MXPA04011316A - Derivados de camptotecina y conjugados polimericos de los mismos. - Google Patents

Derivados de camptotecina y conjugados polimericos de los mismos.

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Abstract

Se describen conjugados de derivados de camptotecina que tiene vidas medias de circulacion incrementadas; en aspectos preferidos, el anillo E de lactona de los derivados de camptotecina se abre y funcionaliza para permitir la fijacion de un polimero tal como PEG en la posicion 17 o 20 del mismo; un ejemplo representativo de dicho compuesto es (1)(ver formula I)metodos para preparar y utilizar los mismos tambien se describen.

Description

DERIVADOS DE CAMPTOTECINA Y CONJUGADOS POLIMERICOS DE LOS MISMOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados poliméricos de camptotecina y a los compuestos del inhibidor de topoisomerasa relacionados. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de camptotecina en donde el anillo E de lactona se ha modificado para permitir la unión de polímeros substancialmente no antigénicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La camptotecina es un alcaloide citotóxico insoluble en agua producido a través de árboles Camptotheca accuminata nativos de la China y árboles Nothapodytes foetida nativos de la India. La camptotecina y análogos relacionados son conocidos por ser agentes anti-cancerigenos potenciales y han demostrado actividad terapéutica in vitro e ¡n vivo. Al pasar los años, diversas propuestas se han realizado para incrementar la solubilidad del agua y/o propiedades terapéuticas y farmacocinéticas de análogos de camptotecina. Un intento inicial para incrementar la solubilidad en el agua de camptotecina se describe en la patente de E.U.A. No. 4,943,579 (en adelante la patente '579). La patente '579 describe ciertos ésteres de aminoácido 20(S)-camptotecina simples y sus formas salinas como profármacos solubles en agua. Como es evidente por los datos provistos en el cuadro 2 de la patente '579, la hidrólisis es rápida. Consecuentemente, a un pH fisiológico, la base insoluble es generada rápidamente después de la inyección, uniéndose a las proteínas y rápidamente es eliminada del cuerpo antes de que se logre un efecto totalmente terapéutico. Un esfuerzo relacionado es dirigido al desarrollo de una sal de sodio de una camptotecina soluble en agua. Desafortunadamente, la sal de sodio soluble en agua de camptotecina es muy tóxica aún para la aplicación clínica (Gottlieb et al,. 1970 Cáncer Chemother, Rep. 54, 461; Moertel et al., 1972 ibid, 56, 95; Gottlieb et al., ibid, 56, 103). Otros intentos en incrementar la solubilidad de análogos de captotecina se proporcionan por Greenwald et al. Por ejemplo, la patente E.U.A. No. 5,965,566 comúnmente asignada describe la camptotecina unida a un PEG bifuncional usando enlazadores basados en aminoácido. La patente de E.U.A. No. 6,011 ,042 describe derivados poliméricos de 10-hidroxicamptotecina. Los derivados de PEG proporcionan al técnico un profármaco soluble en agua el cual, durante la administración, eventualmente libera el compuesto principal in vivo. Los profármacos permiten al técnico modificar el inicio y/o duración de ación de un agente in vivo y puede modificar la transportación, distribución o solubilidad de un fármaco en el cuerpo. Además, las formulaciones del profármaco a veces reducen la toxicidad y/o de otra forma superan dificultades encontradas cuando se administran preparaciones farmacéuticas. El anillo E-lactona se piensa es esencial para la actividad anti-cancerigena. Sin embargo, Sawada et al. ha sugerido en la patente de E.UA. No. 4,914,205 y Chem. Pharm. Bull. 41 (2) 310-313 (1993) que los profármacos de camptotecina y el derivado 7-etilo de los mismos que tiene un anillo E de lactona modificado. Específicamente, el anillo E de lactona está abierto para proporcionar derivados de 17-O-acilo y los autores demuestran el mejoramiento de la solubilidad de las sales de HCI de los mismos cuando se comparan con el alcaloide nativo. A pesar del incremento en la solubilidad demostrado por los derivados de anillo E de lactona abierto, mejoramientos adicionales se han buscado también. Por ejemplo, después de la administración, el profármaco debe ser convertido nuevamente en su forma activa a fin de tener una actividad biológica (anti-cancerígena). En consecuencia, estos derivados son altamente dependientes de la hidrólisis de los hidroxiácidos respectivos para liberar el grupo 17-hidroxilo a fin de regenerar la lactona de anillo E. Tales conversiones, sin embargo, son difíciles de predecir. Puede ser altamente deseable proporcionar análogos de camptotecina con anillo E de lactona modificado con vidas medias de circulación prolongada y con proporciones más predecibles de regeneración del anillo de lactona cerrado. La presente invención dirige está necesidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se proporcionan: en donde: Ri es seleccionado de grupo que consta de residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a acerca de 10 aminoácidos, Y3-(l_2)p-A2 y R2; Y3 es O, S o NR3; p es cero o uno; l_2 es un enlazador bifuncional; Yi es O, S o NR4; Y2 es O, S, CR5R6 o NR7; l_i es un enlazador bifuncional; a y b son independientemente cero o uno; Ai y A2 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, grupos amino protectores, NR8Rg, residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a cerca de 10 aminoácidos; residuos poliméricos, Río, SRn , NC(0)R12; D3-D7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados Ci-8> alquilos rectos o ramificados Ci_8 substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos C -8, alcoxis d-e, idroxialquilos Ci-s, aminoalcoxi' Ci. 8, ariloxis, gicals, CO2R13R , nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR15, NRi6R-|7 u OR18, donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman en conjunto, forman un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros, saturado, que puede contener O, S o grupos NRi9> donde R19 es hidrógeno o un alquilo Ci-6; D8-Dio son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados Ci-8> alquilos rectos o ramificados Ci-a substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos Ci.8 e hidroxialquilos C-i.a; y R2-18 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilos C1-6. alquilos ramificados 03.19, cicloalquilos C3.8, alquilos substituidos d-6, cicloalquilos substituidos C3-8, arilos, arilos substituidos, aralquilos, heteroalquilos Ci-6, heteroalquilos 01-6 substituidos, alcoxi Ci_6, fenoxi y heteroalcoxi Ci.6; excepto que por lo menos uno de Ai y A2 comprende un residuo polimérico. En otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos bifuncionales que son formados cuando por lo menos uno de Ai A2 comprende un residuo polimérico y el residuo polimérico es funcionalizado en las terminaciones alfa y omega para permitir que dos equivalentes de la camptotecina sean suministrados por equivalente del polímero que preferiblemente es PEG. Tales composiciones preferidas corresponden a las fórmulas (Illa) y (lllb) posteriores: en donde todas las variables son como previamente se definió. Para los propósitos de la presente invención, el término "residuo" se deber entender que significa la porción de un derivado de camptotecina o separador bifuncional que permanece después de que ha experimentado una reacción de substitución. Los métodos para preparar las composiciones de la invención y métodos de tratamiento que usan los mismos también se proporcionan.
Para propósitos de la presente invención, el término "residuo polimérico" o "residuo PEG" se debe entender que significa la porción del polímero o el PEG que permanece después de que ha experimentado una reacción con un compuesto que contiene amina heteroaromática. Para propósitos de la presente invención, el término "alquilo" se debe entender que incluye alquilos rectos, ramificados, substituidos, por ejemplo halo, alcoxi, nitro, alquilos C1-12, cicloalquilos C^s o cicloalquilos substituidos, etc. Para propósitos de la presente invención, el término "substituido" se debe entender que incluye la adición o reemplazo de uno o más átomos contenidos en un grupo funcional o compuesto con uno o más átomos diferentes. Para propósitos de la presente invención, los alquilos substituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos, hidroxialquilos y mercaptoalquilos; los alquenilos substituidos incluyen carboxialquenilos, aminoalquenilos, dialquenilaminos, hidroxialquenilos y mercaptoalquenilos; los alquinilos substituidos incluyen carboxialquinilos, aminoalquinilos, dialquinilaminos, hidroxialquinilos y mercaptoalquinilos; los cicloalquilos substituidos incluyen radicales tal como 4-clorociclohexilo; los arilos incluyen porciones tal como naftilo; los arilos substituidos incluyen porciones tales como, 3-bromo-fenilo; los aralquilos incluyen porciones tales como toluilo; los heteroalquilos incluyen porciones tal como etiltiofeno; heteroalquilos substituidos incluyen porciones tal como 3-metoxi-tiofeno; alcoxi incluye porciones tales como metoxi; y fenoxi incluye porciones tales como 3-nitrofenoxi. Halo se debe entender que incluye flúor, cloro, yodo y bromo. El término "cantidades suficientes" para propósitos de la presente invención significa una cantidad que logra un efecto terapéutico tal como un efecto es entendido por aquellos con experiencia en la técnica. Una ventaja de la invención es que técnico esta provisto con profármacos de derivados de camptotecina con solubilidad acuosa mejorada. Otra ventaja de los compuestos de la invención es que en ciertas modalidades preferidas, el polímero que se puede liberar no sólo extiende la vida de circulación del derivado de camptotecina, sino que también proporciona un medio para controlar la conversión del anillo E de lactona abierto de regreso a la forma biológicamente activa. Este resultado es logrado en virtud del hecho de que el derivado de camptotecina de anillo E abierto no puede hidrolizarse en el anillo E de lactona cerrado hasta que el polímero sea liberado.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A. Fórmula (\) En una modalidad preferida de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): en donde Ri es seleccionado del grupo que consta de residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a cerca de 10 aminoácidos, Y3-(L2) -A2 y R2; Y3 es O, S o NR3; p es cero o uno; l_2 es un enlazador bifuncional; Y2 es O, S, CR5R6 o N R7; L1 es un enlazador bifuncional a y b son independientemente cero o uno; Ai y A2 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, grupos amino protectores, residuos aminoácido, NR8R9, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a cerca 10 aminoácidos; residuos poliméricos, R-m, SRn , NC(0)Ri2; D3-D7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados Ci-8, alquilos rectos o ramificados Ci-a substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos C-i-8, alcoxis C1-8, hidroxialquilos C s. aminoalcoxi Ci_ 8, ariloxis, gicals, CO2R13, R14 nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR15, R16R17 o OR18, donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman en conjunto, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado que puede contener grupos O, S, o NRig, donde R 9 es hidrogeno o un alquilo C-i-6; Da-D-io son independientemente seleccionados de grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados C1-8, alquilos rectos o ramificados C-i-8 substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos Ci-8, e hidroxialquilos Ci-8; y R2-18 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos C1-6, alquilos ramificados 03.19, cicloalquilos C3.8, alquilos substituidos Ci-6, cicloalquilos substituidos C3..8, arilos, arilos substituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos Ci-6 substituidos, alcoxi Ci.6, fenoxi y heteroalcoxi Ci-6; excepto que al menos uno de A-\ y A2 comprende un residuo polimérico. En muchos aspectos preferidos de la invención, uno de y A2 incluye un residuo polimérico. El residuo polimérico opcionalmente incluye un grupo de bloqueo designado en la presente como J. En este aspecto de la invención, cuando A1 es un residuo polimérico, el grupo de bloqueo J es seleccionado de entre, por ejemplo, OH; NH2, SH, CO2H, porciones de alquilo Ci-6 y Alternativamente, cuando R-? es Y3-(L2)p-A2 en la fórmula (I), A<¡ y iduo polimérico, el grupo J de bloqueo es seleccionado de entre, H; NH2, SH, C02H, porciones de alquilo C1-6 y que se forman, en donde todas la variables son como se definió previamente. Cuando l_i y/o l_2 incluyen un residuo de aminoácido, el aminoácido puede ser seleccionado de cualquiera de los aminoácidos L de origen natural conocidos, por ejemplo alanina, valina, leucina, isoleucina, glicina, serina, treonina, metionina, cisteina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, prolina y/o combinaciones de lo anterior, por nombrar solo algunos. Cuando l_i y/o L2 incluyen un péptido, el péptido varia en tamaño, por ejemplo, de cerca de 2 a cerca de 10 residuos de aminoácido. En una modalidad preferida, el péptido es Gly-Phe-Leu-. Alternativamente, la glicina se puede añadir al tripéptido mencionado anteriormente después de que la leucina forme un péptido de 4 residuos. Los residuos de aminoácido preferiblemente son de la fórmula: en donde X' es O, S o NR34, Y4 es O, S o NR35 y f es un numero entero positivo de cerca de 1 a cerca de 10, preferiblemente 1 ; y R34 y R35 son independientemente seleccionados del mismo grupo como aquel que define R31 pero cada uno preferiblemente es H o alquilo inferior. Derivados y análogos de los aminoácidos de origen natural, así como diversos aminoácidos de origen no natural conocidos en la técnica (D o L), hidrófobo o no hidrófobo, también son contemplados para estar incluidos dentro del alcance de la invención. Simplemente a manera de ejemplo, los análogos de aminoácidos y derivados incluyen: el ácido 2-aminoadípico, ácido 3-amino-adípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropionico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-amino-butírico, ácido piperídico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimelico, ácido 2,4-diamino-butírico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimelico, ácido 2,3-diaminopropionico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3-hydroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmo-sina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metilisoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, omitina, y otros muchos por mencionar, que se mencionan en el Registro Federal 63 29620, 29622, incorporado para referencia en la presente. Los péptidos cortos son, por ejemplo, péptidos que varían de 2 a cerca de 10, o más, residuos de aminoácido, como se mencionó anteriormente. Dentro de varios aspectos de la invención, las siguientes modalidades son preferidas: Yi y Y2 son cada uno oxigeno, R2-R14 y D3-D10 son cada uno nitrógeno, Li es seleccionado de entre (CH2)n, (CH2)3NH-C(0) (CH2)3NH- -NH(CH2CH20)n(CH2)nN R22-, -NH(CH2CH20)n-, -NH(C23R24)nO-, -C(0)(CR23R24)nNHC(0)(CR25R26 -C(0)0(CH2)nO-, -C(0)(CR23R24)nNR27-, -C(0)NH (CH2CH20)n(CH2)nNR27- -C(0)0-(CH2CH20)nNR27-, -C(0)NH(CR23R24)nO-, -C(0)NH(CH2C H20)nO-, en donde R22-27 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos C3-12 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C-i-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos d-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi Ci-e, fenoxi y heteroalcoxi Ci^; R28 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos ramificados 03.12, cicloalquilos C3-8, alquilos Ci.6 sustituidos, cicloalquilos C3-e sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos d-6, heteroalquilos C -6 sustituidos, alcoxi Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6, NO2, haloalquilo y halógeno; y n y q son independientemente seleccionados de números enteros positivos. l_2 preferiblemente es seleccionado de entre: (CH2CH20)2(CH2)2NH, -NH(CH2CH20)j(CH2)kNR29-, -C(0)(CR3oR3i)jNHC(0)(CR32R33)jNR29-, -C(0)0(CH2)kO-, -C(0)(CR3oR3i)jNR29-, -C(0)NH(CH2CH20)j(CH2)kNR29-, -C(0)0-(CH2CH20)jNR29-, -C(0)NH(CH2CH20)r, en donde R29-33 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilos C-i.6, alquilos C3.12 ramificados, cicloalquilos 03.3, alquilos Ci-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos sustituidos, alcoxi Ci_6, fenoxi y heteroalcoxi Ci.6; R34 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos ramificados C3-i2> cicloalquilos C3-8, alquilos C-|.6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C-i_6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1.6, N02, haloalquilo y halógeno; y j y k son independientemente seleccionados de números enteros positivos.
B. Polímeros sustancialmente no antiqénicos Como ya se estableció, A-i y A2 pueden comprender residuos poliméricos. Los residuos poliméricos preferiblemente son solubles en agua y sustancialmente no antigénicos. Particularmente los polímeros preferidos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen óxidos de políalquíleno tal como polietilenglicol. Los residuos de polímero opcionalmente los grupos de bloqueo mencionados previamente, designados como J, permiten que un sistema bifuncional o bis-polímero, sea formado. En aquellos aspectos de la invención donde A-\ incluye el residuo de polietilenglicol, los derivados de PEG se pueden seleccionar de la siguiente lista no limitante: -J-0-(CH2CH20)x-, -J-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, -J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 NR20-, -J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 SH-, -0-C(0)CH2-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, -NR20CH2CH2-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2 NR20-, y SHCH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 SH-, en donde: x es el grado de polimerización; R20 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilos C s, alquilos ramificados 03.12, cicloalquilos C3-8, alquilos C1.6 sustituidos, cicloalquilos C3.8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C -6, heteroalquilos d-6 sustituidos, alcoxi C -6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6 y J es un grupo de bloqueo. Similarmente, en aquellos aspectos de la invención cuando A2 incluye el residuo de polietilenglicol, los derivados de PEG se pueden seleccionar de la siguiente lista no limitante: J-0-(CH2CH20)X!- -J-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, -J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 NR2r, -J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 SH-, -0-C(0)CH2-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, -NR21CH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 NR21-, y SHCH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2 SH-, en donde: x es el degrado de polimerización; R2i es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilo ramificados C3-12, cicloalquilos C3-8, alquilos substituidos C-i-6, cicloalquilos C3-s substituidos, arilos, arilos substituidos, aralquilos, heteroalquilos C-i.6, heteroalquilos Ci_6 substituidos, alcoxi Ci.6, fenoxi y heteroalcoxi C -6 y J es un grupo de bloqueo. Para el propósito de la presente invención, la estructura: — O— (CH2CH20)x— en donde x es un número entero positivo, es referido como PEG en toda la solicitud. El grado de polimerización del polímero (x) puede ser de cerca de 10 a cerca de 2,300. Esto representa el número de unidades de repetición en la cadena polimérica y es dependiente del peso molecular del polímero. En aspectos preferidos, la cantidad de polimerización preferiblemente suficiente para proporcionar el polímero con un peso molecular de por lo menos cerca de 20,000 daitons. Debido a que el monómero etilenglicol tiene un peso molecular de 44, (x) preferiblemente es por lo menos cerca de 454. La porción (J) es un grupo de bloqueo como se definió en la presente, es decir un grupo que se encuentra en la terminal del polímero y, en algunos aspectos, puede ser seleccionado de cualquiera de NH2. OH, SH-, C02H, alquilos de C C6 o de otros grupos de activación PEG terminal, tales como los grupos que son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. También son útiles los polipropilenglicoles, derivados de PEG ramificados tales como aquellos descritos en la patente No. 5,643,575, comúnmente asignada, "PEG's tipo estrella" y PEG's de multi-miembros tales como aquellos descritos en el catalogo de Shearwater Corporation's 2001 "Polyetilene Glycol and Derivatives for Biomedical Application". La descripción de cada uno de los anteriores se incorpora en la presente para referencia. Se entenderá que el polímero soluble en agua puede ser funcionalízado para unirse a los grupos de unión bifuncional si se requiere sin la experimentación debida. En muchos aspectos de la presente invención, los polietilenglicos bis-activados son preferidos cuando los conjugados poliméricos di- o multi-substituidos son deseados. Alternativamente, los polietilenglicoles (PEG's), los óxidos de polialquileno terminados en alquilo Ci-4 monoactivados (PAO's), tales como polietilenglicoles terminados en mono-metilo (mPEG's) son preferidos cuando se desean los polímeros mono-sustituidos. A fin de proporcionar la unión hidrolizable deseada, los polímeros mono- o di-ácido activados tales como los ácidos PEG o di-ácidos PEG se pueden usar también como mono- o di-PEG aminas y mono- o di-PEG dioles. Los ácidos PAO adecuados pueden ser sintetizados primeramente al convertir CH3O-PEG-OH (mPEG-OH) a un éster etílico seguido por saponificación. Ver también Gehrhardt, H., et al. Polymer Bulletin 18:487 (1987) y Veronese, F.M., et al., J. Controlled Reléase 10; 145 (1989). Alternativamente, el ácido-PAO puede ser sintetizado al convertir mPEG-OH en un éster terc-butílico seguido por una división de ácido. Véase, por ejemplo, la patente No. 5,605,976 comúnmente asignada. Las descripciones de cada una de las anteriores se incorporan en la presente para referencia.
Aunque PAO's y PEG's pueden variar substancialmente en el peso molecular promedio, la porción polimérica del profármaco es al menos cerca de 20,000 Da en promedio en la mayoría de los aspectos de la invención. Preferiblemente, la porción polimérica de las composiciones tiene un peso molecular promedio en peso de cerca de 20,000 Da a cerca de 100,000 Da y más preferiblemente de cerca de 25,000 Da a cerca de 60,000 Da. El peso molecular promedio del polímero seleccionado para la inclusión en el profármaco debe ser suficiente para proporcionar una circulación suficiente del profármaco antes de la hidrólisis del enlazador. Las substancias poliméricas incluidas en la presente preferiblemente son solubles en agua a temperatura ambiente. Una lista no limitante de tales polímeros incluye homopolímeros de óxido de polialquileno tal como polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloque de los mismos, siempre y cuando la solubilidad del agua de los copolímeros de bloque se mantenga. En una modalidad adicional, y como una alternativamente a los polímeros basados en PAO, Ai y A2 opcionalmente pueden comprender uno o más de los materiales no antigénicos efectivamente tal como dextrano, alcoholes polivinílicos, polímeros basados en carbohidratos, hidroxipropilmetil-acrilamida (HPMA), óxidos de polialquileno, y/o copolímeros de los mismos. Véase la patente No. 6,153,655, comúnmente asignada, los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia. Se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que el mismo tipo de activación se emplea como se describe en la presente para PAO's tal como PEG. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que la lista anterior es meramente ilustrativa y que todos los materiales poliméricos que tienen las calidades descritas en la presente, son contemplados. Para propósitos de la presente invención, "efectivamente no antigénico" "substancialmente no antigénico" se debe entender que incluye todos los materiales poliméricos comprendidos en la técnica que no son substancialmente tóxicos y que no producen una respuesta inmune apreciable en los mamíferos. Será claro a partir de lo anterior que otros derivados de óxido de polialquileno de lo anterior, tales como ácidos de polipropilenglicol, etc. así como otros grupos de enlace bifuncionales también se pueden contemplar.
C. camptotecina y análogos de camptotecina La camptotecina y ciertos análogos relacionados y derivados comparten la estructura: A partir de esta estructura central, diversos derivados son conocidos. Por ejemplo, el anillo A en cualquiera o ambas de las posiciones 10 y 1 1 pueden estar substituidas con un OH. El anillo A puede estar substituido en la posición 9 con un alquilo C1-30 recto o ramificado o alcoxi d. 17 opcionalmente unido al anillo a través de un heteroátomo, es decir O o S. El anillo B puede estar substituido en la posición 7 con un alquilo Ci-w recto o ramificado o alquilo sustituido, cicloalquilo C5.8, alcoxi Ci-3o, fenilalquilo, etc., carbamato de alquilo, carbazidas de alquilo, derivados de fenil hidrazina, amino, aminoalquilo. aralquilo, etc. Otras substituciones son posibles en los anillos C, D y E. Véase por ejemplo, la patente de E.U.A. Nos. 5,004,758, 4,943,579, Re 32,518, 4,894,456, 5,225, 5,053,512, 4,981 ,968, 5,049,668, 5, 106,742, 5,180,722, 5,244,903, 5,227,380, 5,122,606, 5,122,526, y 5,340,817, los contenidos de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. En la mayor parte de los aspectos de la invención, los derivados de camptotecina que son empleados en la formación de las composiciones de la presente invención generalmente son de la fórmula en donde: D3-D7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados C1-a, alquilos rectos o ramificados Ci-a substituidos, aritos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos Ci_8, alcoxis Ci-a, hidroxialquilos Ci-e, aminoalcoxi Ci. a, ariloxis, gicals, CO2R13R14, nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR-|5, NR 6R17 o OR18, en donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman en conjunto, forman un anillo heterocíclico provisto de 3 a 7 miembros saturado que puede contener O, S o grupos NR19, donde R 9 es hidrógeno o un alquilo C-i-6; Ds-D-io son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados Ci-8, alquilos rectos o ramificados Ci-8 substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarilos C-i-8 e hidroxialquilos d-8; y R8-18 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilos Ci-6, alquilos ramificados C3-i9, cicloalquilos C3.8, alquilos substituidos C1-6, cicloalquilos C3-8 substituidos, arilos, arilos substituidos, aralquilos, heteroalquilos C1.6, heteroalquilos C1.6 substituidos, alcoxi C-i-6, fenoxi y heteroalcoxi Ci-6. En otros aspectos preferidos de la invención, lo siguiente se puede usar: Continuando con los análogos de camptotecina que se pueden usar en la práctica de la presente invención incluyen, 10, 1 1-oxicamptotecina, 10, 1 1-metileno dioxicamptotecina, 7-etilcamptotecina, 9-amino-camptotecina, por nombrar solo algunos. Aquellos con experiencia ordinaria reconocerán que lo anterior solamente es ilustrativo de los derivados de camptotecina útiles en la práctica de la presente invención. Solo las limitaciones de los derivados de camptotecina útiles en la invención son que el derivado específico debe ser capaz de experimentar la abertura del anillo E de lactona, permitiendo que un polímero se una a éste y, después de la administración, que permita la hidrólisis entre el anillo E de lactona para volverse a formar in vivo.
D. Síntesis de los profármacos poliméricos de camptotecina La síntesis de los profármacos poliméricos representativos específicos se establece en los ejemplos. Generalmente, sin embargo, en un método preferido de preparación, los sistemas de transporte del profármaco de la presente invención, el anillo E de lactona es abierto, un enlazador bifuncional de bloqueo está unido en la posición 17 del anillo de lactona abierto, el grupo de bloqueo es retirado y seguido por la PEGilación con solvente apropiado y agente de acoplamiento, sí se requiere. El anillo de lactona se puede abrir usando técnicas conocidas tal como disolver el derivado de camptotecina en N,N-dimetiletilenodiam¡na (2 en los ejemplos) o en ¡sopropilamina (9 en los ejemplos) u otros solventes de reactivos adecuados que contienen una amina primaria y el calentamiento de la solución de reacción en tiempo suficiente para permitir que el anillo se abra. Una vez que el anillo E ha sido abierto, el técnico está provisto con un derivado de camptotecina de la fórmula: en donde: Ri es seleccionado del grupo que consta de residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a cerca de 10 aminoácidos, Y3-(l-2)p-A2 y R2; Y3 es O, S o NR3; p es cero o uno; l_2 es un enlazador bifuncional; A2 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, grupos amino protectores, NR8Rg, residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de cerca de 2 a cerca de 10 aminoácidos; residuos poliméricos, Río, D3-D7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados C1-8> alquilos rectos o ramificados C1-8 substituidos, arilos, arilos substituidos, arilalquilos, arilalquilos substituidos, alquilarnos Ci-8, alcoxis Ci-8, hidroxialquilos Ci-8, aminoalcoxi d. s, ariloxis, gicals, CO2R13, R , nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR 5, NR 6Ri7 ó OR18, donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman en conjunto, forman un anillo heterocíclico provisto de 3 a 7 miembros saturado que puede contener grupos O, S o NR19 donde R19 es hidrógeno o un alquilo C1.6; D8-D10 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados Ci_8, alquilos rectos o ramificados Ci-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos C-i-8 e hidroxialquilos Ci-8; y 2-18 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilos C1-6, alquilos ramificados C3-19, cicloalquilos C3-8, alquilos sustituidos C1-6, cicloalquilos sustituidos C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos Ci-6, heteroalquilos Ci-6 sustituidos, alcoxi Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi C1.6; Los cuales entonces reaccionan con un separador bifuncional bloqueado para formar un intermedio protegido. Este intermedio entonces es desbloqueado y reacciona con un polímero activado bajo condiciones suficientes para provocar que un conjugado polimérico sea formado. Una lista no limitante de polímeros activados incluye PÉG (SC- PEG) activado con carbonato bis-succinimidilo, PEG(T-PEG) activado con bis-tiazolidina-2-tiona, PEG (BSC-PEG) activado con carbonato N-hidroxiftalamidilo, véase el documento USSN 09/823,296, comúnmente asignada, descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia, PEG (SS-PEG) activado con succinato de succinimidilo, PEG (PEG-IMD) activado con imidazol, PEG (PEG-C02H)-ácido bis-carboxílico y PEGs monoactivados tales como aquellos encontrados en, por ejemplo, en el catalogo Shearwater 2001 mencionado anteriormente. La conjugación del intermedio al residuo de PEG se puede realizar en presencia de un agente de acoplamiento. Una lista no limitante de agentes de acoplamiento adecuados incluye 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), cualquier dialquil carbodiimida adecuada, haluros de 2-halo-1-alquil-piridinio (reactivos Mukaiyama), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil carbodiimida (EDC), anhídrido cíclico del ácido propano fosfónico (PPACA) y diclorofosfatos de fenilo, etc que están disponibles, por ejemplo de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich Chemical, o sintetizados usando técnicas conocidas. Preferiblemente los sustituyentes reaccionan en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (CH3CN), cloruro de metileno (DCM), cloroformo (CHCI3), dímetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos. La reacción preferiblemente se realiza en presencia de una base, tal como dimetilaminopiridina (DMAP), diisopropil etilamina, piridina, trietilamina, KOH, t-butóxido de potasio y NaOH, etc. y a una temperatura de cerca de 0°C hasta cerca de 22°C (a temperatura ambiente). En una modalidad alterna, las composiciones de la presente invención se preparan al usar el separador bifuncional bloqueado para abrir el anillo E de lactona en un solvente inerte, la acilación del grupo OH de la posición 17 con, por ejemplo anhídrido acético o butírico, desbloqueando el separador bifuncional y uniendo el polímero. Específicamente, la invención involucra la reacción de un compuesto de la fórmula en donde: D3-D7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos Ci-8 rectos o ramificados, alquilos C-|.a rectos o ramificados sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos C1-8, alcoxis C1.8, hidroxialquilos Ci_8, aminoalcoxi C1-8, ariloxis, gicals, CO2R13. Ri , nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR15, NR16Ri7 ó Ría, donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman en conjunto forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturados que pueden contener grupos O, S ó NR19, donde R 9 es hidrógeno o alquilo Ci-6; D8-Dio son independientemente seleccionados del grupo que consta de H, alquilos rectos o ramificados C-i-s, alquilos rectos o ramificados Ci-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos; arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos d-ß e hidroxialquilos Ci.8; y Rs-ia son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de Ci-6, alquilos ramificados de C3-i9, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de Ci-6, cicloalquilos sustituidos de C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C1-6, heteroalquilos de Ci-6 sustituidos, alcoxi de Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi de Ci-6; con un separador bifuncional bloqueado en un solvente inerte bajo condiciones suficientes para abrir la lactona E y formar un intermediario bloqueado de fórmula (VI) en donde R35 es un residuo de un separador bifuncional bloqueado; b) acilar el hidroxilo de C 7 del intermediario bloqueado, y c) desproteger el intermediario bloqueado y hacerlo reaccionar con un polímero activado bajo condiciones suficientes para hacer que se forme un conjugado polimérico. A pesar de la síntesis seleccionada, algunos de los compuestos preferidos que resultan de las técnicas sintéticas descritas en la presente en donde las variables son como se definieron anteriormente y en donde PEG=Me-0-(CH2CH20)x- o -0-(CH2CH20)x- E. Métodos de tratamiento Otro aspecto de la presente invención provee métodos de tratamiento para varias condiciones médicas, incluyendo enfermedades relacionadas con el inhibidor de topoisomerasa en mamíferos. Los métodos incluyen administrar al mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un profármaco, de una camptotecina, derivado de camptotecina, análogo de camptotecina y/o una mezcla de la misma, tal como aquellos descritos en la presente. Las composiciones son útiles para, entre otras cosas, tratar enfermedad neoplástica, reducir carga de tumor, evitar metástasis de neoplasmas y evitar recurrencias de tumores/crecimientos neoplásticos en mamíferos. La cantidad de la composición de la invención administrada dependerá de varios factores, incluyendo potencia de la molécula de origen incluida en la misma y enfermedad específica a tratar. Generalmente, la cantidad de profármaco utilizada en métodos de tratamiento es la cantidad que logra efectivamente el resultado terapéutico deseado en mamíferos. Naturalmente, las dosificaciones de varios compuestos de profármaco variará algo dependiendo del compuesto de origen, la velocidad in vivo de hidrólisis del anillo E abierto, el peso molecular del polímero utilizado, si lo hay, etc. En general, la dosificación se basa en la cantidad de camptotecina original (anillo E de lactona no modificado) o derivado de la misma. La camptotecina y derivados de camptotecina generalmente se administran en cantidades que oscilan de alrededor de 5 aproximadamente 500 mg/m2 por día. La escala establecida anteriormente es ilustrativa y los expertos en la técnica determinarán la dosificación óptica del profármaco seleccionado con base en la experiencia clínica y la indicación de tratamiento. Las composiciones, que incluyen profármacos, de la presente invención pueden incluirse en una o más composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una solución, suspensión, tableta, cápsula o similar, preparadas de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica. También se contempla que la administración de dichas composiciones sea por vía oral, por inhalación y/o parenteral dependiendo de las necesidades del técnico. Una solución y/o suspensión de la composición puede utilizarse, por ejemplo,. como un portador, vehículo para inyección o infiltración de la composición por medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo intravenoso, intramuscular, inyección subdérmica y similares. Dicha administración también puede ser medíante infusión en un espacio corporal o cavidad, como también medíante inhalación y/o vías intranasales. En aspectos preferidos de la invención, sin embargo, los profármacos se administran parenteralmente a mamíferos en necesidad de los mismos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para proveer una apreciación adicional de la invención pero no pretenden de ninguna manera restringir el alcance efectivo de la invención. Todos los compuestos mencionados en los . siguientes ejemplos se enumeran con referencia a los esquemas 1A-3B: ESQUEMA 1a ESQUEMA 1b EDC/DMAP PCG ^ coon 7b O 8b PCC= -0-^-CH2-CH2-o) ESQUEMA 2a 10 12 Compuesto 7a/DC /D AP 13a ESQUEMA 2b ?HoN 10 12 Compuesto 7b/EDC7DMAP I3b ESQUEMA 3a Ac?0 17 IG Compuesto 7a/0CM/D AP I8a ESQUEMA 3b Ac20 17 IG Compuesto 7b/EDC/DMAP ISI; Procedimientos generales Todas las reacciones se corrieron bajo una atmósfera de nitrógeno seco o argón. Reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Todos los compuestos PEG fueron 40 kDa y se secaron bajo vacío o mediante destilación azeotrópica a partir de tolueno antes de utilizarse. Se obtuvieron espectros 13C RMN a 75.46 MHz utilizando un espectrómetro Varían Mercury® 300 RMN y cloroformo deuterizado como el solvente a menos que se especifique de otra manera. Se reportaron desplazamientos químicos (d) en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS). Todos los compuestos conjugados de PEG se disolvieron en solución salina para inyección antes de tratamientos de fármaco in vivo y se dieron como sus equivalentes de camptotecina (cantidad absoluta de camptotecina dada). Método HPLC. Las mezclas de reacción y la pureza de intermediarios y productos finales se monitorearon mediante un instrumento Beckman Coulter System Gold® HPLC utilizando una columna de fase inversa ZOBAX® 300 SB C-8 (150 x 4.6 mm) o una columna de fase inversa Phenomenex Júpiter® 300A C18 (150 x 4.6 mm) con un detector de UV de multi longitud de onda, utilizando un gradiente de 30-90% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0.5% (TFA) a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
EJEMPLO 1 Compuesto 5. Camptotecina (1 ) (1.44 g, 4.14 mmoles) se disolvió en A ,A -dimetiletilendiamina (2) (15 mi) y la solución de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter para dar 3, que se suspendió con dimetilaminopiridina (DMAP, 1.0 g,. 8.88 mmoles) y 4 (1 .3 g, 4.44 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (DCM, 10 mL). La mezcla de reacción resultante se puso bajo reflujo durante 4 horas y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se lavó con 0.1 N HCI, se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó en columna de gel de sílice para dar 5 (0.080 g, 0.13 mmoles, 3%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 167.26, 157.15, 155.77, 153.69, 152.18, 148.76, 146.33, 145.71 , 131.14, 130.65, 129.56, 128.37, 128.10, 128.02, 120.10, 95.82, 79.14, 77.83, 77.20, 67.01 , 66.50, 50.03, 36.97, 31.84, 29.01 , 28.37, 25.59, 7.73.
EJEMPLO 2 Compuesto 6. A una solución de 5 (0.080 g, 0.13 mmoles) en DCM (1 mL) que se enfrió en un baño con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 1 mL) gota a gota y se agitó durante 20 minutos. Los solventes posteriormente se removieron bajo presión reducida para dar 6 (0.080 g, 0.13 mmoles, -100%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 167.50, 157.01 , 153.95, 153.95, 146.42, 145.31 , 143.81 , 134.69, 132.80, 129.26, 129.08, 128.52, 126.56, 120.92, 98.92, 78.27, 77.21 , 66.69, 65.27, 50.47, 37.15, 31.33, 26.55, 25.58, 7.53.
EJEMPLO 3a Compuesto 8a. Una solución de 6 (0.080 g, 0.13 mmoles, 7a (1.50 g, 0.037 mmoles) y DMAP (0.031 g, 0.25 mmoles) en DCM (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con 0.1 N HCI (2x10 mL) y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se cristalizó a partir de alcohol isopropílico (IPA, 30 mL) para producir 8a (1 .2 g, 0.029 mmoles, 79%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 166.41 , 156.36, 155.64, 152.92, 151 .50, 148.01 , 145.76, 144.89, 130.76, 129.90, 128.84, 127.58, 127.29, 1 19.31 , 94.90, 67.0-73.5 (PEG), 66.29, 65.78, 63.05, 49.46, 36.69, 31.12, 28.39, 7.14.
EJEMPLO 3b Compuesto 8b. El procedimiento del ejemplo 3a se sigue, salvo que se utilizó PEG-C02H 7b (1.5 g, 0.037 mmoles) y 2 equivalentes de EDC en lugar de 7a para formar un conjugado de PEG unido por amida.
EJEMPLO 4 Compuesto 1 1. 1 (1.44 g, 4.14 mmoles) se disolvió en isopropilamina 9 (35 mi) y la solución se puso bajo reflujo durante 1.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter para dar 10, que se suspendió con DMAP (0.29 g, 2.36 mmoles) y 4 (0.36 g, 1.18 mmoles) en cloroformo anhidro (2 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C durante 1 hora, se lavó con 0.1 N HCI, se secó (MgS04), filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 1 1 (0.068 g, 0.1 1 mmoles, 3%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 171.26, 161.43, 156.41 , 155.92, 155.33, 152.09, 148.46, 144.57, 130.66, 130.22, 129.37, 128.37, 127.90, 127.71 , 123.90, 100.57, 79.17, 77.20, 75.92, 65.22, 62.13, 50.27, 41.72, 37.09, 32.87, 29.33, 28.46, 22.74, 22.44, 7.90.
EJEMPLO 5 Compuesto 12. A una solución del compuesto 11 (0.68 g, 0.1 1 mmoles) en DCM (1 mL), que se enfrió en un baño con hielo, se agregó TFA (1 mL) gota a gota y la solución se agitó durante 2 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida para dar 12 (0.067 g, 0.1 1 mmoles, ~100%). 3C RMN (67.8 MHz, CDCI3/CD3OD) & 171.74, 161.75, 157,19, 154.76, 152.01 , 148.27, 144.55, 131.41. 130.62, 128.90, 128.58, 128.08, 127.91 , 123.50, 101 .24, 78.50, 64.99, 62.33, 50.23, 41 .55, 37.06, 32.19, 26.35, 22.32, 22.00, 7.55.
EJEMPLO 6 Compuesto 13a. Una solución de 12 (0.067 g, 0.1 1 mmoles), 7a, (1.30 g, 0.032 mmoles), y DMAP (0.027 g, 0.22 mmoles) en DCM (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con 0.1 N HCI (2x10 mL) y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida.
El residuo sólido se cristalizó a partir de IPA (30 mL) para producir 13a (1.1 g, 0.028 mmoles, 86%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 170.64, 160.74, 155.82, 154.54, 151 .65, 147^90, 144.02, 134.37, 130.35, 129.57, 128.77, 128.03, 127.43, 127.20, 99.61 , 67.0-73.5.(PEG), 64.63, 63.23, 61.49, 49.71 , 41.07, 37.02, 32.11 , 28.74, 22.20, 21.84, 7.41.
EJEMPLO 6b Compuesto 13b. El procedimiento del ejemplo 6a se siguió, salvo que se utilizó PEG-C02H 7b (1.5 g, 0.037 mmoles) con 2 equivalentes de EDC en lugar de 7a para formar un conjugado de PEG unido por amida.
EJEMPLO 7 Compuesto 16. Una mezcla de 1 (0.34 g, 0.97 mmoles), 14 (4.7 g, 19 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA, 3.3 mL, 1.4 mmoles) en dímetilformammida (DMF, 7 mL) se calentó a 70°C durante 48 horas y se obtuvo una solución clara. El solvente se removió bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y posteriormente éter para dar 15 que se suspendió en DCM anhidro (10 mL) y se enfrió a 0°C en un baño con hielo. Se agregaron anhídrido acético (0.10 mL, 1.1 mmoles) y DMAP (0.057 g, 0.47 mmoles) a la suspensión anterior y se agitó a 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio 0.1 N (10 mL), y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para dar 16 puro (0.25 g, 0.39 mmoles, 40%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 172.19, 170.95, 161.38, 156.80, 155.91 , 151.42, 148.04 144.05, 130.42, 130.00, 128.92, 127.89, 127.68, 127.58, 127.26, 124.77, 100.60, 79.15, 78.55, 70.14, 69.37, 58.78, 50.23, 40.33, 39.04, 32.93, 28.40, 20.99, 7.92.
EJEMPLO 8 Compuesto 17. A una solución de 16 (0.12 g, 0.19 mmoles), en DCM (1 mL) que se enfrió en un baño con hielo se agregó TFA (1 mL) gota a gota y se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 6 (0.12 g, 0.19 mmoles, -100%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 173.01 , 172.22, 161 .33, 157.08, 149.97, 146.13, 142.92, 132.94 131.47, 128.55, 128.40, 128.10, 127.67, 127.23, 125.13, 1 17.41 , 1 13.59, 102.62, 78.65, 70.19, 69.37, 66.48, 58.63, 50.67, 40.06, 39.28, 32.68, 20.78, 7.62.
EJEMPLO 9a Compuesto 18a. Una solución de 17 (0.050 g, 0.090 mmoles), 7a (1 .20 g, 0.030 mmoles), y DMAP (0.022 g, 0.18 mmoles) en DCM (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con 0.1 N HCI (2x10 mL) y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida.
El residuo sólido se cristalizó a partir de IPA (30 mL) para producir 18a (1.1 g, 0.027 mmoles, 89%). 13C RMN (67.8 MHz, CDCI3) & 171 .82, 170.32, 160.71 , 155.75, 155.23, 151.59, 147.82 143.79, 134.41 , 130.30, 129.55, 128.70, 127.90, 127.42, 127.1 1 , 124.07, 99.59, 67.0-73.5 (PEG), 63.14, 58.50, 49.61 , 40.17, 38.58, 32.14, 20.48, 7.38.
EJEMPLO 9b Compuesto 18b. El procedimiento del ejemplo 9a se sigue, salvo que se utiliza PEG-C02H 7b (1 .5 g, 0.037 mmoles) con dos 2 equivalentes de EDC en lugar de 7a para formar un conjugado de PEG unido a amida.
EJEMPLO 10 La eficacia de los análogos de camptotecína en forma abierta contra un crecimiento de carcinoma mamario de humano subcutáneo (MX-1 ) en ratones desnudos se determinó de la siguiente manera. Después de por lo menos una semana de aclimatación, los tumores se establecieron al implantar fragmentos de tumor pequeño de ratón donador en un sólo sitio subcutánea, en la región de flanco axilar izquierdo del ratón. El sitio de implantación del tumor se observó dos veces por semana y se midió una vez palpable. El volumen del tumor para cada ratón se determinó al medir dos dimensiones con calibres y se calculó utilizando la fórmula: volumen de tumor = (longitud x ancho2). Cuando los tumores alcanzaron el volumen promedio de aproximadamente 75 mm3, los ratones se dividieron en sus grupos experimentales, que consistían en controles no tratados PEG4o,ooo-ala-20(S)-Camptotecina, compuesto 8, y compuesto 18. Los ratones se almacenaron para distribuir de manera uniforme el tamaño del tumor, se agruparon en 4 a 5 ratones/caja, y se perforaron sus oídos para identificación permanente. Los fármacos se dosificaron intravenosamente por medio de la vena de la cola como una sola dosis (Qd1 ). El peso del ratón y tamaño del tumor se midieron al inicio del estudio y dos veces por semana hasta la semana 5. El crecimiento total de tumores se calculó como el volumen de tumor promedio en una semana después del final del tratamiento. Un tratamiento porcentual sobre el valor del control (T/C) también se calculó cuando el tamaño de tumor medio del grupo de control alcanzó aproximadamente 800-1 100 mm3 y de nueva cuenta una semana después del tratamiento. El valor T/C en por ciento es una indicación no cuantitativa de la efectividad anti-tumor. Los tratamientos con PEG40,ooo-ala-20(S)-Camptotecin, compuesto 8 y 18 todos provocaron volúmenes de tumor significativamente menores (P<0.05) en comparación con los .ratones de control. Además, en dosificaciones equivalentes, no hubo diferencia importante (P<0.05) en la actividad antitumor de estos tres compuestos.
CUADRO 2 Resumen de eficacia de PEG-camptotecina contra un carcinoma de mamífero humano (MX-1) Xenograft en ratones desnudos a a Tratamiento intravenoso en ratones desnudos que portan tumores establecidos (-75 mm3). N=4 a 5/grupo. ß El volumen de tumor medio de tratamiento y grupos de control se midió y comparó cuando el volumen de tumor medio del grupo de control alcanzó aproximadamente 1000 mm3 y una semana después de la dosificación final (día 15). T/C < 42% a 1000 mm3 se considera actividad antitumor importante para Drug Evaluation Branch de NCI. Aunque los solicitantes no están limitados por la teoría, se cree que una conversión importante del anillo E de lactona abierto en el anillo de lactona cerrado ocurrió con el fin de lograr la regresión de tumor observada. Varias publicaciones, patentes, solicitudes de patente y solicitudes publicadas mencionadas en esta solicitud se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Aunque se ha descrito lo que en la presente se cree son las modalidades preferidas de la invención, los expertos en la técnica podrán realizar cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende reclamar dichos cambios y modificaciones mientras se encuentren dentro del alcance real de la invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que comprende la fórmula I: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 aminoácidos, Y3-(L2)P-A2 y R2; Y3 es O, S o NR3; p es cero o uno; L2 es un enlazador bifuncional; Y1 es O, S o NR4; Y2 es O, S, CR5R6 o NR7; L es un enlazador bifuncional; a y b son independientemente cero o uno; Ai y A2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, grupos amino protectores, NRaRg, residuos de aminoácidos, residuos de péptido que contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 aminoácidos; residuos poliméricos, Ri0> SR , NC(0)R 2; D3-D7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de d-s, alquilos rectos o ramificados de Ci.8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos de alcoxls de C1.8, hidroxialquilos de Ci_8, aminoalcoxi de Ci_ a, ariloxis, gicals , CO2R13, Ri4, nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SR15, NR16R17 o OR18, en donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman juntos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado que puede contener O, S o grupos NR 9, en donde R19 es hidrógeno o un alquilo de C-|.6; D8-Di0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de C-i -Ce, alquilos rectos o ramificados de C-pCe sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquiladlos de C C-8 e hidroxialquilos de C-i-Cs; y R2-18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de CrC6> alquilos ramificados de C3-C19, cicloalquilos de C3-C8, alquilos sustituidos de C1-C6, cicloalquilos sustituidos de C3-C8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de Cr C6, heteroalquilos de C1-C6 sustituidos, alcoxi de C1-C6, fenoxi y heteroalcoxi de C-i-C6, siempre que por lo menos uno de Ai y A2 comprenda un residuo polimérico. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y-i y Y2 son cada uno O. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 - Ri4 y D3 - D 0 son cada uno hidrógeno. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ai es un residuo polimérico. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho residuo polimérico además incluye un grupo de bloqueo J, seleccionado del grupo que consiste en OH, NH2, C02H, porciones alquilo de Ci-C6 y 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A2 es un residuo polimérico. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho residuo polimérico además incluye un grupo de bloqueo J, seleccionado del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CO2H, porciones alquilo de C-1-C6 y 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A1 comprende un residuo de óxido de polialquileno. 11 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A2 comprende un residuo de óxido de polialquileno. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ai comprende un residuo de polietilenglicol. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A2 comprende un residuo de polietilenglicol. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Ai comprende un residuo de polietilenglicol. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A2 comprende un residuo de polietilenglicol. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Ai se selecciona del grupo que consiste en J-O-(CH2CH20)x-, J-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2NR2o-, J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2SH-, -0-C(0)CH2-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, . , -NR2oCH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2NR2o-, y -SHCH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2SH-, en donde x es el grado de polimerización, R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C1-6, alquilos ramificados de C3. i2, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de C1-6, cicloalquilos sustituidos de C3-C3, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C1-C6, heteroalquilos de C1-C6 sustituidos, alcoxi de C1-C6, fenoxi y heteroalcoxi de Ci-C6 y J es un grupo de bloqueo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque A2 se selecciona del grupo que consiste en J-O- (CH2CH20)x-, J-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2NR2 , J-0-(CH2CH20)x-CH2CH2SH-, -0-C(0)CH2-0-(CH2CH20)x-CH2C(0)-0-, -NR21CH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2NR2i-, y -SHCH2CH2-0-(CH2CH20)x-CH2CH2SH-, en donde x es el grado de polimerización, R2i se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C1-6, alquilos ramificados de C3- 2, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de C1-6. cicloalquilos sustituidos de C3-C8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de Ci-C6> heteroalquilos de C-1-C6 sustituidos, alcoxi de C1-C6, fenoxi y heteroalcoxi de C1-C6 y J es un grupo de bloqueo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque Ai comprende -0-(CH2CH20)x- y x es un entero positivo seleccionado de manera que el peso molecular promedio en peso sea al menos aproximadamente 20,000 Da. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque A2 comprende -0-(CH2CH20)x- y x es un entero positivo seleccionado de manera que el peso molecular promedio en peso sea al menos aproximadamente 20,000 Da. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque ?? tiene un peso molecular promedio en peso de alrededor de 20,000 Da a aproximadamente 100,000 Da. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque A2 tiene un peso molecular promedio en peso de alrededor de 20,000 Da a aproximadamente 100,000 Da. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque Ai tiene un peso molecular promedio en peso de alrededor de 25,000 Da a aproximadamente 60,000 Da. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque A2 tiene un peso molecular promedio en peso de alrededor de 25,000 Da a aproximadamente 60,000 Da. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque l_i se selecciona del grupo que consiste en (CH2)n, (CH2)3N H-C(0), (CH2)3N H-, -NH(CH2CH20)nN R22-, -N H(CH2CH20)n-, -NH(C23R24)nO-, -C(0)(CR23R24)nNHC(0)(CR25R26)qN R27-, -C(0)O(CH2)n0-, -C(0)(CR23R24)nNR27-, -C(0)NH(CH2CH20)nNR27-, -C(0)0-(CH2CH20)nNR27-, -C(0)NH(CR23R24)nO-, -C(0)0(CR23R24)nO-, -C(0)NH(CH2CH20)n-, en donde R22-27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C-i-6, alquilos ramificados de C3_i2, cicloalquilos de C3-e, alquilos sustituido de Ci-6, cicloalquilos sustituidos de C3-e, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de Ci_6, heteroalquilos de C -6 sustituidos, alcoxi de C1.6, fenoxi y heteroalcoxi de CI-T; R2s se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C1.6, alquilos ramificados de C3- i2, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de Ci-6, cicloalquilos sustituido de C3-8, arilo, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C -6, heteroalquilos de Ci-6 sustituidos, alcoxi de Ci_6, fenoxi y heteroalcoxi de Ci_6, N02, haloalquilo y halógeno; y n y q se seleccionan independientemente de enteros positivos. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque l_2 se selecciona del grupo que consiste en (CH2)j, (CH2CH20)2(CH2)2NH, -NHÍC^C^O CI^NF^-, -NH(CH2CH20)r, -NH(CR3o 3i )jO-, -C(0)(CR3oR3i)jNHC(0)(CR32R33)jNR29-, -C(0)0(CH2)k0-, -C(0)(CR3oR3i )nNR29-, -C(0)NH(CH2CH20)j(CH2)kNR29-, -C(0)0- (CH2CH20)jNR29-, -C(O)NH(CR30R3i)jO-, -C(0)0(CR3óR3i)jO-, ' -C(0)NH(CH2CH20)r, en donde R29-33 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C-i-6, alquilos ramificados de C3-i2, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de Ci-6, cicloalquilos sustituidos de C3-8) arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C-i-6, heteroalquilos de C1-5 sustituidos, alcoxi de Ci-6, fenoxi y heteroalcoxi de C1-6; R34 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de Ci.6) alquilos ramificados de C3. 12, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de C -5, cicloalquilos sustituidos de Ci_6, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de Ci-6, heteroalquilos de C-1-6 sustituidos, alcoxi de Ci.6, fenoxi y heteroalcoxi de Ci.6> N02, haloalquilo y halógeno; y j y k se seleccionan independientemente de enteros positivos. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en 27.- E| compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 28.- Un método para preparar un análogo de camptotecina, que comprende: a) hacer reaccionar un derivado de camptotecina de la fórmula: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 aminoácidos , Y3-(L2)P-A2 y F¾ Y3 es O, S o NR3; p es cero o uno; L2 es un enlazador bifuncional; A2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos amino protectores, NR8Rg, residuos de aminoácido, residuos de péptido que contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 aminoácidos, residuos poliméricos, Río, SR-n, NC(0)R-i 2; D3-D7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de Ci_8, alquilos rectos o ramificados de Ci-e sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarnos de Ci-e, alcoxis de C-i-8, hidroxialquilos de C -3, aminoalcoxi de Ci-8, ariloxis, gicals, C02Ri3, Ru. nitro, ciano, halo, hidroxilo, amino, SRi5, NRi6Ri7 u OR18, en donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman juntos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturados que pueden contener O, S o grupos NRi9, en donde R 9 es hidrógeno o un alquilo de Ci-6; D8-D†0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de d-'e, alquilos rectos o ramificados de Ci-8, sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos de Ci-8 e hidroxialquilos de Ci-8; y R2-18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C^e, alquilos ramificados de C3.19, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de C1-6, cicloalquilos sustituidos de C-3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de Ci-6, heteroalquilos de C-i-6 sustituidos, alcoxi de Ci_6, fenoxi y heteroalcoxi de C-|.6¡ con un separador bifuncional bloqueado para formar un intermediario protegido y b) desproteger dicho intermediario protegido y hacer reaccionar el intermediario desprotegido resultante con un polímero activado bajo condiciones suficientes para provocar que se forme un conjugado polimérico. 29.- Un método para preparar un conjugado polimérico, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde D3-D7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de Ci-8> alquilos rectos o ramificados de d-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos de C-i-8, alcoxis de C1.8, hidroxialquilos de C-i-8, aminoalcoxi de C1-8, ariloxis, gicals, CO2R13, R-u, nitro, ciano, halo, hidroxilamino, SRi5, NRi6 i7 u OR18, en donde D4 y D5 opcionalmente, cuando se toman juntos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros saturado que puede contener O, S o grupos NR19, en donde R19 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; D8-D 0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilos rectos o ramificados de C-1.8, alquilos rectos o ramificados de C-|.8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, arilalquilos, arilalquilos sustituidos, alquilarilos de C-i-8 e hidroxialquilos de d.8; y R8-i8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C-1-6, alquilos ramificados de C3-19, cicloalquilos de C3-8, alquilos sustituidos de Ci-6, cicloalquilos sustituidos de C3-8, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C1-6, heteroalquilos de Ci-6 sustituidos, alcoxi de d-6, fenoxi y heteroalcoxi de CI-T; con un separador bifuncional bloqueado en un solvente inerte bajo condiciones suficientes para abrir la lactona E y formar un intermediario protegido de fórmula (VI) en donde R35 es un residuo de un separador bifuncional bloqueado; b) acilar el OH de C17 de dicho intermediario protegido, y c) desproteger dicho intermediario protegido y hacer reaccionar por lo menos alrededor de 2 equivalentes del intermediario desbloqueado resultante con un polímero activado bajo condiciones suficientes para provocar que se forme un conjugado polimérico. 30.- El uso de un compuesto como el que se reclama en reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con el inhibidor de topoisomerasa 1 en mamíferos.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608076B1 (en) * 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
EP2626083A1 (en) * 2003-09-17 2013-08-14 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US7595318B2 (en) * 2004-01-23 2009-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
CA2583700A1 (en) 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
EP2502941A1 (en) * 2004-10-25 2012-09-26 Intezyne Technologies Inc. Heterobifunctional poly (ethylene glycol) and uses thereof
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US8410045B2 (en) 2006-03-30 2013-04-02 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
CA2861601A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
AU2007325631B9 (en) 2006-11-30 2014-01-30 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
WO2008098178A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of resistant or refractory cancers with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
TWI401081B (zh) * 2007-04-30 2013-07-11 Arqule Inc 苯醌化合物的羥基磺酸鹽及其用途
KR101671537B1 (ko) 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
TW201010732A (en) * 2008-08-29 2010-03-16 Enzon Pharmaceuticals Inc Method of treating RAS associated cancer
MX2011003063A (es) 2008-09-23 2011-04-21 Nektar Therapeutics Composiciones y metodos para lograr concentraciones terapeuticas de farmaco sostenidas en un individuo.
KR20110075029A (ko) * 2008-10-21 2011-07-05 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-하이드록시캄토테신의 다중-암 고분자 컨쥬게이트로 신경모세포종의 치료
DK2501413T3 (da) * 2009-11-18 2019-06-11 Nektar Therapeutics Syre-saltformer af polymermedikamentkonjugater
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332413C (en) 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
JP4094710B2 (ja) 1997-11-06 2008-06-04 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US6608076B1 (en) * 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof

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Publication number Publication date
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US6608076B1 (en) 2003-08-19

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