CN114539288A - 一种高效的依维莫司制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高效的依维莫司制备方法。本发明以西罗莫司为起始物料，在催化剂的作用下西罗莫司中的42‑羟基取代成易于离去的碘，碘代西罗莫司在碱性条件下与单保护的乙二醇反应，酸性条件下脱保护得到依维莫司。本发明提供的新合成方法简单，通过将单保护的乙二醇直接与卤代西罗莫司反应，既可以避免常规方法中，由于单保护磺酸基乙二醇的不稳定导致合成转化率低，又可以避免高温反应产生较多降解杂质整个合成方法条件温和，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高效的依维莫司制备方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus)是诺华(Novartis)公司研发的新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物，化学名为42-O-(2-羟乙基)雷帕霉素，是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物。2010年4月经美国FDA批准以商品名Zortress上市，临床上主要适用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后晚期肾癌细胞癌患者的治疗；与环孢素有协同免疫抑制作用，可用于预防心脏或肾脏移植的排异反应；也是目前药物洗脱支架最常用的药物之一。相较于雷帕霉素，依维莫司的羟乙基结构增加了水溶性，提高了口服生物利用度，药理学性质明显改善，减少了不良反应，具有更高的治疗指数和人体耐受性，其结构式如下：
现有的合成依维莫司的合成思路主要有：
1、美国专利US5665772最早报道了依维莫司及其合成工艺，主要是用雷帕霉素直接与带保护基的乙二醇活性酯进行缩合后酸解，该方法虽然合成路线短，但原料转化率低，并且反应的选择性差，收率低，总收率在5％～30％，合成路线如下：
2、中国专利申请CN105254646、CN103848849、CN1402731及国际申请WO0123395等文献报道，先将雷帕霉素的31-位羟基保护上，后42-位羟基与叔丁基二甲基硅氧基乙基三氟甲磺酸酯缩合，最后脱除硅醚保护制得依维莫司，合成路线如下：
此方法尽管有效避免了反应选择性差的问题，但反应有大量大环内脂脱水开环的降解杂质产生及异构化，所得产物纯度较低，总收率仅有45％～48％。
3、雷帕霉素的42-位羟基与三氟甲磺酸酐反应得到三氟甲磺酸酯，再与叔丁基二甲基硅基单保护的乙二醇取代反应，合成路线如下：
重复此方法发现，雷帕霉素与三氟甲磺酸酐缩合时，对于31、42-位羟基选择性差，仅少量产物生成，所以该思路收率低、成本高。
因此，为依维莫司探究一条操作简单、反应稳定、低成本、高质量的合成工艺是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决依维莫司收率低需要进一步纯化的问题，本发明提供了一种新的依维莫司制备方法，该反应条件更温和，生成的碘代中间体稳定性，能够有效提高中间体的转化，副产物少，合成总收率提高。
本发明具体通过如下技术方案实现：
将西罗莫司中的42-羟基取代成易于离去的卤素的中间体化合物III；化合物III在碱性条件下与单保护的乙二醇反应，酸性条件下脱保护得到依维莫司，合成路线如下：
优选地，以下部分将详细描述上述步骤：
化合物III的制备
将硼烷-N,N-二乙基苯胺滴入碘的有机溶剂A中，室温搅拌，加入碱的有机溶液B搅拌，降温滴加西罗莫司的有机溶液B，室温反应完毕得到中间体III。
优选地，所述有机溶剂A为非质子极性溶剂选自一缩二乙二醇酯、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N-甲基-吡咯烷酮、甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中特别优选一缩二乙二醇酯。
优选地，所述有机溶剂B选自干燥的四氢呋喃、二氧六环、无水甲醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的碱选自选N,N-二乙基苯胺、吡啶、三乙胺、对二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、咪唑中的一种，其中特别优选N,N-二乙基苯胺。
优选地，所述的化合物II、硼烷-N,N-二乙基苯胺、碘、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:2.0～5.0，其中特别优选1:1.1:1.05:3.0。
优选地，所述的滴加西罗莫司有机溶剂的温度为-10～20℃，优选0～10℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测反应完毕，向反应液中加入纯化水，用有机溶剂D萃取，合并有机相，有机相依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得化合物III；所述有机溶剂D选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
化合物V的制备
将化合物IV溶于有机溶剂E中，降温加入碱后滴加化合物III的有机溶剂E，室温搅拌反应完毕得中间体V。
优选地，所述有机溶剂E选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种，其中特别优选叔丁醇钠。
优选地，所述的化合物III、碱、化合物IV的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5，其中特别优选1:1.05:1.05。
优选地，所述的加入碱及滴加化合物III的温度为-15～25℃，特别优选-5～5℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测反应完毕，向反应液中加入冰水，用有机溶剂F萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用石油醚与乙酸乙酯(V石油醚：V乙酸乙酯＝5～2:1)重结晶得到化合物V；所述萃取溶剂F选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
化合物I的制备
化合物I的制备包括如下步骤：将化合物V溶于有机溶剂J中，降温滴加稀盐酸溶液，控温搅拌反应完毕得化合物I。
优选地，所述有机溶剂J选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合，其中特别优选乙酸乙酯。
优选地，所述的化合物V、盐酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5，其中特别优选1:0.75。
优选地，所述的加入稀盐酸的浓度为0.5～5mol/L，优选1.0mol/L。
优选地，所述的滴加稀盐酸的温度为-5～25℃，优选0～10℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，震荡摇匀分液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯溶解，经无水乙醚精制得到依维莫司。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供了一种制备依维莫司的新方法，通过将单保护的乙二醇直接与卤代西罗莫司反应，既可以避免常规方法中，由于单保护磺酸基乙二醇的不稳定导致合成转化率低，又可以避免高温反应产生较多降解杂质整个合成方法条件温和，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
2、提供了一种高收率、高纯度的依维莫司的合成工艺，该工艺以卤素为离去基团，提高了42-位羟基选择性，更适合工业大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的化合物结构确证：
化合物I结构表征
化合物I的高分辨质谱：ESI-HRMS：m/z＝975.57[M+NH4]+；1H NMR[60,61](400MHz,DMSO-d6):0.65(d,J＝11.6Hz,1H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.94～0.99(m,6H),1.01～1.06(m,3H),1.23～1.29(m,4H),1.33～1.43(m,2H),1.53～1.68(m,10H),1.74(s,3H),1.81～1.92(m,4H),1.99～2.04(m,2H),2.08～2.11(m,1H),2.37～2.41(m,2H),2.71～2.75(m,1H),2.96～2.97(m,1H),2.99～3.02(m,1H),3.05(s,3H),3.07～3.13(m,1H),3.16(s,3H),3.25～3.29(m,1H),3.31(s,4H),3.46～3.48(m,2H,C53-CH2),3.50～3.52(m,2H,C54-CH2),3.61～3.64(m,1H).3.94～3.95(m,1H),4.02(t,J＝6.8Hz,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,1H),4.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.97～4.99(m,1H),5.10(d,J＝10Hz,1H),5.26(d,J＝4.8Hz,1H),5.43～5.50(m,1H),6.10～6.25(m,3H),6.37～6.41(m,1H),6.44(s,1H)；
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化合物III结构表征
化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS：m/z＝1041.31[M+NH4]+；1H-NMR[60,61](400MHz,DMSO-d6):0.67(d,J＝11.6Hz,1H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.95～1.01(m,6H),1.04～1.07(m,3H),1.28～1.31(m,4H),1.35～1.44(m,2H),1.55～1.68(m,10H),1.72(s,3H),1.79～1.91(m,4H),1.99～2.03(m,2H),2.07～2.10(m,1H),2.39～2.43(m,2H),2.70～2.76(m,1H),2.95～2.96(m,1H),2.99～3.02(m,1H),3.04(s,3H),3.08～3.14(m,1H),3.19(s,3H),3.24～3.26(m,1H),3.32(s,4H),3.83～3.87(m,1H),3.96～3.98(m,1H),4.13(t,J＝6.6Hz,2H),4.34(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(d,J＝4.8Hz,1H),4.96～4.99(m,1H),5.15(d,J＝10Hz,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,1H),5.48～5.55(m,1H),6.11～6.24(m,3H),6.37～6.42(m,1H)；
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化合物V的表征：
化合物V的高分辨质谱：ESI-HRMS：m/z＝1089.67[M+NH4]+；1H-NMR[60,61](400MHz,DMSO-d6):0.49(s,6H),0.66(d,J＝11.6Hz,1H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.94～0.98(m,6H),1.02～1.08(m,3H),1.14(s,9H),1.21～1.28(m,4H),1.34～1.43(m,2H),1.52～1.69(m,10H),1.76(s,3H),1.82～1.93(m,4H),2.00～2.04(m,2H),2.09～2.14(m,1H),2.38～2.42(m,2H),2.70～2.74(m,1H),2.90～2.94(m,1H),2.97～3.00(m,1H),3.04(s,3H),3.07～3.12(m,1H),3.19(s,3H),3.23～3.26(m,1H),3.33(s,4H),3.45～3.48(m,2H,C53-CH2),3.51～3.54(m,2H,C54-CH2),3.60～3.64(m,1H),3.92～3.94(m,1H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),4.45(t,J＝5.6Hz,1H),4.90(d,J＝4.8Hz,1H),4.96～5.01(m,1H),5.11(d,J＝10Hz,1H),5.27(d,J＝4.8Hz,1H),5.44～5.51(m,1H),6.11～6.25(m,3H),6.38～6.43(m,1H)；
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中间体III的合成
实施例1
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入一缩二乙二醇酯(20mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(7.74g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，降温至0℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率97.7％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入二乙二醇二甲醚(20mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.26g，20mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(7.74g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，降温至5℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL二氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用40mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率93.8％，HPLC纯度99.71％。
实施例3
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入二甲亚砜(20mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(6.52g，40mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(7.74g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，降温至10℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL三氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用40mL三氯甲烷提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率94.2％，HPLC纯度99.65％。
实施例4
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(20mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(6.85g，42mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(7.74g，60mmol)二氧六环(10mL)溶液，降温至-15℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率88.5％，HPLC纯度99.22％。
实施例5
室温下，将碘(5.08g，20mmol)加入一缩二乙二醇酯(20mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的三乙胺(6.07g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，降温至20℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL三氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用40mL三氯甲烷提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率93.7％，HPLC纯度99.63％。
实施例6
室温下，将碘(9.14g，36mmol)加入甘醇二甲醚(40mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的对二甲氨基吡啶(7.33g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，降温至-10℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率94.4％，HPLC纯度99.50％。
实施例7
室温下，将碘(10.15g，40mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N-甲基吗啉(6.07g，60mmol)四氢呋喃(10mL)溶液，25℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL二氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用40mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率88.7％，HPLC纯度98.95％。
实施例8
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入一缩二乙二醇酯(25mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(5.97g，40mmol)无水甲醇(10mL)溶液，降温至0℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的无水甲醇(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率94.9％，HPLC纯度99.62％。
实施例9
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入一缩二乙二醇酯(25mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(14.92g，100mmol)丙酮(10mL)溶液，降温至10℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的丙酮(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～2:1)得到中间体III，收率93.3％，HPLC纯度99.51％。
实施例10
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入一缩二乙二醇酯(25mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的咪唑(2.31g，34mmol)丙酮(10mL)溶液，降温至-15℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的丙酮(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用40mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝5～2:1)得到中间体III，收率88.3％，HPLC纯度98.81％。
实施例11
室温下，将碘(5.58g，22mmol)加入一缩二乙二醇酯(25mL)中搅拌溶解，溶清后开始滴加硼烷-N,N-二乙基苯胺(3.91g，24mmol)，滴毕，室温搅拌1h。向反应液中加入干燥的N,N-二乙基苯胺(15.82g，106mmol)乙腈(10mL)溶液，降温至25℃滴加化合物42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(18.28g，20mmol)的乙腈(30mL)溶液，滴毕室温搅拌反应1h，反应完毕后缓慢加入100mL冰水，并加入60mL二氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用40mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠和食盐水各洗涤一遍，有机相干燥、浓缩得中间体III粗品，该粗品经柱纯化(流动相：洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝4～1:1)得到中间体III，收率87.4％，HPLC纯度98.70％。
中间体V的合成
实施例12
室温下，将化合物IV(1.85g，10.5mmol)加入25mL干燥的四氢呋喃溶液中，氮气保护下降温至-5～0℃，分批加入叔丁醇钠(1.01g，10.5mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用25mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率98.7％，HPLC纯度99.86％。
实施例13
室温下，将化合物IV(1.85g，10.5mmol)加入25mL干燥的四氢呋喃溶液中，氮气保护下降温至-15～-10℃，分批加入叔丁醇钠(0.96g，10.0mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL二氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用25mL二氯甲烷取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率96.2％，HPLC纯度99.66％。
实施例14
室温下，将化合物IV(1.85g，10.5mmol)加入25mL干燥的乙腈溶液中，氮气保护下降温至20～25℃，分批加入叔丁醇钠(1.44g，15.0mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL三氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用25mL三氯甲烷取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率95.5％，HPLC纯度99.46％。
实施例15
室温下，将化合物IV(1.85g，10.5mmol)加入25mL干燥的四氢呋喃溶液中，氮气保护下降温至-20～-15℃，缓慢滴加正丁基锂(1.15g，18.0mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕继续搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL三氯甲烷，震荡摇匀分液，水相用25mL三氯甲烷取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率90.7％，HPLC纯度98.96％。
实施例16
室温下，将化合物IV(1.76g，10.0mmol)加入25mL干燥的1,4-二氧六环溶液中，氮气保护下降温至-5～0℃，分批加入氢化钠(0.25g，10.5mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用25mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率95.2％，HPLC纯度99.61％。
实施例17
室温下，将化合物IV(2.64g，15.0mmol)加入40mL干燥的丙酮溶液中，氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加入二异丙基氨基锂(1.12g，10.5mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用25mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝4:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率96.1％，HPLC纯度99.55％。
实施例18
室温下，将化合物IV(3.17g，18.0mmol)加入40mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护下降温至25～30℃，分批加入甲醇钠(0.57g，10.5mmol)，加毕继续搅拌2h，滴加化合物III(10.23g，10mmol)，滴毕升至室温搅拌反应3h，反应完毕后，向反应液中缓慢加入50mL冰水和25mL乙酸乙酯，震荡摇匀分液，水相用25mL乙酸乙酯提取一次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩蒸除有机溶剂，所得固体加入40mL石油醚/乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝6:1，体积比)混合溶剂中加热溶清，室温放置2-3h有大量固体析出，过滤干燥后得白色化合物V，收率90.6％，HPLC纯度98.85％。
化合物I的合成
实施例19
室温下，将化合物V(9.64g，9mmol)加入50mL乙酸乙酯中搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加盐酸溶液(6.75mL，6.75mmol，1.0mol/L)，搅拌至反应结束，向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到依维莫司粗品，将依维莫司粗品加入20mL乙酸乙酯溶解后，加入20mL无水乙醚，搅拌1h后减压浓缩至固体析出，所得固体再次加入20mL无水乙醚，搅拌30min后减压浓缩至干后得依维莫司，收率98.1％，HPLC纯度99.83％。
实施例20
室温下，将化合物V(9.64g，9mmol)加入50mL乙酸乙酯中搅拌溶解，降温至-5～0℃，滴加盐酸溶液(9.0mL，4.5mmol，0.5mol/L)，搅拌至反应结束，向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到依维莫司粗品，将依维莫司粗品加入20mL乙酸乙酯溶解后，加入20mL无水乙醚，搅拌1h后减压浓缩至固体析出，所得固体再次加入20mL无水乙醚，搅拌30min后减压浓缩至干后得依维莫司，收率95.3％，HPLC纯度99.55％。
实施例21
室温下，将化合物V(9.64g，9mmol)加入50mL乙酸乙酯中搅拌溶解，降温至20～25℃，滴加盐酸溶液(2.7mL，13.5mmol，5mol/L)，搅拌至反应结束，向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到依维莫司粗品，将依维莫司粗品加入20mL乙酸乙酯溶解后，加入20mL无水乙醚，搅拌1h后减压浓缩至固体析出，所得固体再次加入20mL无水乙醚，搅拌30min后减压浓缩至干后得依维莫司，收率94.6％，HPLC纯度99.46％。
实施例22
室温下，将化合物V(9.64g，9mmol)加入50mL乙酸乙酯中搅拌溶解，降温至-10～-6℃，滴加盐酸溶液(6.8mL，2.7mmol，0.4mol/L)，搅拌至反应结束，向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到依维莫司粗品，将依维莫司粗品加入20mL乙酸乙酯溶解后，加入20mL无水乙醚，搅拌1h后减压浓缩至固体析出，所得固体再次加入20mL无水乙醚，搅拌30min后减压浓缩至干后得依维莫司，收率89.3％，HPLC纯度99.08％。
实施例22
室温下，将化合物V(9.64g，9mmol)加入50mL乙酸乙酯中搅拌溶解，降温至26～30℃，滴加盐酸溶液(2.6mL，15.3mmol，6.0mol/L)，搅拌至反应结束，向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到依维莫司粗品，将依维莫司粗品加入20mL乙酸乙酯溶解后，加入20mL无水乙醚，搅拌1h后减压浓缩至固体析出，所得固体再次加入20mL无水乙醚，搅拌30min后减压浓缩至干后得依维莫司，收率88.5％，HPLC纯度98.85％。
对比实施例1
向100mL的三口烧瓶中，加入甲苯(50mL)、雷帕霉素(2.00g，2.20mmol)、2-(甲氧基甲氧基)-乙基三氟甲磺酸酯(2.62g，11.00mmol)、二异丙基乙基胺(2.27g，17.60mmol)；升温至60℃，搅拌反应12小时后停止加热，加入100mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，对所得粗产物进行柱层析分离(以石油醚：乙酸乙酯(v/v)6:1～0:1进行梯度洗脱)，得中间体：42-O-[2-(甲氧基甲氧基)-乙基]-雷帕霉素，HPLC纯度为93.56％，摩尔收率为60.8％。
将上步所得42-O-[2-(甲氧基甲氧基)-乙基]-雷帕霉素(1.20g，1.20mmol)溶于10mL甲醇中，冰水浴使溶液温度降至5℃以下，慢慢滴加1wt％的盐酸水溶液至反应体系中的pH值为2～3；慢慢升温至20℃，继续搅拌，直至液相检测产物反应完为止；降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。对所得粗产物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯，得产物依维莫司，HPLC纯度为97.85％，摩尔收率为53.2％。
对比实施例2
将0.62g乙二醇和5ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度0℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应0.5小时，得反应液。
将9.14g(10mmol)雷帕霉素溶于54ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度-10℃，缓慢滴加0.2ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入50ml乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用0.5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得黄色泡状固体，收率为67.8％。
将26.8ml甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加67ml环己烷，滴毕，控温10℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，收率92.5％，HPLC纯度为97.7％。
对实施例3
在300mL的多口烧瓶中，在干燥无水、氮气保护情况下，称取10g雷帕霉素，加入到80mL二氯甲烷有机溶剂中，搅拌溶解，然后再加入2，6-二甲基吡啶10g，降温到-20度，滴加三氟甲磺酸酐14g并搅拌，滴加完毕后，保温反应3h。HPLC检测反应，当原料反应完毕。滴加饱和盐水100mL，萃取分层，有机层用100ml饱和盐水多次洗涤，洗涤至近中性，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得10g依维莫司中间体02，收率为83.6％，HPLC纯度98.75。
在300mL的多口烧瓶中，干燥无水情况下，将10g依维莫司中间体02加入到50ml无水甲苯有机溶剂中，搅拌溶解，然后再加入24.0mL二异丙基乙胺，45克TBDMS保护的乙二醇，升温至50℃反应。HPLC检测反应，当原料反应完毕。降温至10℃加等体积乙醚萃取分层，依次用饱和碳酸氢钠100ml×2洗涤有机层。饱和盐水200ml×2洗涤。纯水洗涤至pH7-8，使用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，依维莫司中间体03，收率为75.2％，HPLC纯度98.96。
在300mL的多口烧瓶中，在室温20℃下，将8.1g依维莫司中间体03用50mL甲醇溶解。降温至0℃，滴加1％盐酸至pH3-4，自然升温到20度保温反应，HPLC检测反应完全后停止反应。降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，加乙酸乙酯100mL×3萃取分层。合并有机相再用饱和碳酸氢钠100mL洗一次，饱和盐水100mL洗涤2次。使用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物，经过层析制备得到目标产物依维莫司，收率为66.6％，HPLC纯度98.88。
Claims (10)
1.一种高效的依维莫司制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：将硼烷-N,N-二乙基苯胺滴入碘的有机溶剂A中，室温搅拌，加入碱的有机溶液B中搅拌，降温滴加西罗莫司的有机溶液B，室温反应完毕得到中间体III；
步骤(2)：将化合物IV溶于有机溶剂E中，降温加入碱后滴加化合物III的有机溶剂E，室温搅拌反应完毕得中间体V；
步骤(3)：化合物I的制备包括如下步骤：将化合物V溶于有机溶剂J中，降温滴加稀盐酸溶液，控温搅拌反应完毕得化合物I；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱选自N,N-二乙基苯胺、吡啶、三乙胺、对二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、咪唑中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物II、硼烷-N,N-二乙基苯胺、碘、碱的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:2.0～5.0，优选1:1.1:1.05:3.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂A为非质子极性溶剂选自一缩二乙二醇酯、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N-甲基-吡咯烷酮、甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合；所述有机溶剂B选自干燥的四氢呋喃、二氧六环、无水甲醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合；所述的滴加西罗莫司有机溶剂的温度为-10～20℃，优选0～10℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种，其中特别优选叔丁醇钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的化合物III、碱、化合物IV的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5，其中特别优选1:1.05:1.05。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂E选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃；所述的加入碱及滴加化合物III的温度为-15～25℃，特别优选-5～5℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述化合物V、盐酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5，其中特别优选1:0.75。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述稀盐酸的浓度为0.5～5mol/L，优选1.0mol/L；所述滴加稀盐酸及反应温度为-5～25℃，优选0～10℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述有机溶剂J选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合，其中特别优选乙酸乙酯。
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Citations (12)
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|---|---|---|---|---|
| WO1998009972A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | American Home Products Corporation | Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries |
| CN102268015A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-07 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| CN102718777A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-10 | 福建省微生物研究所 | 碘代西罗莫司晶体的制备方法 |
| US20130225823A1 (en) * | 2010-11-19 | 2013-08-29 | Srinivas Pullela Venkata | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
| CN104592254A (zh) * | 2015-02-08 | 2015-05-06 | 福建省微生物研究所 | 依维莫司的合成方法 |
| CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN106146535A (zh) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| US20170217988A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-08-03 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Everolimus and Intermediates Thereof |
| CN109776570A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用 |
| CN109776569A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司的制备方法 |
| WO2020076738A2 (en) * | 2018-10-12 | 2020-04-16 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc | Protein-binding compounds |
-
2020
- 2020-11-24 CN CN202011334419.2A patent/CN114539288B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998009972A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | American Home Products Corporation | Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries |
| US20130225823A1 (en) * | 2010-11-19 | 2013-08-29 | Srinivas Pullela Venkata | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
| CN102268015A (zh) * | 2011-08-30 | 2011-12-07 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| CN102718777A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-10 | 福建省微生物研究所 | 碘代西罗莫司晶体的制备方法 |
| CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
| US20170217988A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-08-03 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Everolimus and Intermediates Thereof |
| CN104592254A (zh) * | 2015-02-08 | 2015-05-06 | 福建省微生物研究所 | 依维莫司的合成方法 |
| CN106146535A (zh) * | 2015-04-25 | 2016-11-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN109776570A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用 |
| CN109776569A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司的制备方法 |
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