶液をリン酸塩緩衝液(0.1モル/
、pH7.0)10に対して一夜透析した。
「バイリート(Baylith)T144」タイプのゼオライ
ト10.0gを標準的方法でシラン化した〔H.H.ウ
ィートール(Weetall):「コバレント・カップリング
・メソッズ・フォー・インオーガニック・サポート・マ
テリアルズ(Covalent Coupling Methods for Inorgani
c Support Materials)」、S.P.コロウイック(Col
owick)、N.O.カプラン(Kaplan)(編):メソー
ズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymolog
y)、第XLIV巻、140頁〕。この目的のために、
3−アミノプロピルトリエトキシシラン(水中の10%
溶液)(エガ・ヒエミー(Ega-Chemie)、ドイツ連邦共
和国製)40mをゼオライトに加え、6N HCIに
よりpH値を3.5に調整し、そしてこの混合物を振盪水
溶中にて75゜Cで20分間培養した。次に固体を吸引で
ろ別し、水で洗浄し、そして115゜Cで5時間乾燥し
た。
グルタルジアルデヒド(リン酸塩緩衝液中の2.5%溶
液、0.05モル/、pH7.0)250mをゼオラ
イトに加え、そしてこの混合物を90分間振盪した。次
に固体をろ別し、水で洗浄し、そして透析した酸素溶液
を加えた(10m)。この混合物を4時間振盪し、固
体を吸引でろ別し、そしてリン酸塩緩衝液(0.1モル
/、pH7.0)で洗浄した。
固定化した酵素及び遊離の酵素を、一方では酵素担持ゼ
オライト1gをリン酸塩緩衝液(上記参照)1.0m
と、そして他方では透析した酵素溶液1.0mをメチ
ル(±)−トランス−パーメトレート懸濁液1.0m
と混合し、そして35゜Cで1時間培養することにより分
析した。12N HSOを用いて分析を停止させ、
酢酸エチル2.0mで抽出し、そしてHPLCで分析
した。
結果: 活性酵素の収率 10.9% 実施例6(プソイドモナス・テストステロニZP50を
用いるエチル(+)−クリサンテメートの加水分解) プソイドモナス・テストステロニZP50の細胞1.5
g(湿潤重量)をリン酸塩緩衝液(0.1モル/、pH
8.5)3.0mに懸濁させた。エチル(±)−シ
ス、トランス−クリサンテメート(R=CH及びR
=C)6.0mgをブリイ(Brij)58(80m
/)を加えてリン酸塩緩衝液(0.1モル/、pH
8.5)3.0mに乳化させた。この溶液を混合し、
そして30゜Cで16時間振盪しながら培養した。
次に12N硫酸300μ並びに抽出のための酢酸エチ
ル6.0mを加えた。
酢酸エチル相を分別し、そして高速液体クロマトグラフ
ィーにより分析した。(±)−トランス−クリサンテン
酸(R=CH及びR=H)0.16mg/mが見い
出された。また酢酸エチル溶液を炭酸ナトリウム溶液
(0.1モル/)1容量で抽出した。相分離後、水相
をpH1.5に調整し、そしてクロロホルム1容量で抽出
した。この相を分離し、有機相を1.5mに調整し、
そして旋光度を旋光計で測定した。α=×0.07(c
=0.06)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:70) (C12P 41/00 C12R 1:38) (72)発明者 ハインツ・ケルブル ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・アン ドレアス‐グリフイウス‐シユトラーセ 20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】立体関係は表わしていない一般式(II) 式中、RはハロゲンまたはC〜C−アルキルを表わ
    し、そして R はメチルまたはエチルを表わす、 の(±)−トランス−シクロプロパンカルボン酸エステ
    ルまたは一般式(II)の(±)−トランス−シクロプロパ
    ンカルボン酸エステルと一般式(II)の(±)−シス−シ
    クロプロパンカルボン酸エステルとの混合物を、アスペ
    ルギルス属、ペシロマイシス属またはプソイドモナス属
    の微生物から由来し、且つ細胞外及び/または細胞内性
    であり、適当ならば固定化されたエステラーゼで処理
    し、生じる立体関係は表わしていない一般式(I) 式中、Rは一般式(II)に対して示した意味を有し、 そして Rは水素または金属イオンの等価物を表わす、 の(+)−トランス−シクロプロパンカルボン酸を単離
    し、適当ならば常法で精製し、そして適当ならば塩を調
    製することを特徴とする一般式(I)の(+)−トランス−シ
    クロプロパンカルボン酸またはその塩の製造方法。
  2. 【請求項2】一般式(I)において、Rが塩素またはメチ
    ルを表わし、そしてRが水素または金属イオンの等価
    物を表わすことを特徴とする、特許請求の範囲第1項記
    載の方法。
  3. 【請求項3】メチル(±)−トランスパーメトレートま
    たはメチル(±)−トランスパーメトレートとメチル
    (±)−シスパーメトレートとの混合物を一般式(II)の
    化合物として用い、そして(+)−トランスパーメトリン
    酸を一般式(I)の化合物として得ることを特徴とする、
    特許請求の範囲第1項記載の方法。
  4. 【請求項4】エチル(±)−トランスクリサンテメート
    またはエチル(±)−トランスクリサンテメートとエチ
    ル(±)−シスクリサンテメートとの混合物を一般式(I
    I)の化合物として用い、そして(+)−トランス−クリサ
    ンテン酸を一般式(I)の化合物として得ることを特徴と
    する、特許請求の範囲第1項記載の方法。
  5. 【請求項5】加水分解反応を6乃至9間のpH値で行うこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第1〜4項のいずれか
    に記載の方法。
  6. 【請求項6】加水分解反応を25乃至80゜C間の温度で
    行うことを特徴とする、特許請求の範囲第1〜5項のい
    ずれかに記載の方法。
  7. 【請求項7】用いるエステラーゼを微生物菌株R 10
    076、PTB 646A及びZP50またはその突然
    変異体及び変種により生成させることを特徴とする、特
    許請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項8】エステラーゼが固定化状態であることを特
    徴とする、特許請求の範囲第1〜7項のいずれかに記載
    の方法。
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