KR100380870B1 - 라파마이신42-옥심및하이드록실아민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제, 항증식제 및 항암제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 시아노알킬, 플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -MHR4, -NR4R5또는 -OR4이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
m은 0 내지 6이다.
Description
본 발명은 라파마이신 42-옥심 및 하이드록실아민, 및 면역억제의 유도, 및 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 충실성 종양, 진균 감염증 및 과증식성 혈관 장애의 치료시 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
라파마이신은 항진균 활성, 특히 캔디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 시험관내 및 생체내 모두에서 활성을 갖는 것으로 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 거대환식(macrocyclic) 트리엔 항생제이다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721(1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호; 및 미국 특허 제 3,993,749호].
라파마이신 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과의 배합물의 형태(미국 특허 제4,401,653호)가 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 문헌[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에서는 라파마이신이 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델, 애주번트 관절염 모델, 류마티스 관절염 모델에서 효과적이고 IgE-형 항체의 형성을 효과적으로 억제한다고 기술하고 있다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411 (1989)]에 기술되어 있다. 사이클로스포린 A 및 FK-506과 같은 기타 거대환식 분자도 또한 면역억제제로서 효과적이어서 이식 거부 예방에 효과적인 것으로 밝혀졌다[참조: FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3,5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); 및 미국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 낭창[참조: 미국 특허 제5,078,999호], 폐염증[참조: 미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 진성 당뇨병[참조: Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], 평활근 세포 증식 및 혈관 손상후 내막 비후[참조: Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2):197(1992)], 성인 T-세포 백혈병/림프종[참조: 유럽 특허원 제525,960 A1호] 및 눈 염증[참조: 유럽 특허원 제532,862 A1호]의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
라파마이신의 모노- 및 디아실화된 유도체(28 및 43 위치에서 에스테르화됨)는 항진균제로서 유용하여[참조: 미국 특허 제4,316,885호] 라파마이신의 수용성 아미노아실 프로드럭을 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: 미국 특허 제4,650,803호]. 최근에, 라파마이신의 번호 매김 방식이 Chemical Abstracts 의 명명법에 따라 바뀌어 상술된 에스테르는 31- 및 42-위치에 존재한다. 미국 특허 제5,023,263호는 42-옥소라파마이신의 제조 및 용도를 기술하고, 미국 특허 제 5,023,264호는 라파마이신의 27-옥심의 제조 및 용도를 기술한다.
본 발명은 면역억제제, 소염제, 항진균제, 증식억제제 및 항종양제로서 유용한 화학식 I의 라파마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬,탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,
Ar은 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
m은 0 내지 6이다.
약제학적으로 허용되는 염은 무기 양이온(예: 나트륨, 칼륨 등); 유기 염기(예: 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 및 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 모노-, 디- 및 트리하이드록시알킬 아민 등); 및 유기 및 무기산(예: 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용가능한 산)으로부터 유도되는 염이다.
용어 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐 및 탄소수 2 내지 7의 알키닐은 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄 모두를 포함한다. 아릴알킬, 알콕시 또는 카브알콕시와 같은 그룹 또는 이의 일부로서의 알킬 그룹의 예는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 본 발명의 옥심은 이중 결합을 가지므로, 시스-트랜스 이성체화 특성을 가지며, 본 발명은 기하학적 이성체 혼합물뿐만 아니라 각각의 E 및 Z 이성체를 포함하며 이들은 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 분리시킬 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 하이드록실아민은 C-42에서의 에피머 혼합물을 포함하므로, 본 발명은 이성체 혼합물뿐만 아니라 각각의 이성체를 포함하며 이들은 당분야의 공지된 방법으로 분리시킬 수 있다. 아릴알킬과 같은 그룹 또는 이의 일부로서의 용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비카보사이클릭 방향족 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 동일하거나 상이한 3개 이하의 환 원자가 산소, 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자인, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 라디칼을 포함한다.
Ar의 아릴 및 헤테로아릴은 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이며 이들은 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
R3이 -NR4R5인 경우, R4및 R5는 (상기한 바와 같이) 동일하거나 상이하거나 함께 하나의 환 원자가 질소이고 0 내지 2개의 다른 환 원자가 질소, 산소 또는 황인 4 내지 7개의 환 원자를 갖는 포화된 헤테로사이클릭을 형성할 수 있다. R4및 R5가 함께 하는 경우, R4R5는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 환을 형성하는 탄소 쇄가 바람직하다.
바람직한 본 발명의 화합물은 X-Y가 C=NOR1인 화합물, X-Y가 C=NOR1이고 R1이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, -(CH2)mAr 또는 -COR3인 화합물, X-Y가 CHNHOR2인 화합물 및 X-Y가 CHNHOR2이고 R2가 수소 또는 -(CH2)mAr인 화합물이다.
본 발명은 본 발명의 라파마이신 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은
a) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹(여기서, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알케닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 트리페닐메틸 또는 페닐이다)으로 보호된 42-옥소라파마이신을 화학식 H2NOR1의 하이드록실아민(여기서, R1은 카보닐 함유 잔기를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜 X-Y가 C=NOR1인 화학식 I의 상응하는 옥심을 수득한 후 상기 보호 그룹 -SiR7R8R9을 제거시키거나,
b) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호되고 X-Y가 C=NOR1이며 R1이 카보닐 함유 잔기를 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 옥심을 환원시켜 X-Y가 CHNHOR2인 화학식 I의 하이드록실옥심을 수득하거나,
c) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호되고 X-Y가 C=NOR1이며 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 시안화나트륨을 포함한 알칼리 금속 시아네이트의 시아네이트와 반응시켜 X-Y가 C=NOR1이고 R1이 -CONH2인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
d) X-Y가 C=NOR1또는 CHNHOR2이고 R1및 R2가 수소이며 X-Y가 C=NOR1인 경우 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호된 화학식 I의 화합물을 화학식 R4NCO, R4NHCOhal 또는 R4R5NCOhal의 이소시아네이트 또는 할로아실아민(여기서, hal은 염소를 포함한 할로겐이다)과 반응시켜 R1또는 R2가 COR3이고 R3이 NHR4또는 NR4R5인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나,
e) X-Y가 C=NOH 또는 CHNHOH이고 X-Y가 C=NOH인 경우 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호된 화학식 I의 화합물을 알킬 또는 아릴클로로포르메이트와 반응시켜 R1또는 R2가 COR3이고 R3이 알킬 또는 아릴인 화학식 I의 카보네이트를 수득하는 단계를 포함하여, 라파마이신의 42-옥심 및 하이드록실아민 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,023,263호의 교시에서와 같이 라파마이신의 42-위치를 루테늄 매개된 산화에 의해 선택적으로 산화시켜 적당한 수율로 제조될 수 있는 42-옥소라파마이신으로부터 제조할 수 있다. 달리, 42-옥소라파마이신은, Holt의 PCT 공개(U.S.) 제93/0668호의 교시에 따라 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 사용해 약 50%의 수율로 제조될 수 있다. 이어서, 42-옥소라파마이신은 적당히 치환된 하이드록실아민으로 처리하여 42-(E) 및 (Z) 옥심(X-Y는 C=NOR1이다)의 혼합물을 제공하며, 이는 표준 방법으로 분리시킬 수 있다. 42-옥심은 나트륨 시아노보로하이드라이드/THF/디옥산/pH 3.5와 같은 적합한 환원제와 추가 반응시켜 X-Y가 CHNHOR2인 본 발명의 하이드록실아민을 제공할 수 있다.
X-Y가 C=NOR1이고 R1이 카보닐 함유 잔기인 본 발명의 화합물은 X-Y가 C=NOR1이고 R1이 수소인 라파마이신 42-옥심으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 라파마이신 42-옥심을 시안화나트륨과 반응시켜 R1이 -COR3이고 R3이 NH2인 화합물을 제조할 수 있다. 마찬가지로, 라파마이신 42-옥심은 적당히 치환된 이소시아네이트 또는 할로아실아민[즉, R4R5NC(O)Cl]으로 처리하여 R1이 -COR3이고 R3이 -NR4R5인 화합물을 제공할 수 있다. R1이 -COR3이고 R3이 -NHR4인 화합물도 유사하게 제조할 수 있다. 또한, 라파마이신 42-옥심을 피리딘 및 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 적합한 알킬- 또는 아릴클로로포르메이트로 처리하여 R1이 -COR3이고 R3이 알킬 또는 Ar인 옥심 카보네이트를 제공한다.
X-Y가 CHNHOR2인 경우 R2가 수소인 화합물(라파마이신 42-옥심을 시아노보로 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 제조한 화합물)로부터 출발하여 유사한 작용화물을 수득할 수 있다.
42-옥소라파마이신의 루테늄-기본 산화 제조방법의 대안으로서, 본 발명은 또한 31-O-보호된 라파마이신의 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane) 산화를 통해 본 발명의 옥심 및 하이드록실아민에 대한 합성 공정을 제공한다. 라파마이신의 31-위치의 보호는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,120,842호에 기술되어 있다. 예를 들어, 라파마이신은 트리에틸실릴 트리플레이트/2,6-루티딘/메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 보호제로 처리한 후 아세트산/THF/물로 처리하여 31-O-트리에틸실릴 라파마이신을 정량적 수율로 제공한다. 데스-마틴 퍼요오디난으로 산화시켜 31-O-트리에틸실릴-42-옥소라파마이신을 약 65% 수율로 제공하고, 이어서 상술한 바와 같이 적합한 하이드록실아민으로 처리(이어서 유도체화)할 수 있다. 본 발명의 옥심을 위해, 트리에틸실릴 보호 그룹을 미국 특허 제5,120,842호에 기술된 바와 같이 온화한 산성 조건(아세트산/THF/물)하에서 제거시킬 수 있다. 이러한 경로를 이용해, 본 발명의 하이드록실아민은 또한 산성 조건하에서 시아노보로하이드라이드 환원을 통해 실릴 보호 그룹을 동시에 제거시키면서 상응하는 옥심으로부터 제조될 수 있다.
상술한 데스-마틴 퍼요오디난 방법에 기초하는 경우, 하기 화학식 II의 화합물은 본 발명의 옥심 제조에 있어 유용한 중간체이다.
[화학식 II]
상기식에서,
R6은 -SiR7R8R9이고,
R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알케닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 트리페닐메틸 또는 페닐이다.
상기한 중간체중에서, 실시예 1의 화합물이 바람직한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 보호 그룹이 상기한 R6인 31-O-보호된 라파마이신을 데스-마틴 퍼요오디난 산화 공정을 수행하기에 적합한 조건하에서 산화시키고 필요한 경우 보호 그룹을 제거시키는 단계를 포함하여, 화학식 II의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 시약은 시판되거나 문헌에 공지된 표준 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 대표적 화합물의 면역억제 활성은 림프구 증식(LAF)의 억제를 측정하는 시험관내 표준 약리학적 시험 공정 및 2가지의 생체내 표준 약리학적 시험 공정으로 평가된다. 핀치(pinch) 피부 이식편 시험 공정은 시험된 화합물의 면역 억제 활성 및 이식 거부를 억제 또는 치료하는 능력을 측정한다. 애주번트 관절염 표준 약리학적 시험 공정은 시험된 화합물의 면역 중재된 염증을 억제하는 능력을 측정한다. 애주번트 관절염 시험 공정은 류마티스 관절염을 위한 표준 약리학적 시험 공정이다. 이들 표준 약리학적 시험 공정이 하기에 기술된다.
공동-유사분열물질(comitogen)-유도된 흉선 세포 증식 공정(LAF)이 대표적 화합물의 면역억제 효과의 시험관내 측정으로 이용된다. 간단히 요약하면, 정상적인 BALB/c 마우스의 흉선으로부터의 세포를 PHA 및 IL-1와 함께 72시간 동안 항온 처리하고 최종 6시간 동안 삼중수소 처리된 티미딘으로 펄스시킨다. 세포를 라파마이신, 사이클로스포린 A 또는 시험 화합물의 다양한 농축물의 존재 또는 부재하에 항온처리한다. 세포를 수거하고 혼입된 방사능을 측정한다. 림프구 증식의 억제를 약물 처리되지 않은 대조군과 비교하여 분당 카운트의 변화율(%)로서 평가한다. 평가된 각각의 화합물에 대해 비교 목적으로 라파마이신이 또한 평가된다. 각각의 시험 화합물 및 라파마이신에 대해 IC50이 얻어진다. 라파마이신이 본 발명의 대표적 화합물에 대한 비교측정용으로서 평가되는 경우, 이의 IC50은 0.5 내지 3.3nM이었다. 결과는 IC50및 0.1μM에서의 T-세포 증식 억제율(%)로서 제공된다. 본 발명의 대표적 화합물에 대해 얻어진 결과는 라파마이신과 비교한 비율로서 나타내어진다. +값은 면역억제 활성을 나타낸다. 1보다 큰 값은 흉선세포 증식을 시험 화합물이 라파마이신 보다 잘 억제한다는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명의 대표적 화합물은 BALB/c 공여체로부터 C3H(H-2K) 숫컷 수용체에 이식된 핀치 피부 이식편의 생존 시간을 측정하도록 고안된 생체내 시험 공정으로 평가된다. 이 방법은 문헌[참조: Billingham R.E. and Medawar P.B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951)]에서 채택된 것이다. 간단히 요약하면, 공여체로부터의 핀치 피부 이식편을 이인자형이식(allograft)으로서 수용체의 등에 이식시키고, 대조군으로서 상기 이식편을 동인자형이식(isograft)으로서 동일 영역에 이식시킨다. 수용체를 다양한 농도의 시험 화합물로 복강내로 또는 경구 처리한다. 라파마이신이 시험 대조군으로 사용된다. 비처리된 수용체는 거부 대조군으로서 사용된다. 이식편을 매일 모니터링하고, 이러한 관찰을 이식편이 말라 검은 가피를 형성할 때(거부일로 간주된다)까지 기록한다. 약물 처리 그룹의 평균 이식편 생존 시간(일수±S.D.)를 대조군 그룹과 비교한다. 결과는 평균 생존 시간(일)으로 표시된다. 비처리된(대조군) 핀치 피부 이식편은 통상 6 내지 7일내에 거부된다. 4mg/kg의 용량을 복강내로 투여하여 화합물을 시험한다. 4mg/kg(복강내) 용량의 라파마이신에 대한 평균 생존 시간은 11.67±0.63일이었다.
애주번트 관절염 표준 약리학적 시험 공정은 면역 중재된 염증을 예방하고 류마티스 관절염을 억제하거나 치료하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 하기에시험 공정이 간단히 설명된다. 래트[동계 교배된 위스타 루이스(Wistar Lewis) 수컷 래트]의 1 그룹을 시험될 화합물(항원주입 1시간전에)로 미리 처리하고 우측 뒷발에 프로인트 완전 보조제(Freud's Complete Adjuvant: FCA)를 주입하여 관절염을 유발한다. 이어서, 0 내지 14일 동안 총 7개의 용량을 월요일, 수요일, 금요일 스케줄로 경구 투여한다. 양측 뒷발을 16, 23 및 30일째에 측정한다. 16일부터 0일까지의 발의 용적 차이(mL)를 측정하여 그 결과를 대조군에 대한 변화율(%)로서 얻는다. 좌측 뒷발(FCA 주입되지 않음)의 염증은 T-세포 증재된 염증에 의해 유발된 것이며 그 결과를 대조군에 대한 변화율(%)로서 기록한다. 한편, 우측 뒷발 염증은 비-특이적 염증으로 유발된 것이다. 화합물을 2mg/kg의 용량으로 시험한다. 그 결과는 16일째 대조군에 대한 FCA 주입되지 않은 발의 변화율로서 나타내며, - 변화율(%)이 클수록 보다 효과적인 화합물이다. 라파마이신은 대조군에 대해 -70%의 변화율을 나타내었으며, 이는 라파마이신으로 처리된 래트가 대조군 래트보다 70% 미만의 면역 유도된 염증을 갖는다는 것을 나타낸다.
시험된 특정 화합물을 제조하는 공정에 이어서 이러한 표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과가 제공된다.
이러한 표준 약리학적 시험 공정의 결과는 본 발명의 화합물에 대한 시험관 내 및 생체내 모두에서의 면역억제 활성을 입증한다. LAF 시험 공정에서 얻어진 결과는 T-세포 증식의 억제를 나타내므로, 본 발명의 화합물의 면역억제 활성을 입증한다. 본 발명의 화합물의 면역 억제제로서의 유용성에 대한 추가의 입증은, 피부 이식편 및 애주번트 관절염 표준 약리학적 시험 공정에서 얻어진 결과로 제시된다.또한, 이러한 피부 이식편 시험 공정에서 얻어진 결과도 이식 거부를 치료하거나 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다. 애주번트 관절염 표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과도 본 발명의 화합물의 류마티스 관절염 치료 또는 억제 능력을 입증한다.
이러한 표준 약리학적 시험 공정에 의한 결과들에 근거하여, 본 발명의 화합물은 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장(섬 세포), 각막, 소장 및 피부의 이인자형이식, 및 심장 밸브 이종이식과 같은 이식의 거부를 치료하거나 억제하고; 이식편 대숙주 질환을 치료하거나 억제하고; 낭창, 류마티스 관절염, 진성 당뇨병, 중증성 근무력증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환을 치료하거나 억제하고, 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장 질환, 폐염증(천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기종, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염 등을 포함) 및 눈 포도막염과 같은 염증 질환을 치료하거나 억제하는데 유용하다.
얻어진 활성 프로필로 인해, 본 발명의 화합물은 또한 항종양, 항진균 활성 및 항증식 활성을 갖는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물은 충실성 종양, 성인성 T-세포 백혈병/림프종, 진균성 감염 및 재발협착증(restenosis) 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 과다 증식성 혈관 질환의 치료에 유용하다. 재발협착증을 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 혈관형성술후 일어나는 재발협착증을 치료하는데 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 수술전, 동안, 후, 또는 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기한 질환 상태의 치료 또는 억제를 위해 투여하는 경우, 이는 경구, 비경구, 비강내, 기관지내, 경피, 국소, 질내 또는 직장으로 포유 동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 면역억제제 또는 소염제로서 사용하는 경우, 하나 이상의 다른 면역조절제와 병용하여 투여할 수 있다. 이러한 면역조절제는 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손 및 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 라파마이신, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 면역억제를 유도하거나 염증 상태를 치료함에 있어서 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 작용제와 배합함으로써, 목적하는 효과를 얻는데 있어 각각의 작용제가 보다 적은 양으로 요구된다. 이러한 배합 치료에 대한 근거는, 라파마이신과 사이클로스포린 A의 배합물을 낮은 치료 용량으로 사용하여 심장 이인자형이식의 생존 시간을 상당히 연장시켰다는 결과를 제시하는 스텝코위스키[참조: Stepkowski, Transplantation Proc. 23:507(1991)]에 의해 확립되었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 이를 필요로하는 포유동물에 대한 약제학적 담체와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 제형시, PHOSAL PG-50(1,2-프로필렌 글리콜을 갖는 인지질 농축물, A. Nattermann & Cie. GmbH)중의 0.01% Tween 80이 허용가능한 경구 제형을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 또한 고체 담체는 캡슐화 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성성분과 혼합되는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필수 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고형 담체는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭시르 및 가압 조성물 제조에 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농조화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 상기한 바와 같은 첨가제를 부분적으로 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜을 함유) 및 이들의 유도체, 레티신 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태의 형으로 유용하다. 가압 조성물용 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액제는 또한 정맥내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 가스 주입에 의해 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분적 수성 용액제로 제형한 후, 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 무독하며 전신계 흡수용 작용제를 피부를 통해 혈류로 전달시키는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 경피 투여될 수 있다. 담체는 크림, 연고, 페이스트, 겔 및 교합 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 광유 또는 친수성 광유에 분산된 흡수 분말로 이루어진 페이스트도 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 포함하는 저장기를 커버하는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 교합 장치를 이용해 활성 성분을 혈류로 방출시킬 수 있다. 기타 교합 장치는 문헌에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 진균 감염된 영역에 투여될 수 있는 활성 화합물을 0.1 내지 5%, 바람직하게는 2%를 함유하도록 제형화하여 용액제, 크림 또는 로션으로 사용할 수 있다.
사용 용량은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 중증도 및 치료되는 특정 대상에 따라 다양해진다. 표준 약리학적 시험 공정에 따라 얻어진 결과에 근거하여, 제시된 활성 화합물의 1일 용량은 0.1μg/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 25mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg이다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량미만의 소량으로 개시한 후 최적 효과가 도달할 때까지 증가시킨다. 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 치료되는 환자에 대한 경험을 근거로 하여 주치의에 의해 결정된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적합한 양을 함유하는 단위 용량으로 분할되며, 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체 함유 사세일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들어 캡슐 또는 정제이거나 포장된 형태의 다수의 이러한 조성물일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 및 생물학적 활성을 기술한다.
실시예 1
31-O-(트리에틸실릴)-42-옥소라파마이신
단계 A: 31-O-(트리에틸실릴)라파마이신
0℃의 디클로로메탄(100ml)중의 라파마이신(15.39g, 16.84mmole) 및 2,6-루티딘(7.65g, 75.76ml)의 용액에, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(10g, 37.88mmole)를 30분 동안 적가한다. 혼합물을 추가의 90분 동안 0℃에서 교반시키고 여과시킨다. 여과물을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시키고, 물(3×250ml) 및염수(1x100ml)로 세척한후, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시킨다. 이 물질을 무수 THF(40ml)중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 빙냉 빙초산(150ml) 및 물(80ml)로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석한후, 0℃에서 NaHCO3로 pH를 7 내지 8로 조심스럽게 조절한다. 유기층을 물(2×250ml) 및 염수(1×100ml)로 세척하고, 건조시킨후(MgSO4), 증발 건조시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득한다.
단계 B: 31-O-(트리에틸실릴)-42-옥소라파마이신
무수 디클로로메탄(150ml)중의 31-O-(트리에틸실릴)라파마이신(17.32g, 16.84mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난(8.65g, 20.35mmole)의 혼합물을 5시간 동안 질소하에 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시킨후, 물(3×250ml) 및 염수(1×100ml)로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 증발 건조시킨다. 조 물질을 실리카 Merck-60 컬럼상에 예비흡수시키고 헥산-에틸 아세테이트 95:5 및 7:2로 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 표제 생성물을 64.9% 수율로 제공한다.
실시예 2
42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신
제조 A
메탄올(5ml)중의 42-옥소라파마이신(0.183g, 0.22mmole; 미국 특허 제 5,023,263호에 기술된 방법에 따라 제조됨), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.0143g, 0.22mmole) 및 아세트산나트륨(0.025g, 0.3mmole)의 혼합물을 15분 동안 질소하에 교반시킨다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(Merck-60 실리카 겔, 용출제: 헥산중의 50% THF)로 정제한다. 순수 분획을 합하여, 증발시키고, 생성 오일을 이소프로필 에테르/사이클로헥산 20:80으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 E/Z 이성체의 혼합물로서제공한다(0.075g, 40%수율).
제조 B
단계 A: 31-O-(트리에틸실릴)-42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신
무수 조건하에서, 무수 메탄올(5ml)중의 실시예 1의 31-O-(트리에틸실릴)-42-옥소라파마이신(0.105g, 0.102mmole), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.6mg, 0.109mmole) 및 아세트산나트륨(12.5mg, 0.153mmole)을 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 중에 재용해시키고, 물(2×50ml) 및 염수(1×50ml)로 세척한후, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켜 표제 화합물을 E/Z 이성체의 혼합물로서 제공한다(0.114g, 94% 수율).
단계 B: 42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신
메탄올중의 p-톨루엔설폰산의 10% 용액 20ml 중의 31-O-(트리에틸실릴)-42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신(1g, 0.974mmole)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 질소하에 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5%수성 NaHCO3로 급냉시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨후(MgSO4), 증발 건조시켜 제조 A에서 기술된 물질과 동일한 표제 화합물을 제공한다(0.812g, 89.9% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻은 결과:
LAF IC50: 3.88nM
LAF 비: 0.85
피부 이식편 생존 시간: 10.8±0.4
실시예 3
42-데옥소-42-(하이드록시아미노)라파마이신
0℃ 질소하에서, 무수 메탄올(75ml)중의 실시예 2, 제조 B, 단계 A의 31-O-(트리에틸실릴)-42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신(2.08g, 2mmole)의 용액에, 테트라하이드로푸란(2ml)중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 1N 용액 및 pH를 3.5로 유지시키기 위한 디옥산중의 4N HCl 용액을 30분에 걸쳐 동시에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시킨후, 2.5% NaHCO3(100ml), 물(2×250ml) 및 염수(1×250ml)로 세척하고, 건조시키며(MgSO4) 이어서 증발 건조시켜 표제 화합물을 이성체 혼합물로서 제공한다(0.763g, 41%수율).
MS(음이온 FAB, m/z): 928.4[M]-, 590.3, 336.6
C51H80N2O13에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.92; H, 8.68; N, 3.01;
실측치: C, 65.36; H, 8.53: N, 2.82.
표준 약리학적 시험 공정으로 얻은 결과:
LAF IC50: 5.60nM
LAF 비: 0.18
피부 이식편 생존 시간: 9.6±0.0
대조군에 대한 애주번트 관절염의 변화율(%): -84%
실시예 4
42-데옥시-42-옥소라파마이신-42-O-카바모일옥심
실시예 2의 42-데옥소-42-(옥시이미노)라파마이신(0.813g, 0.876mmole), 시안화나트륨(0.228g, 3.5mmole), 빙초산(8ml) 및 물(8ml)의 혼합물을 질소하에 1.5 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 급냉시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨후(MgSO4), 증발 건조시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 실리카겔 Merck-60상에 예비 흡수시킨후, 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 50% 에틸 아세테이트로부터 순수 에틸 아세테이트로의 단계적 구배 용출)로 정제하여 표제 생성물을 E/Z 이성체의혼합물로서 제공한다(0.289g, 34% 수율).
MS(음이온 FAB, m/z) : 969.8[M]-, 925.8[M-CONH2]-, 590.6.
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF IC50: 2.00nM
LAF 비: 0.25
피부 이식편 생존시간: 9.5±1.1
실시예 5
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(피리딘-2-일메틸)]-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(피리딘-2-일메틸)하이드록실아민 디하이드로클로라이드로 대체시킨다(71.1% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF IC50: 1.50nM
LAF 비 : 0.40
피부 이식편 생존시간: 7.8±0.8
대조군에 대한 애주번트 관절염의 변화율(%): -53%
실시예 6
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(피리딘-4-일메틸)]-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(피리딘-4-일메틸)하이드록실아민 디하이드로클로라이드로 대체시킨다(34.5% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF IC50: 1.80nM
LAF 비: 0.31
피부 이식편 생존시간: 8.0±0.9
실시예 7
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(3급-부틸)]-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(3급-부틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드로대체시킨다(25.6% 수율).
MS(음이온 FAB, m/z): 982.5[M]-, 590.3, 390.2.
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF: 0.1μM에서 49% 억제
실시예 8
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(페닐메틸)]-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(페닐메틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체시킨다(29.9% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF IC50: 21.67nM
LAF 비: 0.03
실시예 9
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-(O-알릴)-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체시킨다(57.1% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF: 0.1μM에서 43% 억제
실시예 10
42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(프로프-2-이닐)]-옥심
표제 화합물을 실시예 2, 제조 B에 따라 제조하되, 단 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-(프로프-2-이닐)-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체시킨다(35.4% 수율).
표준 약리학적 시험 공정으로 얻어진 결과:
LAF IC50: 8.13nM
LAF 비: 0.08
피부 이식편 생존시간: 8.0±1.1
실시예 11
42-데옥소-42-[O-(피리딘-4-일메틸)]-하이드록시아미노 라파마이신
표제 화합물을 실시예 3에 따라 제조하되, 단 31-O-(트리에틸실릴)-42-옥소-42-하이드록시이미노 라파마이신을 42-데옥시-42-옥소 라파마이신 42-[O-(피리딘-4-일메틸)]-옥심(실시예 6)으로 대체시킨다.
MS(음이온 FAB, m/z) : 1019.5[M]-.
Claims (23)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -HR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아로, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,m은 0 내지 6이다.
- 제1항에 있어서, X-Y가 C=NOR1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제2항에 있어서, R1이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, -(CH2)mAr 또는 -COR3인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, X-Y가 CHNHOR2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제4항에 있어서, R2가 수소 또는 -(CH2)mAr인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥소-42-(하이드록시이미노)라파마이신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥소-42-(하이드록시아미노)라파마이신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신-42-O-카바모일옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(피리딘-2-일메틸)]-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(피리딘-4-일메틸)]-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(3급-부틸)]-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(페닐메틸)]-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-(O-알릴)-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 42-데옥시-42-옥소라파마이신 42-[O-(프로프-2-이닐)]-옥심인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-데옥소-42-[O-(피리딘-4-일메틸)]-하이드록시아미노 라파마이신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 31-O-(트리에틸실릴)-42-옥소라파마이신인 화합물.
- a) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹(여기서, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알케닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 트리페닐메틸 또는 페닐이다)으로 보호된 42-옥소라파마이신을 화학식 H2NOR1의 하이드록실아민(여기서, R1은 카보닐 함유 잔기를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 X-Y가 C=NOR1인 화학식 I의 상응하는 옥심을 수득한 후 상기 보호 그룹 -SiR7R8R9을 제거시키거나,b) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호되고 X-Y가 C=NOR1이며 R1이 카보닐 함유 잔기를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 옥심을 환원시켜 X-Y가 CHNHOR2인 화학식 I의 하이드록실아민을 수득하거나,c) 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호되고 X-Y가 C=NOR1이며 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 시안화나트륨을 포함한 알칼리 금속 시아네이트인 시아네이트와 반응시켜 X-Y가 C=NOR1이고 R1이 -CONH2인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,d) X-Y가 C=NOR1또는 CHNHOR2이고 R1및 R2가 수소이며 X-Y가 C=NOR1인 경우31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호된 화학식 I의 화합물을 화학식 R4NCO, R4NHCOhal 또는 R4R5NCOhal의 이소시아네이트 또는 할로아실아민(여기서, hal은 염소를 포함한 할로겐이다)과 반응시켜 R1또는 R2가 COR3이고 R3이 NHR4또는 NR4R5인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나,e) X-Y가 C=NOH 또는 CHNHOH이고 X-Y가 C=NOH인 경우 31-하이드록시 작용기가 비보호되거나 상기 정의한 화학식 -SiR7R8R9의 실릴 그룹으로 보호된 화학식 I의 화합물을 알킬 또는 아릴클로로포르메이트와 반응시켜 R1또는 R2가 COR3이고 R3이 알킬 또는 아릴인 화학식 I의 카보네이트를 수득하는 단계를 포함하여, 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,m은 0 내지 6이다.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-,-(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,m은 0 내지 6이다.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,m은 0 내지 6이다.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 재발협착증(restenosis)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,m은 0 내지 6이다.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 폐 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,X-Y는 C=NOR1또는 CHNHOR2이고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노알킬, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시, 알킬 그룹 당 탄소수 1 내지 6의 알콕시알킬, 탄소수 4 내지 14의 사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 시아노알킬, 탄소수 1 내지 6의 플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 트리플루오로메틸알킬, 트리플루오로메틸, ArO-, -(CH2)mAr 또는 -COR3이며,R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -OR4또는 Ar이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 Ar이거나 이들이 모두 존재하는 경우 함께 4 내지 7원 환을 형성하며,Ar은 비치환되거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 탄소수 2 내지 7의 알키닐, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 12의 디알킬아미노알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, -SO3H 및 -CO2H 중에서 선택된 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,m은 0 내지 6이다.
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US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
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US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
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US7807211B2 (en) * | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
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US20070276475A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US20050084514A1 (en) * | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
ES2246409T3 (es) * | 2001-08-22 | 2006-02-16 | Wyeth | 29-enoles de rapamicina. |
CN1545512A (zh) | 2001-08-22 | 2004-11-10 | 惠氏公司 | 雷帕霉素二醛化合物 |
US8303651B1 (en) | 2001-09-07 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent |
KR101004224B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2010-12-27 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 인 함유 화합물 및 이의 용도 |
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KR101131794B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2012-03-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | Cci-779 공용매 농축액, 비경구 cci-779 제형 및 비경구 cci-779 제형의 제조방법 |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
BRPI0509810A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-18 | Wyeth Corp | método para a sìntese regioespecìfica de um 42-hemiéster de rapamicina ou um 32-hemiéster de fk-506 com um ácido dicarboxìlico, 42-hemiéster de rapamicina regioespecìfica, anticorpo de rapamicina, produto, e, 32-hemiéster de fk506 regioespecìfico |
BRPI0510277A (pt) * | 2004-04-27 | 2007-10-30 | Wyeth Corp | método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
CN101048152A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂在治疗子宫平滑肌瘤中的应用 |
US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
GB0504994D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
AU2006221774A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
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US20080039362A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
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US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
CA2719134C (en) | 2008-03-21 | 2015-06-30 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
CA2719924C (en) | 2008-04-11 | 2017-10-03 | Philip Tan | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
CA2743491C (en) | 2008-11-11 | 2016-10-11 | Zelton Dave Sharp | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
EA201290255A1 (ru) | 2009-10-30 | 2013-04-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения рака |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
RU2585489C2 (ru) | 2010-04-27 | 2016-05-27 | Рош Гликарт Аг | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR |
JP2014519813A (ja) | 2011-04-25 | 2014-08-21 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 癌薬剤発見、診断、および治療におけるemt遺伝子シグネチャーの使用 |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2968281B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | The Board of Regents of The University of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
EP2968370A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-21 | Univ Maryland | AGENT FOR ANDROGEN RECEPTOR DOWNWARD CONTROL AND USES THEREOF |
JP2016528252A (ja) | 2013-08-12 | 2016-09-15 | トーカイ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー |
ES2900426T3 (es) | 2013-12-31 | 2022-03-16 | Rapamycin Holdings Llc | Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
CA2943609A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
JP2017518307A (ja) | 2014-06-02 | 2017-07-06 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 免疫調節のための方法および組成物 |
CN107073066B (zh) | 2014-09-11 | 2021-09-17 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
EP3576736A4 (en) | 2017-02-10 | 2020-08-26 | Torcept Therapeutics Inc. | RAPAMYCIN ANALOGUE |
US20210154372A1 (en) | 2017-05-15 | 2021-05-27 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
AU2019262978B2 (en) | 2018-05-01 | 2023-07-13 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors |
JP7381492B2 (ja) | 2018-05-01 | 2023-11-15 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Mtor阻害剤としてのc26-連結ラパマイシン類似体 |
CA3107349A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
CA3107352A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
EP3952937A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-02-16 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
WO1994005300A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Biochem Pharma Inc. | Use of rapamycin in the treatment of aids |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
-
1994
- 1994-12-07 US US08/350,557 patent/US5563145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
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1996
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-
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Publication number | Publication date |
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JPH10510270A (ja) | 1998-10-06 |
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AU714120B2 (en) | 1999-12-16 |
GR3036209T3 (en) | 2001-10-31 |
HK1002361A1 (en) | 1998-08-21 |
PT796260E (pt) | 2001-09-28 |
DK0796260T3 (da) | 2001-09-03 |
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EP0593227B1 (en) | Carbamates of rapamycin |
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