CN102718777A - 碘代西罗莫司晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，包括采用西罗莫司和碘化物合成碘代西罗莫司粗品，接着依次用丙酮、醚类溶剂对碘代西罗莫司粗品进行溶解，然后再进行吸附、结晶等工序处理，即可得到纯度较高的碘代西罗莫司晶体。本发明操作简单，可进行工业化生产；本发明首次将碘代西罗莫司以晶体形式提纯出来，且得到的碘代西罗莫司晶体的纯度很高。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种西罗莫司衍生物的制备方法，尤其涉及一种碘代西罗莫司晶体的制备方法。
【背景技术】
西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)，1975年，由加拿大Ayerst实验室的Vezina等人从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyees hygroscopicus)发酵液中首次得到。西罗莫司的分子式C51H79NO13，分子量914.2。1977年Morris等人首先发现西罗莫司具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行使用。
现在西罗莫司不但作为器官移植抗排斥药物和治疗冠状动脉再狭窄的支架涂层在临床上应用，而且已经在实验室中被证实可抑制许多癌细胞的生长，包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肺小细胞癌、骨癌、胰脏癌、白血病癌细胞及B细胞淋巴癌等。近年来，对西罗莫司衍生物抗肿瘤活性的研究受到广泛关注，并已先后开发出替西罗莫司和依维莫司等抗肿瘤药物。碘代西罗莫司具有较强的抗肿瘤活性，1996年经西罗莫司半合成得到，可作为潜在的抗肿瘤候选化合物，具备进一步深入研究和开发的价值。
碘代西罗莫司的分子式为C51H78INO12，分子量1023.2，其结构式如下：
碘代西罗莫司具有较强的抗肿瘤活性，可作为潜在的抗肿瘤候选化合物，具备进一步深入研究和开发的价值。然而，目前还未见可将碘代西罗莫司分离提纯出来，并能用于批量生产碘代西罗莫司的有效方法。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于提供一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，首次将碘代西罗莫司以晶体形式提纯出来，且得到的碘代西罗莫司晶体的纯度很高；本发明操作简单，可进行工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将西罗莫司和碘化物进行合成反应，得到碘代西罗莫司粗品；
步骤二：将碘代西罗莫司粗品溶解于丙酮中，得到第一混合液；所述丙酮的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，丙酮的用量比10mL；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在20℃～40℃下减压浓缩蒸干，再加入醚类溶剂溶解，得到第二混合液；所述醚类溶剂的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，醚类溶剂的用量为20mL；
步骤四：加吸附剂至第二混合液中，搅拌5-15分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-3～5×10-2∶1；
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在5℃～30℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于20℃～40℃下干燥，得到产品。
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。
进一步地，所述步骤三中的醚类溶剂为乙醚。
进一步地，所述步骤四中的吸附剂为硅藻土。
进一步地，所述步骤一的具体内容为：
(1)将西罗莫司溶解于二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶并搅拌后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；所述西罗莫司、2，6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸酐的物质的量比为1∶3～9∶1.5～3；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液中，再加入碘化钾，在室温下搅拌3-6h，得到反应液；其中，所述碘化钾与西罗莫司的物质的量比为3-5∶1；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品。
进一步地，所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。
本发明的有益效果在于：本发明通过合成碘代西罗莫司粗品、用丙酮和醚类溶剂依次溶解，及吸附和结晶等工序处理，得到纯度较高的碘代西罗莫司晶体。本发明首次将碘代西罗莫司以晶体形式提纯出来，制得的碘代西罗莫司晶体的纯度很高；本发明操作简单，可进行工业化生产。
【附图说明】
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。
图1为本发明中碘代西罗莫司晶体的质谱图。
【具体实施方式】
一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将西罗莫司和碘化物进行合成反应，得到碘代西罗莫司粗品；
所述步骤一的具体内容为：
(1)将西罗莫司溶解于二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶并搅拌后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；所述西罗莫司、2，6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸酐的物质的量比为1∶3～9∶1.5～3；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液中，再加入碘化钾，在室温下搅拌3-6h，得到反应液；其中，所述碘化钾与西罗莫司的物质的量比为3-5∶1；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品。
步骤二：将碘代西罗莫司粗品溶解于丙酮中，得到第一混合液；所述丙酮的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，丙酮的用量比10mL；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在20℃～40℃下减压浓缩蒸干，再加入醚类溶剂溶解，得到第二混合液；所述醚类溶剂的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，醚类溶剂的用量为20mL；所述醚类溶剂优选为乙醚。
步骤四：加吸附剂至第二混合液中，搅拌5-15分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-3～5×10-2∶1；所述吸附剂优选为硅藻土。
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在5℃～30℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于20℃～40℃下干燥，得到产品即碘代西罗莫司晶体。
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。
实施例1
步骤一：制备碘代西罗莫司粗品，具体地：
(1)将西罗莫司5g(即5.5mmol)溶解于于250mL二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶3.8mL(即32.7mmol)并搅拌5min后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐1.8mL(即10.7mmol)，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液120mL中，再加入碘化钾22mmol，在室温下搅拌5h，得到反应液；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品2.3g，收率为41％。
步骤二：将碘代西罗莫司粗品2g溶解于丙酮20mL中，得到第一混合液；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在30℃下减压浓缩蒸干，再加入40mL乙醚溶解，得到第二混合液；
步骤四：加硅藻土至第二混合液中，搅拌8分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为1.5×10-2∶1；
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在15℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于30℃下干燥，得到产品即碘代西罗莫司晶体1.6g，收率为80％。
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。经HPLC检测，产品的纯度为98.2％，
实施例2
步骤一：制备碘代西罗莫司粗品，具体地：
(1)将西罗莫司5g(即5.5mmol)溶解于于250mL二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶1.9mL(即16.5mmol)并搅拌5min后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐1.4mL(即8.25mmol)，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液120mL中，再加入碘化钾16.5mmol，在室温下搅拌3h，得到反应液；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品2.4g，收率为42％。
步骤二：将碘代西罗莫司粗品2g溶解于丙酮20mL中，得到第一混合液；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在20℃下减压浓缩蒸干，再加入40mL乙醚溶解，得到第二混合液；
步骤四：加硅藻土至第二混合液中，搅拌5分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-3∶1；
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在5℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于20℃下干燥，得到产品即碘代西罗莫司晶体1.46g，收率为73％。
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。经HPLC检测，产品的纯度为99.5％。
实施例3
步骤一：制备碘代西罗莫司粗品，具体地：
(1)将西罗莫司10g(即11.0mmol)溶解于于250mL二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶11.5mL(即99mmol)并搅拌5min后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐5.6mL(即33mmol)，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液120mL中，再加入碘化钾55mmol，在室温下搅拌6h，得到反应液；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品4.9g，收率为43.7％。
步骤二：将碘代西罗莫司粗品3g溶解于丙酮30mL中，得到第一混合液；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在40℃下减压浓缩蒸干，再加入60mL乙醚溶解，得到第二混合液；
步骤四：加硅藻土至第二混合液中，搅拌15分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-2∶1；
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在30℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于40℃下干燥，得到产品即碘代西罗莫司晶体2.2g，收率为73％。
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。经HPLC检测，产品的纯度为98.2％，经HPLC检测，产品的纯度为97.6％。
如图1所示，采用质谱对上述实施例制得的产品碘代西罗莫司晶体进行表征，产品的ESI-MS谱在m/z 1046.4处显示分子离子峰[M+Na]+，证明所得化合物确是碘代西罗莫司。本发明制得的碘代西罗莫司粗品的收率达41％-43.7％，制得的产品碘代西罗莫司晶体的收率达到73％-80％，经HPLC检测，产品碘代西罗莫司晶体的纯度可达97.6％-99.5％。
综上所述，本发明操作简单，通过简单常规的实验操作就可制得到碘代西罗莫司晶体，可进行工业化生产。目前市场上未见碘代西罗莫司以晶体形式存在的产品，本发明首次将碘代西罗莫司以晶体形式提纯出来，且得到的碘代西罗莫司晶体的纯度很高，可达97.6％-99.5％。
Claims (5)
1.一种碘代西罗莫司晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将西罗莫司和碘化物进行合成反应，得到碘代西罗莫司粗品；
步骤二：将碘代西罗莫司粗品溶解于丙酮中，得到第一混合液；所述丙酮的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，丙酮的用量比10mL；
步骤三：将经过步骤二处理所得的混合液在20℃～40℃下减压浓缩蒸干，再加入醚类溶剂溶解，得到第二混合液；所述醚类溶剂的用量为：每1g碘代西罗莫司粗品，醚类溶剂的用量为20mL；
步骤四：加吸附剂至第二混合液中，搅拌5-15分钟，然后在室温下抽滤以获得滤液；所述吸附剂与碘代西罗莫司粗品的质量比为5×10-3～5×10-2∶1；
步骤五：将经过步骤四处理所得的滤液在5℃～30℃下搅拌直至晶体完全析出，然后过滤、洗涤晶体，最后将晶体于20℃～40℃下干燥，得到产品；
步骤六：采用高效液相色谱将步骤五获得的产品进行检测。
2.如权利要求1所述的碘代西罗莫司晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的醚类溶剂为乙醚。
3.如权利要求1所述的碘代西罗莫司晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤四中的吸附剂为硅藻土。
4.如权利要求1所述的碘代西罗莫司晶体的制备方法，其特征在于：所述步骤一的具体内容为：
(1)将西罗莫司溶解于二氯甲烷中，接着冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶并搅拌后，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，然后在0℃下反应1h，得到反应体系；所述西罗莫司、2，6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸酐的物质的量比为1∶3～9∶1.5～3；
(2)往反应体系中加入1mL水，继续搅拌10min，然后过滤以获得有机层；有机层依次经过1mol/L稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，然后抽滤得到滤液，将滤液减压浓缩以获得油状物；
(3)将油状物溶于体积比100∶1的丙酮和水混合溶液中，再加入碘化钾，在室温下搅拌3-6h，得到反应液；其中，所述碘化钾与西罗莫司的物质的量比为3-5∶1；
(4)将(3)中获得的反应液冷至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷萃取以获得有机溶液，有机溶液再用无水硫酸钠干燥以获得浓缩液，最后浓缩液经柱层析分离，得到碘代西罗莫司粗品。
5.如权利要求1所述的碘代西罗莫司晶体的制备方法，其特征在于：所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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