JP4755981B2 - 骨減少の処置のための、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体の使用 - Google Patents
骨減少の処置のための、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体の使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体の新規使用に関する。
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクスから産生される、免疫抑制性ラクタムマクロライドである。
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクスから産生される、免疫抑制性ラクタムマクロライドである。
ラパマイシン誘導体は、置換ラパマイシン、例えば、ＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５１１８６７７、ＵＳ５１１８６７８、ＵＳ５１００８８３、ＵＳ５１５１４１３、ＵＳ５１２０８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３(これらのすべては引用により本明細書に包含する)に記載されているような、例えば４０−Ｏ−置換ラパマイシン；例えばＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７(それらの内容は引用により本明細書に包含する)に記載されているような１６−Ｏ−置換ラパマイシン；または例えばＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０(引用により本明細書に包含する)に記載されているような３２−水素化ラパマイシンである。
好ましいラパマイシン誘導体は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そしてＸは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、またはＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ(例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテル)である。
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そしてＸは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、かつＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、またはＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ(例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテル)である。
特に好ましい式Ｉのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(以後化合物Ａ)、４０−［３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９とも呼ぶ)、４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８とも呼ぶ)、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシン、またはＴＡＦＡ−９３である。よりさらに好ましいのは、化合物Ａである。
ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載されているような、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１を含む。
ラパマイシンおよびその誘導体は、観察される活性、例えばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載されているような、例えばマクロフィリン１２(ＦＫ５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ１２としても既知)への結合に基づいて、例えば免疫抑制剤として、例えば急性同種移植片拒絶反応の処置に有用であることが判明している。
本発明により、ラパマイシンおよびその誘導体が、異常に上昇した骨代謝(bone turnover)または骨吸収の処置に有用であることが判明した。
本発明の特別の発見によって：
１. 処置を必要とする対象における異常に上昇した骨代謝または骨吸収を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法
を提供する。
１. 処置を必要とする対象における異常に上昇した骨代謝または骨吸収を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法
を提供する。
特に、下記が提供される：
１.１ 処置を必要とする対象における、骨粗鬆症、例えば閉経後骨粗鬆症、閉経後骨減少；男性骨粗鬆症；コルチコステロイド誘発骨粗鬆症を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.１ 処置を必要とする対象における、骨粗鬆症、例えば閉経後骨粗鬆症、閉経後骨減少；男性骨粗鬆症；コルチコステロイド誘発骨粗鬆症を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.２ 処置を必要とする対象における、薬物療法、例えばジフェニルヒダントイン、甲状腺ホルモン置換療法に二次的なまたはそれが原因である骨減少を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.３ 処置を必要とする対象における、固定および宇宙飛行に関連する骨減少を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.４ 処置を必要とする対象における、リウマチ性関節炎、骨減少症、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、人工関節の緩みに関連する骨減少を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.５ 処置を必要とする対象における、リウマチ性関節炎における関節周囲骨浸食を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.６ 処置を必要とする対象における、骨関節症、例えば軟骨下硬骨化症、軟骨下骨嚢胞、骨増殖体形成、および骨関節症疼痛を、例えば骨内圧低下により、処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.７. 処置を必要とする対象における、高カルシウム血症、例えば腫瘍誘発高カルシウム血症、例えば副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症、サルコイドーシスまたはビタミンＤ過剰症に二次的な過剰な骨吸収に起因する高カルシウム血症を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
１.８. 処置を必要とする対象における、骨癌および骨転移を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法；特に、原発性腫瘍、例えば乳房または前立腺癌により誘発される骨癌および骨転移を処置する方法。
１.９ 処置を必要とする対象における、多発性骨髄腫を処置する方法であり、該対象に治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を投与することを含む方法。
本記載において、“処置”または“処置する”なる用語は、予防的または防止的処置ならびに治癒的または疾患修飾処置の両方を含み、該疾患を発症する危険性のあるまたは該疾患に罹っていることが疑われる患者ならびに病気であるまたは疾患もしくは医学的状態に罹患していることが診断されている患者の処置を含む。
一連のさらなる特異的なまたは別の態様において、本発明はまた下記を提供する：
２. 上記１の下、特に１.１から１.９の下に定義された任意の方法において使用するためのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体。
２. 上記１の下、特に１.１から１.９の下に定義された任意の方法において使用するためのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体。
３. 上記１の下、特に１.１から１.９の下に定義された任意の方法において使用するための医薬組成物の製造において使用するための、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体。
４. ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記１の下、特に１.１から１.９の下に定義された任意の方法において使用するための医薬組成物。
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体は、唯一の薬剤として、または、または第２剤と組み合わせて投与してよい。組み合わせのための適当な薬剤は、例えば骨粗鬆症治療におけるような骨吸収阻害剤、特にカルシトニンまたはそのアナログもしくは誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン；ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組み合わせ；選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１；チボロン(Livial(登録商標))；ビタミンＤまたはそのアナログ；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ８９３；ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロネート；カテプシンＫ阻害剤；ＰＴＨ放出剤；選択的アンドロゲン受容体分子(ＳＡＲＭ)；メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)阻害剤；またはストロンチウム・ラネレートを含む。
したがって、別の局面において、本発明は、下記を提供する：
５. ａ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、およびｂ)例えば、上記で例示の第２剤を含む、医薬的組み合わせ。
５. ａ)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、およびｂ)例えば、上記で例示の第２剤を含む、医薬的組み合わせ。
６. 治療的有効量のラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、および例えば、上記で例示の第２剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を一緒に、交互にまたは別々に、１個の組み合わせ単に投与形で、または２個の別々の投与単位形で投与する処置レジメンだけでなく、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するものではない処置レジメンも含むことを意図する。単位投与形はまた固定された組み合わせであり得る。
本発明の化合物の、上記の疾患および状態の処置における有用性を、標準の動物または臨床試験で、例えば、下記の方法にしたがって、証明し得る。
Ａ. インビトロ
Ａ.１ マウス破骨細胞形成アッセイ
５週齢雄マウス細胞からの非接着性骨髄単核細胞を、ＮＦカッパＢリガンドの受容体アクティベーター(ＲＡＮＫＬ)、マクロファージ−コロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)およびインターロイキン−１(ＩＬ−１)アルファを含むサイトカイン・カクテルで処置することにより、骨吸収破骨細胞に分化させる。破骨細胞形成を、６日後、４８ウェルプレート上のプラスチックウェルで産生された、酒石酸耐性酸ホスファターゼ(ＴＲＡＰ)−陽性多核細胞の数の定量により測定する。破骨細胞活性を、１２日後、４８ウェルプレート上のウェル中に置いた再吸収された象牙質切片の面積の定量により測定する。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａでの処置は、細胞培養の開始時に、サイトカイン処置と共に開始する。
Ａ.１ マウス破骨細胞形成アッセイ
５週齢雄マウス細胞からの非接着性骨髄単核細胞を、ＮＦカッパＢリガンドの受容体アクティベーター(ＲＡＮＫＬ)、マクロファージ−コロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)およびインターロイキン−１(ＩＬ−１)アルファを含むサイトカイン・カクテルで処置することにより、骨吸収破骨細胞に分化させる。破骨細胞形成を、６日後、４８ウェルプレート上のプラスチックウェルで産生された、酒石酸耐性酸ホスファターゼ(ＴＲＡＰ)−陽性多核細胞の数の定量により測定する。破骨細胞活性を、１２日後、４８ウェルプレート上のウェル中に置いた再吸収された象牙質切片の面積の定量により測定する。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａでの処置は、細胞培養の開始時に、サイトカイン処置と共に開始する。
骨芽細胞分化を、骨原性刺激(骨形成タンパク質２(ＢＭＰ−２)、アスコルビン酸およびベータ−グリセロホスフェート)で分化を刺激した、マウス骨芽細胞前駆細胞系ＭＣ３Ｔ３−１ｂにおいて評価する。骨芽細胞活性を、４８ウェルプレート上で、アルカリホスファターゼ−陽性細胞で覆われた培養領域の定量により測定する。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａでの処置は、細胞培養開始時に、骨原性刺激処置と共に開始する。
このアッセイにおいて、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体は、破骨細胞形成および活性を、ＩＣ５０＜１μmで阻害する。
化合物Ａを使用して、破骨細胞形成は、１０.５±４.６nMのＩＣ５０で、および破骨細胞活性は０.６±０.３nMのＩＣ５０で阻害される。アルカリホスファターゼ(ＡＬＰ)染色は、１３.５±２.４nMのＩＣ５０を有する。
Ａ.２ ヒト破骨細胞形成アッセイ
健常男性ドナーからの末梢血単核細胞を、ＲＡＮＫＬ、Ｍ−ＣＳＦおよび形質転換成長因子(ＴＧＦ)−ベータ１を含むサイトカイン・カクテルでの処置により、骨吸収破骨細胞に分化させる。破骨細胞形成を、１７日後、９６ウェルプレート上のプラスチックウェルで産生された、ＴＲＡＰ−陽性多核細胞の数の定量により測定する。破骨細胞活性を、１７日後、９６ウェルプレート中に置いた、ウシ皮質骨切片に吸収された骨の面積の定量により測定する。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａでの処置は、細胞培養開始時に、サイトカイン処置と共に開始する。コラーゲンフラグメントを、酵素免疫測定法(ＥＬＩＳＡ)により測定する。
健常男性ドナーからの末梢血単核細胞を、ＲＡＮＫＬ、Ｍ−ＣＳＦおよび形質転換成長因子(ＴＧＦ)−ベータ１を含むサイトカイン・カクテルでの処置により、骨吸収破骨細胞に分化させる。破骨細胞形成を、１７日後、９６ウェルプレート上のプラスチックウェルで産生された、ＴＲＡＰ−陽性多核細胞の数の定量により測定する。破骨細胞活性を、１７日後、９６ウェルプレート中に置いた、ウシ皮質骨切片に吸収された骨の面積の定量により測定する。ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａでの処置は、細胞培養開始時に、サイトカイン処置と共に開始する。コラーゲンフラグメントを、酵素免疫測定法(ＥＬＩＳＡ)により測定する。
このアッセイにおいて、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体は、破骨細胞形成をＩＣ５０＜１μmで阻害する。
化合物Ａを使用して、破骨細胞形成は７.７±１.１nMのＩＣ５０値で阻害される。吸収領域は、３.４±０.３nMのＩＣ５０で阻害される。コラーゲンフラグメント放出は、４.０±０.５nMのＩＣ５０で阻害される。
ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体を、例えば、Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 1983, 35, 87-99またはSchenk et al. Calcif. Tissue Res. 1973, 11, 196-214、または例えば後記のような動物モデルにおいて、インビボ骨吸収阻害に関して評価する。
Ａ.３ 遺伝子発現を、当分野で既知の方法にしたがい、ヒト破骨細胞でラパマイシンまたはその誘導体で処置後に分析する。特に、破骨細胞−特異的プロテアーゼカテプシンＫの発現が、化合物Ａで例えば約７８％まで減少し、そしてＣｄｃ２−関連セリン／スレオニンＰＦＴＡＩＲＥ１が、例えば化合物Ａで約３００％まで上昇する。
Ｂ. インビボ：卵巣切除ラットモデル
手術前に、動物の脛骨の骨密度および形状を、ベースラインとして２重エネルギーＸ線吸収測定(ＤＥＸＡ)および周囲定量的コンピュータ断層撮影法(ｐＱＣＴ)により測定する。卵巣切除(ＯＶＸ)または偽手術の後、骨格が成熟したラットに、８週間、毎日０.１５mg／kg、０.５mg／kg、１.５mg／kg、または３.０mg／kgのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、または媒体単独の経口投与で、または１週間に１回、１.５mg／kgまたは５.０mg／kgのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａで処理する。処置開始時に、動物に蛍光色素標識、例えばカルセイン(例えば３０mg／kg、皮下(ｓ.ｃ.))を投与する。骨密度および形状(ｐＱＣＴ、ＤＥＸＡ)の変化を、処置４週間後および剖検の８週前に評価する。体重を毎週監視する。動物に、剖検の前にさらに２回の蛍光色素標識を、骨石灰化のマーキングのために、例えばアリザリン、例えば２０mg／kg、ｓ.ｃ.を剖検１０日前に、およびカルセイン例えば３０mg／kg、ｓ.ｃ.を剖検３日前に投与する。血液サンプル(５００μl血液)をヘパリン中に剖検前に採り、−２０℃でカルシウム、ホスフェート、ＴＲＡＰ、ＡＬＰ、およびオステオカルシンの分析のために凍結する。ＤＥＸＡ測定を剖検時に、摘出した脛骨、大腿骨、および腰椎で行う。
手術前に、動物の脛骨の骨密度および形状を、ベースラインとして２重エネルギーＸ線吸収測定(ＤＥＸＡ)および周囲定量的コンピュータ断層撮影法(ｐＱＣＴ)により測定する。卵巣切除(ＯＶＸ)または偽手術の後、骨格が成熟したラットに、８週間、毎日０.１５mg／kg、０.５mg／kg、１.５mg／kg、または３.０mg／kgのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａ、または媒体単独の経口投与で、または１週間に１回、１.５mg／kgまたは５.０mg／kgのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａで処理する。処置開始時に、動物に蛍光色素標識、例えばカルセイン(例えば３０mg／kg、皮下(ｓ.ｃ.))を投与する。骨密度および形状(ｐＱＣＴ、ＤＥＸＡ)の変化を、処置４週間後および剖検の８週前に評価する。体重を毎週監視する。動物に、剖検の前にさらに２回の蛍光色素標識を、骨石灰化のマーキングのために、例えばアリザリン、例えば２０mg／kg、ｓ.ｃ.を剖検１０日前に、およびカルセイン例えば３０mg／kg、ｓ.ｃ.を剖検３日前に投与する。血液サンプル(５００μl血液)をヘパリン中に剖検前に採り、−２０℃でカルシウム、ホスフェート、ＴＲＡＰ、ＡＬＰ、およびオステオカルシンの分析のために凍結する。ＤＥＸＡ測定を剖検時に、摘出した脛骨、大腿骨、および腰椎で行う。
例えば、化合物Ａは海綿状骨減少を、３mg／kg／日で６０％阻害し、梁の数の低下を阻害する。
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体単独を使用するとき、本発明の方法の実施に際して必要な１日投与量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与の方法および処置すべき状態の重症度に依存して変化するであろう。好ましい１日投与量は、１回投与量としてまたは分割投与量として約０.１から２５mgである。患者への適当な１日投与量は、例えば０.１から２５mg ｐ.ｏ.ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の程度を、慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲用溶液、経鼻、肺(吸入により)の形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与し得る。経口投与用の適当な単位用量は、約０.０５から１２.５mg、通常０.２５から１０mgのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば化合物Ａを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
相乗効果のために、本発明の組み合わせにおいて低用量の薬剤を使用してよく、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、少ない頻度もまた適用され、または、副作用の事象を減少させるために使用し得る。これは、処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を第２剤と併用投与するとき、併用剤の投与量は、用いる薬剤のタイプ、例えばそれがステロイドか、カルシトニンかまたはビホスホネートか、用いる具体的な薬剤、処置すべき状態、処置している状態の重症度、それが治癒治療か予防治療か、レジメンなどに依存して変わるであろう。
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体と第２剤を別々に投与するための、および、固定された組み合わせで、すなわち、少なくとも２個の組み合わせパートナーを含む一個の製剤組成物(galenical composition)で投与するための、本発明の医薬組成物は、治療的有効量の少なくとも１個の、例えば上記の通りの薬理学的に活性な組み合わせパートナー単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせとして含む、それ自体既知の方法で製造できる。
Claims (9)
- ４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンの、異常に上昇した骨代謝または骨吸収の処置用医薬組成物の製造における、使用。
- 骨粗鬆症；薬物療法に二次的なまたはそれが原因である骨減少；固定および宇宙飛行に関連する骨減少；リウマチ性関節炎、骨減少症、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、人工関節の緩みに関連する骨減少；リウマチ性関節炎における関節周囲骨浸食；骨関節症；および高カルシウム血症から選択される疾患の処置のための、請求項１に記載の使用。
- ４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを、１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、異常に上昇した骨代謝または骨吸収の処置に使用するための、医薬組成物。
- 骨粗鬆症；薬物療法に二次的なまたはそれが原因である骨減少；固定および宇宙飛行に関連する骨減少；リウマチ性関節炎、骨減少症、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、人工関節の緩みに関連する骨減少；リウマチ性関節炎における関節周囲骨浸食；骨関節症；および高カルシウム血症から選択される疾患の処置のための、請求項３に記載の医薬組成物。
- ４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンと、骨吸収阻害剤、カルシトニン；ステロイドホルモン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組み合わせ；選択的エストロゲン受容体調節剤；ビタミンＤ；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；ＰＴＨ放出剤；選択的アンドロゲン受容体分子；およびストロンチウム・ラネレートからなる群から選択される第２剤を含む、異常に上昇した骨代謝または骨吸収の処置用組合せ医薬。
- 骨粗鬆症；薬物療法に二次的なまたはそれが原因である骨減少；固定および宇宙飛行に関連する骨減少；リウマチ性関節炎、骨減少症、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、人工関節の緩みに関連する骨減少；リウマチ性関節炎における関節周囲骨浸食；骨関節症；および高カルシウム血症から選択される疾患の処置のための、請求項５に記載の組合せ医薬。
- ４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを有効成分として含む、異常に上昇した骨代謝または骨吸収の処置剤。
- 骨吸収阻害剤、カルシトニン；ステロイドホルモン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組み合わせ；選択的エストロゲン受容体調節剤；ビタミンＤ；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；ＰＴＨ放出剤；選択的アンドロゲン受容体分子；およびストロンチウム・ラネレートからなる群から選択される第２剤と同時にまたは連続して使用することを特徴とする、請求項７に記載の処置剤。
- 骨粗鬆症；薬物療法に二次的なまたはそれが原因である骨減少；固定および宇宙飛行に関連する骨減少；リウマチ性関節炎、骨減少症、骨形成不全症、甲状腺機能亢進症、神経性無食欲症、臓器移植、人工関節の緩みに関連する骨減少；リウマチ性関節炎における関節周囲骨浸食；骨関節症；および高カルシウム血症から選択される疾患の処置のための、請求項７または８に記載の処置剤。
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