CN107561170B - 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 - Google Patents

一种坦西莫司中间体的分析检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107561170B
CN107561170B CN201610519469.5A CN201610519469A CN107561170B CN 107561170 B CN107561170 B CN 107561170B CN 201610519469 A CN201610519469 A CN 201610519469A CN 107561170 B CN107561170 B CN 107561170B
Authority
CN
China
Prior art keywords
temsirolimus
detection method
mobile phase
analysis
taking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610519469.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107561170A (zh
Inventor
张贵民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610519469.5A priority Critical patent/CN107561170B/zh
Publication of CN107561170A publication Critical patent/CN107561170A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107561170B publication Critical patent/CN107561170B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明涉及一种坦西莫司中间体的分析检测方法，用于坦西莫司中间体的质量控制，是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(C18，4.6×250mm，5μm)，以甲醇和磷酸二氢铵溶液体系为流动相，以检测波长为277±5nm，进行高效液相色谱法分析检测。本发明的分析检测方法具有分离度高，线性关系良好，分析时间短，操作简便，耐用性好，分析方法稳定可靠的优点。

Description

一种坦西莫司中间体的分析检测方法
技术领域
本发明涉及一种高效液相色谱分析方法，尤其是一种坦西莫司中间体的分析检测方法。
背景技术
坦西莫司是首个哺乳动物靶蛋白抑制剂靶向治疗肾癌的药品，是已上市唯一可特异性抑制mTOR激酶(细胞内调节细胞增生、细胞生长和细胞存活的关键蛋白质)的药品。
(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9-三甲基硅氧基-27-羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮-4’-(2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-甲酸酯)是合成坦西莫司的重要中间体，其分子式为C62H99NO16Si，分子量1142.53，结构式如下：
Figure BDA0001039347660000021
到目前为止，USP、EP、BP、JP以及中国药典和文献中均没有记载坦西莫司中间体的分析检测方法，但坦西莫司中间体的分析检测对反应控制和收率提高有着重要的作用，同时也直接影响着终产品的质量，所以建立一种快速有效的分析检测方法对坦西莫司中间体进行质量控制是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种坦西莫司中间体的分析检测方法，用于坦西莫司中间体的质量控制。该方法具有分离度高，线性关系良好，操作简单，分析时间短，耐用性好，结果稳定可靠的优点。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得如下技术方案：
一种坦西莫司中间体的分析检测方法，是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(C18，4.6×250mm，5μm)，以甲醇和磷酸二氢铵溶液体系为流动相，以检测波长为277±5nm，进行高效液相色谱法分析检测。
所述的甲醇和磷酸二氢铵溶液体系是由甲醇和0.01～0.03mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比70～90:30～10形成流动相。
进一步地，甲醇和磷酸二氢铵溶液体系优选为甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10形成流动相。
本发明所述的分析检测方法，可通过以下步骤实现：
A、取坦西莫司中间体样品适量，采用流动相溶解，配制成每1mL含坦西莫司中间体0.2～1.4mg的样品溶液；
B、设置流动相流速为0.6～1.2mL/min，检测波长277±5nm，柱温为55～65℃；
C、取A的样品溶液10μL注入液相色谱仪，完成坦西莫司中间体的分析检测；
其中：
高效液相色谱仪：Agilent 1200液相色谱系统；
色谱柱：Waters，Symmetry C18(4.6×250mm，5μm)；
流动相：甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10形成流动相；
检测波长：277nm；
柱温：60℃；
流速：1.0mL/min。
本发明涉及的分析检测方法，可以有效的将坦西莫司中间体及其异构体和杂质分开，且分离度高达3.66，能够完全基线分离。选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定性；选择进样体积10μL，提高了色谱峰的对称性。该方法操作简单，线性关系良好，分析时间短，耐用性好，结果稳定可靠，从而可用于坦西莫司中间体的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。
附图说明
图1实施例1的坦西莫司中间体HPLC图谱。
图2实施例2的坦西莫司中间体HPLC图谱。
图3实施例3的坦西莫司中间体HPLC图谱。
图4实施例5的坦西莫司中间体线性工作曲线。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；检测波长：277nm；柱温为60℃；流速1.0mL/min；以甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10作为流动相。
实验步骤：将坦西莫司中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含坦西莫司中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1。
附图1中1号峰为坦西莫司中间体，2号峰为其异构体。可以看出，在该色谱条件下，坦西莫司中间体主峰可以和异构体完全分离开来，且坦西莫司中间体主峰在9.4min左右。因此利用该色谱条件能将坦西莫司中间体的各峰很好的分离，且分析时间短(40min内完成)，操作简单，从而可以用于坦西莫司中间体的质量控制。
实施例2
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；检测波长：277nm；柱温为55℃；流速0.6mL/min；以甲醇和0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比70:30作为流动相。
实验步骤：将坦西莫司中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含坦西莫司中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2。
附图2中1号峰为坦西莫司中间体，2号峰为其异构体。可以看出，在该色谱条件下，坦西莫司中间体主峰可以和异构体完全分离开来，且坦西莫司中间体主峰在11.3min左右。因此利用该色谱条件能将坦西莫司中间体的各峰很好的分离，且分析时间短(40min内完成)，操作简单，从而可以用于坦西莫司中间体的质量控制。
实施例3
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；检测波长：277nm；柱温为65℃；流速1.2mL/min；以甲醇和0.03mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比80:20作为流动相。
实验步骤：将坦西莫司中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含坦西莫司中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图3。
附图3中1号峰为坦西莫司中间体，2号峰为其异构体。可以看出，在该色谱条件下，坦西莫司中间体主峰可以和异构体完全分离开来，且坦西莫司中间体主峰在9.9min左右。因此利用该色谱条件能将坦西莫司中间体的各峰很好的分离，且分析时间短(40min内完成)，操作简单，从而可以用于坦西莫司中间体的质量控制。
实施例4
系统适应性实验
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；检测波长：277nm；柱温为60℃；进样体积10μL；流速1.0mL/min；以甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。取供试品溶液，连续进样六次，分别计算坦西莫司中间体及其异构体峰峰面积之和，以及坦西莫司中间体峰保留时间的相对平均标准偏差，实验结果见表1。
表1坦西莫司中间体系统适用性实验结果
Figure BDA0001039347660000051
Figure BDA0001039347660000061
由表1可知，坦西莫司中间体主峰与相邻杂质峰的分离度高达3.66，主峰的对称因子适宜，理论塔板数较高，坦西莫司中间体及其异构体峰峰面积之和的相对平均标准偏差为0.11％，坦西莫司中间体峰保留时间的相对平均标准偏差为0.08％，可见本发明分析检测方法的结果准确可靠，可用于坦西莫司中间体的质量控制。
实施例5
线性与范围实验
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；检测波长：277nm；柱温为60℃；进样体积10μL；流速1.0mL/min；以甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，作为线性储备液。精密量取线性储备液1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL分别置于50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，将供试品溶液注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析。以供试品溶液的浓度C(mg/mL)为横坐标，以坦西莫司中间体及异构体峰峰面积之和为纵坐标进行线性回归，得线性回归方程y＝17302.0x+156.50，结果见附图4。
由附图4可以看出，图中趋势线的相关系数R2为1，该趋势线最为可靠，可见在该色谱条件下，坦西莫司中间体在0.2～1.4mg/mL的浓度范围内线性关系良好。
实施例6
耐用性实验
仪器与条件：Agilent 1200液相色谱系统，VWD检测器，色谱柱：Waters，SymmetryC18(4.6×250mm，5μm)；进样体积10μL；以甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。分别通过改变柱温(±5℃)、流速(±0.1mL/min)和检测波长(±5nm)，记录坦西莫司中间体及异构体含量之和的变化情况，实验结果见表2。
表2坦西莫司中间体耐用性实验结果
Figure BDA0001039347660000071
由表2可以看出，改变柱温(±5℃)、流速(±0.1mL/min)和检测波长(±5nm)后，坦西莫司中间体有关物质检查和含量的测定结果没有明显差异，可见本发明分析检测方法的耐用性良好。

Claims (4)

1.一种坦西莫司中间体的分析检测方法，采用高效液相色谱法进行分析检测，其特征在于包括以下步骤：
A、取坦西莫司中间体样品适量，采用流动相溶解，配制成每1mL含坦西莫司中间体0.2～1.4mg的样品溶液；
B、设置流动相流速为0.6～1.2mL/min，检测波长277±5nm，柱温为55～65℃；
C、取A的样品溶液10μL注入液相色谱仪，完成坦西莫司中间体的分析检测；
其中，色谱柱：C18，4.6×250mm，5μm；流动相：甲醇和0.01～0.03mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比70～90:30～10作为流动相；
所述坦西莫司中间体的结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：所述的样品溶液浓度为1.0mg/mL。
3.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：所述的流动相流速为1.0mL/min，柱温为60℃。
4.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：甲醇和0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液按体积比90:10作为流动相。
CN201610519469.5A 2016-07-02 2016-07-02 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 Active CN107561170B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610519469.5A CN107561170B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种坦西莫司中间体的分析检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610519469.5A CN107561170B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种坦西莫司中间体的分析检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107561170A CN107561170A (zh) 2018-01-09
CN107561170B true CN107561170B (zh) 2021-07-30

Family

ID=60969159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610519469.5A Active CN107561170B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种坦西莫司中间体的分析检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107561170B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114057792A (zh) * 2020-07-29 2022-02-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种坦西莫司中间体化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1402731A (zh) * 1999-09-29 2003-03-12 惠氏公司 雷帕霉素衍生物的区域选择性合成方法
CN101467036A (zh) * 2006-06-06 2009-06-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 全血样品的差异溶血
CN102372726A (zh) * 2011-11-08 2012-03-14 福建省微生物研究所 西罗莫司粗晶的制备方法
CN104086564A (zh) * 2014-07-30 2014-10-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度坦罗莫司的制备方法
CN105301159A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 无锡福祈制药有限公司 一种西罗莫司的高效液相色谱分析方法
CN105566348A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种依维莫司的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201035104A (en) * 2009-03-27 2010-10-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Improved synthesis method for Temsirolimus and its similar compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1402731A (zh) * 1999-09-29 2003-03-12 惠氏公司 雷帕霉素衍生物的区域选择性合成方法
CN101467036A (zh) * 2006-06-06 2009-06-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 全血样品的差异溶血
CN102372726A (zh) * 2011-11-08 2012-03-14 福建省微生物研究所 西罗莫司粗晶的制备方法
CN104086564A (zh) * 2014-07-30 2014-10-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度坦罗莫司的制备方法
CN105301159A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 无锡福祈制药有限公司 一种西罗莫司的高效液相色谱分析方法
CN105566348A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种依维莫司的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Simultaneous online SPE–HPLC–MS/MS analysis of docetaxel, temsirolimus and sirolimus in whole blood and human plasma;Alicia Navarrete et al;《Journal of Chromatography B》;20130128;35-42 *
反相HPLC法测定temsirolimus原料药的含量;马海霞 等;《中国抗生素杂志》;20140228;第39卷(第2期);128-130 *
阿昔莫司的合成;张贵民 等;《中国医药工业杂志》;20091231;第40卷(第10期);724-725 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107561170A (zh) 2018-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108593831B (zh) 盐酸法舒地尔有关物质的hplc检测方法
CN105651927B (zh) 一种伐地昔布/帕瑞昔布有关物质的rt-hplc检测方法
CN112697906B (zh) 一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法
CN107561170B (zh) 一种坦西莫司中间体的分析检测方法
CN111189947B (zh) 一种分离检测富马酸丙酚替诺福韦异构体的分析方法
CN107402259B (zh) 卡非佐米中手性异构体的检测方法
CN108152394B (zh) 一种分离测定依折麦布中异构体的方法
CN107894470A (zh) 一种阿瑞匹坦中间体的检测方法
Salem et al. Simultaneous determination of omeprazole, tinidazole and clarithromycin in bulk powder and Helicure® tablets by HPLC
CN107167530B (zh) 一种测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的分析方法
CN113514561A (zh) 一种拉科酰胺中间体异构体的检测方法
CN103884784B (zh) 一种培美曲塞二钠中间体的分析检测方法
CN114814060B (zh) 一种缬沙坦氨氯地平片有关物质的检测方法
CN113358790B (zh) 一种尼麦角林及其制剂中有关物质的检测方法
CN112834637B (zh) 反相高效液相色谱检测帕拉米韦中间体i的方法
CN106153758B (zh) 一种依维莫司中间体的含量测定方法
CN111141849B (zh) 右美托咪定起始原料的位置异构体的液相检测分离方法
CN115032284A (zh) 一种分离检测咀嚼片中有关物质的方法
CN111721873A (zh) 一种基于反相hplc分离二氢杨梅素和其(2s,3s)手性异构体的方法
CN107656005B (zh) 盐酸厄洛替尼与潜在杂质的分离与测定方法
CN114252513A (zh) 枸橼酸托法替布中杂质检测分析方法
CN103884809B (zh) 一种地西他滨中间体的分析检测方法
CN101328161B (zh) 一种用液相色谱法分离测定奈必洛尔中间体的方法
CN107490630B (zh) 7-氟-4-羟基喹唑啉的分析检测方法
CN106153755B (zh) 2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇的分析检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant