CN1820011B - 雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用 - Google Patents
雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1820011B CN1820011B CN200480019475.XA CN200480019475A CN1820011B CN 1820011 B CN1820011 B CN 1820011B CN 200480019475 A CN200480019475 A CN 200480019475A CN 1820011 B CN1820011 B CN 1820011B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rapamycin
- bone
- derivative
- treatment
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明涉及雷帕霉素和雷帕霉素衍生物的新用途。
Description
本发明涉及雷帕霉素和雷帕霉素衍生物的新用途。
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的免疫抑制性内酰胺大环内酯。
雷帕霉素衍生物是被取代的雷帕霉素例如40-O-取代的雷帕霉素例如如US 5258389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5 118 677、US 5 118 678、US 5 100 883、US 5 151 413、US 5 120 842、WO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02485和WO 95/14023中所述的物质(所有这些文献在这里都被引入作为参考)；16-O-取代的雷帕霉素例如如WO 94/02136、WO 95/16691和WO 96/41807中所述的物质(这些文献的内容在这里被引入作为参考)；或32-氢化的雷帕霉素例如如在这里被引入作为参考的WO 96/41807和US5 256 790中所述的物质。
优选的雷帕霉素衍生物是式I的化合物
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，
且X是＝O、(H，H)或(H，OH)
条件是当X是＝O且R1是CH3时R2不是H，
或当R2是-CH2-CH2-OH时的其前体药物，例如其生理学可水解的醚。
特别优选的式I的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素(在下文被称为化合物A)、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素或TAFA-93。更优选的是化合物A。
雷帕霉素衍生物还包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如如WO98/02441和WO 01/14387中所公开的物质，例如AP23573、AP23464或AP23841。
根据所观察到的活性，例如与巨菲蛋白(macrophilin)-12(也被称为FK-506结合蛋白或FKBP-12)的结合能力，例如如WO 94/09010、WO95/16691或WO 96/41807所述的活性，发现雷帕霉素以及其衍生物可用作例如免疫抑制剂，例如可用于治疗急性同种异体移植物排斥。
现在已经发现雷帕霉素以及其衍生物可用于治疗骨更新或再吸收的异常增加。
根据本发明的特定发现，本发明提供了：
1.一种在需要治疗的个体中治疗骨更新或再吸收的异常增加的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
本发明特别是提供了：
1.1一种在需要治疗的个体中治疗骨质疏松症，例如绝经后的骨质疏松症、绝经后的骨损失；男性骨质疏松症；皮质类固醇诱导的骨质疏松症的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.2一种在需要治疗的个体中治疗药物疗法例如二苯乙内酰脲、甲状腺激素替代疗法后继发的或者由于该药物疗法而导致的骨损失的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.3一种在需要治疗的个体中治疗与不活动或太空飞行有关的骨损失的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.4一种在需要治疗的个体中治疗与类风湿性关节炎、骨质减少、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性厌食症、器官移植、人工关节松动有关的骨损失的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.5一种在需要治疗的个体中治疗类风湿性关节炎中的关节周骨侵蚀的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.6一种在需要治疗的个体中治疗骨关节炎，例如软骨下骨硬化、软骨下骨囊肿、骨赘形成和骨关节炎性疼痛，例如由骨内压降低导致的疼痛的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.7一种在需要治疗的个体中治疗高血钙，例如肿瘤诱导的高血钙，例如由于甲状旁腺机能亢进、甲状腺毒症、肉样瘤病或维生素D过多症继发的过量骨再吸收导致的高血钙的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
1.8一种在需要治疗的个体中治疗骨癌和骨转移瘤的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物；特别是对原发肿瘤诱导的骨癌和骨转移瘤，例如乳癌或前列腺癌进行治疗的方法。
1.9一种在需要治疗的个体中治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
在本发明中，术语“治疗”指的是预防或预止性治疗处理以及治愈或改变疾病的处理，包括对有患病风险的患者进行治疗或对怀疑患有疾病的患者以及患病或已经被确诊患有疾病或医学情况的患者进行治疗。
在另一些特定或供选择的实施方案中，本发明还提供了：
2.用于上面1下所定义的任何方法，特别是上面1.1至1.9下定义的任何方法的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
3.用于制备用于上面1下所定义的任何方法，特别是上面1.1至1.9下定义的任何方法的药物组合物的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
4.一种用于上面1下所定义的任何方法，特别是上面1.1至1.9下定义的任何方法的药物组合物，其包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
雷帕霉素或雷帕霉素衍生物可以以单一药物的形式被给药或者可以与第二种药物联合给药。用于联合给药的适宜药物包括骨再吸收抑制剂，例如用于骨质疏松治疗中的骨再吸收抑制剂，特别是降钙素或其类似物或衍生物，例如鲑降钙素、鳗鱼降钙素或人降钙素；甾类激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮组合；选择性雌激素受体调节剂(SERM)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271；替勃龙；维生素D或其类似物；甲状旁腺激素(PTH)、PTH片断或PTH衍生物例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893；二膦酸盐例如阿伦磷酸盐、唑来膦酸、伊班膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；PTH释放剂；选择性雄激素受体分子(SARM)；金属蛋白酶(MMP)抑制剂；或雷尼酸锶。
因此，本发明另一方面提供了：
5.一种药物组合物，其包含a)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，和b)第二种药物，例如上面所例举的药物。
6.如上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和第二种药物例如如上所例举的第二种药物共同给药，例如同时或相继给药。
这里所用的术语“共同给药”或“联合给药”等等包括将所选择的治疗剂给药于单一的患者，并且包括其中所说的药物以一种联合单位剂型或两种独立的单位剂型形式被一起给药、一个接一个的给药或者分别给药的治疗方案，而且其中所说的药物不一定通过相同的给药途径或在相同的时间被给药。单位剂型也可以是固定组合。
可以用标准的动物或临床试验例如用下文所述的方法来证明本发明化合物在治疗上述疾病和情况中的用途。
A.体外
A.1小鼠破骨细胞生成试验
通过用包含NFκB配体的受体活化剂(RANKL)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和白介素-1(IL-1)α的细胞因子合剂处理得自5周大的雄性小鼠细胞的未粘附的骨髓单核细胞而使其分化成骨再吸收性破骨细胞。在6天后，通过对在48孔板的塑料孔中所产生的耐酒石酸盐的酸性磷酸酶(TRAP)-阳性的多核细胞的数目进行定量来测量破骨细胞形成。在12天后，通过对放置在48孔板孔中的被再吸收的牙质切片的面积进行定量来测量破骨细胞活性。在细胞培养开始时，用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A进行处理并用细胞因子进行处理。
用使用成骨性刺激物(骨形态发生蛋白2(BMP-2)、抗坏血酸和β-甘油磷酸酯的混合物)刺激至分化的小鼠幼成骨细胞系MC3T3-1b来对成骨细胞的分化进行评估。通过对48孔板上碱性磷酸酶阳性细胞覆盖的培养面积进行定量来测量成骨细胞活性。在细胞培养开始时，用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A进行处理并用成骨刺激物进行处理。
在该试验中，雷帕霉素或雷帕霉素衍生物抑制了破骨细胞形成并且活性为IC50＜1μm。
在使用化合物A时，抑制破骨细胞形成的IC50为10.5±4.6nM，对于破骨细胞活性而言，其具有0.6±0.3nM的IC50。碱性磷酸酶(ALP)染色具有13.5±2.4nM的IC50。
A.2人破骨细胞生成试验
通过用包含RANKL、M-CSF和转化生长因子(TGF)-β1的细胞因子合剂处理得自健康男性供体的外周血单核细胞而使其分化成骨再吸收性破骨细胞。在17天后，通过对在96孔板的塑料孔中产生的TRAP阳性多核细胞的数目进行定量来测量破骨细胞形成。在17天后，通过对96孔板孔中放置的牛坚质骨切片上被再吸收骨的面积进行定量来测量破骨细胞活性。在细胞培养开始时，用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A进行处理并用细胞因子进行处理。用酶联免疫吸附试验(ELISA)来对胶原片段进行测量。
在该试验中，雷帕霉素或雷帕霉素衍生物以＜1μm的IC50抑制了破骨细胞形成。
使用化合物A时，其以7.7±1.1nM的IC50值抑制了破骨细胞形成。抑制再吸收面积的IC50为3.4±0.3nM。抑制胶原片段释放的IC50为4.0±0.5nM。
用动物模型例如如Shinoda等人，Calcif.Tissue Int.，1983，35，87-99或Schenk等人，Calcif.Tissue Res.1973，11，196-214所公开的或例如如下文所公开的动物模型对雷帕霉素和雷帕霉素衍生物的体内骨再吸收抑制作用进行评估。
A.3根据本领域已知的方法，在用雷帕霉素或其衍生物进行处理后，对人破骨细胞中的基因表达进行分析。具体而言，发现破骨细胞特异性蛋白酶——组织蛋白酶K的表达降低，例如对于化合物A而言降低了约78％，同时Cdc2-相关性丝氨酸/苏氨酸PFTAIRE1的表达增加，例如对于化合物A而言，增加了约300％。
B.体内：切除卵巢的大鼠模型
在手术前，用双能量x射线吸收计量法(DEXA)和外周(periphere)定量计算机体层扫描摄影术(pQCT)测量动物基础水平的胫骨质量和几何学。在卵巢切除术(OVX)或假手术后，将骨骼发育成熟的大鼠每天用0.15mg/kg、0.5mg/kg、1.5mg/kg或3.0mg/kg雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A或仅用载体进行处理，处理8周，口服给药，或者每周用1.5mg/kg或5.0mg/kg剂量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A处理一次。在开始进行处理时，动物接受一种荧光染料标记，例如钙黄绿素(例如30mg/kg，皮下(s.c.))。在处理4周后和在尸检前8周对体内骨质量和几何学(pQCT，DEXA)的变化进行评估。每周监测体重。在尸检前，为了对骨矿化进行标记，再给动物施用两种另外的荧光染料标记，例如在尸检前10天皮下给予茜素，例如以20mg/kg的剂量进行给药，和在尸检前3天皮下给予钙黄绿素，例如以30mg/kg的剂量进行给药。在尸检前将血样(500μl血)采集到肝素中，并将其冷冻在-20℃下，用其来进行钙、磷酸盐、TRAP、ALP和骨钙蛋白(osteocalcin)分析。在尸检时，用切下来的胫骨、股骨和腰椎骨进行DEXA测量。
例如，化合物A降低了网状骨质的骨损失，其在3mg/kg/天的剂量下对所说骨损失产生了60％的抑制，并且抑制了小梁数目的降低。
当仅使用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物时，进行本发明方法所需的日剂量将随着例如所用的化合物、主体、给药方式和被治疗情况的严重程度而变化。一种优选的日剂量范围为约0.1至25mg，其可以为单剂量或分割剂量形式。对于患者而言，适宜的日剂量为例如0.1至25mg(口服)。雷帕霉素或雷帕霉素衍生物可以通过任何常规途径来进行给药，特别是可以肠给药，例如口服给药，例如以片剂、胶囊、饮用溶液的形式口服给药，可以被鼻、肺(通过吸入)或胃肠外给药，例如以可注射的溶液或混悬液的形式被胃肠外给药。对于口服给药而言，适宜的单位剂型包含约0.05至12.5mg，通常0.25至10mg雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如化合物A以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
由于协同作用，所以本发明的组合可以使用更低的药物剂量，例如该剂量不仅常常更小，而且还可以以更低的频率进行应用，或者可以用其来减少副作用的发生率。这与被治疗患者的希望和需要相一致。
当雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与第二种药物共同给药时，被共同给药的药物的剂量当然将根据所用药物的类型(例如其是甾族化合物、降钙素还是二膦酸盐)、所用的特定药物、被治疗的情况、被治疗情况的严重程度、其是治愈性还是预防性治疗、给药方案等等而进行变化。
本发明用于将雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和第二种药物独立给药的药物组合物和用于以固定组合形式进行给药的药物组合物、即包含至少两种组合伴侣的单一盖伦组合物可以用本身已知的方法来进行制备，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性的组合伴侣，例如上述物质，或者还包含一种或多种可药用的载体或稀释剂。
Claims (7)
1.式I的雷帕霉素衍生物
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，
且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
条件是当X是＝O且R1是CH3时R2不是H，
或当R2是-CH2-CH2-OH时的其生理学上可水解的醚，
在制备用于治疗骨更新或再吸收的异常增加的药物组合物中的应用。
2.一种用于治疗骨更新或再吸收的异常增加的药物组合物，其包含式I的雷帕霉素衍生物
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
条件是当X是＝O且R1是CH3时R2不是H，
或当R2是-CH2-CH2-OH时的其生理学可水解的醚，
和一种或多种可药用的稀释剂或载体。
3.如权利要求1所述的应用，其中所说的雷帕霉素衍生物选自40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素、40-表-(四唑基)-雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素和TAFA-93。
4.如权利要求1所述的应用，其中所说的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。
5.如权利要求1所述的应用，其中所述的药物是用于治疗骨质疏松症；药物疗法继发的或者由于药物疗法导致的骨损失；与不活动和空间飞行有关的骨损失；与类风湿性关节炎、骨质减少、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性厌食症、器官移植、人工关节松动有关的骨损失；类风湿关节炎中的关节周骨侵蚀；骨关节炎；高血钙；骨癌和骨转移瘤；和/或多发性骨髓瘤的药物。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所说的雷帕霉素衍生物选自40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素、40-表-(四唑基)-雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素和TAFA-93。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中所说的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0315965.4 | 2003-07-08 | ||
| GB0315963.9 | 2003-07-08 | ||
| GB0315963A GB0315963D0 (en) | 2003-07-08 | 2003-07-08 | Organic compounds |
| GB0315965A GB0315965D0 (en) | 2003-07-08 | 2003-07-08 | Organic compounds |
| PCT/EP2004/007437 WO2005005434A1 (en) | 2003-07-08 | 2004-07-07 | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1820011A CN1820011A (zh) | 2006-08-16 |
| CN1820011B true CN1820011B (zh) | 2010-05-26 |
Family
ID=27741792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200480019475.XA Expired - Fee Related CN1820011B (zh) | 2003-07-08 | 2004-07-07 | 雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1820011B (zh) |
| GB (1) | GB0315965D0 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108431033A (zh) * | 2015-09-28 | 2018-08-21 | 泰莱托恩基金会 | 骨生长病症的治疗 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8530420B2 (en) * | 2008-12-16 | 2013-09-10 | Kaohsiung Medical University | Treatment of arthritis with parathyroid hormone |
| CN104707170B (zh) * | 2015-04-02 | 2017-06-30 | 山东大学齐鲁医院 | 钛材表面制备纳米级羟基磷灰石层负载雷帕霉素药物方法 |
| CN108653283A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-16 | 徐又佳 | 雷帕霉素及其衍生物在制备治疗骨质疏松疾病药物中的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
-
2003
- 2003-07-08 GB GB0315965A patent/GB0315965D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-07 CN CN200480019475.XA patent/CN1820011B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| van Etten, Evelyne etal.Analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D3 as dose-reducing agentsfor classical immunosuppressants..Transplantation69 9.2000,69(9),1932-1942. |
| van Etten, Evelyne etal.Analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D3 as dose-reducing agentsfor classical immunosuppressants..Transplantation69 9.2000,69(9),1932-1942. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108431033A (zh) * | 2015-09-28 | 2018-08-21 | 泰莱托恩基金会 | 骨生长病症的治疗 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1820011A (zh) | 2006-08-16 |
| GB0315965D0 (en) | 2003-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1646634B1 (en) | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss | |
| Tabatabaei-Malazy et al. | New horizons in treatment of osteoporosis | |
| CN1105577C (zh) | 用于增加骨质量的甲状旁腺素和拉洛西芬 | |
| CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
| US20070270341A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| Schacht et al. | Combined therapies in osteoporosis: bisphosphonates and vitamin D-hormone analogs | |
| CN1104241C (zh) | 1－(2－萘－2－基乙基)－4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氢吡啶用于制备治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化的药物的用途 | |
| CN1820011B (zh) | 雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物用于治疗骨损失的应用 | |
| RU2166316C2 (ru) | Способ для лечения и предупреждения разрежения кости и остеопороза и соединения для него | |
| KR100983953B1 (ko) | 신생 골의 형성을 유도하기 위한 탄소-2-개질된 19-노르-비타민 ｄ 유사체의 용도 | |
| WO1999065482A1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| WO1991006296A1 (en) | Bafilomycine macrolides for treatment of bone affecting diseases | |
| Brown et al. | Vitamin D analogs: perspectives for treatment | |
| EP0385446A2 (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin D derivatives | |
| Tuukkanen et al. | Calcitonin treatment of immobilization osteoporosis in rats | |
| CN111467347A (zh) | 苯并菲啶生物碱类化合物用于制备ano1 编码的钙激活氯离子通道阻断剂的用途 | |
| US8765188B2 (en) | Composition for treating and/or preventing osteoporosis | |
| JPH06340528A (ja) | ナフタレン誘導体を有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 | |
| Tatara et al. | Novel and current approaches to dietary and non-dietary bone metabolism regulation | |
| EP0966968A1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
| TWI474826B (zh) | 治療及／或預防骨質疏鬆症之組合物 | |
| AU641445C (en) | Bafilomycine macrolides for treatment of bone affecting diseases | |
| Keen et al. | Role and evolution of therapeutic options | |
| CN101052410A (zh) | 促进骨形成和保持的方法 | |
| UA143887U (uk) | Спосіб трансдермальної доставки кальцитріолу в організм людей різних вікових категорій |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: NOVARTIS CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel Patentee after: Novartis Ag Address before: Basel Patentee before: Novartis AG |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100526 Termination date: 20160707 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |