JP5117390B2 - メイタンシノールの調製法 - Google Patents
メイタンシノールの調製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5117390B2 JP5117390B2 JP2008540200A JP2008540200A JP5117390B2 JP 5117390 B2 JP5117390 B2 JP 5117390B2 JP 2008540200 A JP2008540200 A JP 2008540200A JP 2008540200 A JP2008540200 A JP 2008540200A JP 5117390 B2 JP5117390 B2 JP 5117390B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- maytansinol
- aryl
- group
- acetal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C1OCC1(C)C(CC(C(C)C(CC(CC(C)=CC=CC1OC)C=C2OC)=C2N)=O)OC(CC*)OC1(C1)*2=C)C1OC2=O Chemical compound CC(C1OCC1(C)C(CC(C(C)C(CC(CC(C)=CC=CC1OC)C=C2OC)=C2N)=O)OC(CC*)OC1(C1)*2=C)C1OC2=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Description
[02]本発明は、メイタンシノールの調製のための改善された方法、および単離された、メイタンシノールのC3−エステルの架橋アセタールに関する。
[03]メイタンシノイドは高い細胞毒性のある薬剤である。このクラスの最初のメンバーであるメイタンシンは、Kupchan らにより東部アフリカの低木、メイテナスセラタ(Maytenus serrata)より最初に単離され、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンのような従来の癌の化学療法薬より100倍から1000倍高い細胞毒性があることが示された(米国特許第3,869,111号)。その後、いくつかの微生物もまたメイタンシノイド、例えばメイタンシノールおよびメイタンシノールのC−3エステルを産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。メイタンシノールの合成C−3エステルおよびメイタンシノールの類似体についても報告された(Kupchan et al., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978); Hiashide et al. 270 Nature 721-722 (1977); Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984))。C−3エステルが調製されたメイタンシノールの類似体の例は、芳香環上(例えばデクロロ)またはC−9、C−14(例えばヒドロキシル化したメチル基)、C−15、C−18、C−20およびC−4,5に修飾を伴うメイタンシノールを含む。
(a)N−メチル−L−アラニン、またはN−メチル−L−アラニンの誘導体によるC−3エステルである、メイタンシンおよび上に記載したその類似体(米国特許第4,137,230号および4,260,608号;およびChem. Pharm. Bull.12: 3441 (1984))ならびに
(b)シンプルなカルボン酸によるC−3エステルであるアンサマイトシン(米国特許第4,248,870号;4,265,814号;4,308,268号;4,308,269号;4,309,428号;4,317,821号;4,322,348号;および4,331,598号)。
[07]本発明は、メイタンシノールのC3−エステルの還元によりメイタンシノールを調製するための改善された方法に関連する。当該方法は、望ましくない副生成物の形成を最小とすることにより、結果としてメイタンシノールの改善された収量を得る。単純化された処理はまた、ヒトが有害な化学物質に曝露される可能性を低下させる一助となる。
a)メイタンシノールのC3−エステルを、アルミニウム系水素化物の還元試薬で還元すること;
b)還元反応を停止させること;および
c)反応停止した混合物に保持ステップを行うこと;ここで前記保持ステップでは、C3からC9に架橋されたアセタールをメイタンシノールに変換する、
を包含する、メイタンシノールを調製するための方法である。
a)メイタンシノールのC3−エステルを、アルミニウム系水素化物の還元試薬で還元すること;
b)還元反応を停止させ、それにより前記のメイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタールを形成すること;および
c)架橋されたアセタールを単離すること、
を包含する、単離された、メイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタールを調製するための方法である。
X1はH、Cl、またはBrを表し;X2はHまたはMeを表し;X3はH、Me、またはMe(CH2)pCOOを表し、ここでpは0−10の間の数である;そして
R1は、アルキル、CH(CH3)N(CH3)Q、またはCH(CH3)N(CH3)COR4を表し;Qは、Hまたはアミノ保護基を表し;そしてR4は、アルキル、アリール、または(CH2)n(CR6R7)mSVを表し、ここでnは0−9を表し、mは0−2を表すが、ただしmおよびnは同時に0ではなく、R6は、H、アルキル、またはアリールを表し、R7は、H、アルキル、またはアリールを表し、そしてVは、Hまたはチオール保護基を表す。
[20]メイタンシノールのC3−エステル、例えばアンサマイトシン、メイタンシン、およびメイタンシンの誘導体は、米国特許第6,333,410号の図2に記載されているように、様々なアルミニウム系水素化物の還元試薬、例えばLiAlH4またはLiAl(OMe)3Hにより低温で還元して、メイタンシノールを得ることができる。これらの還元反応を水および塩の水溶液で停止させると、高塩基性、すなわち11より高いpHの混合物が得られ、このことから、混合物が放置されて温められた場合に、生成物の有意な分解を引き起こす可能性がある。混合物が放置されて室温まで温められる前に、水を用いて反応を停止させ、直ちに酸を加えて、pHを中和することにより、生成物のいかなる分解も回避する試みが行われた。アンサマイトシンの還元に関してこの方法を試みた時に、有意な量の、メイタンシノールのC3エステルのC3からC9に架橋アセタールが得られ、結果的に所望のメイタンシノールはより低い収量で得ることになった。メイタンシノールのC3−エステルの還元に由来する架橋アセタールの側鎖は、C−3エステルの側鎖と同一であり、メイタンシノールのC3−エステルの還元が、出発材料と同じ側鎖を持つ架橋されたアセタールを与えることを示した、図3。米国特許第6,333,410号に記載された方法を使用しての、アンサマイトシンの還元により生成された粗メイタンシノールサンプルの分析は、これらのサンプルもまた架橋アセタールを含有することを示した。
(1)C−19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシンP2のLAH還元により調製);
(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号および4,307,016号)(ストレプトマイセス(Streptomyces)またはアクチノマイセス(Actinomyces)を使用しての脱メチル化、またはLAHを使用しての脱塩素反応により調製);ならびに
(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(アシル塩化物を使用してのアシル化により調製)。
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールとH2SまたはP2S5との反応により調製);
(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジア(Norcardia)より調製);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ((米国特許第4,364,866号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの変換により調製);
(5)C−15−メトキシ((米国特許第4,313,946号および4,315,929号)(Trewia nudifloraより単離);
(6)C−18−N−デメチル((米国特許第4,362,663号および4,322,348号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製);および
(7)4,5−デオキシ((米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAHによる還元により調製)。
X1はH、Cl、またはBrを表し;X2はH、またはMeを表し;X3はH、Me、またはMe(CH2)pCOOを表し、ここでpは0−10の間の数である;そして
R1は、アルキル、CH(CH3)N(CH3)Q、またはCH(CH3)N(CH3)COR4を表す。
[47]本発明を以下の実施例によりさらに記載するが、これら実施例は方法の説明であり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。以下に示した方法のパラメータは、当業者の特定の必要性に適するように採り入れ、そして適用することができる。
A.分析用逆相HPLC法:
カラム:Kromasil C8 150×4.6mm、5ミクロン。温度:周囲温度。流速:1.0mL/分。注入容量:4.0マイクロリットル。
[50]200mL三又フラスコにマグネティックスターラーと温度計をセットした。テトラヒドロフラン中のLiAlH4の1M 水素化リチウムアルミニウム溶液(71mL、71mmol)、および26.8mLのテトラヒドロフランを、シリンジにてフラスコ内に移した。フラスコは−60℃浴中で、撹拌しながら、内容物が−43℃に達するまで冷却した。内容物の温度を−40℃と−45℃の間に維持しながら、8.0mLのテトラヒドロフラン中の8.7mLのメタノール(6.85g、214mmol)の溶液を、シリンジにて滴下させながら加えた。溶液を−45℃でさらに10分間撹拌した。
[51]200mL三又フラスコにマグネティックスターラーと温度計をセットした。テトラヒドロフラン中のLiAlH4の1M 水素化リチウムアルミニウム溶液(71mL、71mmol)、および28mLのテトラヒドロフランを、シリンジにてフラスコ内に移した。フラスコは−60℃浴中で、撹拌しながら、内容物が−43℃に達するまで冷却した。内容物の温度を−40℃と−45℃の間に維持しながら、8.0mLのテトラヒドロフラン中の7.25mLのメタノール(5.71g、178mmol)の溶液を、シリンジにて滴下させながら加えた。溶液を−45℃でさらに10分間撹拌した。
[52]本実施例は、式(I)に示した架橋アセタール化合物の調製について記載する。ここでR1はCH(CH3)2であり、LiAl(OMe)3Hを用いての還元に続いて、ギ酸水溶液により反応を停止させる。アンサマイトシン(3.0g、4.72mmol)を、温度計をセットした三又フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(15mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−57℃の冷却浴中で冷却した。フラスコの内容物が一度−35℃に達したら、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(56mL、37.7mmol)を、シリンジポンプを使用してシリンジにより滴下させながら加えた。反応物の温度は、添加の間ずっと−30℃と−40℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−34℃と−37℃の間で2時間撹拌した。23mLの脱イオン水中の88%ギ酸(1.85mL、2.16g、41.5mmol)の溶液を、過剰な泡がたたない速度でフラスコに滴下させながら加え、その後66mLの酢酸エチルを加えた。冷却浴を外し、混合物を放置して室温まで温めた。混合物のpHをpH試験紙で調べ、約pH6であることを認めた。沈澱したアルミニウム系の副生成物を真空濾過により除去し、真空下でロータリーエバポレーターにより、濾液から溶媒を除去した。酢酸ブチル(10mL)を残渣に加え、その後残った水を除去するため溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)を使用して精製し、後出の溶出バンド(メイタンシノール)および前出の溶出バンドを得た。メイタンシノールバンドを集め、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、1.55gのメイタンシノール(収率58%、重量にて)を得た。前出の溶出バンドからも溶媒を除去し、材料を最小量のアセトニトリルに溶かした後、調製用逆相HPLCにより精製した。式(I)の化合物(保持時間26分)を回収し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、440mg(収率15%、重量にて)を得た。
[53]本実施例は、R1がCH(CH3)2である式(I)の化合物の、塩基性条件(pH11)下、周囲温度でのメイタンシノールへの変換について記載する。ジイソプロピルエチルアミンを、30mLのテトラヒドロフランおよび10mLの脱イオン水の溶液に、pHメーターを使用してpHをモニタリングしながら、pH11になるまで加えた。実施例3で調製した式(I)の化合物(3.0mg、mmol)を、1.5mLのpH11のテトラヒドロフラン/水の溶液に周囲温度で溶かし、よく混合した。この溶液を、様々なタイプポイントでHPLC/MSにより分析した。生成物の保持時間および質量スペクトルは、標準のメイタンシノールの値に合致した。変換は15分後におよそ1/2完了した。
[54]トリフルオロ酢酸を、30mLのテトラヒドロフランおよび10mLの脱イオン水の溶液に、pHメーターを使用してpHをモニタリングしながら、pH2になるまで加えた。式(I)の化合物(3.0mg、mmol)を、1.5mLのpH2のテトラヒドロフラン/水の溶液に周囲温度で溶かし、よく混合した。この溶液を、様々なタイプポイントでHPLC/MSにより分析した。生成物の保持時間および質量スペクトルは、標準のメイタンシノールの値に合致した。変換は1時間後におよそ1/2完了した。
[55]約0.2mLの反応混合物を、0.3mL水、0.05mL酢酸、1mL酢酸エチルを含有する試験管に素早く加え、よく混合した。得られた混合液は、相当の比率では式(I)の架橋アセタールからメイタンシノールに全く変換していなかった。標準のメイタンシノール、アンサマイトシン、および式(I)の化合物を含む有機層を、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)を使用して薄層クロマトグラフィーにより分析した。反応の進行した反応混合物のバンドについて、標準の化合物の1つと共に共移動したかどうかを同定した。有機層はまた、最初に等量のアセトニトリルで希釈し、逆相HPLCで分析することにより分析した。標準のアンサマイトシン、メイタンシノール、および式(I)の化合物の保持時間は、各々、16.2分、8.7分、および16.9分と決定された。
[56]アンサマイトシン(3.0g、4.72mmol)を、温度計をセットした三又フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(15mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−50℃の冷却浴中で冷却した。フラスコの内容物が一度−35℃に達したら、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(56mL、37.7mmol)を、シリンジポンプを使用してシリンジにより滴下させながら加えた。反応物の温度は、添加の間ずっと−30℃と−40℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−32℃と−37℃の間で2時間撹拌した。脱イオン水(7.7mL)を、−35℃の反応物に滴下させながら加えて、塩基性の反応停止した混合物を得た。この塩基性の反応停止した混合液を設定した保持時間の後、実施例6に記載の薄層クロマトグラフィーアッセイにより分析した。5分および15分間の保持時間後には、式(I)の化合物が検出された。30分後、塩基性の反応停止した混合物のサンプルを、薄層クロマトグラフィーにより再度分析した。式(I)の化合物はもはや検出されなかった。次にギ酸水溶液(脱イオン水 15mL、および88%ギ酸 1.85mL)をフラスコに加え、続いて66mLの酢酸エチルを加えた。冷却ユニットのスイッチを切り、混合物を放置してゆっくり室温まで温めた。混合物のpHをpH試験紙で調べ、約pH6であることを認めた。沈澱したアルミニウム副生成物を真空濾過により除去した。真空下でロータリーエバポレーターにより、濾液から溶媒を蒸発させた。酢酸ブチルを残渣に加え、その後あらゆる残存する水を除去するため溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)の移動相を使用して精製し、2.2gのメイタンシノール(収率85%、重量にて)を得た。
[57]本実施例は、アンサマイトシンのLiAl(OMe)2.5H1.5を用いての還元、水の使用、続いてギ酸水溶液を用いての反応停止について記載する。アンサマイトシン(1.0g、1.57mmol)を、温度計をセットした三又フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(5mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−50℃の冷却浴中で冷却した。フラスコの内容物が一度−35℃に達したら、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(18.5mL、12.4mmol)を、シリンジポンプを使用してシリンジにより滴下させながら加えた。反応物の温度は、添加の間ずっと−30℃と−40℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−32℃と−37℃の間で2時間撹拌した。脱イオン水(2.5mL)を、−35℃の反応物に滴下させながら加え、塩基性の反応停止した混合物を得た。この塩基性の反応停止した混合液を、実施例6に記載した薄層クロマトグラフィーアッセイにより分析した。式(I)の化合物が検出された。30分後、塩基性の反応停止した混合物を、薄層クロマトグラフィー法により再度分析した。式(I)の化合物はもはや検出されなかった。次にギ酸水溶液(脱イオン水 5mL、および88%ギ酸 0.62mL)をフラスコに加え、続いて22mLの酢酸エチルを加えた。冷却ユニットのスイッチを切り、混合物を放置してゆっくり室温まで温めた。混合物のpHをpH試験紙で調べ、約pH6であることを認めた。混合物を真空濾過し、真空下でロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。酢酸ブチル(5mL)を残渣に加え、その後あらゆる残存する水を除去するため溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)の移動相を使用して精製し、0.63gのメイタンシノール(収率71%、重量にて)を得た。
[58]本実施例は、アンサマイトシンのLiAl(OMe)3Hを用いての還元、水の使用、続いてのHCl水溶液の添加について記載する。アンサマイトシン(200mg、0.32mmol)を、25mL丸底フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(1.0mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−42℃の冷却浴中で冷却した。10分後、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(3.8mL、2.52mmol)を、シリンジにより滴下させながら加えた。冷却浴の温度は、添加の間ずっと−34℃と−42℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−32℃と−37℃の間で2時間撹拌した。1mLの脱イオン水を、反応物に滴下させながら加えた。30分の保持時間の後、2mLの3M HClおよび10mLの酢酸エチルをフラスコに素早く加えた。冷却ユニットのスイッチを切り、ほとんどのアルミニウム副生成物は溶液中に溶解した。内容物を分別ロートに移し、よく混合した。有機層を残し、2mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)の移動相を使用して精製し、117mgのメイタンシノール(収率66%、重量にて)を得た。
[59]本実施例は、図2に示したD−DM1−SMeのメイタンシノールへの還元について記載する。D−DM1−SMe(10.0g、12.7mmol)を、温度計をセットした三又フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(40.5mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−50℃の冷却浴中で冷却した。フラスコの内容物が一度−35℃に達したら、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(150mL、100mmol)を、シリンジポンプを使用してシリンジにより滴下させながら加えた。反応物の温度は、添加の間ずっと−30℃と−40℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−32℃と−37℃の間で2時間撹拌した。脱イオン水(20mL)を、−35℃の反応物に滴下させながら加え、塩基性の反応停止した混合物を得た。30分後、ギ酸水溶液(脱イオン水 40mL、および88%ギ酸 5.0mL)をフラスコに加え、続いて180mLの酢酸エチルを加えた。冷却ユニットのスイッチを切り、混合物を放置してゆっくり室温まで温めた。混合物のpHをpH試験紙で調べ、約pH6であることを認めた。混合物を真空濾過し、真空下でロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。酢酸ブチル(25mL)を残渣に加えた後、あらゆる残存する水を除去するため溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)の移動相を使用して精製し、4.83gのメイタンシノール(収率67%、重量にて)を得た。
[60]本実施例は、図2に示したD−DM4−SMeのメイタンシノールへの還元について記載する。D−DM4−SMe(501mg、0.60mmol)を、温度計をセットした三又フラスコ内に量り採った。テトラヒドロフラン(2.0mL)を撹拌しながらフラスコに加え、フラスコを−50℃の冷却浴中で冷却した。フラスコの内容物が一度−35℃に達したら、テトラヒドロフラン中の0.67M LiAl(OMe)3Hの溶液(7.1mL、4.75mmol)を、シリンジポンプを使用してシリンジにより滴下させながら加えた。反応物の温度は、添加の間ずっと−30℃と−40℃の間に維持した。添加が完了した後、反応物を−32℃と−37℃の間で2時間撹拌した。脱イオン水(1mL)を、−35℃の反応物に滴下させながら加え、塩基性の反応停止した混合物を得た。30分後、ギ酸水溶液(脱イオン水 2.0mL、および88%ギ酸 0.24mL)をフラスコに加え、続いて9mLの酢酸エチルを加えた。冷却ユニットのスイッチを切り、混合物を放置してゆっくり室温まで温めた。混合物を真空濾過し、真空下でロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。酢酸ブチル(2mL)を残渣に加えた後、あらゆる残存する水を除去するため溶媒を蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール 95:5(v:v)の移動相を使用して精製し、443mgのメイタンシノール(収率65%、重量にて)を得た。
Claims (48)
- メイタンシノールを調製するための方法であって、以下:
a)メイタンシノールのC3−エステルを、アルミニウム系水素化物の還元試薬で還元すること;
b)還元反応を停止させること;および
c)反応停止した混合物に保持ステップを行うこと;ここで前記保持ステップでは、C3からC9に架橋されたアセタールを、メイタンシノールに変換すること、
を包含する前記方法。 - 保持ステップの後、反応停止した混合物のpHを3と9の間に調整し、そして水混和性でない溶媒を加えることをさらに包含し、その場合前記のpHの調整、および水混和性でない溶媒の添加は、同時にまたはいずれかの順に行う、請求項1に記載の方法。
- pHを、酸またはバッファー水溶液を加えることにより調整する、請求項2に記載の方法。
- 酸が、酢酸、ギ酸、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 水混和性でない溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、および酢酸ブチルから成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 保持ステップの後、反応停止した混合物のpHを、2またはそれ未満に調整することをさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 保持ステップが、反応停止した混合物を−15℃から−50℃の温度で、少なくとも0.25時間から5時間の間維持することを包含する、請求項1に記載の方法。
- アルミニウム系水素化物の還元試薬が、LiAlH4、LiAl(OMe)3H、LiAl(OMe)2.5H1.5、および水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムから成る群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
- アルミニウム系水素化物の還元試薬が、LiAl(OMe)3Hである、請求項8に記載の方法。
- 還元反応を、水を用いて停止させる、請求項1または2に記載の方法。
- 還元反応を、塩の水溶液を用いて停止させる、請求項1または2に記載の方法。
- 塩の水溶液が塩化ナトリウムの飽和溶液である、請求項11に記載の方法。
- R1により表される前記アルキルが、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、または (CH2)3CH3である、請求項13に記載の方法。
- R1がCH(CH3)N(CH3)Qである場合の、請求項13に記載の方法。
- Qが、スルフェンアミド基、カルバメート基、およびシリル基から成る群より選択されるアミノ保護基を表す、請求項15に記載の方法。
- R1がCH(CH3)N(CH3)COR4である場合の、請求項13に記載の方法。
- R4が(CH2)n(CR6R7)mSVである場合であって、ここでnは0−9を表し、mは0−2を表すが、ただしmおよびnは同時に0ではなく、そしてVは、アリール、S−アルキル、S−アリール、SiMe3、SiMe2−tBu、ArNO2、Ar(NO2)2、CO−アルキル、およびCO−アリールから成る群より選択されるチオール保護基である、請求項17に記載の方法。
- R4が、CH2CH2SH、CH2CH2SSCH3、CH2CH2CH(CH3)SH、CH2CH2CH(CH3)SSCH3、CH2CH2C(CH3)2SH、またはCH2CH2C(CH3)2SSCH3である、請求項17に記載の方法。
- 式(I’)の化合物:
X1はH、Cl、またはBrを表し;X2はHまたはMeを表し;X3はH、Me、またはMe(CH2)pCOOを表し、ここでpは0−10の間の数である;そして
R1は、アルキル、CH(CH3)N(CH3)Q、またはCH(CH3)N(CH3)COR4を表し;Qは、Hまたはアミノ保護基を表し;そしてR4は、アルキル、アリール、または(CH2)n(CR6R7)mSVを表し、ここでnは0−9を表し、mは0−2を表すが、ただしmおよびnは同時に0ではなく、R6は、H、アルキル、またはアリールを表し、R7は、H、アルキル、またはアリールを表し、そしてVは、Hまたはチオール保護基を表す。]
である、単離された、メイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタール。 - R1により表される前記アルキルが、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、または(CH2)3CH3である、請求項20または21に記載の化合物。
- R1がCH(CH3)N(CH3)Qである場合の、請求項20または21に記載の化合物。
- Qが、スルフェンアミド基、カルバメート基、およびシリル基から成る群より選択されるアミノ保護基を表す、請求項20または21に記載の化合物。
- R1がCH(CH3)N(CH3)COR4である場合の、請求項20または21に記載の化合物。
- R4が(CH2)n(CR6R7)mSVである場合であって、Vが、アリール、S−アルキル、S−アリール、SiMe3、SiMe2−tBu、ArNO2、Ar(NO2)2、CO−アルキル、およびCO−アリールから成る群より選択されるチオール保護基である、請求項25に記載の化合物。
- R4が、CH2CH2SH、CH2CH2SSCH3、CH2CH2CH(CH3)SH、CH2CH2CH(CH3)SSCH3、CH2CH2C(CH3)2SH、またはCH2CH2C(CH3)2SSCH3である、請求項25に記載の化合物。
- 単離された、メイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタールを調製するための方法であって、以下:
a)メイタンシノールのC3−エステルを、アルミニウム系水素化物の還元試薬で還元すること;
b)還元反応を停止させて、それにより前記のメイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタールを形成すること;および
c)架橋アセタールを単離すること、
を包含する前記方法。 - 単離をクロマトグラフィーにより行う、請求項28に記載の方法。
- クロマトグラフィーが順相クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーである、請求項29に記載の方法。
- アルミニウム系水素化物の還元試薬が、LiAlH4、LiAl(OMe)3H、LiAl(OMe)2.5H1.5、および水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムから成る群より選択される、請求項28または31に記載の方法。
- アルミニウム系水素化物の還元試薬が、LiAl(OMe)3Hである、請求項32に記載の方法。
- 還元反応を、水を用いて停止させる、請求項28または31に記載の方法。
- 還元反応を、塩の水溶液を用いて停止させる、請求項28または31に記載の方法。
- 塩の水溶液が塩化ナトリウムの飽和溶液である、請求項35に記載の方法。
- 塩の水溶液が酒石酸カリウムナトリウムの溶液である、請求項35に記載の方法。
- R1により表される前記アルキルが、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、または(CH2)3CH3である、請求項31に記載の方法。
- R1がCH(CH3)N(CH3)Qである場合の、請求項31に記載の方法。
- Qが、スルフェンアミド基、カルバメート基、およびシリル基から成る群より選択されるアミノ保護基を表す、請求項38に記載の方法。
- R1がCH(CH3)N(CH3)COR4である場合の、請求項31に記載の方法。
- R4が(CH2)n(CR6R7)mSVである場合であって、Vが、アリール、S−アルキル、S−アリール、SiMe3、SiMe2−tBu、ArNO2、Ar(NO2)2、CO−アルキル、およびCO−アリールから成る群より選択されるチオール保護基である、請求項41に記載の方法。
- R4が、CH2CH2SH、CH2CH2SSCH3、CH2CH2CH(CH3)SH、CH2CH2CH(CH3)SSCH3、CH2CH2C(CH3)2SH、またはCH2CH2C(CH3)2SSCH3である、請求項41に記載の方法。
- 架橋アセタールを酸または塩基と共にインキュベーションすることを包含する、メイタンシノールのC3−エステルのC3からC9に架橋されたアセタールを、メイタンシノールに変換するための方法。
- 酸が、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、またはギ酸である、請求項44に記載の方法。
- 塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NaOH、または強塩基である、請求項44に記載の方法。
- インキュベーションを、40℃から−40℃の温度で行う、請求項44に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73433005P | 2005-11-08 | 2005-11-08 | |
US60/734,330 | 2005-11-08 | ||
PCT/US2006/043718 WO2007056550A2 (en) | 2005-11-08 | 2006-11-08 | Processes for preparation of maytansinol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009514978A JP2009514978A (ja) | 2009-04-09 |
JP5117390B2 true JP5117390B2 (ja) | 2013-01-16 |
Family
ID=38024003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008540200A Expired - Fee Related JP5117390B2 (ja) | 2005-11-08 | 2006-11-08 | メイタンシノールの調製法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7411063B2 (ja) |
EP (1) | EP1945647B9 (ja) |
JP (1) | JP5117390B2 (ja) |
AT (1) | ATE540956T1 (ja) |
AU (1) | AU2006311485B2 (ja) |
CA (1) | CA2625867C (ja) |
DK (1) | DK1945647T3 (ja) |
ES (1) | ES2380687T3 (ja) |
PL (1) | PL1945647T3 (ja) |
WO (1) | WO2007056550A2 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002092771A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
MX2009007987A (es) | 2007-01-25 | 2010-03-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante. |
US9023356B2 (en) | 2007-03-15 | 2015-05-05 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Treatment method using EGFR antibodies and SRC inhibitors and related formulations |
JP5532486B2 (ja) | 2007-08-14 | 2014-06-25 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | Egf受容体を標的とするモノクローナル抗体175ならびにその誘導体および用途 |
FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5889912B2 (ja) | 2010-11-17 | 2016-03-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アラニニルメイタンシノール抗体コンジュゲート |
JP6133431B2 (ja) | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
TWI541022B (zh) | 2013-12-18 | 2016-07-11 | 應克隆公司 | 針對纖維母細胞生長因子受體-3(fgfr3)之化合物及治療方法 |
US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
TW201711702A (zh) | 2015-06-04 | 2017-04-01 | 應克隆公司 | 使用針對纖維母細胞生長因子受體3(fgfr3)之化合物的療法 |
AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
KR20220147720A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
ES2949511T3 (es) | 2019-03-01 | 2023-09-29 | Celgene Corp | Preparación de maitansinol |
US11420981B2 (en) | 2019-04-18 | 2022-08-23 | Indena S.P.A. | Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof |
BR112022000297A2 (pt) | 2019-07-10 | 2022-03-15 | Cybrexa 3 Inc | Conjugados de peptídeos de agentes de alvo de microtúbulos como terapêuticos |
CN114341162A (zh) | 2019-07-10 | 2022-04-12 | 赛博克萨2公司 | 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物 |
JPWO2021107133A1 (ja) | 2019-11-29 | 2021-06-03 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5566586A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US6333410B1 (en) * | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
EP1507781A4 (en) * | 2002-05-13 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | METHOD OF PREPARING MAYTANSINOL |
-
2006
- 2006-11-08 PL PL06844315T patent/PL1945647T3/pl unknown
- 2006-11-08 AU AU2006311485A patent/AU2006311485B2/en not_active Ceased
- 2006-11-08 CA CA2625867A patent/CA2625867C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-08 JP JP2008540200A patent/JP5117390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-08 DK DK06844315.9T patent/DK1945647T3/da active
- 2006-11-08 AT AT06844315T patent/ATE540956T1/de active
- 2006-11-08 WO PCT/US2006/043718 patent/WO2007056550A2/en active Application Filing
- 2006-11-08 EP EP06844315A patent/EP1945647B9/en not_active Not-in-force
- 2006-11-08 ES ES06844315T patent/ES2380687T3/es active Active
- 2006-11-08 US US11/594,156 patent/US7411063B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2380687T3 (es) | 2012-05-17 |
WO2007056550A3 (en) | 2007-12-06 |
ATE540956T1 (de) | 2012-01-15 |
EP1945647A2 (en) | 2008-07-23 |
DK1945647T3 (da) | 2012-05-07 |
CA2625867A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1945647A4 (en) | 2010-10-20 |
US7411063B2 (en) | 2008-08-12 |
AU2006311485B2 (en) | 2012-09-27 |
WO2007056550A2 (en) | 2007-05-18 |
US20070112188A1 (en) | 2007-05-17 |
AU2006311485A1 (en) | 2007-05-18 |
CA2625867C (en) | 2014-12-23 |
JP2009514978A (ja) | 2009-04-09 |
EP1945647B1 (en) | 2012-01-11 |
PL1945647T3 (pl) | 2012-04-30 |
EP1945647B9 (en) | 2012-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5117390B2 (ja) | メイタンシノールの調製法 | |
US6277983B1 (en) | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives | |
KR100754236B1 (ko) | 라파마이신 유도체의 지향선택적 합성방법 | |
EP2348024B1 (en) | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents | |
EP1658295B1 (en) | Regioselective synthesis of cci-779 | |
EP1838715B1 (en) | Method for the preparation of maytansinoid esters | |
EP2670756B1 (en) | Process for making everolimus | |
EP0507556A1 (en) | Silyl ethers of rapamycin | |
AU2002251880A1 (en) | Method for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents | |
JPH05163280A (ja) | 二環式ラパマイシン | |
CA2564811A1 (en) | Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase | |
Bulusu et al. | Chemistry of the immunomodulatory macrolide ascomycin and related analogues | |
SK124199A3 (en) | 12,13-dihydroxy derivatives of tylozine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090824 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120828 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120918 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121017 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151026 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |