CZ172097A3 - Rapamycin 42-oximy a hydroxylaminy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Rapamycin 42-oximy a hydroxylaminy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ172097A3 CZ172097A3 CZ971720A CZ172097A CZ172097A3 CZ 172097 A3 CZ172097 A3 CZ 172097A3 CZ 971720 A CZ971720 A CZ 971720A CZ 172097 A CZ172097 A CZ 172097A CZ 172097 A3 CZ172097 A3 CZ 172097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acceptable salt
- compound
- pharmaceutically acceptable
- rapamycin
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 41
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 51
- -1 trifluoromethylalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ABZSPJVXTTUFAA-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-N-(2-amino-5-thiophen-2-ylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C=2SC=CC=2)=CC=C1N ABZSPJVXTTUFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000009614 adult lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DCSATTBHEMKGIP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NO DCSATTBHEMKGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KJGGVZVRLBXOFQ-UHFFFAOYSA-N o-(pyridin-2-ylmethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.NOCC1=CC=CC=N1 KJGGVZVRLBXOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKHKGADPWGMPC-UHFFFAOYSA-N o-(pyridin-4-ylmethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.NOCC1=CC=NC=C1 XPKHKGADPWGMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Rapamycin 42-oximy a hydroxylaminy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká rapamycin 42-oximů a hydroxylaminů a způsobu jejich použití a farmaceutických prostředků pro indukci imunosuprese, léčení odmítání transplantátů, stavů vzniklých « ovlivněním hostitele štěpem, autoimunních onemocnění, zánětlivých onemocnění, leukémie z T-buněk/lymfom dospělých, pevných tumorů, houbových infekcí a hyperproliferativních vaskulárních poruch.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrocyklické trienové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicus, u kterého byla nalezena antifungální účinnost, zvláště proti Candida albicans, jak in vitro. tak i in vivo. [C.
Vezina a další, J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal a další, J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker a další, J. Antibiot. 31, 539 (1978), US patent 3,929,992; a US patent 3,993,749].
Ukázalo se, že samotný rapamycin (US patent 4,885,171) nebo v kombinaci s picibaniiem (US patent 4,401,653) má antitumorovou účinnost. R. Martel a další [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] popsal, že rapamycin je účinnýjz experimentálním modelu alergické _ _ . . =333=3 · encefalomyelitidy, roztroušené sklerózy; v modelu adjuvantní artritidy, revmatoidní artritidy; a účinně inhibuje vytváření protilátek typu IgE.
Imunosupresívní účinky rapamycinu byly popsány v FASEB 3,
3411 (1989). Jako imunosupresívní látky, použitelné při prevenci odmítání transplantátů [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989);
R. Y. Calne a další, Lancet 1183 (1978); a US patent 5,100,899] byly popsány také cyklosporin A a FK-506, další makrocyklické molekuly.
Ukázalo se také, že rapamycin je rovněž použitelný při prevenci nebo léčbě systémové lupus erythematosus [US patent 5,078,999], zápalu plic [US patent 5,080,899], na inzulínu závislé diabetes mellitus [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], proliferace buněk hladkého svalstva a ztluštění intimy po cévním poranění [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], leukémie z T-buněk/lymfom dospělých [evropská patentová přihláška 525.960A1] a očního zánětu [evropská patentová přihláška 532,862A1].
io Mono- a diacylované deriváty rapamycinu (esterifikované v polohách 28 a 43) se ukázaly jako užitečné protihoubové prostředky (US patent 4,316,885) a byly použity pro výrobu ve vodě rozpustných aminoacylových prekurzorů rapamycinu (US patent 4,650,803). Nedávno bylo změněno číslování ve vzorci rapamycinu; proto podle is názvosloví Chemical Abstract budou výše popsané estery v polohách 31 a 42. US patent 5,023,263 popisuje přípravu a použití 42oxorapamycinu a US patent 5,023,264 popisuje přípravu a použití 27oximů rapamycinu.
2o Podstata vynálezu
Vynález poskytuje deriváty rapamycinu použitelné jako imunosupresívní, protizánětlivé, antifungální, antiproliferativní a antitumorové prostředky se strukturou obecného vzorce
kde
X - Y znamená C=NOR1 nebo CHNHOR2;
ιΐ'.ί.
' ΐ-W'
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 - 7 atomy uhlíku, alkynyl s 2 - 7 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, dialkylaminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, cykloalkyl s 3 - 8 atomy uhlíku, alkyloxy s 1 - 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkyl s 4 - 14 atomy uhlíku, kyanoalkyl s 2 - 7 atomy uhlíku, fluoroalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, trifluoromethylalkyl s 2 - 7 atomy uhlíku, trifluoromethyl, ArO-, -(CH2)mAr nebo -COR3;
R3 znamená alkyl s 1-6 atomy uhlíku, -NH2) -NHR4, -NR4R5, OR4 nebo Ar;
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, Ar nebo, pokud jsou přítomny, mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný kruh;
Ar znamená aryl nebo heteroarylový radí vytváření protilátek typu IgE kál, který může být popřípadě mono-, di-, nebo trisubstituován skupinou zvolenou z alkylu s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenylu s 2-7 atomy uhlíku, alkynylu s 2 - 7
- 4 atomy uhlíku, arylalkylu s 7 - 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 - 6 atomy uhlíku, kyano, halo, hydroxy, nitro, karbaloxy s 2 - 7 atomy uhlíku, trifluormethylu, trifluormethoxy, amino, dialkylamino s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, dialkylaminoalkylu s 3 - 12 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1-6 atomy uhlíku, alkoxyalkylu s 2 - 12 atomy uhlíku, alkylthio s 1 - 6 atomy uhlíku, -SO3H a -CO2H; a m = 0 - 6;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou takové soli, které jsou odvozeny z anorganických kationtů jako je sodík, draslík apod.; organických bází jako jsou mono-, di-, a trialkylaminy s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu a mono-, di-, a trihydroxyalkylaminy s 1 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu apod.; a organických a anorganických kyselin, jako kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné přijatelné kyseliny.
Termín alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 - 7 atomy uhlíku a alkynyl s 2 - 7 atomy uhlíku zahrnují molekuly jak s přímým řetězcem, tak i s rozvětvenými uhlíkovými řetězci. Příklady alkylů jako skupin nebo částí skupin, například arylalkylu, alkoxy nebo karbaloxy jsou přímé nebo větvené řetězce s 1 - 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl a n-butyl. Přítomností dvojné vazby v molekule vykazují oximy podle předkládaného vynálezu cis-trans izomerii a proto vynález zahrnuje nejen geometrické směsi izomerů, ale také jednotlivé izomery E a Z, které mohou být odděleny v oboru známými způsoby. Podobně hydroxylaminy podle předkládaného vynálezu se skládají ze směsí epimerů na C-42 a proto vynález zahrnuje nejen směs izomerů, ale také jednotlivé izomery, které mohou být odděleny v oboru známými
- 5 způsoby. Termín „aryl“ jako skupina nebo část skupiny, jako je arylalkyl zahrnuje jakoukoliv mono. nebo bikarbocyklickou aromatickou skupinu s 6 - 10 atomy uhlíku. Termín „heteroaryl zahrnuje jakýkoliv mono- nebo bícyklický heterocyklický aromatický radikál s 5 - 10 atomy v kruhu, ze kterých až 3 atomy, stejné nebo rozdílné, jsou heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry.
Je výhodné, že aryiové a heteroarylové radikály Ar jsou fenyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl nebo thiazolyl, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány skupinou io zvolenou z alkylu s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenylu s 2 - 7 atomy uhlíku, alkynylu s 2 - 7 atomy uhlíku, arylalkylu se 7 - 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 - 6 atomy uhlíku, kyano, halo, hydroxy, nitro, karbaloxy s 2 - 7 atomy uhlíku, trifluoromethylu, trifluoromethoxy, amino, dialkylamino s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, dialkylaminoalkylu s 3 - 12 is atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 - 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylu s 2 - 12 atomy uhlíku, alkylthio s 1 - 6 atomy uhlíku, -SO3H a -CO2H.
Pokud R3 je -NR4R5, skupiny R4 a R5 mohou být stejné nebo různé (jak je definováno výše) nebo mohou spolu tvořit nasycený heterocykl s 4 - 7 atomy v kruhu, z nichž 1 atom je atom dusíku a 0 - 2
2o další atomy kruhu mohou být dusík, kyslík nebo síra. V případě, že R4 a R5 spolu tvoří kruh, je výhodné, když R4, R5 je uhlíkový řetězec tvořící azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový nebo homopiperidinový kruh.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové, ve kterých X-Y je C=NOR1; takové, ve kterých X-Y je C=NOR1 a R1 je vodík, alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 - 7 atomy uhlíku, alkynyl s 2 - 7 atomy uhlíku, alkyloxy s 1 - 6 atomy uhlíku, -(CH2)mAr nebo -COR3; takové, ve kterých X-Y je CHNHOR2; takové, ve kterých X-Y je CHNHOR2 a R2 je atom vodíku nebo -(CH2)mAr.
Vynález rovněž poskytuje způsob výroby rapamycinových sloučenin podle vynálezu. Vynález zvláště poskytuje způsob výroby ·· ····
-6 42-oximů a hydroxylaminových derivátů rapamycinu, který zahrnuje jeden z následujících kroků:
a) reakci 42-oxorapamycinu (popřípadě chráněné na funkci 31- hydroxy silylovou skupinou vzorce R6,. jak je definováno níže) s hydroxylaminem vzorce:
H2NOR1 kde R1 je jak definováno výše s výjimkou skupin obsahujících karbonyl, za vzniku odpovídajícího oximu vzorce I, kde X-Y je C=NOR1, a odstranění uvedené ochranné skupiny R6 io nebo
b) redukci oximu vzorce I (popřípadě chráněné na funkci 31hydroxy silylovou skupinou vzorce R6, jak je definováno níže), kde X-Y je C=NOR1, kde R1 je jak definováno výše, s výjimkou skupin obsahujících karbony, za poskytnutí hydroxylaminu vzorce I, kde is X-Y znamená CHNHOR2 nebo
c) reakci sloučeniny vzorce I (popřípadě chráněné na funkci 31hydroxy silylovou skupinou vzorce R6, jak je definováno níže), kde X-Y je C=NOR1, kde R1 je atom vodíku, s kyanatanem, například
2o kyanatanem alkalického kovu, jako je kyanatan sodný, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X-Y znamená C=NOR1, kde R1 je -CONH2, nebo
d) reakci sloučeniny vzorce I, kde X-Y znamená C=NOR1 nebo CHNHOR2, kde R1 a R2 jsou atomy vodíku (kde X-Y je C=NOR1, popřípadě chráněná na funkci 31-hydroxy silylovou skupinou vzorce R6, jak je definováno níže), s izokyanátem nebo haloacylaminem vzorce
R4NCO, R4NHCOhal nebo R4R5NCOhal, ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ···· ·· · • · · ······ • · · ♦ 9 9 99 999 · • · · ··· · · ···· ·· ··· 99 99 9
-7kde R3 je hal je halogen, jako je chlór, za poskytnutí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo R2 znamená COR3 a R3 znamená NHR4 nebo NR4RS,
.......nebo -- --- - . .....____
e) reakci sloučeniny vzorce I, kde X-Y znamená C=NOH nebo
CHNHOH (kde X-Y je C=NOH, popřípadě chráněná na funkci 31hydroxy silylovou skupinou vzorce R6, jak je definováno níže), s alkylem nebo arylchloroformátem, za poskytnutí karbonátu vzorce I, kde R1 nebo R2 znamená COR3, kde R3 znamená alkyl nebo aryl.
io Sloučeniny podle předkládaného vynálezu je možno připravit z 42-oxorapamycinu, který je možno připravit se středním výtěžkem selektivní oxidací 42-polohy rapamycinu za přítomnosti ruthenia, jak se popisuje v US patentu 5,023,263, který se zde uvádí jako referenční. 42-oxorapamycin je možno také alternativně připravit s výtěžkem přibližně 50 % použitím tetrapropylamonium perruthenát/N-methylmorfolin N-oxidu, jak uvádí Holt v publikované PCT přihlášce US 93/0668. Na 42-oxorapamycin je pak možno působit vhodně substituovaným hydroxylaminem za poskytnutí směsi 42-(E) a (Z) oximú (X-Y znamená C=NOR1), které je možno rozdělit standardní
2o metodologií. 42-oximy mohou dále reagovat se vhodným redukčním činidlem, jako je kyanoborohydrid sodný/THF/dioxan/pH 3,5 za vzniku hydroxylaminů podle vynálezu (X-Y znamená CHNHOR2). Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X-Y znamená C=NOR1, a R1 je skupina obsahující karbonyl, mohou být připraveny z rapamycin 42-oximu (X-Y znamená C=NOR1 a R1 znamená atom vodíku). Například rapamycin 42-oxim může reagovat s kyanatanem sodným za vzniku sloučeniny, ve které R1 je -COR3 a R3 je NH2. Podobně lze na rapamycin 42-oxim působit vhodně substituovaným izokyanátem nebo haloacylaminem [tj. R4R5NC(O)CI] za vzniku sloučenin, ve kterých R1 znamená -COR3 a R3 znamená -NR4R5. Analogicky je možno připravit sloučeniny, ve kterých R1 znamená -COR3 a R3 znamená -NHR4. Navíc reakce rapamycin 42·· .·· · ·· ·· ···· ···· · · · · ·· · ··· · · · · · · ···· · · ·· ···· ··· ··· · · ···· ·· ··· ·· ·· ·
- 8 oximu se vhodným alkyl- nebo arylchloroformátem v pyridinu a rozpouštědle jako je methylenchlorid poskytuje oximkarbonáty, ve kterých R1 znamená -COR3 a R3 znamená alkyl nebo Ar.
Dalších funkčních derivátů je možno analogicky získat, když X-Y 5 znamená CHNHOR2, přičemž se vyjde ze sloučeniny, ve které R2 znamená atom vodíku (získané redukcí rapamycin 42-oximu kyanoborhydridem).
Jako alternativu k oxidativní přípravě 42-oxorapamycinu založené na rutheniu vynález také poskytuje syntetický způsob získání oximů a hydroxylaminu podle vynálezu perjodinanovou oxidací podle Dess-Martina rapamycinu, chráněného v 31-0- poloze. Ochrana polohy 31 rapamycinu se popisuje v US patentu 5,120,842, který se zde uvádí jako referenční. Například reakce rapamycinu s vhodným ochranným činidlem, jako je triethylsilyl triflát/2,615 lutidin/methylenchlorid, následovaná přídavkem kyseliny octové/THF/vody poskytne 31-0-triethylsilylrapamycin v kvantitativním výtěžku. Perjodinanová oxidace podle Dess-Martina poskytuje 31-0triethylsilyl-42-oxorapamycin při výtěžku přibližně 65 %, který může dále reagovat s vhodným hydroxylaminem (a následně derivatizován),
2o jak je popsáno výše. V případě oximů podle vynálezu může být odstraněna triethylsilylová ochranná skupina za mírně kyselých podmínek (kyselina octová/THF/voda), jak se popisuje v US patentu 5,120,842. S použitím tohoto způsobu mohou být hydroxylaminy podle vynálezu vyrobeny rovněž z odpovídajících oximů kyanoborhydridovou redukcí v kyselém prostředí s ~ následným odstraněním silylové ochranné skupiny.
Vycházeje z výše popsané Dess-Martinovy perjodinanové metodologie, jsou meziprodukty použitelnými při přípravě oximů podle tohoto vynálezu následující sloučeniny.
- 9 10
R7, R8 a R9 jsou nezávisle na sobě alkyl s 1 - 8 atomy uhlíku, alkenyl s 1 - 8 atomy uhlíku, fenylalkyl se 7 - 10 atomy uhlíku, trifenylmethyl nebo fenyl.
Z výše uvedených meziproduktů je výhodná sloučenina podle příkladu 1. Vynález dále poskytuje způsob přípravy meziproduktu vzorce II jak je definován výše, který zahrnuje oxidaci 31-0chráněného rapamycinu (kde ochranná skupina je výše uvedená skupina R6) za podmínek vhodných pro provádění Dess-Martinovy perjodinanové oxidace a následnou oxidaci uvedené ochranné skupiny.
Reagencie použité při přípravě sloučenin podle vynálezu mohou být získány komerčně nebo být připraveny standardními v literatuře popsanými postupy.
Imunosupresívní aktivita zástupců sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocena v standardním farmakologickém testovacím postupu in vitro, kdy byla měřena inhibice proliferace lymfocytů (LAF) a ve dvou standardních farmakologických testovacích postupech in vivo.
Testem s kožními štěpy se měří imunosupresívní účinnost sloučeniny stejně jako schopnost testované sloučeniny inhibovat nebo léčit odhojení transplantátu. Standardní farmakologický test s adjuvantní
-10artritidou měří schopnost testované sloučeniny inhibovat imunologicky způsobený zánět. Testovací postup s adjuvantní artritidou je standardním farmakologickým testovacím postupem pro revmatoidní artritidu. Tyto standardní farmakologické testovací postupy se popisují níže.
Jako měřítko imunosupresívních účinků některých sloučenin in vitro byl použit postup komitogenně indukované proliferace thymocytů (LAF). Stručně, buňky thymu normální myši BALB/c se kultivují 72 hodin s PHA a IL-1 a v průběhu posledních 6 hodin se pulzně značí io tritiovaným thymidinem. Buňky se kultivují v přítomnosti různých koncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testované sloučeniny nebo bez přítomnosti těchto látek. Buňky se sklidí a změří se inkorporovaná radioaktivita. Inhibice lymfoproliferace se stanoví jako změna v procentech v počtech impulzů za minutu ve srovnání s kontrolami bez přítomnosti testovaných látek. Pro každou vyhodnocovanou sloučeninu byl za účelem srovnání rovněž vyhodnocován rapamycin. Pro každou testovanou sloučeninu i pro rapamycin byla získána hodnota IC5o· Rapamycin měl při vyhodnocení jako srovnávací sloučenina ke sloučeninám podle vynálezu IC5o
2o rozmezí od 0,5 do 3,3 nM. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota ICso a jako procenta inhibice proliferace T-buněk při koncentraci 0,1 μΜ. Získané výsledky pro testované sloučeniny podle vynálezu byly rovněž vyjádřeny jako poměr vzhledem k rapamycinu. Pozitivní poměr znamená imunosupresívní aktivitu. Poměr větší než 1 označuje, žé testovaná sloučenina inhibovala proliferaci thymocytů ve větší míře než rapamycin. Dále je uveden výpočet poměru:
ICso rapamycinu_
IC50 testované sloučeniny
3o Vybrané sloučeniny podle vynálezu byly také testovány in vivo testovacím postupem pro stanovení doby přežití kožního štěpu ze samců dárců BALB/c, transplantovaného samicím C3H(H-2K) jako příjemcům. Tato metoda je upravena podle Billingham R. E.
-11 a Medawar Ρ. B., J. Exp. Biol. 28: 385 - 402 (1951). Stručně, kožní štěp dárce byl transplantován na hřbet příjemce jako alograft a pro kontrolu byl ve stejné oblasti použit izograft. Příjemci byli léčeni různými koncentracemHestovaných sloučenin intraperitoneálně nebo orálně. Jako kontrola testu byl použit rapamycin. Příjemci bez léčení sloužili jako kontrola odmítnutí. Štěp byl denně sledován a byly pořizovány záznamy pozorování, dokud štěp nevyschl a nevytvořil zčernalý strup. To bylo považováno jako den odmítnutí. Střední doba přežití štěpu (počet dnů ± SD) pro skupinu ošetřenou léčivem byla porovnána s kontrolní skupinou. Výsledky jsou vyjádřeny jako střední doba přežití ve dnech. Neléčené (kontrolní) kožní štěpy se obvykle odhojí v průběhu šesti až sedmi dnů. Sloučeniny byly testovány použitím dávky 4 mg/kg, i.p. Pro rapamycin v koncentraci 4 mg/kg i.p. byla získána doba přežití 11,67 ± 0,63 dnů.
Standardním farmakologickým testem adjuvantní artritidy se měří schopnost testovaných sloučenin zabránit imunologicky způsobenému zánětu a inhibovat nebo léčit revmatoidní artritidu. Dále je stručně popisována použitá testovací metoda. Skupina krys (samci inbredních krys Wistar Lewis) se 1 hodinu před podáním antigenu ošetří testovanou sloučeninou a potom se jim injikuje pro indukci artritidy do pravé zadní končetiny Freudovo kompletní adjuvans (FCA). Krysy potom dostávají ústy v pondělí, středu a pátek celkem 7 dávek ve dnech 0 až 14. Obě zadní končetiny se měří ve dnech 16, 23 a 30. Rozdíl v objemu končetiny (ml) mezi dnem 16 a dnem 0 se změří a vypočte se změna v procentech proti kontrole.’Zánět v levé zadní končetině (neinjikované) je způsoben zánětem prostřednictvím Tbuněk a je zaznamenán jako procento změny proti kontrole. Na druhé straně zánět pravé zadní končetiny je způsoben nespecifickým zánětem. Sloučeniny byly testovány v dávce 2 mg/kg. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento změny neinjikované končetiny v 16. dnu proti kontrole; čím negativnější je procento změny, tím účinnější je sloučenina. Rapamycin poskytl proti kontrole hodnotu - 70 %, což
- 12ukazuje, že rapamycinem ošetřené krysy měly o 70 % menší imunologicky indukovaný zánět než kontrolní krysy.
Výsledky těchto standardních farmakologických testů jsou uvedeny po kapitole způsob výroby testovaných sloučenin. *
Výsledky těchto standardních farmakologických testů ukazují imunosupresívní účinnost sloučenin podle vynálezu jak in vitro, tak i jn vivo. Výsledky získané testem LAF ukazují supresi proliferace T-buněk a tím ukazují imunosupresívní účinnost sloučenin podle vynálezu. Další ukázka použitelnosti sloučenin podle vynálezu jako io imunosupresívních prostředků byla získána pomocí výsledků, získaných v testu s kožními štěpy a adjuvantní artritidou. Navíc výsledky pro kožní štěpy dále ukazují schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nebo inhibovat odmítání transplantátů. Výsledky získané ve standardním farmakologickém testu s adjuvantní artritidou is dále ukazují schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nebo inhibovat revmatoidní artritidu.
Podle výsledků těchto standardních farmakologických testů jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení nebo inhibicí odmítání transplantátů, například u ledviny, srdce, jater, plic, kostní dřeně,
2o pankreatu (buňky ostrůvků), rohovky, tenkého střeva, kožních alograftů a xenograftů srdečních chlopní; při léčení nebo inhibicí reakcí hostitele na štěp; při léčení nebo inhibicí autoimunních onemocnění, jako je lupus, revmatoidní artritida, diabetes mellitus, myastenia gravis a roztroušená skleróza; a při zánětlivých onemocněních jako je lupenka, dermatitida, ekzém, seborea, zánětlivé onemocnění střev, záněty plic (včetně astmatu), chronického obstruktivního plicního onemocnění, emfyzému, syndromu akutní dechové nedostatečnosti, bronchitidy apod. (a oční uveitidy).
Pro svůj získaný profil účinků je možno sloučeniny podle vynálezu pokládat také za antitumorové, antifungální a antiproliferativní sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy • · • · ·· ·· · « ···· • · · ··· 9 9 »99· 99 ··· ·· ·· ·
-13také použitelné při léčení pevných tumorů, leukémie z T-buněk dospělých/lymfomy, houbových infekcí a hyperproliferativních cévních onemocnění, jako je restenóza a ateroskleróza. Při použití proti restenóze je výhodné^ když se sloučeniny podle vynálezu používají pro léčení restenozy, vyskytující se po angioplastickém zákroku. Při použití k tomuto účelu je možno podávat sloučeniny podle vynálezu před zákrokem, v průběhu zákroku, po zákroku nebo v jakékoliv případné kombinaci.
Při podávání pro léčení nebo inhibici výše uvedených stavů io mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány savci orálně, parenterálně, intranazálně, intrabronchiálně, transdermálně, místně, intravaginálně nebo rektálně.
Předpokládá se, že pokud se sloučenin podle vynálezu používá jako imunosupresívních nebo protizánětlivých prostředků, mohou být is podávány ve spojení s jedním nebo více imunoregulačními prostředky. Tyto imunoregulační prostředky bez omezení zahrnují azathioprin, kortikosteroidy jako prednizon a methylprednizolon, cyklofosfamid, rapamycin, cyklosporin A, FK-506, OKT-3 a ATG. Při kombinaci sloučenin podle vynálezu s takovými dalšími léčivy nebo prostředky
2o pro indukci imunosuprese nebo pro léčení zánětů se pro dosažení požadovaného účinku může podávat menší množství těchto prostředků. Základy takové kombinační terapie byly položeny Stepkowskim, jehož výsledky ukazují, že použití kombinace rapamycinu a cyklosporinu A v subterapeutických dávkách výrazně prodloužilo dobu přežití srdečního alograftu [Ťransplantation Proč. 23: 507 (1991)].
Sloučeniny podle vynálezu mohou být savci podávány jako takové nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutickým nosičem může být pevná látka nebo kapalina. Při
3o podávání ústy se ukázalo, že přijatelný orální prostředek může obsahovat 0,01 % Tween 80 v PHOSALu PG-50 (fosfolipidový ·
- 14 koncentrát obsahující 1,2-propylenglykol, A. Nattermann & Cie.
GmbH).
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ochucovací prostředky, kluzné látky, solubilizační prostředky, suspendující prostředky, plnidla, maziva, látky pro usnadnění stlačování, vazné látky nebo látky pro usnadnění rozpadávání tablet; může také jít o zapouzdřovací materiál. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která je ve směsi s jemně práškovou aktivní složkou. V případě tablet se aktivní složka io mísí ve vhodných poměrech s nosičem s nezbytnými stlačovacími vlastnostmi a lisuje se na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % aktivní složky. Vhodné pevné nosné látky například zahrnují fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza jako sodná sůl, polyvinylpyrrolidin, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se používají pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných prostředků. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo suspendována v farmaceuticky přijatelném
2o kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat buď vhodné farmaceutické přídavné látky, jako jsou solubilizátory, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovací prostředky, suspendující prostředky, zahušťující prostředky, barviva, látky regulující viskozitu, stabilizátory nebo regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podávání jsou voda (částečně obsahující výše uvedené přídavné látky, například deriváty celulózy, s výhodou sodnou sůl karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně monohydroxyalkoholů a polyhydroxyalkoholů, například glykolů) a jejich deriváty, lecitiny a oleje (například frakcionovaný kokosový a podzemnicový olej). Pro
parenterální podávání může být nosičem také olejový ester, jako je ethyloleát a izopropylmyristát. Pro parenterální podávání se v prostředcích používají kapalné nosiče ve sterilní formě. Kapalnými nosiči pro tlakované prostředky mohou být halogenované uhlovodíky nebo jiné farmaceuticky přijatelné hnací plyny.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí mohou být použity například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekci. Sterilní roztoky mohou být rovněž podávány intravenozně. Sloučenina může být také podávána ústy, buď v kapalné nebo pevné formě.
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazální nebo intrabronchiální inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle vynálezu ve formě vodných nebo zčásti vodných roztoků, které mohou být použity ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat transdermálně použitím transdermální náplasti obsahující aktivní sloučeninu a nosič, který je vzhledem k aktivní sloučenině inertní, je netoxický pro kůži a dovolí přenos prostředku pro systémovou absorpci do krevního řečiště přes kůži. Nosič může být také jakákoliv
2o z forem jako jsou krémy a masti, pasty, gely a okluzivní zařízení. Krémy a masti mohou být viskozní, kapalné nebo polotuhé emulze buď typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Vhodné mohou být také pasty, obsahující absorpční prášky dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně s obsahem aktivní složky. Pro uvolňování aktivní látky do krevního řečiště je možno použít řady okluzívních zařízení, jako je semipermeabilní membrána kryjící zásobník s obsahem aktivní složky s nosičem nebo bez něj nebo matrix s obsahem aktivní složky. Další okluzivní zařízení jsou známa z literatury.
Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu ve formě roztoku,
3o krému nebo omývacího roztoku, obsahujícího farmaceuticky přijatelné nosiče a 0,1 až 5 % s výhodou 2 % aktivní sloučeniny, které mohou být podávány na oblasti postižené houbovým onemocněním.
Požadavky na dávkování se liší s použitým prostředkem, cestou podávání, vážností příznaků a konkrétního ošetřovaného pacienta, s Podle výsledků získaných ve standardních farmakologických testovacích postupech je navržená denní dávka aktivní složky 0,1 pg/kg až 100 mg/kg, výhodněji mezi 0,001 až 25 mg/kg a nejvýhodněji mezi 0,01 až 5 mg/kg. Léčení se obvykle zahajuje dávkami sloučeniny menšími než optimálními. Poté se dávka zvyšuje, dokud se nedosáhne io podle okolností optimálního účinku; přesné dávkování pro orální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podání určí na základě zkušeností s konkrétním léčeným pacientem ošetřující lékař. S výhodou jsou farmaceutické prostředky ve formě jednotlivé dávkovači formy, například jako tablety nebo kapsle. V této formě je prostředek rozdělen do jednotlivých dávek, obsahujících vhodná množství aktivní složky; jednotlivé dávky mohou být balíčkované prostředky, například balíčkované prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné stříkačky nebo sáčky obsahující kapalinu. Jednotlivou dávkovači formou může být například kapsle nebo tableta jako taková, nebo může jít o vhodný
2o počet jakýchkoliv takových prostředků v balení.
Přípravu a biologické účinky reprezentativních sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
31-O-(triethylsilyl)-42-oxorapamycin
Krok A. 31-O-(triethylsilvl)rapamycin
K roztoku rapamycinu (15,39 g, 16,84 mmol) a 2,6-lutidinu (7,65 g, 75,76 ml) v dichlormethanu (100 ml) byl po kapkách přidáván v • · ·
- 17 průběhu 30 minut při 0 °C, triethylsilyítrifluoromethan sulfonát (10 g,
37,88 mmol). Směs byla při 0 °C míchána dalších 90 minut a zfiltrována. Filtrát byl zředěn ethylacetátem (500 ml), promyt vodou (3x250 ml) a roztokem soli (1x100 ml), vysušen (MgSO4) a odpařen do sucha. Materiál byl rozpuštěn v bezvodém THF (40 ml), ochlazen na 0 °C a smísen s ledově chladnou ledovou kyselinou octovou ( 150 ml) a vodou (80 ml). Směs byla míchána 3 hodiny při 0 °C, zředěna ethylacetátem (500 ml) a pH bylo opatrně upraveno na hodnotu 7-8 NaHCO3 při 0 °C. Organická vrstva byla promyta vodou (2x250 ml), ío roztokem soli (1x100 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena do sucha za poskytnutí v názvu uvedeného produktu v kvantitativním výtěžku.
1H NMR (CDCIa, 400 MHz): δ 1,66 (3H, 6-CH3C=C), 1,75 (3H, 30-CH3C=C), 3,14 (3H, 41-OCH3), 3,27 (3H, 7-CH3O), 3,40 (3H, 32CH3O), 4,12 (m,1H, 31-CH).
is MS (neg. iont FAB, m/z): 1027,4 [Μ]', 589,3.
Krok B. 31-Q-(triethvlsilyl)-42-oxorapamvcin
Směs 31-O-(triethylsiIyl)rapamycinu (17,32 g, 16,84 mmol) a Dess-Martinova perjodinanu (8,65 g, 20,35 mmol) v bezvodém
2o dichloromethanu (150 ml) byla 5 hodin míchána pod dusíkem. Směs byla zfiltrována, filtrát zředěn ethylacetátem (500 ml) a promyt vodou (3 x 250 ml) a roztokem soli (1 x 100 ml), vysušen (MgSO4) a odpařen do sucha. Surový materiál byl předem absorbován na kolonu oxidu křemičitého Merck-60, která byla eluována směsí hexan-ethylacetát
95 : 5 a 7 : 2 za poskytnutí čistého v názvu uvedeného produktu s výtěžkem 64,9 %.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,42-0,48 (m, 9H), 0,80-0,83 (m, 6H),1,61 (3H, 6-CH3C=C), 1,77 (3H, 30-CH3C=C), 3,04 (3H, 41-OCH3), 3,16 (3H, 7-OCH3), 3,28 (3H, 32-CH3O), 3,90 (m, 1H, 41-CH).
MS (neg. iont FAB, m/z): 1025,3 [M]*.
Příklad 2
42-deoxo-42-(hvdroxvimino)rapamycin
Způsob A
Směs 42-oxorapamycinu (0,183 g, 0,22 mmol; připravená podle způsobu, popsaného v US patentu 5,023,263), hydroxylamin hydrochloridu (0,0143 g, 0,22 mmol) a octanu sodného (0,025 g, 0,3 mmol) v methanolu (5 ml), byla míchána 15 minut pod dusíkem. Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (kolona silikagel Merck-60 eluent 50 % THF v hexanu). Čisté frakce byly spojeny, odpařeny a výsledný olej byl rekrystalizován ze směsi izopropylether/cyklohexan 20 : 80 za poskytnutí v názvu uvedeného produktu jako směsi izomerů EZ (0,075 g, výtěžek 40 %).
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 1,65 (3H, 6-CH3C=C)), 1,75 (3H, 30-CH3C=C), 3,13 (3H, 41-OCH3), 3,34 (3H, 7-OCH3), 3,41 (3H, 32OCH3) 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 215,28, 208,17, 169,26, 166,72, 158,83, 140,60, 140,07, 135,95, 135,67, 133,56, 130,18, 129,47, 126,62, 126,43, 98,48, 86,33, 84,73, 84,30, 78,90, 67,17, 59,29,
59,13, 57,51, 55,93, 55,88, 51,234, 46,58, 46,04, 44,19, 41,47,
40,65, 40,19, 38,93, 38,41, 37,71, 35,08, 33,78, 33,24, 32,05, 32,00,
31,82, 31,21, 30,92, 27,21, 27,05, 26,89, 25,27, 22,84, 21,97, 21,62,
21,46, 20,64, 16,32, 16,22, 16,09, 15,99, 14,74, 13,60, 13,18, 13,10,
10,33, 10,15.
MS (neg. iont FAB, m/z): 926 [MJ*. 590, 334
Analýza vypočtená pro 05ΐΗ78Ν20ι3: C, 66,07; H, 8,48; N, 3,02:
Nalezeno: C, 66,25; H. 8,67; N, 3,03.
Způsob Β
Krok A. 31 -Q-(triethvlsily0-42-deoxo-42-(hydroxvimino)rapamycin
Za podmínek bez přítomnosti vody byla 30 minut míchána směs 31 -O-(triethy is i ly l)-42-oxorapamycinu z příkladu 1 (0 ,105 g, 0 ,102 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (7,6 mg, 0,109 mmol), a octanu sodného (12,5 mg, 0,153 mmol) v bezvodém methanolu (5 ml ). Směs byla zfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml), promyt vodou (2 x 50 ml) a roztokem soli (1 x 50 ml), sušen (MgSO4) a odpařen do sucha za poskytnutí v názvu io uvedeného produktu jako směsi izomerů EZ (0,114 g, výtěžek 94 %).
1H NMR (CDCIa, 400 MHz): δ 0,47-0,55 (m, 9H), 0,84-0,88 (m, 6H), 1,65 (3H, 6-CH3C=C), 1,75 (3H, 30-CH3C=C), 3,14 (3H, 41OCH3), 3,26 (3H, 7-OCH3), 3,44 (3H, 32-OCH3)
MS (neg. iont FAB, m/z): 1040,7 [M]'.
Krok B. 42-deoxo-42-(hvdroxyimino)rapamvcin
Roztok 31-O-(triethylsilyl)-42-deoxo-42-(hydroxyimino) rapamycinu (1 g, 0,974 mmol) ve 20 ml 10 % roztoku kyseliny ptoluensulfonové v methanolu byl míchán 1 hodinu pod dusíkem při
2o 0 °C. Roztok byl zředěn ethylacetátem a reakce ukončena 5 % vodným NaHCO3. Organická vrstva byla promyta vodou roztokem soli, sušena (MgSO4) a odpařena do sucha za poskytnutí v názvu uvedeného produktu, shodným s materiálem připraveným ve způsobu A (0,812 g, 89,9 % výtěžek).
Výsledky, získané při standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 3,88 nM LAF poměr: 0,85 Přežití kožního štěpu: 10,8 ± 0,4 ·· ····
9
-20 ··
Příklad 3
42-deoxo-42-(hydroxvamino)rapamvcin
K roztoku 31-O-(triethylsilyl)-42-deoxo-42-(hydroxyimino) rapa5 mycinu z příkladu 2, způsob B, krok A (2,08 g, 2 mmol) v bezvodém methanolu (75 ml) byly současně přidávány při 0 °C v průběhu 30 minut 1N-roztok kyanoborohydridu sodného v tetrahydrofuranu (2 ml) a 4N roztok HCl v dioxanu, aby se hodnota pH udržela na 3,5. Směs byla. 30 minut míchána, zředěna EtOAc a promyta 2,5 % NaHCO3 (100 io ml), vodou (2 x 250 ml) a roztokem soli (1 x 250 ml), sušena (MgSO4) a odpařena do sucha za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako směsi izomerů (0,763 g, výtěžek 41 %).
1H NMR (CDCIa, 400 MHz): δ 1,60 a 1,63 (3H, 6-CH3C=C), 1,72 a 1,74 (3H, 30-CH3C=C), 3,09 a 3,11 (3H, 41-OCH3), 3,28, 3,32, 3,34 a 3,36 (6H, 7- a 32-OCH3).
MS (neg. iont FAB, m/z): 928,4 [M]', 590,3, 336,6.
Analýza: vypočteno pro C5iH8oN2Oi3: C, 65,92; H, 8,68; N, 3,01;
Nalezeno: C, 65,36; H. 8,53; N, 2,82.
Výsledky získané při standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 5,60 nM
LAF poměr: 0,18
Přežití kožního štěpu: 9,6 ± 0,0 .
Procenta změny adjuvantní artritidy proti kontrole: - 84 %.
Příklad 4
42-deoxv-42-oxorapamycin-42-O-karbamoyloxim
Směs 42-deoxo-42-(oxyimino)rapamycinu z příkladu 2 (0,813 g, 0,876 mmol), kyanatanu sodného (0,228 g, 3,5 mmol), ledové kyseliny
-21 »··· ·· octové (8 ml) a vody (8 ml) byla míchána pod dusíkem 1,5 hodiny.
Směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a reakce ukončena vodným
NaHCO3. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena (MgSO4 a odpařena do sucha. Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu, předem absorbován na silikagelovou kolonu Merck60 a čištěn bleskovou chromatografií (postupný gradient od 50 % ethylacetátu v hexanu do čistého ethylacetátu) za poskytnutí v názvu uvedeného produktu jako směsi izomerů EZ (0,289 g, výtěžek 34 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,66 (3H, 6-CH3C=C), 1,75 (3H, io 30-CH3C=C), 3,14 (3H, 41-OCH3), 3,33 (3H, 7-OCH3), 3,43 (3H, 32OCH3) 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): d 215,17, 208,11, 169,67, 169,30,
166,73, 164,31, 164,25, 156,37, 156,33, 140,05, 138,34, 137,28,
136,07, 135,78, 135,09, 133,51, 133,25, 132,17, 130,61, 130,22,
130,05, 129,40, 127,33, 126,81, 126,66, 126,57, 126,44, 125,76,
125,50, 125,22, 98,70, 98,50, 84,73, 84,34, 84,28, 82,70, 78,92, 68,91, 67,21, 59,29, 57,93, 57,82, 56,34, 56,31, 56,16, 56,09, 55,85, 55,56,52,00,51,25,46,55,46,06, 45,68,44,54,44,18, 41,92,41,83, 41,48, 41,40, 41,26, 41,14, 41,01, 40,88, 40,57, 40,42, 40,35, 40,19,
2o 39,77, 39,30, 39,17, 38,97, 38,83, 38,66, 38,59, 37,98, 37,45, 37,26,
35,53, 35,13, 34,88, 34,79, 34,72, 34,57, 33,83, 33,49, 33,37, 33,31,
33,24, 32,19, 32,03, 31,98, 31,85, 31,70, 31,64, 31,20, 27,35, 27,21,
27,03, 26,80, 25,23, 25,04, 24,45, 24,31, 21,62, 21,51, 21,37, 20,99,
20,74, 20,63, 16,69, 16,30, 16,18, 15,95, 15,80, 15,71, 15,03, 14,57,
13,88,13,64, 13,18, 13,13, 13,07, 10,16.
MS (neg. iont FAB, m/z): 969,8 [M]‘, 925,8 [M-CONH2]', 590,6. Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
LAF IC50: 2,00 nM
LAF poměr: 0,25
Přežití kožního štěpu: 9,5 ±1,1
-22 Příklad 5
42-deoxv-42-oxorapamycin-42-fQ-(pyridin-2-ylmethvl)1-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, způsob B s tím rozdílem, že hydroxylaminhydrochlorid byl nahrazen 0(pyridin-2-ylmethyl)hydroxylamindihydrochloridem (výtěžek 71,1 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,654 (3H, 6-CH3C=C), 1,751 (3H, 30-CH3C=C), 3,138 (3H, 41-OCH3), 3,334 (3H, 7-OCH3), 3.338 (3H, 32-OCH3), 7,17-8,58 (mm, 4H, Harom).
w 13C NMR(CDCI3, 400 MHz): δ 158,96 (42-C=NO-)
MS (neg. iont FAB, m/z): 1017,5 [M]‘, 590,4, 425,3.
Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
LAF IC50: 1,50 nM
LAF poměr: 0,40.
Přežití kožního štěpu: 7,8 ± 0,8
Procento změny u adjuvantní artritidy proti kontrole: - 53 %
Příklad 6
42-deoxv-42-oxorapamycin-42-f0-(pyridin-4-ylmethvl)1-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, způsob B s tím rozdílem, že hydroxylaminhydrochlorid byl nahrazen O-(pyridin-4-ylmethyl)-hydroxylamindihydrochloridem (výtěžek
34,5 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,653 (3H, 6-CH3C=C), 1,753 (3H,
30-CH3C=C), 3,153 (3H, 41-OCH3), 3,29 (2x3H, 7-OCH3 a 32-OCH3),
7,2 (m, 2H, Harom), 8,52 (m, 2H, Harom).
MS (neg. iont FAB, m/z): 1017,2 [M]', 590,2, 425,1.
• ·'
- 23 Výsledky, získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 1,80 nM
LAF poměr: 0,31
Přežití kožního štěpu: 8,0 ± 0,9.
Příklad 7
42-deoxv-42-oxorapamvcin-42-fO-(terc.butyl')1-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, způsob B kromě toho, že hydroxylaminhydrochlorid byl nahrazen 0io (terc.butyl)-hydroxylaminhydrochlondem (výtěžek 25,6 %).
1H NMR (CDCla, 400 MHz): δ 1,28 (9H, terč.-butyl), 1,654 (3H,
6- CH3C=C), 1,75 (3H, 30-CH3C=C), 3,136 (3H, 41-OCH3), 3,336 (3H,
7- OCH3), 3,37 (3H, 32-OCH3).
13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 155,89 (42-C=NO-) is MS (neg. iont FAB, m/z): 982,5 [MJ*. 590,3, 390,2.
Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
LAF: 49 % inhibice při 0,1 μΜ
Příklad 8
2o 42-deoxv-42-oxorapamvcin-42-fO-(fenylmethvl)1-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, způsob B s výjimkou toho, že namísto hydroxylaminhydrochloridu byl použit O-(fenylmethyl)-hydroxylaminhydrochlorid (výtěžek 29,9 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,652 (3H, 6-CH3C=C), 1,747 (3H, 25 30-CHaC=C), 3,136 (3H, 41-OCH3), 3,332 (3H, 7-OCH3), 3,35 (3H, 32OCHa), 5,134 (2H, =NOCH2., na C-42), 7,27-7,37 (m, 5H, Harom)
o . ·*·* ·· ··· ·· *«
- 24 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 158,48 (42-C=NO-)
MS (neg. iont FAB, m/z): 1016,2 [M]', 590,2, 424,1.
Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
' LAF IC50: 21,67 nM
LAF poměr: 0,03
Příklad 9
42-deoxv-42-oxorapamvcin-42-(Q-alyl)-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, 10 způsob B kromě náhrady hydroxylaminhydrochloridu O-(alyl)hydroxylaminhydrochloridem (výtěžek 57,1 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,655 (3H, 6-CH3C=C), 1,751 (3H, 30-CH3C=C), 3,139 (3H, 41-OCH3), 3,336 (3H, 7-OCH3), 3,395 (3H, 32-OCHa), 4,60 (m, 2H, =NOCH2C=, na C-42), 5,17-5,31 (m, 2H,
-C=CH2, na C-42), 5,94-6,03 (m,1H,-CCH=C-, na C-42).
13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 158,1 (42-C=N-O-)
MS (neg. iont FAB, m/z): 966,5 [M]', 590,3, 374,2.
Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
LAF 43 % inhibice při Ο,ΓμΜ
Příklad 10
42-deoxv-42-oxorapamvcin-42-rQ-(prop-2-ynyl)l-oxim
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 2, způsob B kromě náhrady hydroxylaminhydrochloridu O-(prop-2-ynyl)25 hydroxylaminhydrochloridem (výtěžek 35,4 %).
• · ·· ·· • · · · ···· · · · ··· ··· ·· · ·· ·· · · ·· ··· · ··· · · · · · _ ···· ·· ··· ·· ·· ·
- 25 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,66 (3H, 6-CH3C=C), 1,75 (3H, 30-CH3C=C), 3,13 (3H, 41-OCH3). 3,33 (3H, 7-OCH3), 3,415 (3H, 32OCH3), 4,69 (2H, =NOCH2C na C-42) 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 159,5 (42-C=NO-)
MS (neg. iont FAB, m/z): 964,2 [M]~, 590,2, 372,1.
Výsledky získané standardními farmakologickými testy:
LAF IC50: 8,13 nM
LAF poměr: 0,08
Přežití kožního štěpu: 8,0 ±1,1.
Příklad 11
42-deoxo-42-rO-(pyridin-4-vlmethvQ1-hvdroxyaminorapamycin
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle příkladu 3 kromě náhrady 31-O-(triethylsilyl)-42-deoxo-42-hydroxyiminorapamy15 činu 42-deoxy-42-oxorapamycin-42-[O-(pyridin-4-ylmethyl)]-oximem z příkladu 6.
MS (neg. iont FAB. m/z): 1019,5 [M]'.
Claims (11)
1. Sloučenina obecného vzorce kde (I)
X - Y znamená.C=NOR1 nebo CHNHOR2;
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 - 7 atomy uhlíku, alkynyl s 2 - 7 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, dialkylaminoalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, cykloalkyl s 3 - 8 atomy uhlíku, alkyloxy s 1 - 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 - 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkyl s 4 - 14 atomy uhlíku, kyanoalkyl s 2 - 7 atomy uhlíku, fluoroalkyl s1 - 6 atomy uhlíku, trifluoromethylalkyl s 2 - 7 atomy uhlíku, trifluoromethyl, ArO-, -(CH2)mAr nebo -COR3;
R3 znamená alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, -NH2, -NHR4, -NR4RS, OR4 nebo Ar;
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkyl s 1 - 6 atomy uhlíku, Ar nebo, pokud jsou obě přítomny, mohou spolu tvořit čtyř až sedmičlenný kruh;
Ar znamená arylový nebo heteroarylový radikál, který může být 5 popřípadě mono-, di-, nebo trisubstituován skupinou zvolenou z alkylu s 1 - 6 atomy uhlíku, alkenylu s 2 - 7 atomy uhlíku, alkynylu s 2 - 7 atomy uhlíku, arylalkylu s 7 - 10 atomy uhlíku, alkoxy si - 6 atomy uhlíku, kyano, halo, hydroxy, nitro, karbaloxy s 2 - 7 atomy uhlíku, io trifluormethylu, trifluormethoxy, amino, dialkylamino s 1 6 atomy uhlíku na alkylovou skupinu, dialkylaminoalkylu s 3-12 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 - 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylu s 2 - 12 atomy uhlíku, alkylthio s 1 - 6 atomy uhlíku, -SO3H a -CO2H; a
15 m = 0 až 6;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X - Y znamená C=NOR1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 7 atomy uhlíku, alkynyl s 2 až 7 atomy uhlíku, alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)mAr nebo -COR3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde X - Y znamená CHNHOR2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · • · · · · · • · · « ·♦♦· · · · • · · ··· ··· • · ·· · · · · · · · · • · · · · · ··
- 28 - ..............
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 znamená atom vodíku nebo -(CH2)mAr nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 42-deoxo-425 (hydroxyimino)rapamycin nebo její farmaceuticky přijatelná súl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 42-deoxo-42(hydroxyamino)rapamycin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
oxorapamycin-42-[O-(pyridin-2-ylmethyl)]-oxim nebo její farmaceuticky přijatelná súl.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 42-deoxy-422o oxorapamycin-42-[0-(pyridin-4-ylmethyl)]-oxim nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 42-deoxy-42oxorapamycin-42-[O-(terc.butyl)]-oxim nebo její farmaceuticky
25 přijatelná súl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 42-deoxy-42oxorapamycin-42-[O(fenylmethyl)]-oxim nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10 oxorapamycin-42-[O-(prop-2-ynyl)j-oxim nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-deoxo-42-[O-(pyridin-4ylmethyl)]-hydroxyaminorapamycin nebo její farmaceuticky
15 přijatelná sůl.
Způsob léčení odmítnutí transplantátů nebo onemocnění způsobeného reakcí hostitele na štěp u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání proti odmítnutí účinného množství sloučeniny obecného vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/350,557 US5563145A (en) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ172097A3 true CZ172097A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=23377241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971720A CZ172097A3 (cs) | 1994-12-07 | 1995-12-06 | Rapamycin 42-oximy a hydroxylaminy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5563145A (cs) |
| EP (1) | EP0796260B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10510270A (cs) |
| KR (1) | KR100380870B1 (cs) |
| CN (1) | CN1085212C (cs) |
| AT (1) | ATE202357T1 (cs) |
| AU (1) | AU714120B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509875A (cs) |
| CA (1) | CA2206965A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ172097A3 (cs) |
| DE (1) | DE69521438T2 (cs) |
| DK (1) | DK0796260T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157353T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036209T3 (cs) |
| HU (1) | HU223471B1 (cs) |
| MX (1) | MX9704057A (cs) |
| NZ (1) | NZ298639A (cs) |
| PT (1) | PT796260E (cs) |
| RU (1) | RU2172316C2 (cs) |
| UA (1) | UA49815C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996017845A1 (cs) |
Families Citing this family (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| US8790391B2 (en) | 1997-04-18 | 2014-07-29 | Cordis Corporation | Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US7807211B2 (en) * | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| DK1318837T3 (da) | 2000-08-11 | 2005-01-10 | Wyeth Corp | Fremgangsmåde til behandling af östrogenreceptorpositivt carcinom |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
| US20070276476A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
| ATE343969T1 (de) | 2000-09-29 | 2006-11-15 | Cordis Corp | Beschichtete medizinische geräte |
| US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
| US20050084514A1 (en) * | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
| US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
| US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| DK1419154T3 (da) | 2001-08-22 | 2006-01-09 | Wyeth Corp | Rapamycin-29-enoler |
| BR0211905A (pt) | 2001-08-22 | 2004-09-21 | Wyeth Corp | Dialdeìdos de rapamicina |
| US8303651B1 (en) | 2001-09-07 | 2012-11-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent |
| EP2407473A3 (en) * | 2002-02-01 | 2012-03-21 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc | Method for producing phosphorus-containing compounds |
| CA2492153C (en) | 2002-07-16 | 2012-05-08 | Biotica Technology Limited | Production of polyketide fkbp-ligand analogues |
| NZ537829A (en) | 2002-07-30 | 2006-09-29 | Wyeth Corp | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| US20050118344A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| ES2313328T3 (es) * | 2004-04-14 | 2009-03-01 | Wyeth | Procedimiento para la preparacion de 42-esteres de rapamicina y 32-esteres de fk-506 con acido dicarboxilico, precursores para conjugados de rapamicina y anticuerpos. |
| US20050239178A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| JP2008518966A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-06-05 | ワイス | 子宮平滑筋腫の治療におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用 |
| US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| WO2006095173A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| PT1912675E (pt) | 2005-07-25 | 2014-05-09 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
| CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
| EP1962819A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Wyeth | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| US20080039362A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| CN102099377A (zh) | 2008-04-11 | 2011-06-15 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合 |
| DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
| ES2552087T3 (es) | 2009-02-05 | 2015-11-25 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos |
| JP2013509444A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-14 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | がんの治療方法及び治療用組成物 |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| WO2015161139A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| EP2542670A2 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | President and Fellows of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
| CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| US20150290176A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-10-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| US20150258127A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| EP2968281B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | The Board of Regents of The University of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| BR112015023098A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Jefferson | agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos |
| CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物 |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US10300070B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| KR20170031668A (ko) | 2014-06-02 | 2017-03-21 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 면역 조절을 위한 방법 및 조성물 |
| CN107073066B (zh) | 2014-09-11 | 2021-09-17 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| WO2018148508A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Mount Tam Biotechnologies, Inc. | Rapamycin analog |
| ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
| EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
| JP2020527044A (ja) | 2017-07-13 | 2020-09-03 | アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） | ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣＬＯＷ／−Ｔｒｅｇ集団の拡大増殖および免疫抑制能力を高めるための方法 |
| IL278335B2 (en) | 2018-05-01 | 2024-09-01 | Revolution Medicines Inc | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| PL3788049T3 (pl) | 2018-05-01 | 2023-06-19 | Revolution Medicines, Inc. | Połączone z C40, C28 i C32 analogi rapamycyny jako inhibitory mTOR |
| WO2020023417A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| CA3107352A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
| EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| US11541152B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-01-03 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| JP7487228B2 (ja) | 2019-04-08 | 2024-05-20 | バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
| AU2020271894A1 (en) | 2019-04-11 | 2021-12-02 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
| IL301751A (en) | 2020-09-29 | 2023-05-01 | Enclear Therapies Inc | Subarachnoid fluid management method and system |
| WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| JP2025522296A (ja) | 2022-05-25 | 2025-07-15 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | ｍＴＯＲ阻害剤によりがんを処置する方法 |
| EP4551219A1 (en) | 2022-07-06 | 2025-05-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
| EP4565217A1 (en) | 2022-08-04 | 2025-06-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| ZA935110B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| WO1994005300A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Biochem Pharma Inc. | Use of rapamycin in the treatment of aids |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
| US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
-
1994
- 1994-12-07 US US08/350,557 patent/US5563145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-06 KR KR1019970703753A patent/KR100380870B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 EP EP95943018A patent/EP0796260B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 UA UA97073588A patent/UA49815C2/uk unknown
- 1995-12-06 PT PT95943018T patent/PT796260E/pt unknown
- 1995-12-06 AT AT95943018T patent/ATE202357T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 CA CA002206965A patent/CA2206965A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-06 HU HU9701907A patent/HU223471B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 CZ CZ971720A patent/CZ172097A3/cs unknown
- 1995-12-06 WO PCT/US1995/015901 patent/WO1996017845A1/en not_active Ceased
- 1995-12-06 NZ NZ298639A patent/NZ298639A/xx unknown
- 1995-12-06 RU RU97111872/04A patent/RU2172316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 BR BR9509875A patent/BR9509875A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 DK DK95943018T patent/DK0796260T3/da active
- 1995-12-06 MX MX9704057A patent/MX9704057A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 AU AU44176/96A patent/AU714120B2/en not_active Ceased
- 1995-12-06 DE DE69521438T patent/DE69521438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 JP JP8517769A patent/JPH10510270A/ja not_active Withdrawn
- 1995-12-06 ES ES95943018T patent/ES2157353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 CN CN95197475A patent/CN1085212C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 US US08/655,424 patent/US5677295A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-11 GR GR20010401062T patent/GR3036209T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2157353T3 (es) | 2001-08-16 |
| HUT77141A (hu) | 1998-03-02 |
| KR100380870B1 (ko) | 2003-10-04 |
| NZ298639A (en) | 1999-11-29 |
| EP0796260A1 (en) | 1997-09-24 |
| US5677295A (en) | 1997-10-14 |
| CN1085212C (zh) | 2002-05-22 |
| WO1996017845A1 (en) | 1996-06-13 |
| DK0796260T3 (da) | 2001-09-03 |
| EP0796260B1 (en) | 2001-06-20 |
| HU223471B1 (hu) | 2004-07-28 |
| PT796260E (pt) | 2001-09-28 |
| ATE202357T1 (de) | 2001-07-15 |
| AU714120B2 (en) | 1999-12-16 |
| DE69521438D1 (de) | 2001-07-26 |
| GR3036209T3 (en) | 2001-10-31 |
| HK1002361A1 (en) | 1998-08-21 |
| MX9704057A (es) | 1997-08-30 |
| BR9509875A (pt) | 1997-09-30 |
| UA49815C2 (uk) | 2002-10-15 |
| AU4417696A (en) | 1996-06-26 |
| CN1174554A (zh) | 1998-02-25 |
| CA2206965A1 (en) | 1996-06-13 |
| RU2172316C2 (ru) | 2001-08-20 |
| DE69521438T2 (de) | 2002-05-16 |
| JPH10510270A (ja) | 1998-10-06 |
| US5563145A (en) | 1996-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ172097A3 (cs) | Rapamycin 42-oximy a hydroxylaminy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5508286A (en) | Rapamycin amidino carbamates | |
| US5489595A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| MXPA97004057A (en) | 42-oximas and hydroxylamines of rapamic | |
| US5256790A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| US5504204A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| HK1048816A1 (en) | Rapamycin hdroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0655065B1 (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| HK1048809A1 (en) | Carbamate of RAPAMYCIN | |
| HK1002361B (en) | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines | |
| HK1011030B (en) | Rapamycin amidino carbamates and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1011357A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| HK1011354A1 (en) | Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |