CN107964030B - 一种吗啡衍生物的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吗啡衍生物的合成方法，该方法以吗啡为起始原料，经选择性保护和糖基化，从而得到目的产物；本发明合成方法得到的M3G，其HPLC的纯度可以达到99.8％，可以作为相关产品质量研究时的对照品或标准品使用。

Description

一种吗啡衍生物的合成方法及应用
技术领域
本发明涉及镇痛药领域的药物合成，尤其涉及吗啡衍生物的合成方法。
背景技术
吗啡在体内代谢为吗啡-3-葡糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡糖醛酸苷(M6G)，其中，M3G占代谢物的44％～45％，没有镇痛活性。M3G具有较大的极性，不易透过血脑屏障。然而，在制备M6G的过程中，有可能也生成了M3G，从而影响了M6G镇痛活性的发挥。
文献1Bertold Berrang，et al，synthesis of morphine-3-glucuronide，synthesis communications，5(3)，231-236(1975),报道了一种合成M3G的合成方法。采用吗啡在氢氧化锂作用下，与糖环反应，再在氢氧化锂作用下水解，制得M3G。
然而，本发明人在重复该方法时，发现在氢氧化锂催化下，吗啡几乎不能和糖环发生反应，HPLC显示几乎都是吗啡的峰，糖苷的峰几乎看不到；经氢氧化锂水解处理后，产物中也存在大量的吗啡，经纯化后不能得到较纯的M3G(M3G的HPLC纯度约为65％，吗啡为35％)。因此，使用该方法并无法得到纯度较好的M3G，也不能作为标准品或对照品。
因此，需要开发一种制备M3G的新方法，经过简单的纯化后可得到比较纯的产物，作为标准品或对照品，为进行M6G的质量研究提供参考依据。
发明内容
本发明人开发了一种合成M3G的方法，通过该方法合成的M3G，HPLC纯度可以达到99.8％以上，可以作为标准品或对照品，用于M6G的定性或定量的质量研究。
M3G的结构如式I所示：
Figure BDA0001459975960000021
本发明的目的是提供一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法。
本发明的另一个目的提供吗啡-3-葡萄糖醛酸苷作为标准品或对照品的应用，用于吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的定性或定量研究。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1成酯，得式II所示化合物；
Figure BDA0001459975960000022
(2)式II所示化合物在催化剂作用下脱去3-位保护基得式III所示化合物；
Figure BDA0001459975960000023
(3)式III所示化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐反应得式IV所示化合物；
Figure BDA0001459975960000031
(4)式IV所示化合物在路易斯酸作用下与式V所示化合物反应得到式VI所示化合物；
Figure BDA0001459975960000032
(5)式VI所示化合物在碱作用下水解为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，即式I所示化合物；
Figure BDA0001459975960000033
其中，酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1、式II至VI所示化合物中的R1为乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、硝基苯甲酰基、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、或CH3CH2O-CO-CO-；
式V至VI所示化合物中的R2为乙酰基、异丁酰基、或特戊酰基；
式V至VI所示化合物中的R3为甲基、或乙基；
式V化合物中R4为乙酰氧基、异丁酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰氧基、溴、或碘；
式IV化合物中R5为三氟乙酰基、或三氟甲磺酰基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(1)所述的酰氯为乙酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯、氯代乙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯、硝基苯甲酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、氯甲酸乙酯、或氯甲酸甲酯；所述的酸酐为乙酸酐、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、或苯甲酸酐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(1)所述的催化剂为三乙胺、吡啶、氢化钠、吗啉、碳酸钾、或碳酸钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(2)所述的催化剂为盐酸羟氨、碳酸钠、碳酸钾、丁胺、氨气、苯肼、硼酸钠、或硼氢化钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(2)的反应是在质子有机溶剂中进行的，所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙二醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)所述的路易斯酸为溴化铜、溴化亚铜、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、或碳酸银。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)所述的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙腈、苯、甲苯、或二甲苯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)的反应温度为20～160℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)的反应是在低级烷醇中进行的，所述低级烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)的反应温度为-50～0℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钙、或氢氧化钡。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，在步骤(5)水解后，进一步地包括分离和纯化步骤，所述的分离和纯化包括选自重结晶、柱层析、制备型液相分离精制的任一种或其组合。这里，所述柱层析和制备型液相分离精制的条件为：流动相或洗脱剂为甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥即得。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，式V所示化合物可以通过如下方式获得：
式V所示化合物(R2和R4为相同的保护基)的合成
在20L反应瓶中加入15L甲醇、乙醇6g氢氧化钠，搅拌溶解。开始分批加入2000gD-葡萄糖醛酸内酯，加料完毕后保持30℃反应8小时。45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体。向上步剩余物中加入2L吡啶来溶解并45℃加热溶解，然后把反应液转入到50L的反应釜中，接着向反应釜中加入10L二氯甲烷，降温冷却到0℃，开始滴加10L乙酰氯、乙酸酐、异丁酰氯或特戊酰氯，滴加过程中控制温度在15℃以下。滴加完毕以后，常温搅拌过夜。然后60℃回流反应7小时，停止反应。慢慢滴加4L甲醇，控制滴加过程中反应温度在20℃以下。再加入10L水，分出有机层。有机层依次用15L 10％HCl，10L10％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体，用5L乙醇溶解，冷冻析晶。减压抽滤并用冷冻乙醇淋洗，60℃常压鼓风干燥，得到白色或类白色固体。收率85％左右。
或者，式V所示化合物(R2和R4为不同的保护基)可参照下列方法来合成：
例如，将R2和R4均为异丁酰基、R3为甲基的式V所示化合物20g溶于乙酸中，10g三氟乙酸酐，加入三氟化硼0.1ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼45～50℃减压干燥，得到R2为异丁酰基、R3为甲基、R4为三氟乙酰基的式V所示化合物20.5g，收率97.6％；
式V所示化合物(R2为乙酰基，R4为溴，R3为甲基)的合成
将R2和R4均为乙酰基、R3为甲基的式V所示化合物20g溶于10ml乙酸中，加入溴化氢乙酸溶液30ml，20～30℃反应，倒入冰水中，用50ml×3二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液中和，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得式V所示化合物10.5g(R2为乙酰基、R3为甲基、R4为溴)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，式IV所示化合物的合成方法
将式III所示化合物0.1mol用乙腈或四氢呋喃溶解，控制反应温度在-5～5℃，滴加0.8～1.5当量的三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐，滴加完毕，自然升温至室温反应4～6小时，反应完毕，将反应体系倒入二氯甲烷或乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液中和，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得式VI所示化合物。
另一方面，本发明提供了吗啡-3-葡萄糖醛酸苷作为标准品或对照品，用于药品质量研究的应用，特别是用于M6G等相关产品的质量研究的应用。
本发明合成方法得到的M3G，HPLC的纯度可以达到99.8％，其质量远远高于目前文献报道的合成方法得到的M3G，完全可以作为标准品或杂质对照品用于有关产品的质量研究。
此外，在本发明合成方法的研究中，本发明令人惊奇地发现，式(III)所示化合物中的3-酚羟基如果不用三氟乙酰基或三氟甲磺酰基进行保护，在进行糖苷化反应的过程中，由于3-酚羟基比6-醇羟基活泼，不能像制备M6G的糖苷化中间体那样始终保持着糖苷化反应，在合成M3G的糖苷化反应中，会有部分式(III)所示化合物与糖环上的酯键发生酯交换反应，造成产物的分离困难。
术语定义如下：
乙酰基：CH3CO-；三氟乙酰基：CF3CO-；三氟甲磺酰基：CF3SO2-；乙酰氧基：CH3COO-；三氟乙酰氧基：CF3COO-；三氟甲磺酰氧基：CF3SO2-异丁酰氧基：
Figure BDA0001459975960000071
异丁酰基：
Figure BDA0001459975960000072
特戊酰基：
Figure BDA0001459975960000073
苯甲酰基：
Figure BDA0001459975960000074
对甲基苯磺酰基：
Figure BDA0001459975960000075
硝基苯甲酰基：
Figure BDA0001459975960000076
附图说明
图1表示的是文献1方法得到的M3G(式I所示化合物)的HPLC图(前者为M3G，后者为吗啡)。
图2表示的是本发明实施例1方法得到的M3G(式I所示化合物)的HPLC图(前者为M3G，后者为吗啡)。
图3表示的是本发明实施例1制备的M3G(式I所示化合物)的1H-NMR图。
图4表示的是本发明实施例1制备的M3G(式I所示化合物)的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在本发明的实施例中，1H-NMR检测仪器为Bruker Fourier400核磁共振波谱仪。
产品的纯度采用Waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)进行分析，色谱条件为：分析柱：DiamonsilTM C18(250mm×4.6mm)；流动相：0.01mol·L-1磷酸二氢钾(0.5mmol·L-1的十二烷基磺酸钠)-乙腈(71：29)；流速：0.65ml·min-1；紫外检测波长：210nm；进样量：10μl。
实施例1
(1)式II所示化合物(R1为乙酰基)的合成
取10g吗啡加入乙腈中，加入7.1g三乙胺，降至0℃，滴加乙酸酐7.5g，控温10℃以下，滴毕，20～30℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为乙酰基)和式IV化合物(R5为三氟乙酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml无水乙醇溶解，加入盐酸羟胺2.4g，20～30℃反应12小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用50ml乙腈溶解，控制反应温度-5～5℃，滴加5.9g三氟乙酸酐，滴加完毕，自然升温至室温，至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，浓减压缩，残留物用100ml新鲜的二氯甲烷溶解进行下一步反应。
(3)式VI所示化合物(R1为乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的二氯甲烷溶液中加入式V所示的化合物(R2、R4为乙酰基，R3为甲基)17.2g，加入溴化锌5g，35～45℃反应24小时，过滤，反应液补加100ml二氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用异丙醇重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品12.3g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的式VI所示化合物12.3g加入甲醇123ml，纯化水27ml，冷却至-50～-40℃，分批加入氢氧化钾4.8g，并在此温度下反应2小时，加入乙酸5.1g进行中和，升温至0～5℃析晶15小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体7.5g，使用50％的甲醇水溶液进行重结晶纯化，得M3G 2.3g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.4％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例2
(1)式II所示化合物(R1为苯甲酰基)的合成
取10g吗啡加入四氢呋喃中，加入2.8g氢化钠，降至0℃，滴加苯甲酰氯10.2g，控温10℃以下，滴毕，20～30℃反应1小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为苯甲酰基)和式IV化合物(R5为三氟甲磺酰基)的合成
将第一步所得产物用120ml无水甲醇溶解，加入苯肼3.8g，30～40℃反应10小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用100ml乙腈溶解，控制反应温度-10～0℃，滴加10g三氟甲磺酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml新鲜的二氯甲烷溶解进行下一步反应。
(3)式VI所示化合物(R1为苯甲酰基，R2为异丁酰基，R3为乙基)的合成
在步骤(2)所得的乙腈溶液中加入式V所示的化合物(R2为异丁酰基、R4为三氟乙酰基，R3为乙基)25.3g，加入三氟化硼乙醚10ml，40～60℃反应18小时，反应液补加200ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液中和，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用异丙醇重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品18.4g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的式VI所示化合物18.4g加入乙醇150ml，纯化水30ml，冷却至-40～-30℃，分批加入氢氧化钠4.5g，并在此温度下反应2小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶15小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体10.5g，进行柱层析纯化，洗脱剂为甲醇-水，梯度进行洗脱，收集洗脱液进行减压浓缩，用适量水重结晶，得M3G 1.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.7％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例3
(1)式II所示化合物(R1为3，5-二硝基苯甲酰基)的合成
取10g吗啡加入丙酮中，加入5.5g吡啶，降至0℃，滴加3，5-二硝基苯甲酰氯16.2g，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为3，5-二硝基苯甲酰基)和式Ⅵ化合物(R5为三氟乙酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml异丙醇溶解，加入无水碳酸钾4.8g，50～60℃反应12小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用乙腈溶解，控制反应温度-5～5℃，滴加5.9g三氟乙酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml甲苯溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为三氟乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的甲苯溶液中加入式V所示的化合物(R2为乙酰基，R4为溴，R3为甲基)18.2g，加入碳酸银15g，120～130℃反应2小时，过滤，滤液浓缩，加100ml二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品12.8g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷12.8g加入异丙醇110ml，纯化水20ml，冷却至-30～-20℃，分批加入叔丁醇钾19.6g，并在此温度下反应1小时，加入乙酸5.1g进行中和，升温至0～5℃析晶12小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体6.5g，使用50％的乙腈水溶液进行柱层析纯化，得M3G 0.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.6％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例4
(1)式II所示化合物(R1为3-硝基苯甲酰基)的合成
取10g吗啡加入乙腈中，加入9.6g碳酸钾，降至0℃，滴加3-硝基苯甲酰氯13g，控温5℃以下，滴毕，10～20℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为硝基苯甲酰基)和式Ⅵ化合物(R5为三氟乙酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml无水甲醇溶解，加入硼酸钠13.5g，20～30℃反应1小时，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用50ml乙腈溶解，控制反应温度-5～5℃，滴加5.9g三氟乙酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml三氯甲烷溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为硝基苯甲酰基，R2为特戊酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的三氯甲烷溶液中加入式V所示的化合物(R2为特戊酰基、R4为三氟甲磺酰基，R3为甲基)17.5g，加入三甲基硅烷三氟甲磺酸酯三甲基硅烷三氟甲磺酸酯5ml，35～45℃反应36小时，过滤，反应液补加100ml三氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用异丙醇重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品19.7g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷19.7g加入甲醇156ml，纯化水35ml，冷却至-20～-10℃，分批加入氢氧化钙6.4g，并在此温度下反应2.5小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶10小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体8.6g，使用甲醇、乙腈、水的混合溶液进行制备液相纯化，得M3G 1.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.8％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例5
(1)式II所示化合物(R1为异丁酰基)的合成
取10g吗啡加入乙腈中，加入10ml吗啉，降至0℃，滴加异丁酰氯13g，控温5℃以下，滴毕，10～20℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为异丁酰基)和式Ⅵ化合物(R5为三氟甲磺酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml乙二醇溶解，加入丁胺20g，50～60℃反应11小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用70ml乙腈溶解，控制反应温度-10～0℃，滴加10g三氟甲磺酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml苯溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为异丁酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的甲溶液中加入式V所示的化合物(R2为乙酰基、R4为碘，R3为甲基)27.5g，加入三氯化铝7g，100～110℃反应5小时，过滤，滤液补加100ml三氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品19.7g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷19.7g加入异丙醇156ml，纯化水35ml，冷却至-10～0℃，分批加入氢氧化钡8.4g，并在此温度下反应2.5小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶10小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体7.4g，使用乙腈、水的混合溶液进行制备液相纯化，得M3G 0.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.8％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例6
(1)式II所示化合物(R1为对甲基苯磺酰基)的合成
取10g吗啡加入乙腈中，加入10ml三乙胺，降至0℃，滴加对甲基苯磺酰氯13.3g，控温5℃以下，滴毕，0～20℃反应6小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为对甲基苯磺酰基)和式Ⅵ化合物(R5为三氟甲磺酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml乙二醇溶解，加入硼氢化钠10g，40～60℃反应18小时，过滤，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用100ml乙腈溶解，控制反应温度-10～0℃，滴加10g三氟甲磺酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml二甲苯溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为三氟甲磺酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的二甲苯溶液中加入式V所示的化合物(R2为乙酰基、R4为三氟甲磺酰基，R3为甲基)12.5g，加入溴化亚铜5g，140～160℃反应1小时，过滤，滤液补加100ml二氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品19.7g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷19.7g加入异丙醇156ml，纯化水35ml，冷却至-10～0℃，分批加入氢氧化钡8.4g，并在此温度下反应2.5小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶10小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体7.4g，使用乙腈、水的混合溶液进行制备液相纯化，得M3G 0.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.8％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例7
(1)式II所示化合物(R1为CH3O-CO-CO-)的合成
取10g吗啡加入四氢呋喃中，加入10g碳酸钠，降至0℃，滴加草酰氯单甲酯25g，控温5℃以下，滴毕，10～20℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为CH3O-CO-CO-)和式Ⅵ化合物(R5为三氟甲磺酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml乙醇溶解，持续通入氨气，10～20℃反应15小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用100ml乙腈溶解，控制反应温度-10～0℃，滴加10g三氟甲磺酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用100ml硝基甲烷溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为CH3O-CO-CO-，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的硝基甲烷溶液中加入式V所示的化合物(R2为乙酰基、R4为溴，R3为甲基)27.5g，加入溴化铜7g，100～110℃反应5小时，过滤，滤液补加100ml三氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品19.7g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷19.7g加入异丙醇156ml，纯化水35ml，冷却至--25～-10℃，分批加入氢氧化钡8.4g，并在此温度下反应2.5小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶10小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体7.4g，使用乙腈、水的混合溶液进行制备液相纯化，得M3G 0.8g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.8％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。
实施例8
(1)式II所示化合物(R1为二氯乙酰基)的合成
取10g吗啡加入四氢呋喃中，加入10g碳酸钠，降至0℃，滴加二氯醋酸酐25g，控温5℃以下，滴毕，10～20℃反应5小时，将反应液倒入100ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，50ml纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
(2)式III所示化合物(R1为二氯乙酰基)和式Ⅵ化合物(R5为三氟乙酰基)的合成
将第一步所得产物用150ml乙醇溶解，加入碳酸钠，60～70℃反应15小时，减压浓缩，浓缩物加入50ml水和120ml二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩物用乙腈溶解，控制反应温度-5～5℃，滴加5.9g三氟乙酸酐，滴加完毕，自然升温至室温至反应完毕，将反应体系直接倒入100ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，浓缩物用100ml二氯甲烷和硝基甲烷的混合液溶解进行下一步反应。
(3)式IV所示化合物(R1为二氯乙酰基，R2为乙酰基，R3为甲基)的合成
在步骤(2)所得的硝基甲烷和二氯甲烷的混合溶液中加入式V所示的化合物(R2为乙酰基、R4为溴，R3为乙基)27.5g，加入溴化亚铜7g，100～110℃反应5小时，过滤，滤液补加100ml二氯甲烷，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，0～5℃析晶12小时，过滤，得产品19.7g。
(4)M3G(式I所示化合物)的合成
将步骤(3)所得的糖苷19.7g加入异丙醇156ml，纯化水35ml，冷却至--35～-20℃，分批加入氢氧化钡8.4g，并在此温度下反应2.5小时，加入盐酸进行中和，升温至0～5℃析晶10小时，过滤，滤饼30℃减压干燥，得白色固体7.4g，使用水进行重结晶相纯化，得M3G0.6g，HPLC峰面积归一化法，测得其纯度为99.8％。
MS(LC-MS)462.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：2.32-2.44(m,3H,-CH,-CH2),3.16(s,3H,-NCH3),4.71-4.73(d,1H,-CH),5.06-5.08(d,1H,-CH),5.21-5.24(m,1H,-CH),5.32(d,1H,-OH),5.55-5.57(d,1H,-CH),6.46-6.48(d,1H,-CH),6.70-6.72(d,1H,CH)。

Claims (9)

1.一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1成酯，得式II所示化合物；
Figure FDA0002225588310000011
(2)式II所示化合物在催化剂作用下脱去3-位保护基得式III所示化合物；
Figure FDA0002225588310000012
(3)式III所示化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐反应得式IV所示化合物；
Figure FDA0002225588310000013
(4)式IV所示化合物在路易斯酸作用下与式V所示化合物反应得到式VI所示化合物；
Figure FDA0002225588310000021
(5)式VI所示化合物在碱作用下水解为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，即式I所示化合物；
Figure FDA0002225588310000022
其中，酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1、式II至VI所示化合物中的R1为乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、硝基苯甲酰基、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、或CH3CH2O-CO-CO-；
式V至VI所示化合物中的R2为乙酰基、异丁酰基、或特戊酰基；
式V至VI所示化合物中的R3为甲基、或乙基；
式V化合物中的R4为乙酰氧基、异丁酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰氧基、溴、或碘；
式IV化合物中R5为三氟乙酰基、或三氟甲磺酰基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)所述的酰氯为乙酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯、氯代乙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯、硝基苯甲酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、氯甲酸乙酯、或氯甲酸甲酯；所述的酸酐为乙酸酐、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、或苯甲酸酐。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)所述的催化剂为三乙胺、吡啶、氢化钠、吗啉、碳酸钾、或碳酸钠。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)所述的催化剂为盐酸羟氨、碳酸钠、碳酸钾、丁胺、氨气、苯肼、硼酸钠、或硼氢化钠。
5.如权利要求1所述的合成方法，步骤(2)的反应是在质子有机溶剂中进行的，所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙二醇。
6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(4)所述的路易斯酸为溴化铜、溴化亚铜、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、或碳酸银。
7.如权利要求1或5所述的合成方法，其中，步骤(4)所述的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙腈、苯、甲苯、或二甲苯。
8.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(5)的反应是在低级烷醇中进行的，所述低级烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。
9.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(5)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钙、或氢氧化钡。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908927A (en) * 1996-05-22 1999-06-01 High Standard Products Corporation Synthesis of deuterated opiate glucuronides
CN103864866A (zh) * 2014-03-26 2014-06-18 宜昌人福药业有限责任公司 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Economical Synthesis of 13C-Labeled Opiates, Cocaine Derivatives and Selected Urinary Metabolites by Derivatization of the Natural Products;Morten Karlsen等;《Molecules》;20150325;第20卷;第5329-5345页 *
反相高效液相色谱法测定大鼠脑组织吗啡- 3- 葡萄糖醛酸苷含量;王丽等;《中国药物依赖性杂志》;20101231;第19卷(第1期);25-28页 *

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