JPS6344754B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
- C12P17/184—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing a beta-lactam ring, e.g. thienamycin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はβ―ラクタム系の新規な化合物に関
し、さらに詳しくは式 式中、R1は水素又はメチル基を表わし、R2は
低級アルキル基又は置換もしくは未置換の炭素原
子数7〜20個のアラルキル基を表わし、Xは臭素
又はヨウ素原子を表わす、 で示される化合物及びその製造方法に関する。 上記式()の化合物は従来の文献に未載の新
規な化合物であり、3―位に活性に富む臭素又は
ヨウ素原子を有しているので、これを利用して、
3―位が他の基で置換された薬理学的に活性の優
れた有用な化合物を誘導することができる。 上記式()において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、n―もしくはiso―
プロピル、n―、iso―、sec−もしくはtert―ブ
チル、n―ベンチル、イソアミル、n―ヘキシル
基等が挙げられ、また、炭素原子数7〜20個のア
ラルキル基としては、1〜3個のフエニル基で置
換された低級アルキル基、例えばベンジル、フエ
ネチル、ベンズヒドリル、トリチル基等が好適で
あり、これらアラルキル基中のフエニル基はさら
にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基などの置換
基の1〜3個により置換されていてもよい。かか
る置換アラルキル基の具体例としては例えば、p
―ニトロベンジル、o―ニトロベンジル、p―メ
チルスルフイニルベンジル、p―クロルベンジ
ル、p―ブロモベンジル、o,p―ジニトロベン
ジル基等が挙げられる。 本明細書において「低級」なる語はこの語が付
された基又は化合物が炭素原子6個まで、好まし
くは3個までを有することを意味する。 しかして、本発明において好適な水酸基群の化
合物はR2が炭素原子数1〜3個のアルキル基又
は置換もしくは未置換のベンジル基を表わす場合
の式()の化合物である。 式()の化合物の代表例を例示すれば次のと
おりである。 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸メチルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンジルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(p―ニトロベンジル)エステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(o―ニトロベンジル)エステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸トリチルエステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸フエネチルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(p―メチルスルフオニルベンジル)エ
ステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸メチルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸メチルエステル; 3―ヨード―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸―tert―ブチルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンジルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸(p―ニトロベンジル)エステ
ル; 3―ヨード―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンズヒドリルエステル;等。 本発明に従えば、前記式()の化合物は、式 式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は低級アルキル基又は置換もしくは未置換の
炭素原子数7〜20個のアラルキル基を表わし、Z
はアミノ基又はブロツクされたアミノ基を表わ
す、 で示される化合物を、N―ブロム酸イミド、N―
ヨード酸イミド及びアルカリ金属ヨウ化物から選
ばれる臭素化又はヨウ素化剤と反応せしめること
により製造することができる。 式()の化合物と上記のハロゲン化剤との反
応は、一般に反応に不活性な有機溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロル
ベンゼン等のハロゲン化炭化水素中で、ほぼ室温
又はそれ以下、好ましくは約15〜約20℃程度の比
較的温和な条件下に行なうことができる。 この反応により、出発原料である上記式()
の化合物における3―位のN―置換又は未置換ア
ミノエチルスルフイニル基が離脱し、その代り臭
素又はヨウ素原子が導入される。 上記ハロゲン化反応に用いられるN―ブロム酸
イミド及びN―ヨード酸イミドは、好適には、下
記式 式中、R3は低級アルキル基、低級アルケニレ
ン基又はフエニレン基を表わし、Xは臭素又はヨ
ウ素原子を表わす、 で示されるもので、具体的には、N―ブロモコハ
ク酸イミド、N―ヨードコハク酸イミド、N―ブ
ロモマレイン酸イミド、N―ヨードマレイン酸イ
ミド、N―ブロモフタル酸イミド、N―ヨードフ
タル酸イミド等が包含され、中でもN―ブロモコ
ハク酸イミド及びN―ヨードコハク酸イミドが適
している。 また、アルカリ金属ヨウ素化物としてはヨウ化
ナトリウム及びヨウ化カリウムが好適である。 かかるハロゲン化剤の使用量は特に制限される
ものではなく、ハロゲン化剤及び/又は式()
出発原料の種類等に応じて広範に変えることがで
きるが、一般には、式()の化合物1モルに対
して、少なくとも1モル、好ましくは約1.2〜約
2モルの割合で使用するのが有利である。 本ハロゲン化反応は迅速に進行し、通常は上記
の条件下に約0.5〜約2時間で完結せしめること
ができる。 反応終了後、生成する式()の化合物はそれ
自体公知の種々の方法に従つて単離精製すること
ができる。例えば、水と混和しない溶媒;例えば
塩化メチレン、ベンゼン、トルエンか又は酢酸エ
チルの如きエステル類を加えて希釈し、PH6.8リ
ン酸緩衝液で洗浄する。該溶媒層を乾燥し、減圧
留去した後、バイオビーズS―シリーズのカラム
(バイオラツド社製)によるゲル過、次いで必
要ならばシリカゲルカラムによるクロマトグラフ
イーを組み合せて処理し、式()の化合物を単
離することができる。 他方、本ハロゲン化反応において出発原料とし
て使用する式()の化合物は、新規な化合物で
あるが、R1がトリメチルシリルオキシ基であり
且つR2がトリメチルシリル基であり、Zがp―
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基である
場の式()の化合物の製造法〔特開昭52−
111591号公報参照〕とほぼ同様にして合成するこ
とができる。 例えば、式()の化合物は、式 式中、R1,R2及びZは前記定義のとおりであ
る、 で示される化合物ををS―酸化することにより容
易に製造することができる。 上記式()及び()における「ブロツクさ
れたアミノ基」(Z)としては、例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ベンジル
アミノ、トリチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジブチルアミノ、ジベンジルアミノ
の如きモノ―もしくはジ―アルキルももしくはア
ラルキルアミノ基;トリメチルシリルアミノ、ジ
トリメチルシリルアミノの如きモノ―もしくはジ
―(トリアルキル)シリルアミノ基;ホルムアミ
ド、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミ
ド、フエニルアセトアミド、クロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミド、o―ニトロフエ
ノキシアセトアミド、メトキシアセトアミド、メ
シルアミド、トシルアミド、スクシンイミド、フ
タルイミド等のアシルアミド基;メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ブトキ
シカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、メトキシベンジルカルボニルアミノ等のアル
コキシカルボニルアミノ基等が包含される。 上記式()の化合物のS―酸化は、それ自体
公知の方法、例えばペニシリン系、セフアロスポ
リン系などの硫黄含有β―ラクタム系抗生物質の
S―酸化に際して屡々利用される方法に従つて行
なうことができる。例えば、前記式()の化合
物は、β―ラクタム骨格に実質的に作用しない温
和な酸化剤、即ち、過安息香酸、フエニルジクロ
ロ・イオダイド、又はメタ過ヨード酸ナトリウム
などと反応せしめられる。かかる温和な酸化剤と
しては有機過酸が好適であり、特に過安息香酸及
びm―クロロ過安息香酸が挙げられ、最も好まし
はm―クロロ過安息香酸のような置換過安息香酸
が作用される。 式()の化合物と該酸化剤との反応は、通常
不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の溶媒中で、室温またはそれ以
下、好ましくは約−30゜〜約20℃程度の温和な温
度条件下に行なうのが有利である。該反応はかか
る条件下で通常3分間〜3時間の間に終了せしめ
ることができる。 式()の化合物のS―酸化に使用される酸化
剤の使用量は、酸化剤の種類や反応条件等に応じ
て広範に変えることができるが、一般には、式
()の化合物1モルに対して0.3〜1.8モル当量、
好ましくは0.7〜1.3モル当量の範囲内が有用であ
る。 かくして得られる前記式()の化合物は、そ
れ自体公知の方法に従つて単離精製することがで
き、或いは過剰の未反応で残つている酸化剤を分
解するか又は除去した後、直ちに前記ハロゲン化
反応に供することもできる。 前記式()の化合物は大部分が公知のもので
あり、R1が水素原子、Zがアセチルアミノであ
る場合の式()の化合物(抗生物質PS−5及
びそのエステル)及びその製造法は、例えば特開
昭53−121702号公報、特開昭54−30195号公報、
特開昭53−133773号明細書等に開示されており、
また、R1がメチル基である場合の式()の化
合物及びその製造法は特願昭52−121857号及び特
願昭53−133773号出願明細書に詳細に記載されて
いる。 なお、R1がメチル基である場合の式()の
化合物は、本発明者らが先に見い出し、抗生物質
PS−6と命名した新規な抗生物質であり、参考
までにその製造法を述べると、それは例えば土壌
より分離される抗生物質PS−6生産菌によつて
生産される。その代表的な生産菌としてはストレ
プトミセス・エスピーA271(微工研菌寄第3984
号)が挙げられる。ストレプトミセス・エスピー
A271の菌学的特徴、並びに抗生物質PS−6の発
酵生産方法及び精製単離方法等については、本発
明者らが先に出願した特願昭52−121857号出願明
細書中に詳細に開示されており、またそのエステ
ル化は特願昭53−133773号出願明細書第21〜33頁
に開示されており、本明細書においてはこれらの
引用を以つて説明に代える。 本発明により提供される前記式()の化合物
は、前述したとおり、3―位に非常に活性の高い
臭素又はヨウ素原子を有し、これらハロゲン原子
はチオール化合物の如き求核試薬と接触すると極
めて容易に基の交換反応を起し、他の基と置きか
わつた誘導体を生成するという、極めて特異な性
質を有することが判明した。 しかして、式()の化合物は、式()の3
―位が他の基で置きかわつた誘導体へ導くための
中間体として工業上非常に有用な化合物である。
例えば、式()の化合物は、塩基の存在下に下
記式 R4−SH ……() 式中、R4は低級アルキル基を表わす、で示さ
れるチオール化合物と反応させるか、或いは式
()の化合物の反応性誘導体と反応させること
によつて、下記式 式中、R1,R2及びR4は前記のとおりである、 の化合物にすることができ、次いでこれをケン化
又は水素添加分解に付することにより、下記式 式中、R1及びR4は前記のとおりである、 で示される化合物又はその塩に導びくことができ
る。本化合物又はその塩は優れた抗菌活性を有す
る。例えば下記式 で示される化合物のナトリウム塩の抗菌活性は次
のとおりである: 【表】 【表】 上記の抗菌活性は次の如くして測定したもので
ある。すなわち、ハート・インフユージヨン寒天
培地“デイフコ”(デイフコ・ラボラトリーズ製)
を用いた寒天希釈検定法で、上記式(−e)又
は(−d)の化合物の黄色ブドー球菌
FDA209P株(Staphylococcus aureus FDA
209P)およびアルカリゲネス・フエカーリスB
―326(Alcaligenes faecalis B−326)などに対
する最小発育阻止濃度を測定した。検体を滅菌蒸
溜水に溶解し、倍数希釈の溶液を調製した。この
抗生物質溶液1mlと、溶解滅菌後、約60℃とした
ハートインフユージヨン寒天培地(デイフコ)9
mlとを9cm径シヤーレ内で混和し平板とした。ト
リプトソイブイヨン培地〔栄研化学(株)製〕に35℃
で18〜20時間静置培養を行なつて得た上記表に示
す被験菌の種母液を、同じトリプトソイブイヨン
培地で稀釈して菌数を約108cells/mlに調整し、
マルチイノキユレーターーで該抗生物質を含む寒
天平板に接種した、この平板を35℃で20時間培養
を行なつた後生育の有無を観察し、生育の認めら
れない最低の濃度をその菌に対するその化合物の
最小発育阻止濃度とする。 式()の化合物と式()のチオール化合物
との反応は、通常N,N―ジメチルホルムアミド
(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキ
サン、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、
グライム等の溶媒中、特にDMFで、約−50℃ま
たはそれ以下、好ましくは約−65゜〜約−70℃と
いう低温条件下に行なうのが有利である。該反応
はかかる条件下で通常20分間〜40時間の間に終了
せしめることができる。 その際、式()のチオール化合物を使用する
場合には、触媒として塩基を用いない場合でも反
応は進行することもあるが、一般には、塩基の存
在下で該反応を行なうことが望ましく、使用可能
な塩基としては、例えばトリエチルアミン、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウムブトキシド、等が包含され、
これら塩基は該チオール化合物1モルに対して少
なくとも0.9当量、好ましくは1.0〜1.2当量の割合
で使用することが有利である。 また、上記反応においては、塩基を存在させる
代りに、式()のチオール化合物の反応性誘導
体を用いてもよく、かかる反応性誘導体の例とし
ては、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウム
ブタンチオレート、カリウムエタンチオレート、
カリウムブタンチオレート等を挙げることができ
る。 式()のチオール化合物又はその反応性誘導
体の使用量は臨界的ではないが、一般には、式
()の化合物1モルに対して少なくとも1.0モ
ル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で用いるのが
有利である。 かくして、上記式(−a)の化合物が得ら
れ、このものは必要に応じて前述した如くして単
離精製した後、ケン化又は水素添加分解に付する
ことにより、基R2を離脱せしめることができ、
これによつて有用な上記式(−b)の化合物又
はその塩に変えることができる。 式(−a)の化合物の水素添加分解は、それ
自体公知の方法に従つて行なうことができ、該水
素添加分解は例えば、水又はPH7〜8の緩衝液と
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
等の溶媒中で、酸化白金、パラジウム―炭素、パ
ラジウム黒等の触媒の存在下で水素で処理するこ
とにより行なうことができる。 かくて得られる前記式(−b)の化合物、殊
に式(−c)又は(−d)の化合物は、それ
自体公知の種々の方法に従つて単離精製すること
ができ、通常、カルボン酸型抗生物質の単離精製
に際して屡々利用される方法により反応液から単
離することができる。例えば、反応終了後の反応
液から固形分を去し、液にリン酸緩衝液の如
き緩衝液を添加して、該液のPHが酸性側に傾か
ないよう保持しながら、該液を、例えば活性
炭、アンバーライトXAD−2(ローム・アンド・
ハース社製)、ダイヤ・イオンHP−20(三菱化成
社製)などによる吸着とメタノール/水、アセト
ン/水などによる溶出との組合せ;ダウエツクス
1X2(ダウケミカル社製)、ダウエツクス50X2(ダ
ウケミカル社製)、QAE−セフアデツクスA−25
(フアルマシア社製)などのイオン交換樹脂によ
る吸着および溶出;セフアデツクスG―10(フア
ルマシア社製)、バイオゲルP―2(バイオ・ラツ
ド社製)などによるゲル過;セルローズ、アビ
セルSF(アメリカン・ビスコース社製)、DEAE
−セルローズワツトマンDE−32(ワツトマン社
製)、DEAE−セフアデツクスA−25(フアルマシ
ア社製)、シリカゲル、アルミナなどによるカラ
ム法または薄層法のクロマトグラフイー;アセト
ンなどの溶剤添加による強制沈殿法;凍結乾燥
法;などをそれぞれ単独で或いは適宜組合せて、
さらに必要に応じて反復使用することにより、こ
れら処理に付し、前記式(−b)の化合物また
はその塩を単離することができる。 以上述べた式(−b)の化合物またはその塩
は、前述したとおり、抗菌活性を示し、グラム陽
性及びグラム陰性細菌による感染症の予防、治療
及び/又は処置のための抗菌剤の活性成分とし
て、人間のみならず、人間以外の動物例えば哺乳
動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予
防、治療、処置等のために有効に使用することが
できる。 前記式(−b)の化合物またはその塩は、経
口的、局所的又は非経口的(静脈内、筋肉内、腹
腔内、など)に投与することができ、これら投与
方法に応じて、通常行なわれている如く種々の薬
剤形態に製剤して使用することができる。 なお、後記実施例において用いる3―(2―ア
セタミドエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)―7―オキソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ナトリウム塩
(PS―3ナトリウム塩と呼ぶ)の発酵法による製
造は特開昭52−65293号公報および特願昭53−
125053号明細書に開示されているが、参考例とし
て特願昭53−125053号明細書に記載の方法に従う
合成例を次に掲げる。 PS−3ナトリウム塩の生産参考例 下記ISP−2組成のスラントに植えられたスト
レプトミセスSP.A271菌を、500ml三角フラスコ
に下記SE−4培地を各100ml分注した培地に1白
金耳当て値え、2日間28℃で培養して種母を作成
する。この種母を下記ABG−1培地を各100mlず
つ分注した500ml三角フラスコ200本にそれぞれ2
mlずつ添加し、4日間ロータリーシエーカー
(200r.p.m、振幅7cm)にて、28℃で培養する。 培養液を5の砕氷中にあけ、600gのハイフ
ロースーパーセル(Johns−Manvile製)を加え、
撹拌後菌体を別し、約20の液を得た。これ
以後のカラム操作は10℃以下の低温で行う。 このようにして得られた液をダイヤ・イオン
PA306〔三菱化成工業(株)製〕を3充填した7.2×
80cmカラムを通し、活性部分を吸着させた後、5
%(W/V)食塩水20で溶出する。 次いで、溶出液をダイヤ・イオンHP−20〔三
菱化成(株)製〕を充填したカラム(4.8×10cm)を
通過させた後、アンバーライトXAD−4〔ロー
ム・アンド・ハースト社製〕を2充填したカラ
ム(6×70cm)に吸着させ、30%(W/V)アセ
トン水溶液にて溶出し、その活性部分を集め、濃
縮後、リン酸緩衝液(M/100、PH8.4)で平衡化
したQAE−セフアデツクス(A−25)(フアルマ
シア社製)のカラム(1.5×30cm)に吸着させ、
これを食塩濃度が0から0.4Mまで直線的に増加
する、M/100、PH8.4のリン酸緩衝液2で溶出
し、17gずつ分画する。コマモナス・テリゲナに
対する抗菌活性で検出した活性部フラクシヨンNo.
15〜25を集め、これに食塩を3%(W/V)にな
る様に添加した後、ダイヤ・イオンHP―20AG
(200〜400メツシユ)カラム(1.2×30cm)に吸着
させ、これをアセトン濃度が0〜5%(v/v)
迄の直線的に増加する400mlのアセトン水溶液で
溶出し、8gずつ分画した。この操作によりほぼ
PS−3単一となつた。上記の様にして検出した
活性フラクシヨンNo.5〜14を集め凍結乾燥して、
PS−3ナトリウム塩の淡黄色の乾燥粗粉末を560
mg得た。 ストラント培地(ISP―2)の組成 グルコース 0.4%(w/v) 麦芽エキス 1.0 〃 酵母エキス 0.4 〃 寒天 1.5 〃 PH:7.0(殺菌前) 種母培地(SE―4)の組成 ビーフエキストラクト(デイフコ)
0.3%(w/v) バクト−トリプトン(デイフコ)
0.5 〃 グルコース 0.1% 〃 可溶性でんぷん 2.4 〃 酵母エキス 0.5 〃 炭酸カルシウム 0.4 〃 脱脂大豆粉 0.5 〃 PH7.5(殺菌前) 生産培地(ABG―1)の組成 グリセリン 1.5%(w/v) 綿実粕 1.5 〃 食塩 0.3 〃 L−アスパラギン 0.2 〃 COCl2・6H2O 0.00013 〃 PH7.4(殺菌前) 該粉末を1mlのリン酸緩衝液(M/100、PH
8.4)に溶解し、セフアデツクスG−10(フアルマ
シア社製)カラム(1.1×90cm)にチヤージし、
同じ緩衝液で展開後、活性区分を紫外部吸収
(λ300nm)を測定することにより集め、次にあ
らかじめM/100、PH8.4のリン酸緩衝液で平衡化
したQAEセフアデツクスA−25(前記)カラムに
(1.1×20cm)を吸着させ、これを食塩濃度が0か
ら0.15Mまで直線的に増加するM/100、PH8.4の
リン酸緩衝液200mlで溶出した。各フラクシヨン
の紫外部吸収(λ、300nm)を測定し、活性区分
を集め、これに食塩濃度が3%(w/v)になる
よう食塩を添加した後、ダイヤ・イオンHP−
20AG(前記200〜400メツシユ)カラム(1.1×20
cm)に吸着させ、水で溶出した後溶出液を凍結乾
燥してPS−3ナトリウム塩の白色凍結粉末を5
mg得た。本標品の理化学的性質は次の通りであつ
た。 1 物質の色 無色 2 溶解性 水に易溶、アセトンに実質的に不溶。 3 ペーパークロマトグラフイー PS−3(ナトリウム塩)は東洋紙No.50〔東洋
紙(株)製〕を用い下降法により下記の溶媒で展開
した時、下記のRf値を示す。 アセトニトリル/トリス/EDTA(註1):
Rf=0.19 エタノール/水(7/3): Rf=0.59 〔註1:アセトニトリル120ml、PH7.5の1/10Mト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン―塩
酸緩衝液30mlおよびPH7.5の1/10Mエチレン
ジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液1mlから
成る混合溶媒〕 4 薄層クロマトグラフイー(TLC) イーストマン・コダツク社製「クロマグラムシ
ート13254セルローズ(No.6065)」を用い下記の溶
媒で展開した場合、PS−3(ナトリウム塩)は下
記のRf値を示す。 n−ブタノール/エタノール/水(4/1/
5)の上層: Rf=0.30 n―ブタノール/イソプロパノール/水(7/
7/6): Rf=0.42 アセトニトリル/水(8/2): Rf=0.29 5 高圧紙電気泳動 高圧紙電気泳動装置(サバント・インスツル
メント社製高圧電源HV3000A、泳動槽FP18A)
を用い、東洋紙No.50〔東洋紙(株)製〕上でPS−
3(ナトリウム塩)を電気泳動にかけた際、下記
のPHの緩衝液中で、下記の挙動を示す。 水300ml、バルビタール3.3gおよびバルビター
ルナトリウム25.5gから成るPH8.6の緩衝液中で、
42V/cmにて30分間通電すると陽極側へ一般には
少なくとも5mm、通常10〜40mmの範囲で移動する
が、本標品は28mm移動した。 6 紫外線吸収スペクトル 日立200−20型ダブルビーム分光光度計を用い
て、水(PH7.0)3ml中にPS−3ナトリウム塩
90μgを含有する溶液について測定した。その特
性値は次の通りである。 λH2O nio=約242.5nm λH2O nax=約298.0nm 本標品の脱イオン水溶液にPH7.5のヒドロキシ
ルアミン水溶液を加え、PS−3ナトリウム塩の
濃度をおよそ20μg/ml、ヒドロキシルアミンの
濃度を10mMとし、これを22℃に30分間放置した
所、その300.0nmにおける吸光度の約93%が消失
した。 7 赤外線吸収スペクトル 日立赤外分光光度計260−30形を用いてKBr中
の赤外吸収スペクトルを測定した。その特徴的特
性極大吸収波数は次の通りである。 (i) 約1770cm-1(β−ラクタム環の―CO―) (ii) 約1640cm-1(アミド―CO―) (iii) 約1590cm-1(―COO) (iv) 約1555cm-1(アミド―CO―NH―) 8 プロトン核磁気共鳴スペクトル 日本電子JNM PS−100型を用い重水中で
100MHzプロトン核磁気共鳴スペクトルを測定し
た(内部標準:3―トリメチルシリルプロピオン
酸―d4―ナトリウム塩)。その特徴的な特性シグ
ナルは次の通りである。 (i) 約1.32ppmに中心を有する二重線(J=約
6.5Hz) 【式】 (ii) 約2.00ppmに鋭い一重線(CH 3―CO―) (iii) 約2.75〜3.55ppmに多重線(―CH 2―,
【式】) (iv) 約4.01〜4.28ppmに多重線【式】 9 呈色反応 エールリツヒ試薬反応:陽性 ヨード塩化白金酸反応:陽性 ニンヒドリン反応:陰性 上記理化学的性質は、上記参考例でえられる
PS−3ナトリウム塩が次の分子構造を有するこ
とを示している。 次に実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 1 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―ベンジルエステルの製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベン
ジルエステル(以下、PS−5・ベンジルエステ
ル(以下、PS―5・ベンジルエステルのスルホ
キシドと略称する)50mg(0.124mM)の塩化メ
チレン15ml溶液に、氷冷下かきまぜながら、N―
ブロモコハク酸イミド28mg(0.149mM)の塩化
メチレン5ml溶液を滴下した。15〜20゜にて1時
間かきまぜた後、反応混合物を、予めベンゼン―
アセトン(20:1、v/v)で処理したシリカゲ
ルカラム(2.7×12cm、35g、キーゼルゲル60,
70−230メツシユ、エー・メルク社製)に吸着さ
せ、フラクシヨン重量を15gずつ前記と同様の混
合溶媒にて展開、溶出した。各々のフラクシヨン
を溶媒留去し、テトラヒドロフラン(THF)中
で紫外線吸収スペクトルを測定した。290nmに極
大吸収を示すフラクシヨンを集め、溶媒留去する
と、表記の化合物2.3mgが得られた。 UV λTHF naxnm:291。 IR νCCl4 naxcm-1:1795(β―lactamC=0)、1735
(esterCO)。 NMR δppm(C6D6):0.65(3H,t,J=8Hz、
C−9H)、1.17(2H、m,J=8Hz,J=6
Hz,C−8H),2.20(2H,d,J=10Hz,C−
4・H)、2.37(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,
C−6・H),3.04(1H,dt,J=10Hz,J=
3Hz,C−5・H),5.12(2H,s,CH 2・
Ar)。 Mass m/e:351,349(M+),281,279(M+−
EtCH=C=O)。 なお、本実施例および後記実施例2,3,6お
よび7において出発原料として用いるPS−5の
各種エステルおよびそれらのスルホキシドの製法
は、特願昭53−133773号明細書に開示されている
が、PS−5・ベンジルエステルおよびそのスル
ホキシドの製法を代表例として次に掲げる。その
他のエステルおよびそのスルホキシドもこの代表
例に準じて製造することができる。 (A) 3―(2―アセタミドエチルチオ)―6―エ
チル―7―オキソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベンジルエ
ステル(PS―5・ベンジルエステル)の製法 J.Antibiotics,31,480〜482(1978)に記載の
方法で製造した3−(2−アセタミドエチルチオ)
―6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ナト
リウム(以下PS−5ナトリウム塩と略称する)
1204mg(純度82%)の乾燥ジメチルホルムアミド
(DMF)200ml溶液にトリエチルアミン4.75mlを
加え、窒素気流中、氷冷下にて撹拌しながらベン
ジルブロマイド3.68mlを加えた。室温にもどして
3時間撹拌した後、反応混合物を1000mlのベンゼ
ンに注ぎ、0.1M、PH6.8リン酸緩衝液300mlにて
3回洗浄後、溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を30℃以下にて減圧留去後、少量のベ
ンゼンに溶解し、ベンゼンを展開剤としてバイ
オ・ビースS−X3を用いたカラムクロマトグラ
フイー(120g、3.2×75.0cm)に付し、次いで各
溶出フラクシヨンを薄層クロマトグラフイー(以
下TLCと略記する)で確認して目的物含有フラ
クシヨンを集め、減圧下、溶媒を留去して無色油
状物1081mgを得た。 〔α〕21 D+19.97゜(C0.33、CHCl3); UV λMeOH naxnm(ε):318(11000); IR νCHCl3 naxcm-1:3430(―CONH―)、1770(β―
lactamCO)、1665(esterCO、amide I)、
1510(amide); NMR δppm(CDCl3):1.04(3H,t,J=8Hz,
―CH2 CH 3)、1.70〜2.00(2H,m,―CH
2CH3)、1.96(3H,s,【式】)、2.80〜 3.60(7H,m,3X−CH2―、―CH―)、3.94
(1H,dt,J=8Hz,J=3Hz,C―5H)、
5.21(1H,d,J=12Hz,―CH,H―Ar)、
5.38(1H,d,J=12Hz,―CH,H―Ar)、
5.90〜6.10(1H,br,―NH)、7.34(5H,s―
like,Ar―H); Mass m/e:388(M+); (B) PS―5・ベンジルエステルのスルホキシド
の製造 上記(A)で得たPS―5・ベンジルエステル50mg
を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、氷水で冷却、
撹拌しながらm―クロロ過安息香酸28.74mg(原
料に対し1.1倍モル)を乾燥塩化メチレン1mlに
溶かした液を滴加し、同温度で15分間激しく撹拌
した。反応終了後、塩化メチレン50mlを加えて希
釈し、0.1M、PH8.7および6.8リン酸緩衝液それぞ
れ25mlでそれぞれ2回洗浄する。溶媒層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、直ちにベ
ンゼン1mlに溶解した。ベンゼンで予め膨潤させ
たバイオ・ビーズS―X3カラム(1.2×75.0cm)
に前記濃縮液を注加し、ベンゼンで展開後、目的
物質を含有するフラクシヨンを進め、減圧下溶媒
を留去して無色乾固物53.5mgを得た。 〔α〕21 D−43.96(C 1,MeOH)。 UV λMeOH naxnm(ε):307(4440)。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(−NH―CO―),1790(β
―
lactamCO),1710(esterCO),1670(amide
l)、1520(amide),1040(SO),1020(SO)。 NMR δppm(CDCl3):1.04(3H,t,J=8Hz,
J=3Hz,―CH2―CH 3),1.64〜2.02(2H,
m,―CH 2CH3),1.94(3H,s,―COCH 3),
2.88〜3.80(7H,m,―CH 2―,―CH―),
3.88〜4.20(1H,m,C―5H),5.26(2H,
s,―CH 2Ar),7.36(5H,s,Ar−H)。 Mass(m/e):404(M+)。 実施例 2 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―(p―ニトロベンジル)エステル
の製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸―
(p―ニトロベンジル)エステル(以下、PS―
5・p―ニトロベンジルエステルのスルホキシド
と略称する)50mg(0.11mM)およびN―ブロモ
コハク酸イミド22mg(0.12mM)を用い、実施例
1の場合と同様に処理し、表記の化合物2.1mgを
得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νCCl4 naxcm-1:1790(β−lactamC=O),1735
(ester C=O)。 NMR δ ppm(C6D6):0.63(3H,t,J=7
Hz,C―9H3),1.10〜1.50(2H,m,C−8),
2.21(2H,d,J=9Hz,C―4・H),2.36
(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,C―6・H),
3.04(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,C―5・
H),4.66(1H,d,J=14Hz,CHHAr),
4.92(1H,d,J=14Hz,CHH・Ar),6.96
(2H,dd,J=9Hz,J=2Hz,ArH),7.70
(2H,dd,J=9Hz,J=2Hz,ArH)。 Mass m/e:396,394(M+),326,324(M+―
Et―CH=C=O)。 実施例 3 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―メチルエステルの製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸―メ
チルエステル(以下、PS―5・メチルエステル
のスルホキシドと略称する)42.3mg(0.129mM)
を乾燥塩化メチレン8.0mlに溶解し、氷冷撹拌し
つつ、N―ブロモコハク酸イミド25.2mg
(0.141mM)の乾燥塩化メチレン3.0ml溶液を加
え、反応温度を20℃に上げて2時間撹拌を続け、
反応させた。反応終了後、予めベンゼン―アセト
ン(20:1)で湿潤させたシリカゲルカラム
(18.0×31.5cm、40g、前出のシリカゲルに同じ)
に通し、同溶媒で展開し、フラクシヨン重量を5
gとして採取し、UVスペクトルで検出して、23
番目から31番目のフラクシヨン中に溶出される目
的化合物を得た。 収量3.2mg。 UV λTHF naxnm:289.5。 IR νTHF naxcm-1:1790(β―lactam CO),1730
(ester CO)。 NMR δppm(C6D6):0.66(3H,t,J=7.0Hz,
―CH2 CH 3),1.00〜1.50(2H,m,―CH
2CH3),2.20(2H,d,J=9Hz,4―H2),
2.37(1H,dt,J=7Hz,J=3Hz,6―H),
3.06(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,5―H),
3.41(3H,s,―OCH3)。 FD―Mass m/e:275,273(M+)。 実施例 4 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸ベンジルエステルの製法 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―イソプロピル―7―オキソ―1―アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸
ベンジルエステル(以下、PS―6・ベンジルエ
ステルのスルホキシドと略称する)50mg
(0.120mM)およびN―ブロモコハク酸イミド27
mg(0.152mM)を用い、実施例1の場合と同様
に反応及び処理し、目的化合物2.3mgを得た。 UV λTHF naxnm:291。 IR νCCl4 naxcm-1:1795(β―lactam CO)),1735
(ester CO)。 NMR δppm(C6D6):0.63(3H,d,J=7.0),
0.68(3H,d,J=7.0),1.30〜1.95(1H,m),
2.22(2H,d,J=10.0),2.37(1H,dd,J=
3.0,J=10.0),3.15(1H,dt,J=3.0,J=
10.0),5.13(2H,3)。 Mass m/e:365,363(M+),281,
【式】 なお本実施例において用いるPS―6ベンジル
エステルおよびそのスルホキシドの製法は特願昭
53−133773号明細書に開示されているが、ここに
参考例として掲げる。 (A) 3―(2―アセタミドエチルチオ)―6―イ
ソプロピル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベ
ンジルエステル(PS―6・ベンジルエステル)
の製法 ストレプトミセス・エスピーA271菌によつて
生産され単離精製された3―(2―アセタミドエ
チルチオ)―6―イソプロピル―7―オキソ―1
―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2
―カルボン酸ナトリウム(PS―6ナトリウム塩)
68mg(純度35%)の乾燥DMF20ml溶液にトリエ
チルアミン109μを加え、素気流中室温にて撹
拌しながらベンジルブロマイド84μを加えた。
4時間室温で撹拌した後、反応混合物を100mlの
酢酸エチルに注ぎ、0.1M,PH6.8リン酸緩衝液40
mlにて2回洗浄し、溶媒層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。30℃以下で減圧留去した後、少量の
ベンゼンに溶解し、ベンゼンを展開剤として、バ
イオ・ビーズS―X3のカラムクロマトグラフイ
ー(1.2×88cm)にかけ、各フラクシヨンをTLC
で確認して、目的物含有フラクシヨンを集め、減
圧下溶媒を留去して、白色粉末を得た。これを更
にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー
(4g,1.0×10.3cm、前出のシリカゲルと同じ)
に通すと、ベンゼン―アセトン(3:1)の溶出
液より単一スポツトのフラクシヨンを得、減圧下
留去して白色粉末17.4mgを得た。TLCのRf値:
0.36、〔ベンゼン―アセトン(2:1)、シリカ
TLCプレート(前出のシリカゲルTLCプレート
に同じ)〕。 UV λMeOH naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(NH−CO),1765(β―
lactam CO),1665(amide I),1510(amide
) NMR δppm(CDCl3):1.07(6H,t,J=8Hz,
―CH・CCH 3)2),2.00(3H,s,―NHCO
CH3),4.05(1H,dt,C―5H),5.31(1H,
d,J=12Hz,―CH,HAr),5.47(1H,d,
J=12Hz,―CH,HAr),6.07(1H,br,NH
―),7.46(5H,s,Ar―H)。 MS m/e:402(M+),318(M+−i・Pr・CH
=C=O)。 (B) PS―6・ベンジルエステルのスルホキシド
の製法 PS―6・ベンジルエステル14.8mgの乾燥ジク
ロルメタン2ml溶液をを−25℃に冷却し、撹拌し
ながら窒素気流中m−クロロ過安息香酸8.7mgの
乾燥ジクロルメタン2ml溶液を滴加した。同温度
で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル20
mlで希釈し、0.1M,PH8.8および0.1M,PH6.8の
それぞれのリン酸緩衝液で洗浄し、酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、ベンゼン1mlに溶解した後、シリカゲル
カラム(2g,1.0×5.1cm,前出のシリカゲルに
同じ)に通し、ベンゼン―アセトンの混合溶媒で
展開した。ベンゼン―アセトン(1:4)の溶出
区分より白色粉末2.8mgを得た。 TLCのRf値:0.45(ベンゼン―アセトン(1:
1)、前出のシリカゲルTLCプレートに同じ)。 UV λMeOH naxnm:307。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(−NHCO),1780(β―
lactamCO),1710(esterCO)、1670(amids
I)、1510(amide)。 NMR δppm(CDCl3):1.07(6H,t,J=7Hz,
−CH・(CH 3)2),1.98(3H,s,−NHCOCH
3),4.12(1H,dt,C―5H),5.29(2H,s,
―CH 2―Ar),6.47(1H,br,―NH),7.37
(5H,s,―like,ArH)。 FD―Mass(m/e):418(M+)。 実施例 5 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸メチルエステルの製法 PS―5・メチルエステルのスルホキサイド50
mg(0.15mM)を30mlの塩化メチレンに溶かし、
室温でN―ヨードコハク酸イミド68mg
(0.30mM)を加えた。その後加熱還流しながら
2時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、シ
リカゲルカラム(2.7×15cm、前出のシリカゲル
に同じ)に付した。ベンゼン100mlを流したあと、
ベンゼン―アセトン溶液(40:1v/v)で展開、
溶出した。各々のフラクシヨンを15gずつ分画
し、紫外線吸収スペクトルで290nmに極大吸収を
示すフラクシヨンを集め、溶媒を留去することに
より、2.3mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νTHF naxcm-1:1790(β―ラクタム)、1720(ester
CO)。 NMR δppm(C6D6):0.65(3H,t,J=7Hz,
C―9H3)1.10〜1.50(2H,m,C―8H2)2.30
(2H,d,J=9Hz,C―4H2),2.37(1H,
dt,J=6Hz,J=3Hz,C―6H)3.04(1H,
dt,J=9HzJ=3Hz,C―5H),3.42(3H,
s,―OCH 3)。 FD―Mass m/e 321(M+)。 実施例 6 3―ヨード―6―エチル―オキソ―1―アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カル
ボン酸ベンジルエステルの製法 PS−5・ベンジルエステルのスルフオキサイ
ド50mg(0.12mM)を30mlの塩化メチレンに溶か
し、室温で、N―ヨードコハク酸イミド28mg
(0.24mM)を加える。そのあを50℃で90分間反
応させ、実施例5におけると同様にカラムクロマ
トグラフイーを行ない、2.0mgの表記目的化合物
を得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νTHF naxcm-1:1785(β―ラクタム)、1720
(esterCO)。 NMR δppm(C6D6):0.63(3H,t,J=7Hz,
C―9H3)、1.15〜1.50(2H,m,C―8H2),
2.25(2H,d,J=9Hz,C―4H2),2.35
(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,C−6H),
3.04(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,C−5H),
5.11(2H,s,CH 2Ar)。 FD―Mass m/e:397(M+),327(M―EtHC=
C=O)。 実施例 7 3―n・ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ
―1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エ
ン―2―カルボン酸ベンジルエステルの製法 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンジルエステル5.0mg(0.014mM)を
3.0mlのジメチルホルムアミド(DMF)にとか
し、−50℃に冷却した。この溶液に2.3mg
(0.21mM)のn・ブチルメルカプタンナトリウ
ム塩を1.0mlのDMFにとかした液を加えた。−50
℃で10分間反応させたあと、反応液を20mlのベン
ゼンに注ぎ、PH6.8の0.1Mリン酸緩衝液(20ml×
3)で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量の
ベンゼンに溶解し、予めベンゼンで湿潤させたシ
リカゲルカラム(4g、0.4×20cm、前出のシリ
カゲルに同じ)に通し、ベンゼン―アセトン
(80:1)で展開、分離、精製し、次いでベンゼ
ンで膨潤させたバイオビーズS―X3カラム(100
g、1.2×88.0cm、バイオラツド社製)に通し、
4.1mgの目的物を得た。 UV λTHF naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:1765(β―lactamCO),1695
(ester CO)。 NMR δppm(CDCl3):0.92(3H,t,J=7.0),
1.06(3H,t,J=7.0),1.20〜2.00(6H,m),
2.70〜3.40(5H,m),3.94(1H,dt,J=3.0,
J=9.0),5.32(2H,ABq,J=14.0),7.35
(5H,s)。 Mass m/e:369(M+),299(M+−CH3CH2CH
=C=O)。 実施例 8 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸―(p―ニトロベンジル)エ
ステルの製造 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸―(p―ニトロベンジル)―エステル
6.0mg(0.015mM)およびn.ブチルメルカプタン
ナトリウム塩2.4mg(0.021mM)を用い、実施例
7と同様に反応精製し5.2mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:322。 IR νCHCl3 naxcm-1:1765(β−lactam、CO)、1695
(ester CO)。 NMR δppm(CDCl3):0.80〜1.18(6H、m、2X
−CH2CH 3)、1.20〜2.00(6H,m,3X−CH 2
−)、2.70〜3.30(5H、m,2X−CH 2−、−CH
−)、3.94(1H、dt、J=9Hz、J=3HzC−
5H)、5.19(1H、d、J=14Hz、−CHHAr)、
5.49(1H,d,J=14Hz、−CHHAr)、7.62
(2H、dd、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、8.18
(2H、dd、J=9Hz、J=2Hz、ArH)。 Mass m/e:404(M+)、334(M+−Et−CH=
C=O)。 実施例 9 3−n.ブチルチオ―6―イソプロピル―7―オ
キソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプター2
―エン―2―カルボン酸ベンジルエステルの製
造 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンジルエステル10mg
(0.024mmole)およびn.ブチルメルカプタンナト
リウム塩4.4mg(0.04mmole)を用い、実施例7
と同様に反応、精製し8.0mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:1768(β―lactamCO)、1695
(esterCO)。 NMR δppm(CDCl3):0.80〜1.15(9H、m)、
1.20〜2.20(5H、m)、2.62〜3.50(5H、m)、
3.94(1H、dt、J=3.0、J=9.0)、5.35(2H、
ABq J=14.0)、7.35(5H、s)。 Mass m/e:383(M+)、
【式】 実施例 10 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸・ナトリウム塩の製造 酸化白金10mgを15ml容試験管に秤り取り、3−
n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸―(p―ニトロベンジル)エステル10mg
をジオキサン3mlに溶解して加え、次いで0.1M、
PH8.4、リン酸緩衝液1.5mlを加えた。これをパー
ルの還元装置に入れ、室温、水素圧4Kg/cm2で4
時間反応を行つた。反応後、厚手紙で触媒を
去し、触媒を氷冷した0.01Mリン酸緩衝液30mlで
洗浄した。液と洗液を合せ、予じめ、0.01Mリ
ン酸緩衝液で処理し5℃の低温室に設置しておい
たQAE−セフアデツクスA−25カラム(1.1×
20.0cm)に吸着させ、0〜0.2M塩化ナトリウム
濃度勾配傾斜法(0.01Mリン酸緩衝液100mlに
0.2M塩化ナトリウムを含有した0.01Mリン酸緩
衝液100mlを使用)で溶出した。フラクシヨン試
験管には予じめ0.1Mリン酸緩衝液を0.5mlずつ加
えておき、フラクシヨン重量は5gとした。コマ
モナス・テリゲナ菌の検定板でみて、活性フラク
シヨンを集め、最終の塩濃度が3%になるよう
に、飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。これをダ
イヤイオンHP―20カラム(1.1×20.0cm)に吸着
させ、水洗後、20%アセトン―水で溶出し、各溶
出区分(フラクシヨン重量5g)のうち、50μ
を取り1mlの水で希釈した液の紫外線スペクトル
(260〜320nm)を測定し、300nmに吸収極大を示
す溶出区分をあつめ、一昼夜、凍結乾燥した(収
量5.3mg、収率71.7%)。 UV λH2O naxnm(ε):302(7550)(0.01Mリン酸緩衝
液中)。 IR νKBr naxcm-1:1752(β―lactamC=O)、1600
(carboxylate)。 NMR δppm(D2O):0.93(3H、t、−CH2−CH
3)、1.04(3H、t、−CH2・CH 3)、1.20〜2.00
(6H、m、2X−CH 2−)、2.50〜3.50(5H、m、
−CH−、2X−CH 2−)、4.02(1H、dt、J=
9.0Hz、J=3.0Hz、C―5H)。 実施例 11 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸―ベンジルエステルの水素添
加分解 パラジウムブラツク10.0mgおよび3−n.ブチル
チオ―6―エチル―7―オキソ―1―アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタ―2エン―2―カルボン酸―
ベンジルエステル10.0mgを用い、実施例10と同様
に反応精製し、凍結乾燥粉末3.6mgを得た。理化
学的性状は実施例10に記載のものとほぼ一致し
た。
し、さらに詳しくは式 式中、R1は水素又はメチル基を表わし、R2は
低級アルキル基又は置換もしくは未置換の炭素原
子数7〜20個のアラルキル基を表わし、Xは臭素
又はヨウ素原子を表わす、 で示される化合物及びその製造方法に関する。 上記式()の化合物は従来の文献に未載の新
規な化合物であり、3―位に活性に富む臭素又は
ヨウ素原子を有しているので、これを利用して、
3―位が他の基で置換された薬理学的に活性の優
れた有用な化合物を誘導することができる。 上記式()において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、n―もしくはiso―
プロピル、n―、iso―、sec−もしくはtert―ブ
チル、n―ベンチル、イソアミル、n―ヘキシル
基等が挙げられ、また、炭素原子数7〜20個のア
ラルキル基としては、1〜3個のフエニル基で置
換された低級アルキル基、例えばベンジル、フエ
ネチル、ベンズヒドリル、トリチル基等が好適で
あり、これらアラルキル基中のフエニル基はさら
にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基などの置換
基の1〜3個により置換されていてもよい。かか
る置換アラルキル基の具体例としては例えば、p
―ニトロベンジル、o―ニトロベンジル、p―メ
チルスルフイニルベンジル、p―クロルベンジ
ル、p―ブロモベンジル、o,p―ジニトロベン
ジル基等が挙げられる。 本明細書において「低級」なる語はこの語が付
された基又は化合物が炭素原子6個まで、好まし
くは3個までを有することを意味する。 しかして、本発明において好適な水酸基群の化
合物はR2が炭素原子数1〜3個のアルキル基又
は置換もしくは未置換のベンジル基を表わす場合
の式()の化合物である。 式()の化合物の代表例を例示すれば次のと
おりである。 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸メチルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンジルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(p―ニトロベンジル)エステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(o―ニトロベンジル)エステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸トリチルエステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸フエネチルエステル; 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸(p―メチルスルフオニルベンジル)エ
ステル; 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸メチルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸メチルエステル; 3―ヨード―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸―tert―ブチルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンジルエステル; 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸(p―ニトロベンジル)エステ
ル; 3―ヨード―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンズヒドリルエステル;等。 本発明に従えば、前記式()の化合物は、式 式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は低級アルキル基又は置換もしくは未置換の
炭素原子数7〜20個のアラルキル基を表わし、Z
はアミノ基又はブロツクされたアミノ基を表わ
す、 で示される化合物を、N―ブロム酸イミド、N―
ヨード酸イミド及びアルカリ金属ヨウ化物から選
ばれる臭素化又はヨウ素化剤と反応せしめること
により製造することができる。 式()の化合物と上記のハロゲン化剤との反
応は、一般に反応に不活性な有機溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロル
ベンゼン等のハロゲン化炭化水素中で、ほぼ室温
又はそれ以下、好ましくは約15〜約20℃程度の比
較的温和な条件下に行なうことができる。 この反応により、出発原料である上記式()
の化合物における3―位のN―置換又は未置換ア
ミノエチルスルフイニル基が離脱し、その代り臭
素又はヨウ素原子が導入される。 上記ハロゲン化反応に用いられるN―ブロム酸
イミド及びN―ヨード酸イミドは、好適には、下
記式 式中、R3は低級アルキル基、低級アルケニレ
ン基又はフエニレン基を表わし、Xは臭素又はヨ
ウ素原子を表わす、 で示されるもので、具体的には、N―ブロモコハ
ク酸イミド、N―ヨードコハク酸イミド、N―ブ
ロモマレイン酸イミド、N―ヨードマレイン酸イ
ミド、N―ブロモフタル酸イミド、N―ヨードフ
タル酸イミド等が包含され、中でもN―ブロモコ
ハク酸イミド及びN―ヨードコハク酸イミドが適
している。 また、アルカリ金属ヨウ素化物としてはヨウ化
ナトリウム及びヨウ化カリウムが好適である。 かかるハロゲン化剤の使用量は特に制限される
ものではなく、ハロゲン化剤及び/又は式()
出発原料の種類等に応じて広範に変えることがで
きるが、一般には、式()の化合物1モルに対
して、少なくとも1モル、好ましくは約1.2〜約
2モルの割合で使用するのが有利である。 本ハロゲン化反応は迅速に進行し、通常は上記
の条件下に約0.5〜約2時間で完結せしめること
ができる。 反応終了後、生成する式()の化合物はそれ
自体公知の種々の方法に従つて単離精製すること
ができる。例えば、水と混和しない溶媒;例えば
塩化メチレン、ベンゼン、トルエンか又は酢酸エ
チルの如きエステル類を加えて希釈し、PH6.8リ
ン酸緩衝液で洗浄する。該溶媒層を乾燥し、減圧
留去した後、バイオビーズS―シリーズのカラム
(バイオラツド社製)によるゲル過、次いで必
要ならばシリカゲルカラムによるクロマトグラフ
イーを組み合せて処理し、式()の化合物を単
離することができる。 他方、本ハロゲン化反応において出発原料とし
て使用する式()の化合物は、新規な化合物で
あるが、R1がトリメチルシリルオキシ基であり
且つR2がトリメチルシリル基であり、Zがp―
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基である
場の式()の化合物の製造法〔特開昭52−
111591号公報参照〕とほぼ同様にして合成するこ
とができる。 例えば、式()の化合物は、式 式中、R1,R2及びZは前記定義のとおりであ
る、 で示される化合物ををS―酸化することにより容
易に製造することができる。 上記式()及び()における「ブロツクさ
れたアミノ基」(Z)としては、例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ベンジル
アミノ、トリチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジブチルアミノ、ジベンジルアミノ
の如きモノ―もしくはジ―アルキルももしくはア
ラルキルアミノ基;トリメチルシリルアミノ、ジ
トリメチルシリルアミノの如きモノ―もしくはジ
―(トリアルキル)シリルアミノ基;ホルムアミ
ド、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミ
ド、フエニルアセトアミド、クロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミド、o―ニトロフエ
ノキシアセトアミド、メトキシアセトアミド、メ
シルアミド、トシルアミド、スクシンイミド、フ
タルイミド等のアシルアミド基;メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ブトキ
シカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、メトキシベンジルカルボニルアミノ等のアル
コキシカルボニルアミノ基等が包含される。 上記式()の化合物のS―酸化は、それ自体
公知の方法、例えばペニシリン系、セフアロスポ
リン系などの硫黄含有β―ラクタム系抗生物質の
S―酸化に際して屡々利用される方法に従つて行
なうことができる。例えば、前記式()の化合
物は、β―ラクタム骨格に実質的に作用しない温
和な酸化剤、即ち、過安息香酸、フエニルジクロ
ロ・イオダイド、又はメタ過ヨード酸ナトリウム
などと反応せしめられる。かかる温和な酸化剤と
しては有機過酸が好適であり、特に過安息香酸及
びm―クロロ過安息香酸が挙げられ、最も好まし
はm―クロロ過安息香酸のような置換過安息香酸
が作用される。 式()の化合物と該酸化剤との反応は、通常
不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の溶媒中で、室温またはそれ以
下、好ましくは約−30゜〜約20℃程度の温和な温
度条件下に行なうのが有利である。該反応はかか
る条件下で通常3分間〜3時間の間に終了せしめ
ることができる。 式()の化合物のS―酸化に使用される酸化
剤の使用量は、酸化剤の種類や反応条件等に応じ
て広範に変えることができるが、一般には、式
()の化合物1モルに対して0.3〜1.8モル当量、
好ましくは0.7〜1.3モル当量の範囲内が有用であ
る。 かくして得られる前記式()の化合物は、そ
れ自体公知の方法に従つて単離精製することがで
き、或いは過剰の未反応で残つている酸化剤を分
解するか又は除去した後、直ちに前記ハロゲン化
反応に供することもできる。 前記式()の化合物は大部分が公知のもので
あり、R1が水素原子、Zがアセチルアミノであ
る場合の式()の化合物(抗生物質PS−5及
びそのエステル)及びその製造法は、例えば特開
昭53−121702号公報、特開昭54−30195号公報、
特開昭53−133773号明細書等に開示されており、
また、R1がメチル基である場合の式()の化
合物及びその製造法は特願昭52−121857号及び特
願昭53−133773号出願明細書に詳細に記載されて
いる。 なお、R1がメチル基である場合の式()の
化合物は、本発明者らが先に見い出し、抗生物質
PS−6と命名した新規な抗生物質であり、参考
までにその製造法を述べると、それは例えば土壌
より分離される抗生物質PS−6生産菌によつて
生産される。その代表的な生産菌としてはストレ
プトミセス・エスピーA271(微工研菌寄第3984
号)が挙げられる。ストレプトミセス・エスピー
A271の菌学的特徴、並びに抗生物質PS−6の発
酵生産方法及び精製単離方法等については、本発
明者らが先に出願した特願昭52−121857号出願明
細書中に詳細に開示されており、またそのエステ
ル化は特願昭53−133773号出願明細書第21〜33頁
に開示されており、本明細書においてはこれらの
引用を以つて説明に代える。 本発明により提供される前記式()の化合物
は、前述したとおり、3―位に非常に活性の高い
臭素又はヨウ素原子を有し、これらハロゲン原子
はチオール化合物の如き求核試薬と接触すると極
めて容易に基の交換反応を起し、他の基と置きか
わつた誘導体を生成するという、極めて特異な性
質を有することが判明した。 しかして、式()の化合物は、式()の3
―位が他の基で置きかわつた誘導体へ導くための
中間体として工業上非常に有用な化合物である。
例えば、式()の化合物は、塩基の存在下に下
記式 R4−SH ……() 式中、R4は低級アルキル基を表わす、で示さ
れるチオール化合物と反応させるか、或いは式
()の化合物の反応性誘導体と反応させること
によつて、下記式 式中、R1,R2及びR4は前記のとおりである、 の化合物にすることができ、次いでこれをケン化
又は水素添加分解に付することにより、下記式 式中、R1及びR4は前記のとおりである、 で示される化合物又はその塩に導びくことができ
る。本化合物又はその塩は優れた抗菌活性を有す
る。例えば下記式 で示される化合物のナトリウム塩の抗菌活性は次
のとおりである: 【表】 【表】 上記の抗菌活性は次の如くして測定したもので
ある。すなわち、ハート・インフユージヨン寒天
培地“デイフコ”(デイフコ・ラボラトリーズ製)
を用いた寒天希釈検定法で、上記式(−e)又
は(−d)の化合物の黄色ブドー球菌
FDA209P株(Staphylococcus aureus FDA
209P)およびアルカリゲネス・フエカーリスB
―326(Alcaligenes faecalis B−326)などに対
する最小発育阻止濃度を測定した。検体を滅菌蒸
溜水に溶解し、倍数希釈の溶液を調製した。この
抗生物質溶液1mlと、溶解滅菌後、約60℃とした
ハートインフユージヨン寒天培地(デイフコ)9
mlとを9cm径シヤーレ内で混和し平板とした。ト
リプトソイブイヨン培地〔栄研化学(株)製〕に35℃
で18〜20時間静置培養を行なつて得た上記表に示
す被験菌の種母液を、同じトリプトソイブイヨン
培地で稀釈して菌数を約108cells/mlに調整し、
マルチイノキユレーターーで該抗生物質を含む寒
天平板に接種した、この平板を35℃で20時間培養
を行なつた後生育の有無を観察し、生育の認めら
れない最低の濃度をその菌に対するその化合物の
最小発育阻止濃度とする。 式()の化合物と式()のチオール化合物
との反応は、通常N,N―ジメチルホルムアミド
(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキ
サン、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、
グライム等の溶媒中、特にDMFで、約−50℃ま
たはそれ以下、好ましくは約−65゜〜約−70℃と
いう低温条件下に行なうのが有利である。該反応
はかかる条件下で通常20分間〜40時間の間に終了
せしめることができる。 その際、式()のチオール化合物を使用する
場合には、触媒として塩基を用いない場合でも反
応は進行することもあるが、一般には、塩基の存
在下で該反応を行なうことが望ましく、使用可能
な塩基としては、例えばトリエチルアミン、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウムブトキシド、等が包含され、
これら塩基は該チオール化合物1モルに対して少
なくとも0.9当量、好ましくは1.0〜1.2当量の割合
で使用することが有利である。 また、上記反応においては、塩基を存在させる
代りに、式()のチオール化合物の反応性誘導
体を用いてもよく、かかる反応性誘導体の例とし
ては、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウム
ブタンチオレート、カリウムエタンチオレート、
カリウムブタンチオレート等を挙げることができ
る。 式()のチオール化合物又はその反応性誘導
体の使用量は臨界的ではないが、一般には、式
()の化合物1モルに対して少なくとも1.0モ
ル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で用いるのが
有利である。 かくして、上記式(−a)の化合物が得ら
れ、このものは必要に応じて前述した如くして単
離精製した後、ケン化又は水素添加分解に付する
ことにより、基R2を離脱せしめることができ、
これによつて有用な上記式(−b)の化合物又
はその塩に変えることができる。 式(−a)の化合物の水素添加分解は、それ
自体公知の方法に従つて行なうことができ、該水
素添加分解は例えば、水又はPH7〜8の緩衝液と
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
等の溶媒中で、酸化白金、パラジウム―炭素、パ
ラジウム黒等の触媒の存在下で水素で処理するこ
とにより行なうことができる。 かくて得られる前記式(−b)の化合物、殊
に式(−c)又は(−d)の化合物は、それ
自体公知の種々の方法に従つて単離精製すること
ができ、通常、カルボン酸型抗生物質の単離精製
に際して屡々利用される方法により反応液から単
離することができる。例えば、反応終了後の反応
液から固形分を去し、液にリン酸緩衝液の如
き緩衝液を添加して、該液のPHが酸性側に傾か
ないよう保持しながら、該液を、例えば活性
炭、アンバーライトXAD−2(ローム・アンド・
ハース社製)、ダイヤ・イオンHP−20(三菱化成
社製)などによる吸着とメタノール/水、アセト
ン/水などによる溶出との組合せ;ダウエツクス
1X2(ダウケミカル社製)、ダウエツクス50X2(ダ
ウケミカル社製)、QAE−セフアデツクスA−25
(フアルマシア社製)などのイオン交換樹脂によ
る吸着および溶出;セフアデツクスG―10(フア
ルマシア社製)、バイオゲルP―2(バイオ・ラツ
ド社製)などによるゲル過;セルローズ、アビ
セルSF(アメリカン・ビスコース社製)、DEAE
−セルローズワツトマンDE−32(ワツトマン社
製)、DEAE−セフアデツクスA−25(フアルマシ
ア社製)、シリカゲル、アルミナなどによるカラ
ム法または薄層法のクロマトグラフイー;アセト
ンなどの溶剤添加による強制沈殿法;凍結乾燥
法;などをそれぞれ単独で或いは適宜組合せて、
さらに必要に応じて反復使用することにより、こ
れら処理に付し、前記式(−b)の化合物また
はその塩を単離することができる。 以上述べた式(−b)の化合物またはその塩
は、前述したとおり、抗菌活性を示し、グラム陽
性及びグラム陰性細菌による感染症の予防、治療
及び/又は処置のための抗菌剤の活性成分とし
て、人間のみならず、人間以外の動物例えば哺乳
動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予
防、治療、処置等のために有効に使用することが
できる。 前記式(−b)の化合物またはその塩は、経
口的、局所的又は非経口的(静脈内、筋肉内、腹
腔内、など)に投与することができ、これら投与
方法に応じて、通常行なわれている如く種々の薬
剤形態に製剤して使用することができる。 なお、後記実施例において用いる3―(2―ア
セタミドエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)―7―オキソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ナトリウム塩
(PS―3ナトリウム塩と呼ぶ)の発酵法による製
造は特開昭52−65293号公報および特願昭53−
125053号明細書に開示されているが、参考例とし
て特願昭53−125053号明細書に記載の方法に従う
合成例を次に掲げる。 PS−3ナトリウム塩の生産参考例 下記ISP−2組成のスラントに植えられたスト
レプトミセスSP.A271菌を、500ml三角フラスコ
に下記SE−4培地を各100ml分注した培地に1白
金耳当て値え、2日間28℃で培養して種母を作成
する。この種母を下記ABG−1培地を各100mlず
つ分注した500ml三角フラスコ200本にそれぞれ2
mlずつ添加し、4日間ロータリーシエーカー
(200r.p.m、振幅7cm)にて、28℃で培養する。 培養液を5の砕氷中にあけ、600gのハイフ
ロースーパーセル(Johns−Manvile製)を加え、
撹拌後菌体を別し、約20の液を得た。これ
以後のカラム操作は10℃以下の低温で行う。 このようにして得られた液をダイヤ・イオン
PA306〔三菱化成工業(株)製〕を3充填した7.2×
80cmカラムを通し、活性部分を吸着させた後、5
%(W/V)食塩水20で溶出する。 次いで、溶出液をダイヤ・イオンHP−20〔三
菱化成(株)製〕を充填したカラム(4.8×10cm)を
通過させた後、アンバーライトXAD−4〔ロー
ム・アンド・ハースト社製〕を2充填したカラ
ム(6×70cm)に吸着させ、30%(W/V)アセ
トン水溶液にて溶出し、その活性部分を集め、濃
縮後、リン酸緩衝液(M/100、PH8.4)で平衡化
したQAE−セフアデツクス(A−25)(フアルマ
シア社製)のカラム(1.5×30cm)に吸着させ、
これを食塩濃度が0から0.4Mまで直線的に増加
する、M/100、PH8.4のリン酸緩衝液2で溶出
し、17gずつ分画する。コマモナス・テリゲナに
対する抗菌活性で検出した活性部フラクシヨンNo.
15〜25を集め、これに食塩を3%(W/V)にな
る様に添加した後、ダイヤ・イオンHP―20AG
(200〜400メツシユ)カラム(1.2×30cm)に吸着
させ、これをアセトン濃度が0〜5%(v/v)
迄の直線的に増加する400mlのアセトン水溶液で
溶出し、8gずつ分画した。この操作によりほぼ
PS−3単一となつた。上記の様にして検出した
活性フラクシヨンNo.5〜14を集め凍結乾燥して、
PS−3ナトリウム塩の淡黄色の乾燥粗粉末を560
mg得た。 ストラント培地(ISP―2)の組成 グルコース 0.4%(w/v) 麦芽エキス 1.0 〃 酵母エキス 0.4 〃 寒天 1.5 〃 PH:7.0(殺菌前) 種母培地(SE―4)の組成 ビーフエキストラクト(デイフコ)
0.3%(w/v) バクト−トリプトン(デイフコ)
0.5 〃 グルコース 0.1% 〃 可溶性でんぷん 2.4 〃 酵母エキス 0.5 〃 炭酸カルシウム 0.4 〃 脱脂大豆粉 0.5 〃 PH7.5(殺菌前) 生産培地(ABG―1)の組成 グリセリン 1.5%(w/v) 綿実粕 1.5 〃 食塩 0.3 〃 L−アスパラギン 0.2 〃 COCl2・6H2O 0.00013 〃 PH7.4(殺菌前) 該粉末を1mlのリン酸緩衝液(M/100、PH
8.4)に溶解し、セフアデツクスG−10(フアルマ
シア社製)カラム(1.1×90cm)にチヤージし、
同じ緩衝液で展開後、活性区分を紫外部吸収
(λ300nm)を測定することにより集め、次にあ
らかじめM/100、PH8.4のリン酸緩衝液で平衡化
したQAEセフアデツクスA−25(前記)カラムに
(1.1×20cm)を吸着させ、これを食塩濃度が0か
ら0.15Mまで直線的に増加するM/100、PH8.4の
リン酸緩衝液200mlで溶出した。各フラクシヨン
の紫外部吸収(λ、300nm)を測定し、活性区分
を集め、これに食塩濃度が3%(w/v)になる
よう食塩を添加した後、ダイヤ・イオンHP−
20AG(前記200〜400メツシユ)カラム(1.1×20
cm)に吸着させ、水で溶出した後溶出液を凍結乾
燥してPS−3ナトリウム塩の白色凍結粉末を5
mg得た。本標品の理化学的性質は次の通りであつ
た。 1 物質の色 無色 2 溶解性 水に易溶、アセトンに実質的に不溶。 3 ペーパークロマトグラフイー PS−3(ナトリウム塩)は東洋紙No.50〔東洋
紙(株)製〕を用い下降法により下記の溶媒で展開
した時、下記のRf値を示す。 アセトニトリル/トリス/EDTA(註1):
Rf=0.19 エタノール/水(7/3): Rf=0.59 〔註1:アセトニトリル120ml、PH7.5の1/10Mト
リス(ヒドロキシメチル)アミノメタン―塩
酸緩衝液30mlおよびPH7.5の1/10Mエチレン
ジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液1mlから
成る混合溶媒〕 4 薄層クロマトグラフイー(TLC) イーストマン・コダツク社製「クロマグラムシ
ート13254セルローズ(No.6065)」を用い下記の溶
媒で展開した場合、PS−3(ナトリウム塩)は下
記のRf値を示す。 n−ブタノール/エタノール/水(4/1/
5)の上層: Rf=0.30 n―ブタノール/イソプロパノール/水(7/
7/6): Rf=0.42 アセトニトリル/水(8/2): Rf=0.29 5 高圧紙電気泳動 高圧紙電気泳動装置(サバント・インスツル
メント社製高圧電源HV3000A、泳動槽FP18A)
を用い、東洋紙No.50〔東洋紙(株)製〕上でPS−
3(ナトリウム塩)を電気泳動にかけた際、下記
のPHの緩衝液中で、下記の挙動を示す。 水300ml、バルビタール3.3gおよびバルビター
ルナトリウム25.5gから成るPH8.6の緩衝液中で、
42V/cmにて30分間通電すると陽極側へ一般には
少なくとも5mm、通常10〜40mmの範囲で移動する
が、本標品は28mm移動した。 6 紫外線吸収スペクトル 日立200−20型ダブルビーム分光光度計を用い
て、水(PH7.0)3ml中にPS−3ナトリウム塩
90μgを含有する溶液について測定した。その特
性値は次の通りである。 λH2O nio=約242.5nm λH2O nax=約298.0nm 本標品の脱イオン水溶液にPH7.5のヒドロキシ
ルアミン水溶液を加え、PS−3ナトリウム塩の
濃度をおよそ20μg/ml、ヒドロキシルアミンの
濃度を10mMとし、これを22℃に30分間放置した
所、その300.0nmにおける吸光度の約93%が消失
した。 7 赤外線吸収スペクトル 日立赤外分光光度計260−30形を用いてKBr中
の赤外吸収スペクトルを測定した。その特徴的特
性極大吸収波数は次の通りである。 (i) 約1770cm-1(β−ラクタム環の―CO―) (ii) 約1640cm-1(アミド―CO―) (iii) 約1590cm-1(―COO) (iv) 約1555cm-1(アミド―CO―NH―) 8 プロトン核磁気共鳴スペクトル 日本電子JNM PS−100型を用い重水中で
100MHzプロトン核磁気共鳴スペクトルを測定し
た(内部標準:3―トリメチルシリルプロピオン
酸―d4―ナトリウム塩)。その特徴的な特性シグ
ナルは次の通りである。 (i) 約1.32ppmに中心を有する二重線(J=約
6.5Hz) 【式】 (ii) 約2.00ppmに鋭い一重線(CH 3―CO―) (iii) 約2.75〜3.55ppmに多重線(―CH 2―,
【式】) (iv) 約4.01〜4.28ppmに多重線【式】 9 呈色反応 エールリツヒ試薬反応:陽性 ヨード塩化白金酸反応:陽性 ニンヒドリン反応:陰性 上記理化学的性質は、上記参考例でえられる
PS−3ナトリウム塩が次の分子構造を有するこ
とを示している。 次に実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 1 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―ベンジルエステルの製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベン
ジルエステル(以下、PS−5・ベンジルエステ
ル(以下、PS―5・ベンジルエステルのスルホ
キシドと略称する)50mg(0.124mM)の塩化メ
チレン15ml溶液に、氷冷下かきまぜながら、N―
ブロモコハク酸イミド28mg(0.149mM)の塩化
メチレン5ml溶液を滴下した。15〜20゜にて1時
間かきまぜた後、反応混合物を、予めベンゼン―
アセトン(20:1、v/v)で処理したシリカゲ
ルカラム(2.7×12cm、35g、キーゼルゲル60,
70−230メツシユ、エー・メルク社製)に吸着さ
せ、フラクシヨン重量を15gずつ前記と同様の混
合溶媒にて展開、溶出した。各々のフラクシヨン
を溶媒留去し、テトラヒドロフラン(THF)中
で紫外線吸収スペクトルを測定した。290nmに極
大吸収を示すフラクシヨンを集め、溶媒留去する
と、表記の化合物2.3mgが得られた。 UV λTHF naxnm:291。 IR νCCl4 naxcm-1:1795(β―lactamC=0)、1735
(esterCO)。 NMR δppm(C6D6):0.65(3H,t,J=8Hz、
C−9H)、1.17(2H、m,J=8Hz,J=6
Hz,C−8H),2.20(2H,d,J=10Hz,C−
4・H)、2.37(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,
C−6・H),3.04(1H,dt,J=10Hz,J=
3Hz,C−5・H),5.12(2H,s,CH 2・
Ar)。 Mass m/e:351,349(M+),281,279(M+−
EtCH=C=O)。 なお、本実施例および後記実施例2,3,6お
よび7において出発原料として用いるPS−5の
各種エステルおよびそれらのスルホキシドの製法
は、特願昭53−133773号明細書に開示されている
が、PS−5・ベンジルエステルおよびそのスル
ホキシドの製法を代表例として次に掲げる。その
他のエステルおよびそのスルホキシドもこの代表
例に準じて製造することができる。 (A) 3―(2―アセタミドエチルチオ)―6―エ
チル―7―オキソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベンジルエ
ステル(PS―5・ベンジルエステル)の製法 J.Antibiotics,31,480〜482(1978)に記載の
方法で製造した3−(2−アセタミドエチルチオ)
―6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ナト
リウム(以下PS−5ナトリウム塩と略称する)
1204mg(純度82%)の乾燥ジメチルホルムアミド
(DMF)200ml溶液にトリエチルアミン4.75mlを
加え、窒素気流中、氷冷下にて撹拌しながらベン
ジルブロマイド3.68mlを加えた。室温にもどして
3時間撹拌した後、反応混合物を1000mlのベンゼ
ンに注ぎ、0.1M、PH6.8リン酸緩衝液300mlにて
3回洗浄後、溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を30℃以下にて減圧留去後、少量のベ
ンゼンに溶解し、ベンゼンを展開剤としてバイ
オ・ビースS−X3を用いたカラムクロマトグラ
フイー(120g、3.2×75.0cm)に付し、次いで各
溶出フラクシヨンを薄層クロマトグラフイー(以
下TLCと略記する)で確認して目的物含有フラ
クシヨンを集め、減圧下、溶媒を留去して無色油
状物1081mgを得た。 〔α〕21 D+19.97゜(C0.33、CHCl3); UV λMeOH naxnm(ε):318(11000); IR νCHCl3 naxcm-1:3430(―CONH―)、1770(β―
lactamCO)、1665(esterCO、amide I)、
1510(amide); NMR δppm(CDCl3):1.04(3H,t,J=8Hz,
―CH2 CH 3)、1.70〜2.00(2H,m,―CH
2CH3)、1.96(3H,s,【式】)、2.80〜 3.60(7H,m,3X−CH2―、―CH―)、3.94
(1H,dt,J=8Hz,J=3Hz,C―5H)、
5.21(1H,d,J=12Hz,―CH,H―Ar)、
5.38(1H,d,J=12Hz,―CH,H―Ar)、
5.90〜6.10(1H,br,―NH)、7.34(5H,s―
like,Ar―H); Mass m/e:388(M+); (B) PS―5・ベンジルエステルのスルホキシド
の製造 上記(A)で得たPS―5・ベンジルエステル50mg
を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、氷水で冷却、
撹拌しながらm―クロロ過安息香酸28.74mg(原
料に対し1.1倍モル)を乾燥塩化メチレン1mlに
溶かした液を滴加し、同温度で15分間激しく撹拌
した。反応終了後、塩化メチレン50mlを加えて希
釈し、0.1M、PH8.7および6.8リン酸緩衝液それぞ
れ25mlでそれぞれ2回洗浄する。溶媒層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、直ちにベ
ンゼン1mlに溶解した。ベンゼンで予め膨潤させ
たバイオ・ビーズS―X3カラム(1.2×75.0cm)
に前記濃縮液を注加し、ベンゼンで展開後、目的
物質を含有するフラクシヨンを進め、減圧下溶媒
を留去して無色乾固物53.5mgを得た。 〔α〕21 D−43.96(C 1,MeOH)。 UV λMeOH naxnm(ε):307(4440)。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(−NH―CO―),1790(β
―
lactamCO),1710(esterCO),1670(amide
l)、1520(amide),1040(SO),1020(SO)。 NMR δppm(CDCl3):1.04(3H,t,J=8Hz,
J=3Hz,―CH2―CH 3),1.64〜2.02(2H,
m,―CH 2CH3),1.94(3H,s,―COCH 3),
2.88〜3.80(7H,m,―CH 2―,―CH―),
3.88〜4.20(1H,m,C―5H),5.26(2H,
s,―CH 2Ar),7.36(5H,s,Ar−H)。 Mass(m/e):404(M+)。 実施例 2 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―(p―ニトロベンジル)エステル
の製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸―
(p―ニトロベンジル)エステル(以下、PS―
5・p―ニトロベンジルエステルのスルホキシド
と略称する)50mg(0.11mM)およびN―ブロモ
コハク酸イミド22mg(0.12mM)を用い、実施例
1の場合と同様に処理し、表記の化合物2.1mgを
得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νCCl4 naxcm-1:1790(β−lactamC=O),1735
(ester C=O)。 NMR δ ppm(C6D6):0.63(3H,t,J=7
Hz,C―9H3),1.10〜1.50(2H,m,C−8),
2.21(2H,d,J=9Hz,C―4・H),2.36
(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,C―6・H),
3.04(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,C―5・
H),4.66(1H,d,J=14Hz,CHHAr),
4.92(1H,d,J=14Hz,CHH・Ar),6.96
(2H,dd,J=9Hz,J=2Hz,ArH),7.70
(2H,dd,J=9Hz,J=2Hz,ArH)。 Mass m/e:396,394(M+),326,324(M+―
Et―CH=C=O)。 実施例 3 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸―メチルエステルの製造 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―エチル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸―メ
チルエステル(以下、PS―5・メチルエステル
のスルホキシドと略称する)42.3mg(0.129mM)
を乾燥塩化メチレン8.0mlに溶解し、氷冷撹拌し
つつ、N―ブロモコハク酸イミド25.2mg
(0.141mM)の乾燥塩化メチレン3.0ml溶液を加
え、反応温度を20℃に上げて2時間撹拌を続け、
反応させた。反応終了後、予めベンゼン―アセト
ン(20:1)で湿潤させたシリカゲルカラム
(18.0×31.5cm、40g、前出のシリカゲルに同じ)
に通し、同溶媒で展開し、フラクシヨン重量を5
gとして採取し、UVスペクトルで検出して、23
番目から31番目のフラクシヨン中に溶出される目
的化合物を得た。 収量3.2mg。 UV λTHF naxnm:289.5。 IR νTHF naxcm-1:1790(β―lactam CO),1730
(ester CO)。 NMR δppm(C6D6):0.66(3H,t,J=7.0Hz,
―CH2 CH 3),1.00〜1.50(2H,m,―CH
2CH3),2.20(2H,d,J=9Hz,4―H2),
2.37(1H,dt,J=7Hz,J=3Hz,6―H),
3.06(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,5―H),
3.41(3H,s,―OCH3)。 FD―Mass m/e:275,273(M+)。 実施例 4 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸ベンジルエステルの製法 3―(2―アセタミドエチルスルフイニル)―
6―イソプロピル―7―オキソ―1―アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸
ベンジルエステル(以下、PS―6・ベンジルエ
ステルのスルホキシドと略称する)50mg
(0.120mM)およびN―ブロモコハク酸イミド27
mg(0.152mM)を用い、実施例1の場合と同様
に反応及び処理し、目的化合物2.3mgを得た。 UV λTHF naxnm:291。 IR νCCl4 naxcm-1:1795(β―lactam CO)),1735
(ester CO)。 NMR δppm(C6D6):0.63(3H,d,J=7.0),
0.68(3H,d,J=7.0),1.30〜1.95(1H,m),
2.22(2H,d,J=10.0),2.37(1H,dd,J=
3.0,J=10.0),3.15(1H,dt,J=3.0,J=
10.0),5.13(2H,3)。 Mass m/e:365,363(M+),281,
【式】 なお本実施例において用いるPS―6ベンジル
エステルおよびそのスルホキシドの製法は特願昭
53−133773号明細書に開示されているが、ここに
参考例として掲げる。 (A) 3―(2―アセタミドエチルチオ)―6―イ
ソプロピル―7―オキソ―1―アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カルボン酸ベ
ンジルエステル(PS―6・ベンジルエステル)
の製法 ストレプトミセス・エスピーA271菌によつて
生産され単離精製された3―(2―アセタミドエ
チルチオ)―6―イソプロピル―7―オキソ―1
―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2
―カルボン酸ナトリウム(PS―6ナトリウム塩)
68mg(純度35%)の乾燥DMF20ml溶液にトリエ
チルアミン109μを加え、素気流中室温にて撹
拌しながらベンジルブロマイド84μを加えた。
4時間室温で撹拌した後、反応混合物を100mlの
酢酸エチルに注ぎ、0.1M,PH6.8リン酸緩衝液40
mlにて2回洗浄し、溶媒層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。30℃以下で減圧留去した後、少量の
ベンゼンに溶解し、ベンゼンを展開剤として、バ
イオ・ビーズS―X3のカラムクロマトグラフイ
ー(1.2×88cm)にかけ、各フラクシヨンをTLC
で確認して、目的物含有フラクシヨンを集め、減
圧下溶媒を留去して、白色粉末を得た。これを更
にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー
(4g,1.0×10.3cm、前出のシリカゲルと同じ)
に通すと、ベンゼン―アセトン(3:1)の溶出
液より単一スポツトのフラクシヨンを得、減圧下
留去して白色粉末17.4mgを得た。TLCのRf値:
0.36、〔ベンゼン―アセトン(2:1)、シリカ
TLCプレート(前出のシリカゲルTLCプレート
に同じ)〕。 UV λMeOH naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(NH−CO),1765(β―
lactam CO),1665(amide I),1510(amide
) NMR δppm(CDCl3):1.07(6H,t,J=8Hz,
―CH・CCH 3)2),2.00(3H,s,―NHCO
CH3),4.05(1H,dt,C―5H),5.31(1H,
d,J=12Hz,―CH,HAr),5.47(1H,d,
J=12Hz,―CH,HAr),6.07(1H,br,NH
―),7.46(5H,s,Ar―H)。 MS m/e:402(M+),318(M+−i・Pr・CH
=C=O)。 (B) PS―6・ベンジルエステルのスルホキシド
の製法 PS―6・ベンジルエステル14.8mgの乾燥ジク
ロルメタン2ml溶液をを−25℃に冷却し、撹拌し
ながら窒素気流中m−クロロ過安息香酸8.7mgの
乾燥ジクロルメタン2ml溶液を滴加した。同温度
で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル20
mlで希釈し、0.1M,PH8.8および0.1M,PH6.8の
それぞれのリン酸緩衝液で洗浄し、酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、ベンゼン1mlに溶解した後、シリカゲル
カラム(2g,1.0×5.1cm,前出のシリカゲルに
同じ)に通し、ベンゼン―アセトンの混合溶媒で
展開した。ベンゼン―アセトン(1:4)の溶出
区分より白色粉末2.8mgを得た。 TLCのRf値:0.45(ベンゼン―アセトン(1:
1)、前出のシリカゲルTLCプレートに同じ)。 UV λMeOH naxnm:307。 IR νCHCl3 naxcm-1:3400(−NHCO),1780(β―
lactamCO),1710(esterCO)、1670(amids
I)、1510(amide)。 NMR δppm(CDCl3):1.07(6H,t,J=7Hz,
−CH・(CH 3)2),1.98(3H,s,−NHCOCH
3),4.12(1H,dt,C―5H),5.29(2H,s,
―CH 2―Ar),6.47(1H,br,―NH),7.37
(5H,s,―like,ArH)。 FD―Mass(m/e):418(M+)。 実施例 5 3―ヨード―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―
カルボン酸メチルエステルの製法 PS―5・メチルエステルのスルホキサイド50
mg(0.15mM)を30mlの塩化メチレンに溶かし、
室温でN―ヨードコハク酸イミド68mg
(0.30mM)を加えた。その後加熱還流しながら
2時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、シ
リカゲルカラム(2.7×15cm、前出のシリカゲル
に同じ)に付した。ベンゼン100mlを流したあと、
ベンゼン―アセトン溶液(40:1v/v)で展開、
溶出した。各々のフラクシヨンを15gずつ分画
し、紫外線吸収スペクトルで290nmに極大吸収を
示すフラクシヨンを集め、溶媒を留去することに
より、2.3mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νTHF naxcm-1:1790(β―ラクタム)、1720(ester
CO)。 NMR δppm(C6D6):0.65(3H,t,J=7Hz,
C―9H3)1.10〜1.50(2H,m,C―8H2)2.30
(2H,d,J=9Hz,C―4H2),2.37(1H,
dt,J=6Hz,J=3Hz,C―6H)3.04(1H,
dt,J=9HzJ=3Hz,C―5H),3.42(3H,
s,―OCH 3)。 FD―Mass m/e 321(M+)。 実施例 6 3―ヨード―6―エチル―オキソ―1―アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カル
ボン酸ベンジルエステルの製法 PS−5・ベンジルエステルのスルフオキサイ
ド50mg(0.12mM)を30mlの塩化メチレンに溶か
し、室温で、N―ヨードコハク酸イミド28mg
(0.24mM)を加える。そのあを50℃で90分間反
応させ、実施例5におけると同様にカラムクロマ
トグラフイーを行ない、2.0mgの表記目的化合物
を得た。 UV λTHF naxnm:290。 IR νTHF naxcm-1:1785(β―ラクタム)、1720
(esterCO)。 NMR δppm(C6D6):0.63(3H,t,J=7Hz,
C―9H3)、1.15〜1.50(2H,m,C―8H2),
2.25(2H,d,J=9Hz,C―4H2),2.35
(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,C−6H),
3.04(1H,dt,J=9Hz,J=3Hz,C−5H),
5.11(2H,s,CH 2Ar)。 FD―Mass m/e:397(M+),327(M―EtHC=
C=O)。 実施例 7 3―n・ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ
―1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エ
ン―2―カルボン酸ベンジルエステルの製法 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸ベンジルエステル5.0mg(0.014mM)を
3.0mlのジメチルホルムアミド(DMF)にとか
し、−50℃に冷却した。この溶液に2.3mg
(0.21mM)のn・ブチルメルカプタンナトリウ
ム塩を1.0mlのDMFにとかした液を加えた。−50
℃で10分間反応させたあと、反応液を20mlのベン
ゼンに注ぎ、PH6.8の0.1Mリン酸緩衝液(20ml×
3)で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量の
ベンゼンに溶解し、予めベンゼンで湿潤させたシ
リカゲルカラム(4g、0.4×20cm、前出のシリ
カゲルに同じ)に通し、ベンゼン―アセトン
(80:1)で展開、分離、精製し、次いでベンゼ
ンで膨潤させたバイオビーズS―X3カラム(100
g、1.2×88.0cm、バイオラツド社製)に通し、
4.1mgの目的物を得た。 UV λTHF naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:1765(β―lactamCO),1695
(ester CO)。 NMR δppm(CDCl3):0.92(3H,t,J=7.0),
1.06(3H,t,J=7.0),1.20〜2.00(6H,m),
2.70〜3.40(5H,m),3.94(1H,dt,J=3.0,
J=9.0),5.32(2H,ABq,J=14.0),7.35
(5H,s)。 Mass m/e:369(M+),299(M+−CH3CH2CH
=C=O)。 実施例 8 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸―(p―ニトロベンジル)エ
ステルの製造 3―ブロモ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸―(p―ニトロベンジル)―エステル
6.0mg(0.015mM)およびn.ブチルメルカプタン
ナトリウム塩2.4mg(0.021mM)を用い、実施例
7と同様に反応精製し5.2mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:322。 IR νCHCl3 naxcm-1:1765(β−lactam、CO)、1695
(ester CO)。 NMR δppm(CDCl3):0.80〜1.18(6H、m、2X
−CH2CH 3)、1.20〜2.00(6H,m,3X−CH 2
−)、2.70〜3.30(5H、m,2X−CH 2−、−CH
−)、3.94(1H、dt、J=9Hz、J=3HzC−
5H)、5.19(1H、d、J=14Hz、−CHHAr)、
5.49(1H,d,J=14Hz、−CHHAr)、7.62
(2H、dd、J=9Hz、J=2Hz、ArH)、8.18
(2H、dd、J=9Hz、J=2Hz、ArH)。 Mass m/e:404(M+)、334(M+−Et−CH=
C=O)。 実施例 9 3−n.ブチルチオ―6―イソプロピル―7―オ
キソ―1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプター2
―エン―2―カルボン酸ベンジルエステルの製
造 3―ブロモ―6―イソプロピル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―
2―カルボン酸ベンジルエステル10mg
(0.024mmole)およびn.ブチルメルカプタンナト
リウム塩4.4mg(0.04mmole)を用い、実施例7
と同様に反応、精製し8.0mgの目的化合物を得た。 UV λTHF naxnm:318。 IR νCHCl3 naxcm-1:1768(β―lactamCO)、1695
(esterCO)。 NMR δppm(CDCl3):0.80〜1.15(9H、m)、
1.20〜2.20(5H、m)、2.62〜3.50(5H、m)、
3.94(1H、dt、J=3.0、J=9.0)、5.35(2H、
ABq J=14.0)、7.35(5H、s)。 Mass m/e:383(M+)、
【式】 実施例 10 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸・ナトリウム塩の製造 酸化白金10mgを15ml容試験管に秤り取り、3−
n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―1―ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン―2―カ
ルボン酸―(p―ニトロベンジル)エステル10mg
をジオキサン3mlに溶解して加え、次いで0.1M、
PH8.4、リン酸緩衝液1.5mlを加えた。これをパー
ルの還元装置に入れ、室温、水素圧4Kg/cm2で4
時間反応を行つた。反応後、厚手紙で触媒を
去し、触媒を氷冷した0.01Mリン酸緩衝液30mlで
洗浄した。液と洗液を合せ、予じめ、0.01Mリ
ン酸緩衝液で処理し5℃の低温室に設置しておい
たQAE−セフアデツクスA−25カラム(1.1×
20.0cm)に吸着させ、0〜0.2M塩化ナトリウム
濃度勾配傾斜法(0.01Mリン酸緩衝液100mlに
0.2M塩化ナトリウムを含有した0.01Mリン酸緩
衝液100mlを使用)で溶出した。フラクシヨン試
験管には予じめ0.1Mリン酸緩衝液を0.5mlずつ加
えておき、フラクシヨン重量は5gとした。コマ
モナス・テリゲナ菌の検定板でみて、活性フラク
シヨンを集め、最終の塩濃度が3%になるよう
に、飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。これをダ
イヤイオンHP―20カラム(1.1×20.0cm)に吸着
させ、水洗後、20%アセトン―水で溶出し、各溶
出区分(フラクシヨン重量5g)のうち、50μ
を取り1mlの水で希釈した液の紫外線スペクトル
(260〜320nm)を測定し、300nmに吸収極大を示
す溶出区分をあつめ、一昼夜、凍結乾燥した(収
量5.3mg、収率71.7%)。 UV λH2O naxnm(ε):302(7550)(0.01Mリン酸緩衝
液中)。 IR νKBr naxcm-1:1752(β―lactamC=O)、1600
(carboxylate)。 NMR δppm(D2O):0.93(3H、t、−CH2−CH
3)、1.04(3H、t、−CH2・CH 3)、1.20〜2.00
(6H、m、2X−CH 2−)、2.50〜3.50(5H、m、
−CH−、2X−CH 2−)、4.02(1H、dt、J=
9.0Hz、J=3.0Hz、C―5H)。 実施例 11 3−n.ブチルチオ―6―エチル―7―オキソ―
1―アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ―2―エン
―2―カルボン酸―ベンジルエステルの水素添
加分解 パラジウムブラツク10.0mgおよび3−n.ブチル
チオ―6―エチル―7―オキソ―1―アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタ―2エン―2―カルボン酸―
ベンジルエステル10.0mgを用い、実施例10と同様
に反応精製し、凍結乾燥粉末3.6mgを得た。理化
学的性状は実施例10に記載のものとほぼ一致し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は低級アルキル基又は置換もしくは未置換の
炭素原子数7〜20個のアラルキル基を表わし、X
は臭素又はヨウ素原子を表わす、 で示される化合物。 2 式 式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は低級アルキル基又は置換もしくは未置換の
炭素原子数7〜20個のアラルキル基を表わし、Z
はアミノ基又はブロツクされたアミノ基を表わ
す、 で示される化合物を、N―ブロモ酸イミド、N―
ヨード酸イミド及びアルカリ金属ヨウ化物から選
ばれる臭素化又はヨウ素化剤と反応せしめること
を特徴とする式 式中、Xは臭素又はヨウ素原子を表わし、R1
及びR2は前記定義のとおりである、 で示される化合物の製造方法。
Priority Applications (3)
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EP80102034A EP0017970B1 (en) | 1979-04-17 | 1980-04-16 | Novel beta-lactam derivatives and process for production thereof |
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ID=12734571
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US4321197A (en) * | 1980-12-24 | 1982-03-23 | Merck & Co., Inc. | 1-Carba-6-(1-hydroxyethyl)-2-carbonyl-penem-3-carboxylic acid and preparation thereof |
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DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
Citations (1)
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JPS5527169A (en) * | 1978-08-14 | 1980-02-27 | Merck & Co Inc | Manufacture of thienamycin and intermediate |
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1979
- 1979-04-17 JP JP4599079A patent/JPS55147284A/ja active Granted
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- 1980-04-16 EP EP80102034A patent/EP0017970B1/en not_active Expired
- 1980-04-16 DE DE8080102034T patent/DE3060644D1/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS5527169A (en) * | 1978-08-14 | 1980-02-27 | Merck & Co Inc | Manufacture of thienamycin and intermediate |
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