CN102372726B - 西罗莫司粗晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西罗莫司粗晶的制备方法，包括吸附、萃取、洗涤浓缩、洗涤、结晶、洗晶干燥等步骤，即可得到西罗莫司粗晶，本发明不需要经过柱层析等一系列繁杂工序，而是通过简单常规的实验操作就可得到西罗莫司粗晶，操作简单，可进行工业化生产。本发明极大程度地提高了西罗莫司的纯度和含量，并提高了西罗莫司中异构体B与异构体C的比值。目前市场上未见西罗莫司以粗晶形式存在的产品，采用本发明制得的西罗莫司粗晶具有方便储存和运输的优点，大大便利了广大研发人员或生产人员。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种药物的制备方法，尤其涉及一种西罗莫司粗晶的制备方法。
【背景技术】
西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)，1975年，由加拿大Ayerst实验室的Vezina等人从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyees hygroscopicus)发酵液中首次得到。西罗莫司是一种亲脂性含氮36元大环内酯类抗生素，分子式C51H79NO13，分子量914.2，其结构式如下：
1977年Morris等人首先发现西罗莫司具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行使用。它是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，不但毒性低、用量小，而且与环孢素有协同免疫抑制作用，在临床上西罗莫司与环孢素联合使用。与环孢素和FK506(他克莫司)相比，西罗 莫司是一种疗效好、低毒、无肾毒性的免疫抑制剂。1991年，在酵母中发现了雷帕霉素的作用靶点并命名为“雷帕霉素靶点(TOR)”。其在哺乳动物中发现的唯一的同质体后来被克隆，称为“哺乳类动物雷帕霉素靶点(mTOR)”。现在雷帕霉素不但作为器官移植抗排斥药物和治疗冠状动脉再狭窄的支架涂层在临床上应用，而且已经在实验室中被证实可抑制许多癌细胞的生长，包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肺小细胞癌、骨癌、胰脏癌、白血病癌细胞及B细胞淋巴癌等。西罗莫司具有异构体B和异构体C，其中异构体B为主要活性成分，两种异构体的结构式如下：
异构体B 异构体C
目前，西罗莫司主要由发酵的方法获得，所得产物为黑褐色浓缩物，产物中除含有西罗莫司外还含未利用完的培养基、酸性化合物(如脂肪酸)、碱性物质(如生物碱，多肽，中性脂肪等脂溶性化合物)以及无机盐等。西罗莫司在上述产物中的含量较低，一般从发酵液中提取到的黑褐色浓缩物为粘稠状，其中所含西罗莫司的量低于20％，高效液相色谱(HPLC)测定纯度低于85％，异构体B∶异构体C的比例低于10∶1。西罗莫司在液体状态下易降解，在粘稠状浓缩物中也不利于保存和运输，因而人们一般都是将发酵所得的黑褐色浓缩物马上纯化成纯度较高的西罗莫司晶体，以方便保存和运输。然而黑褐色浓缩物要纯化成西罗莫司晶体须经过柱层析等一系列繁杂的工序，才能得到西罗莫司晶体。
本发明提供了一种不需要繁杂工序即可制得西罗莫司粗晶的方法，且目前市场上未见西罗莫司粗晶形式的产品。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于提供一种西罗莫司粗晶的制备方法，不仅操作简单，而且极大程度地提高了西罗莫司的纯度和含量，提高了西罗莫司中异构体B与异构体C的比值。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种西罗莫司粗晶的制备方法，将西罗莫司菌丝体的浸提液采用下述步骤进行操作：
（1）吸附：将西罗莫司菌丝体的浸提液减压浓缩成浓缩物，接着浓缩物中加入固体吸附剂，并搅拌、静置，然后倾沥除去液体得到残余物，其中，固体吸附剂加入量以所述浸提液的体积为标准，每升浸提液加入0.001～0.005kg固体吸附剂；
（2）萃取：加入浸提液体积的0.05～0.5倍的有机溶剂至经过（1）处理所得的残余物中，并搅拌，然后过滤或离心除去固体，再将所得溶液静置以使溶液分为水、有机溶液两层，并除去水层以获得有机溶液；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
（3）洗涤浓缩：加入饱和食盐水至经过（2）处理所得有机溶液中，饱和食盐水与有机溶液的体积比为0.1～1：1，对有机溶液进行洗涤，并除去水层，得到剩余物；再加无水硫酸钠至上述剩余物中干燥3小时，然后过滤以获得滤液，最后将滤液减压浓缩，得黑褐色油状物；
（4）洗涤：加非极性溶剂至经过（3）处理所得的油状物中，并搅拌、静置，然后除去非极性溶剂以获得残留物，其中，非极性溶剂与油状物的体积比为0.5～3：1；
（5）结晶：加结晶溶剂至经过（4）处理所得的残留物中，并搅拌溶解，即获得西罗莫司溶液，结晶溶剂与所述残留物的体积比为0.5～3：1；接着将西罗莫司溶液在室温下放置2～10h，然后过滤除去液体，得到西罗莫司晶体；
（6）洗晶干燥：用所述结晶溶剂洗涤（5）中获得的西罗莫司晶体三次，然后将洗涤后的西罗莫司晶体置于45℃下减压干燥4h，即得产品；
（7）检测：采用高效液相色谱对（6）中获得的产品的纯度进行检测。
进一步地，所述固体吸附剂为硅藻土、硅胶中的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、戊烷中的一种或几种；所述结晶溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙醚中的一种或几种。
进一步地，所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。
本发明的优点在于：本发明通过将西罗莫司菌丝体的浸提液进行吸附、萃取、洗涤浓缩、洗涤、结晶、洗晶干燥等步骤，即可得到西罗莫司粗晶，本发明不仅操作简单，而且极大程度地提高了西罗莫司的纯度和含量，提高了西罗莫司中异构体B与异构体C的比值。
【具体实施方式】
一种西罗莫司粗晶的制备方法，先将西罗莫司发酵液过滤，接着除去上清液，得到西罗莫司菌丝体，然后用酒精提取西罗莫司菌丝体，得到西罗莫司菌丝体的浸提液。将西罗莫司菌丝体的浸提液采用下述步骤进行操作：
(1)吸附：将西罗莫司菌丝体的浸提液减压浓缩成浓缩物，接着浓缩物中加入固体吸附剂，并搅拌、静置，然后倾沥除去液体得到残余物，其中，固体吸附剂加入量以所述浸提液的体积为标准，每升浸提液加入0.001～0.005kg固体吸附剂，所述固体吸附剂为硅藻土、硅胶中的一种或几种。
(2)萃取：加入浸提液体积的0.05～0.5倍的有机溶剂至经过(1)处理所得的残余物中，并搅拌，然后过滤或离心除去固体，再将所得溶液静置以使溶液分为水、有机溶液两层，并除去水层以获得有机溶液。所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种，所述有机溶剂并不限于上述所列举的溶剂，也可以为其它不溶于水的有机溶剂。
(3)洗涤浓缩：加入饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中，饱和食盐水与有机溶液的体积比为0.1～1∶1，对有机溶液进行洗涤，并除去水层，得到剩余物；再加无水硫酸钠至上述剩余物中干燥3小时，然后过滤以获得滤液，最后将滤液减压浓缩，得黑褐色油状物。
(4)洗涤：加非极性溶剂至经过(3)处理所得的油状物中，并搅拌、静置，然后除去非极性溶剂以获得残留物，其中，非极性溶剂与油状物的体 积比为0.5～3∶1；所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、戊烷中的一种或几种，但所述非极性溶剂并不限于此，也可以为环己烯等其它非极性溶剂。
(5)结晶：加结晶溶剂至经过(4)处理所得的残留物中，并搅拌溶解，即获得西罗莫司溶液，结晶溶剂与所述残留物的体积比为0.5～3∶1；接着将西罗莫司溶液在室温下放置2～10h，然后过滤除去液体，得到西罗莫司晶体；其中，所述结晶溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙醚中的一种或几种。
(6)洗晶干燥：用所述结晶溶剂洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次，然后将洗涤后的西罗莫司晶体置于45℃下减压干燥4h，即得产品。
(7)检测：采用高效液相色谱(HDLC)对(6)中获得的产品的纯度进行检测；所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱为Kromasil C18柱；色谱柱规格是5μm、4.6mm×250mm；流动相为甲醇、乙腈和水组成的混合溶液，且各组成成分的体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30；检测波长277nm；柱温40℃；流速1ml/min。
实施例1
一种西罗莫司粗晶的制备方法，将西罗莫司菌丝体的浸提液采用下述步骤进行操作：
(1)吸附：将西罗莫司菌丝体的浸提液100L减压浓缩成浓缩物，接着浓缩物中加入固体吸附剂硅藻土0.1kg，并搅拌、静置，然后倾沥除去液体得到残余物，本发明采用固体吸附剂的目的是吸附浓缩物中的杂质。
(2)萃取：加入5L乙酸乙酯至经过(1)处理所得的残余物中，并搅拌，然后过滤或离心除去固体，再将所得溶液静置以使溶液分为水、有机溶液两层，并除去水层以获得有机溶液。
(3)洗涤浓缩：加入上述有机溶液体积的0.1倍的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中，对有机溶液进行洗涤，并除去水层，得到剩余物；再加无水硫酸钠至上述剩余物中干燥3小时，然后过滤以获得滤液，最后将滤液减压浓缩，得黑褐色油状物。
(4)洗涤：加入上述油状物体积的0.5倍的非极性溶剂石油醚至经过(3) 处理所得的油状物中，并搅拌、静置，然后除去非极性溶剂以获得残留物。
(5)结晶：加入上述残留物体积的0.5倍的结晶溶剂乙醚至经过(4)处理所得的残留物中，并搅拌溶解，即获得西罗莫司溶液，接着将西罗莫司溶液在室温下放置2h，然后过滤除去液体，得到西罗莫司晶体；
(6)洗晶干燥：用结晶溶剂乙醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次，然后将洗涤后的西罗莫司晶体置于45℃下减压干燥4h，即得产品西罗莫司粗晶。
将本发明所得产品与西罗莫司标准品进行比照，由比照结果可知本发明所得产品确为西罗莫司粗晶。
(7)检测：采用HDLC对(6)中获得的西罗莫司粗晶的纯度进行检测。所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱：Kromasil C18柱；色谱柱规格：5μm，4.6mm×250mm；流动相：体积比为甲醇∶乙腈∶水＝70∶15∶30的甲醇、乙腈和水的混合溶液；检测波长：277nm；柱温：40℃；流速：1ml/min。经HPLC检测，西罗莫司的纯度达到95％，异构体B∶异构体C＝17∶1。此外，本发明用西罗莫司标准品测定西罗莫司粗晶中的西罗莫司的含量为83.3％，然后计算收率，经测定西罗莫司的收率为72.3％。
实施例2
本部分与实施例1不同之处在于：
(1)吸附：浓缩物中加入固体吸附剂硅胶0.5Kg；(2)萃取：加入50L二氯甲烷至经过(1)处理所得的残余物中；(3)洗涤浓缩：加入与上述有机溶液体积相等的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中；(4)洗涤：加入上述油状物体积的3倍的非极性溶剂己烷至经过(3)处理所得的油状物中；(5)结晶：加入上述残留物体积的3倍的结晶溶剂甲基叔丁基醚至经过(4)处理所得的残留物中，接着将西罗莫司溶液在室温下放置10h；(6)洗晶干燥：用结晶溶剂甲基叔丁基醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次；(7)检测：西罗莫司的纯度达到97.8％，异构体B∶异构体C＝23.2∶1，西罗莫司的含量为84.1％，收率为65.6％。
实施例3
本部分与实施例1不同之处在于：
(1)吸附：浓缩物中加入固体吸附剂硅胶0.2Kg；(2)萃取：加入15L甲苯至经过(1)处理所得的残余物中；(3)洗涤浓缩：加入与上述有机溶液体积的0.5倍的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中；(4)洗涤：加入上述油状物体积的1.5倍的非极性溶剂庚烷至经过(3)处理所得的油状物中；(5)结晶：加入上述残留物体积的1.5倍的结晶溶剂异丙醚至经过(4)处理所得的残留物中，接着将西罗莫司溶液在室温下放置5h；(6)洗晶干燥：用结晶溶剂异丙醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次；(7)检测：西罗莫司的纯度达到97.5％，异构体B∶异构体C＝17.7∶1，西罗莫司的含量为77.4％，收率为71.7％。
实施例4
本部分与实施例1不同之处在于：
(1)吸附：浓缩物中加入固体吸附剂硅藻土0.4Kg；(2)萃取：加入27L乙酸丁酯至经过(1)处理所得的残余物中；(3)洗涤浓缩：加入与上述有机溶液体积的0.7倍的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中；(4)洗涤：加入上述油状物体积的2倍的非极性溶剂环己烷至经过(3)处理所得的油状物中；(5)结晶：加入上述残留物体积的2倍的结晶溶剂丙醚至经过(4)处理所得的残留物中，接着将西罗莫司溶液在室温下放置7h；(6)洗晶干燥：用结晶溶剂丙醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次；(7)检测：西罗莫司的纯度达到98.0％，异构体B∶异构体C＝23.8∶1，西罗莫司的含量为82.5％，收率为63.3％。
实施例5
本部分与实施例1不同之处在于：
(1)吸附：浓缩物中加入固体吸附剂硅藻土0.3Kg；(2)萃取：加入乙酸乙酯和乙酸异丙酯混合溶液35L至经过(1)处理所得的残余物中；(3)洗涤浓缩：加入与上述有机溶液体积的0.9倍的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中；(4)洗涤：加入上述油状物体积的2.5倍的非极性溶剂戊烷至经过(3)处理所得的油状物中；(5)结晶：加入上述残留物体积的2.5 倍的结晶溶剂丙醚至经过(4)处理所得的残留物中，接着将西罗莫司溶液在室温下放置9h；(6)洗晶干燥：用结晶溶剂丙醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次；(7)检测：西罗莫司的纯度达到97.8％、异构体B∶异构体C＝22.1∶1，西罗莫司的含量为83.2％，收率为65.1％。
本发明通过将西罗莫司菌丝体的浸提液进行吸附、萃取、洗涤浓缩、洗涤、结晶、洗晶干燥等步骤，即可得到西罗莫司粗晶，本发明不需要经过柱层析等一系列繁杂工序，而是通过简单常规的实验操作就可得到西罗莫司粗晶，操作简单，可进行工业化生产。本发明制得的西罗莫司粗晶极大程度地提高了西罗莫司的纯度和含量，并提高了西罗莫司中异构体B与异构体C的比值。目前市场上未见西罗莫司以粗晶形式存在的产品，采用本发明制得的西罗莫司粗晶具有方便储存和运输的优点，研发人员或生产人员可将西罗莫司粗晶进一步纯化，制成符合药用要求的西罗莫司成品，也可将西罗莫司粗晶作为合成雷帕霉素衍生物的原料，因而本发明生产出的产品西罗莫司粗晶给广大研发人员或生产人员提供了极大的便利。
Claims (1)
1.一种西罗莫司粗晶的制备方法，该方法是先将西罗莫司发酵液过滤，接着除去上清液，得到西罗莫司菌丝体，然后用酒精提取西罗莫司菌丝体，得到西罗莫司菌丝体的浸提液；将该西罗莫司菌丝体的浸提液采用下述步骤进行操作：
(1)吸附：将西罗莫司菌丝体的浸提液100L减压浓缩成浓缩物，接着浓缩物中加入固体吸附剂硅藻土0.1kg以用于吸附浓缩物中的杂质，并搅拌、静置，然后倾沥除去液体得到残余物；
(2)萃取：加入5L乙酸乙酯至经过(1)处理所得的残余物中，并搅拌，然后过滤或离心除去固体，再将所得溶液静置以使溶液分为水、有机溶液两层，并除去水层以获得有机溶液；
(3)洗涤浓缩：加入上述有机溶液体积的0.1倍的饱和食盐水至经过(2)处理所得有机溶液中，对有机溶液进行洗涤，并除去水层，得到剩余物；再加无水硫酸钠至上述剩余物中干燥3小时，然后过滤以获得滤液，最后将滤液减压浓缩，得黑褐色油状物；
(4)洗涤：加入上述油状物体积的0.5倍的非极性溶剂石油醚至经过(3)处理所得的油状物中，并搅拌、静置，然后除去非极性溶剂以获得残留物；
(5)结晶：加入上述残留物体积的0.5倍的结晶溶剂乙醚至经过(4)处理所得的残留物中，并搅拌溶解，获得西罗莫司溶液，接着将该西罗莫司溶液在室温下放置2h，然后过滤除去液体，得到西罗莫司晶体；
(6)洗晶干燥：用结晶溶剂乙醚洗涤(5)中获得的西罗莫司晶体三次，然后将洗涤后的西罗莫司晶体置于45℃下减压干燥4h，得到的产品与西罗莫司标准品进行比照，确定为西罗莫司粗晶；
(7)检测：采用高效液相色谱对(6)中获得的西罗莫司粗晶的纯度进行检测，其中：
所述高效液相色谱的检测条件为：色谱柱：Kromasil C18柱；色谱柱规格：5μm，4.6mm×250mm；流动相：体积比为甲醇∶乙腈∶水=70∶15∶30的甲醇、乙腈和水的混合溶液；检测波长：277nm；柱温：40℃；流速：1ml/min；
经高效液相色谱检测，产物的纯度达到95%，异构体B：异构体C=17：1；用西罗莫司标准品测定西罗莫司粗晶中的西罗莫司的含量为83.3%；
计算收率，经测定西罗莫司的收率为72.3%。
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Application publication date: 20120314 Assignee: Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Fujian Microorganism Inst. Contract record no.: 2014350000040 Denomination of invention: Preparation method for sirolimus coarse crystal Granted publication date: 20140219 License type: Exclusive License Record date: 20140423 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180529 Address after: No. 25, Cangshan District, Fuzhou, Fujian Province Co-patentee after: Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Fujian Microorganism Inst. Address before: No. 25, Cangshan District, Fuzhou, Fujian Province Patentee before: Fujian Microorganism Inst. |