CN105254646A - 一种制备依维莫司的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备依维莫司的方法,其包括如下步骤:a)使雷帕霉素与式II所示的含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯在有机碱作用下反应,并经过柱层析得到式III所示的中间体;b)将步骤a)所得到的式III中间体在pH为2~4的酸性条件下进行缩醛保护基的脱除反应,并经过柱层析得到式I所示的依维莫司。本发明采用便宜易得的含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应,羟基保护及脱除反应均比较方便,具有反应收率高,使用的试剂毒性小,中间体及产物易于分离等优点,且经过柱层析处理不仅使未反应的雷帕霉素可以回收,而且保证了产品质量,提高了收率,降低了成本,具有工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备依维莫司的方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
依维莫司(everolimus;商品名:Afinitor,结构式I)是新一代大环内酯类雷帕霉素衍生物药物。该药由诺华制药公司(NovartisCorp.)开发并于2004年首先在德国上市,现己在多个国家临床使用,主要用于1)其它药物治疗无效的晚期肾癌;2)可增补神经钙蛋白抑制剂环孢素的免疫抑制作用,用于预防心脏或肾脏移植的排异反应;3)药物支架用药,是目前药物洗脱支架最常用的药物之一。
由于雷帕霉素(西罗莫司)是一个大环内酯类化合物,结构较不稳定,反应过程中难以使用酸碱性稍强的条件,因此,现有的合成依维莫司的方法基本是使用硅基保护的乙二醇试剂反应,最后弱酸性条件下脱除的方法。如国际专利WO9409010使用叔丁基二甲基硅基保护;国际专利WO2012066502使用西罗莫司与2-(叔丁基二甲基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应,第一步收率可达到25~50%;国际专利WO2012103959和W2012103960也采用类似的方法,通过改进条件,其第一步收率可达到60%;中国专利CN102786534使用同样方法,改进了溶剂及碱,总收率达到35%。叔丁基二甲基硅基保护基的脱除一般采用甲醇中加盐酸溶液的方法。
中国专利CN102127092则使用叔丁基二苯基硅基氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应,第一步收率为32%,未反应的原料可以通过柱层析回收。脱保护采用氢氟酸吡啶,产率可达到66%。但反应中使用的含氢氟酸的试剂能腐蚀玻璃容器,使用不方便,而且使用高毒溶剂,不适合大规模生产使用。
中国专利CN102268015公开了一种如下反应路线所示的方法:其是首先以雷帕霉素或31位羟基被保护的雷帕霉素衍生物(IV)为原料,与三氟甲磺酸酐反应,得到42位羟基活化的中间体(V),再将此中间体与单保护的乙二醇反应,得到中间体(VI),最后将保护基脱除得到产品依维莫司(I)。因为此方法首先要保护雷帕霉素31位羟基,所以选择性难以控制;而且雷帕霉素结构参与三次反应,步骤多,损耗大,成本高。
中国专利CN102731527省去了保护基的使用,直接将雷帕霉素与乙二醇单苯磺酸酯反应,后处理得到依维莫司粗产物。雷帕霉素结构部分只参加一次反应,收率高,但得到的依维莫司粗产物中,未反应完的雷帕霉素与依维莫司极性相近,难以除去,故难以得到足够纯度的依维莫司产物。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷,本发明旨在提供一种反应收率高、使用的试剂毒性小、中间体及产物易于分离的制备依维莫司的方法,以满足依维莫司的工业化生产要求。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种制备依维莫司的方法,包括如下步骤:
a)使雷帕霉素与式II所示的含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯在有机碱作用下反应,并经过柱层析得到式III所示的中间体;
b)将步骤a)所得到的式III中间体在pH为2~4的酸性条件下进行缩醛保护基的脱除反应,并经过柱层析得到式I所示的依维莫司;
其合成路线如下所示:
作为优选方案,所述的缩醛保护基选自甲氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基和1-甲基-1-甲氧基乙基中的任意一种。
作为优选方案,步骤a)中所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶中的至少一种。
作为优选方案,步骤a)所用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的至少一种。
作为优选方案,步骤a)的反应温度为50~60℃。
作为优选方案,步骤a)中的柱层析采用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱,洗脱梯度以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1最佳。
作为优选方案,步骤b)中的酸性条件由无机酸水溶液形成。
作为优选方案,步骤b)中的柱层析采用乙酸乙酯进行洗脱。
本发明所涉及的“含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯”可参照GreeneT.W.和WutsP.G.W.所著的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》一书中关于羟基的保护方法制备得到。因乙二醇有两个相同的官能团可以参与反应,难以将其控制在只反应一个羟基,可以先使用单苄基保护的乙二醇参与反应,在缩醛保护后,进行钯碳催化加氢脱掉苄基,再与三氟甲磺酸酐进行成酯反应,所述反应均为本领域的经典反应,可采用本领域的常规操作实现,且每步收率均较高。
与现有技术相比,本发明的优点在于:采用便宜易得的含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯与雷帕霉素进行反应,羟基保护及脱除反应均比较方便,具有反应收率高,使用的试剂毒性小,中间体及产物易于分离等优点,且经过柱层析处理不仅使未反应的雷帕霉素可以回收,而且保证了产品质量,提高了收率,降低了成本,具有工业应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1
一、42-O-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-雷帕霉素的合成
向100mL的三口烧瓶中,加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g,2.20mmol)、2-(甲氧基甲氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(2.62g,11.00mmol)、二异丙基乙基胺(2.27g,17.60mmol);升温至60℃,搅拌反应12小时后停止加热,加入100mL乙酸乙酯,分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1进行梯度洗脱),得中间体:42-O-[2-(甲氧基甲氧基)-乙基]-雷帕霉素1.39g,HPLC纯度为95%,摩尔收率为63%。
MS-ESI(m/z):1002.6(M+H)+。
二、依维莫司的合成
将上步所得42-O-[2-(甲氧基甲氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.20g,1.20mmol)溶于10mL甲醇中,冰水浴使溶液温度降至5℃以下,慢慢滴加1wt%的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为2~3;慢慢升温至20℃,继续搅拌,直至液相检测产物反应完为止;降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7~8,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,用饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯,得产物依维莫司632mg,HPLC纯度为99%,摩尔收率为55%。
MS-ESI(m/z):958.5(M+H)+。
实施例2
一、42-O-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素的合成
向100mL的三口烧瓶中,加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g,2.20mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(3.06g,11.00mmol)、二异丙基乙基胺(2.27g,17.60mmol);升温至60℃,搅拌反应12小时后停止加热,加入100mL乙酸乙酯,分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1进行梯度洗脱),得中间体:42-O-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素1.33g,HPLC纯度为97%,摩尔收率为58%。
MS-ESI(m/z):1042.6(M+H)+。
二、依维莫司的合成
将上步所得42-O-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.10g,1.06mmol)溶于10mL甲醇中,冰水浴使溶液温度降至5℃以下,慢慢滴加1wt%的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为2~3;慢慢升温至20℃,继续搅拌,直至液相检测产物反应完为止;降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7~8,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,用饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯,得产物依维莫司617mg,HPLC纯度为99%,摩尔收率为61%。
MS-ESI(m/z):958.5(M+H)+。
实施例3
一、42-O-[2-(四氢呋喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素的合成
向100mL的三口烧瓶中,加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g,2.20mmol)、2-(四氢呋喃-2-氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(2.90g,11.00mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.88g,17.60mmol);升温至60℃,搅拌反应12小时后停止加热,加入100mL乙酸乙酯,分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1进行梯度洗脱),得中间体:42-O-[2-(四氢呋喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素1.33g,HPLC纯度为93%,摩尔收率为59%。
MS-ESI(m/z):1028.6(M+H)+。
二、依维莫司的合成
将上步所得42-O-[2-(四氢呋喃-2-氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.20g,1.17mmol)溶于10mL甲醇中,冰水浴使溶液温度降至5℃以下,慢慢滴加1wt%的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为3~4;慢慢升温至20℃,继续搅拌,直至液相检测产物反应完为止;降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7~8,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,用饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯,得产物依维莫司749mg,HPLC纯度为98%,摩尔收率为67%。MS-ESI(m/z):958.5(M+H)+。
实施例4
一、42-O-[2-(1-乙氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素的合成
向100mL的三口烧瓶中,加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g,2.20mmol)、2-(1-乙氧基乙氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(2.93g,11.00mmol)、吡啶(1.39g,17.60mmol);升温至60℃,搅拌反应12小时后停止加热,加入100mL乙酸乙酯,分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1进行梯度洗脱),得中间体:42-O-[2-(1-乙氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素1.11g,HPLC纯度为94%,摩尔收率为49%。
MS-ESI(m/z):1030.6(M+H)+。
二、依维莫司的合成
将上步所得42-O-[2-(1-乙氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.05g,1.02mmol)溶于10mL甲醇中,冰水浴使溶液温度降至5℃以下,慢慢滴加1wt%的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为3~4;慢慢升温至20℃,继续搅拌,直至液相检测产物反应完为止;降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7~8,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,用饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯,得产物依维莫司635mg,HPLC纯度为98%,摩尔收率为65%。
MS-ESI(m/z):958.5(M+H)+。
实施例5
一、42-O-[2-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素的合成
向100mL的三口烧瓶中,加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g,2.20mmol)、2-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(2.93g,11.00mmol)、N-甲基哌啶(1.74g,17.60mmol);升温至60℃,搅拌反应12小时后停止加热,加入100mL乙酸乙酯,分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚:乙酸乙酯(v/v)=6:1~0:1进行梯度洗脱),得中间体:42-O-[2-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素1.18g,HPLC纯度为96%,摩尔收率为52%。
MS-ESI(m/z):1030.6(M+H)+。
二、依维莫司的合成
将上步所得42-O-[2-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.05g,1.02mmol)溶于10mL甲醇中,冰水浴使溶液温度降至5℃以下,慢慢滴加1wt%的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为3~4;慢慢升温至20℃,继续搅拌,直至液相检测产物反应完为止;降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7~8,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机层,用饱和食盐水洗涤(20mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯,得产物依维莫司664mg,HPLC纯度为99%,摩尔收率为68%。
MS-ESI(m/z):958.5(M+H)+。
最后需要在此说明的是:以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种制备依维莫司的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)使雷帕霉素与式II所示的含有缩醛保护基的乙二醇单三氟甲磺酸酯在有机碱作用下反应,并经过柱层析得到式III所示的中间体;
b)将步骤a)所得到的式III中间体在pH为2~4的酸性条件下进行缩醛保护基的脱除反应,并经过柱层析得到式I所示的依维莫司;
其合成路线如下所示:
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的缩醛保护基选自甲氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基和1-甲基-1-甲氧基乙基中的任意一种。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a)中所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶中的至少一种。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a)所用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的至少一种。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a)的反应温度为50~60℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a)中的柱层析采用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b)中的酸性条件由无机酸水溶液形成。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b)中的柱层析采用乙酸乙酯进行洗脱。
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CN (1) | CN105254646A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146535A (zh) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN114539288A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种高效的依维莫司制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0867438A1 (en) * | 1992-10-09 | 1998-09-30 | Novartis AG | Rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
US20040010002A1 (en) * | 2000-01-14 | 2004-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
CN102268015A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-07 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
WO2012066502A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
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2014
- 2014-05-28 CN CN201410230430.2A patent/CN105254646A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0867438A1 (en) * | 1992-10-09 | 1998-09-30 | Novartis AG | Rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
US20040010002A1 (en) * | 2000-01-14 | 2004-01-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
WO2012066502A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
CN102268015A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-07 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
刘盛权 等: ""依维莫司的合成"", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146535A (zh) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN106146535B (zh) * | 2015-04-25 | 2019-07-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN114539288A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种高效的依维莫司制备方法 |
CN114539288B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-01-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160120 |