KR100298008B1 - 매크로사이클릭면역조절제 - Google Patents
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Abstract
일반식(Ⅶ)의 면역조절 매크로사이클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
상기식에서,
X는 일반식
중 하나로부터 선택된다.
Description
[발명의 명칭]
매크로사이클릭 면역 조절체
[발명의 상세한 설명]
본원은 1991년 9월 5일 출원되어 공계류중인 미합중국 특허원 제07/755,208호의 부분 연속 출원이다.
[발명의 분야]
본 발명은 면역조절 활성을 갖는 신규한 화학적 화합물, 특히 매크로라이드 면역억제제에 관한 것이다. 보다 특정하게, 본 발명은 아스코마이신의 반합성 동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
화합물 사이클로스포린(사이클로스포린 A)은 기관 이식 및 면역 조절 분야에 있어 이의 도입 이래로 광범위한 용도가 발견되어 이식 과정에 있어 성공률을 상당히 증가시켜 왔다. 하지만, 신장 독성과 같은 사이클로스포린과 관련된 불만족스러운 부작용은 개선된 효능 및 안전성을 갖는 면역억제제 화합물에 대한 지속적 모색을 초래하게 되었다.
최근, 강력한 면역조절 활성을 갖는 매크로사이클릭 화합물의 몇몇 계열이 발견되었다. 오쿠하라[Okuhara] 등의 유럽 특허원 제184162호(1986. 6. 11. 공개)는 스트렙토마이세스 속으로부터 분리시킨 다수의 매크로사이클릭 화합물을 기술한다. 에스. 쓰쿠바엔시스(S. tsukubaensis) 균주로부터 분리한 면역 억제제 FK-506
은 화학식로 표현되는 23-원 매크로사이클릭락톤이다. C-21에서의 알킬 치환체가 FK-506과 상이한 기타 관련된 천연 생성물(예: FR-900520(1b) 및 FR-900523(1c))을 에스. 하이그로스코피쿠스 야쿠심나엔시스(S. hygroscopicus yakushimnaensis)로부터 분리하였다. 하지만 에스. 쓰쿠바엔시스에 의해 생산되는 또다른 동족체 FR-900525는 FK-506과 피페콜산 잔기가 프롤린 그룹으로 치환된 점에 있어 상이하다.
아스코마이신으로도 공지된 FR-900520은 1966년 4월 5일 허여된 아라이(Arai) 등의 미합중국 특허 제3,244,592호에 이미 항진균제로서 기술되어 있다. 한편 모나간(Monaghan, R. L.) 등은 1989년 7월 12일 공개된 유럽 특허원 제323865호에서 면역억제제로서 아스코마이신의 용도를 기술하고 있다.
FK-506의 면역억제 활성이 임상적으로 확증되었음에도, 포유동물에서의 독성은 이의 유용성을 제한한다. 하지만, FK-506의 활성은 탁월한 특성을 갖는 FK-타입 화합물의 신규한 동족체 발견의 노력을 고무시켰다. 이들 노력에는, 신규한 발효 생성물 분리, 현존 화학적 실체의 미생물 형질전환, 이들 매크로사이클의 화학 변형 및 보다 작은 합성 단편으로부터 유도된 하이브리드 종의 합성을 포함한다.
FK-타입 화합물의 발효 생성물에는 FK-506의 C-21-에피 유도체; FK-506의 31-탈메틸화 유도체; 31-옥소-FK-506 및 FK-506, FR-900523 및 FR-900525로부터 유도된 화합물을 포함하며, 이들은 하이드록시-보호 그룹의 도입, C-23 및 24 사이에 물의 제거에 의한 이중 결합 형성, C-24에서 하이드록시 그룹의 케톤으로의 산화 및 C-21에서 수소화에 의한 알릴 측쇄의 환원을 특징으로 한다. 다른 공개된 대사 물질에는 락톤 환이 축합되어 탄소가 2개 줄어든 매크로사이클릭 환이 수득된 FK-506 및 FR-900520으로부터 유도된 것들을 포함한다.
C-13에서 FK-타입 화합물의 몇몇 미생물 형질전환 생성물, 즉 FR-900520의 미생물 탈메틸화에 의한 FR-900520의 비스탈메틸화 13,31-디하이드록시 환-배열된 유도체; 각각 FK-506 및 FR-900520의 미생물 모노탈메틸화 생성물; 및 C-31에서 FR-900520의 미생물 탈메틸화 생성물 및 다수의 기타 매크로사이클릭 미생물 형질 전환 생성물이 공개되어 있다.
FK-타입 화합물의 다수의 화학적 변형이 시도되었다. 여기에는 FK-타입 유도체의 소형 합성 단편 제조; 매크로사이클릭 환의 탄소 2개를 늘리는 다양한 FK-506 유도체의 열적 재배열; 및 C-32 및/또는 C-24에서의 메틸 에테르 형성, C-32 알콜의 케톤으로의 산화 및 C-9에서의 에폭사이드 형성을 포함하는 변형을 포함한다.
이들 변형된 화합물 일부가 면역억제 활성을 나타내지만, 면역억제 치료와 관련하여 빈번히 나타나는 심각한 부작용을 일으키지 않으면서 면역억제 활성을 나타내는 매크로사이클릭 화합물에 대한 필요성이 대두되었다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 목적하는 면역조절 활성을 갖지만 바람직하지 않은 부작용을 최소화하는 것으로 밝혀진 신규한 반합성 매크로라이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 발효에서 수득된 출발 물질로 부터 이러한 화합물을 제조하는 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 활성 성분으로 상기 화합물중 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또다른 본 발명의 목적은, 이식후-조직 거부 및 자가면역장해를 포함한 다양한 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명의 하나의 양태에 있어, 일반식(Ⅶ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭이 기술되어 있다.
상기식에서,
n은 0 또는 1이고,
R 및 R'는 이중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 2-옥소프로필, 2-에탄알, 알릴, -CH2CH20C(0)R10(여기서, R10은 아릴이다), -CH2C(0)R12, -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)-C(0)R12, -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')C(0)R12및 -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')C(0)N(R14''')(CH2)m"CH(R16")C(0)R12[여기서, m, m' 및 m"는 독립적으로 0 내지 6이고; R16, R16'및 R16"는 독립적으로 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬, 카복시알킬, 티오저급알킬, 티오알콕시알킬, 구아니디노알킬, 아미노알킬, 아릴알킬 및, m, m' 및 m"가 0 이외인 경우에는, 아미노 또는 아미도알킬 중에서 선택되며; R12는 (i) 하이드록시, (ii) -OR13(여기서, R13은 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다) 및 (iii) -NR14R15중에서 선택되고; R14, R14',, R14"및 R14'''는 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되며; R15는 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬 및 티오저급알킬 중에서 선택되거나; R14및 R15는 함께 -(CH2)q(여기서, q는 2 내지 5이다)를 형성하거나; R14및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 그룹을 형성하거나; R14'와 R16, R14"와 R16'및 R14"'와 R16"중 하나 이상이 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 2 내지 5이다)를 형성한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R 및 R'중 하나는 R35및 R36(하기 기술) 중 하나와 함께 C-21/C-22 결합을 형성하고, R 및 R'중 다른 하나는 R35및 R36중 다른 하나와 함께 -N(R63)CH=CH- 및 -OC(R64)=CH- [여기서, 각각의 경우에 있어 헤테로 원자는 C-22에 결합되고, R63은 수소, 저급알킬, 아릴알킬 및 아릴 중에서 선택되며, R64는 수소 또는 저급알킬이다] 중에서 선택된 일반식을 갖는 헤테로사이클 형성 그룹이고,
X는 일반식및[여기서, R1은 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 트리플레이트, (d) 메실레이트, (e) 토실레이트, (f) 벤젠설포네이트, (g) 아지드, (g') 시아네이트, (h) -OC(S)OR11(여기서, R11은 저급알킬, 아릴알킬 및 아릴중에서 선택된다), (i) -OC(0)R19[여기서, R19는 (i) 수소, (ii) 저급알킬, (iii) 아릴알킬, (iv) 아미노알킬, (v) 아릴 및 (vi) 임의로 α-아미노가 보호되고 표준 α-아미노산의 측쇄가 결합된 α-탄소 중에서 선택된다], (j) -OC(0)NHR17(여기서, R17은 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 아릴 및 -SR14중에서 선택된다), (k) -OC(0)OR11, (l) -OP(0)(OR11)2, (m) -OR11, (n) -0(CH2)jC(0)R12(여기서, j는 1 내지 5이다), (o) -0(CH2)jC(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)R12, (p) -0(CH2)jC(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')-C(0)R12, (q) -0(CH2)jC(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')-C(0)N(R14''')(CH2)m"CH(R16")C(0)R12, (r) -SR17, (s) -SC(0)R11, (t) -P(0)(OR11)2, (u) 1-테트라졸릴, (u') 2-테트라졸릴, (v) -NHC(NH)NH2, (w) -C(NH)NH2, (x) -0-(하이드록실 보호 그룹), (x') -0-3급-부틸디메틸실릴, (y) -HNSR11, (z) -NR17S(0)2R11, (aa) -NR17C(0)R18(여기서, R18은 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 아릴, -NR14R17및 -NR14R14중에서 선택된다), (bb) -NR17C(0)NHR18, (cc) -NR17C(0)OR11, (dd) -NHP(0)(OR11)2, (ee) 일반식의 그룹, (ff) 일반식의 그룹(여기서, R2O및 R2O'은 독립적으로 수소, 아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(0)-0-저급알킬 및 -C(0)-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다), (gg) 일반식의 그룹 및 (hh) 하이드록시로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2는 수소 또는 트리플루오로메틸카보닐이거나, R2'와 함께 디아조 그룹을 형성하고, R3및 R4중 하나와 함께 C-32/C-33결합을 형성하고; R2'는 수소 또는 R2와 함께 디아조 그룹을 형성하고; R3및 R4는, (a) 둘 다 티오저급알콕시, 티오아릴옥시 또는 티오아릴알콕시이거나, (b) R3및 R4중 하나가 수소, 하이드록시 및 R2와 함께 형성된 C-32/C-33 결합중에서 선택되고, R3및 R4중 다른 하나가 수소 또는 R11이거나, (c) R3및 R4가 함께 (i) 옥소, (ii) =NR48(여기서, R48은 아릴알콕시, 하이드록시, -0(CH2)fCOOH(여기서, f는 1 내지 5이다), -NHC(0)OR39(여기서, R39는 저급알킬이다) 및 -NHS(0)2R40(여기서, R40은 아릴이다), (iii) =NOR222또는 =N+(0-)R222(여기서, R222는 저급알킬, 아릴, -S02-(저급알킬) 및 -S02- (아릴)이다) 및 (iv) 일반식 -S-(CH2)r-S-의 티오케탈-형성 잔기(여기서, r은 2 또는 3이다)중에서 선택된 그룹을 형성하도록 선택되고; R5는 포르밀 및 -CH20R1(여기서, R1은 상기한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중 하나의 그룹이고,
Y는 일반식[여기서, R3l및 R32는 이중 하나가 수소이고 다른 하나는 독립적으로 (i) 수소, (ii) 하이드록시, (iii) -R17, (iv) -C(0)R11및 (v) -CH(R11) NHR17로 이루어진 그룹중에서 선택되도록 선택되거나; R31및 R32는 함께 디아조 그룹을 형성하거나; R33및 R34중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 C-23/C-24를 형성하고 나머지는 수소, 알킬, -C(0)NHR61, -S(0)2R61및 -C(0)OR61(여기서, R61은 수소, 아릴 또는 저급알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; R33및 R34중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 일반식 -CH(R11)NHCH(C(0)OR11)-의 그룹을 형성(C-23 내지 C-24 배향으로)하거나; R35및 R36중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 C-22/C-23 결합을 형성하고, 나머지는 수소, 알킬, -C(0)NHR61, -S(0)2R61및 -C(0)OR61중에서 선택되거나; R31및 R32가 이들이 결합되어 있는 탄소원자 C-23과 함께, 부재하고 C-22/C-24 결합으로 치환(상기 일반식(Ⅲa')될 수 있거나; R33및 R34중 하나 또는 둘다 및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R31및 R32중 하나 또는 둘다가 (i) 질소원자가 C-24에 인접한 융합된 인돌 그룹, (ii) C-23 및 C-24에 인접한 2개 환 원 중 하나가 산소이고 나머지 인접 환 원이 -CHR17- 또는 =CR17-이며 잔류 환 원은 =N- 또는 -NR11-인 융합되고, 임의로 불포화된, 5-원 헤테로사이클릭 그룹 또는 (iii) 융합된 피롤을 형성할 수 있거나; R35및 R36및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R31및 R32가 (i) 질소 원자가 C-22에 인접한 융합된 인돌 그룹 또는 (ii) 산소원자가 C-22에 인접한 융합된 푸란 환을 형성할 수 있거나; R35및 R36은 둘다 저급알콕시이거나, 이중 하나가 수소이고 나머지는 하이드록시, 아미노, -NHR17, -OC(0)R11, -OC(0)0-(벤질) 및 -NHNH-(토실) 중에서 선택되거나; 일반식(Ⅲa)에서 R31및 R32중 하나와 함께 R35및 R36중의 하나가 C-22/C-23 결합을 형성하고 나머지는 수소 또는 하이드록시이도록 선택되거나, 일반식(Ⅲa')에서 C-23이 부재하는 경우 R33및 R34중 하나와 함께, R35및 R36중 하나가 C-22/C-24 결합을 형성하고 나머지는 수소 또는 하이드록시이거나; R33및 R34중 하나와 함께, R35및 R36중 하나가 일반식 -OC(CH3)20-의 그룹을 형성하거나; R35및 R36이 함께 옥소 그룹 또는 =NR38(여기서, R38은 (i) 아릴알콕시, (ii) 하이드록시, (iii) -OCH2COOH, (iv) -OCH2CHCH2, (v) -NHC(0)OR39및 (vi) -NHS(0)2R40중에서 선택된다)을 형성하도록 선택되거나; R 및 R'와 함께, R35및 R36이 C-21/C-22 결합 및 상기한 바와 같은 헤테로사이클-형성 그룹을 형성하거나; R31및 R32와 함께, R35및 R36이 상기한 바와 같은 인돌 또는 푸란 그룹을 형성할 수 있거나; R33및 R34중 하나 또는 둘다 및 개입된 탄소원자 C-22, C-23 및 C-24와 함께, R35및 R36이 (i) N, 0 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자 및 임의로 N, 0 및 S 중에서 선택된 제2 헤테로 원자[단, 2개의 헤테로원자가 존재하는 경우, 하나 이상은 N이고, 임의로 저급알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미도, 포르밀, -C(0)OR11또는 -C(0)R41(여기서, R41은 저급알킬이다)로 치환된다]를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 그룹 또는 (ii) 저급알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 그룹이 융합되어 있는 7-원의 임의로 불포화된 그룹 중에서 선택된, 융합된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, C-22에 인접한 환 원은 =N-이고, C-24에 인접한 환 원은 0 또는 S이다)을 형성할 수 있고; R33및 R34가, (i) R33및 R34중 하나가 수소이고 나머지가 수소, 하이드록시, 아미노, -OR11, -ONO2, -OC(0)NHR17, -C(0)R11, -C(R11)NHR17및 -0-(하이드록시 보호 그룹)중에서 선택되거나; (ii) R33및 R34중 하나가 수소이고 나머지가 R31및 R32중 하나와 함께 일반식 -CH(R11)NHCH(C(0)OR11)-의 그룹을 형성하거나, R35및 R36중 하나와 함께 일반식 -OC(CH3)20-의 그룹을 형성하거나; (iii) R33및 R34중 하나가 C-23/C-24 결합을 형성하거나(또는, C-23이 부재하는 경우 C-22/C-24 결합을 형성하거나), 나머지는 수소, 하이드록시 및 저급알콕시 중에서 선택되도록 선택되거나; R33및 R34가 함께 옥소 그룹을 형성하거나; R31, R32, R35및 R36중 하나 이상 및 개입된 탄소원자와 함께, R33및 R34중 하나 또는 둘다가 (i) 질소원자가 C-24에 인접한 인돌, (ii) C-24에 산소원자가 결합된 푸란 또는 (iii) 상기한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 그룹을 형성할 수 있다]중에서 선택된 그룹이고,
Z는 일반식[여기서, R21및 R22는 (i) R21및 R22중 하나가 수소이고 나머지가 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 아릴, 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 아지드, 아민, 아세테이트, -NR17R18, -0C(0)R19, -NR17S(0)2R18, -NR17C(0)R18및 일반식의 그룹중에서 선택되거나; R23과 함께 C-9/C-10 결합을 형성하도록 선택되거나; R21및 R22중 하나가 하이드록시이고 나머지가 수소, 저급알킬, 아릴알킬 및 아릴 중에서 선택되거나; R21및 R22중 하나가 수소, 저급알킬 및 아릴알킬중에서 선택되고 나머지는 R23및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C-9 및 C-10에 인접한 2개 환 원이 산소이고 나머지 환원은 -C(0)- 및 -C(S)- 중에서 선택되는 융합된 5원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나; R21및 R22중 하나는 수소, 저급알킬 및 아릴알킬중에서 선택되고, 나머지는 R23및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C-9 및 C-10에 인접한 2개 환원이 산소이고 나머지 환 원이 -P(0)(R25)-(여기서, R25는 저급알킬, 아릴알킬, 저급알콕시, 아미노 또는 저급알킬아미노이다)인 융합된 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나; R21및 R22가 함께 옥소, 옥심 및 -0-CH2-중에서 선택된 그룹을 형성하거나; R21및 R22가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 부재하여 C-8이 바로 C-10에 결합될 수 있고; R23은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴알킬아미노, 저급알콕시 및 아릴알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R21및 R22중 하나와 함께 C-9/C-10 결합을 형성하거나, R24와 함께 C-1O/C-11 결합을 형성하고, R24는 수소이거나 R23과 함께 C-1O/C-11 결합을 형성하고; R26, R27, R28및 R29는 (i) R28및 R29중 하나가 하이드록시이고 나머지는 -COOH 또는 -C(0)0-저급알킬이거나, (ii) R26및 R27이 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 부재하여 C-8이 C-10에 바로 결합되도록 선택되거나; R26및 R27이 함께 옥소이고 R28및 R29중 하나는 하이드록시이며 나머지는 C-2/C-10 결합을 형성하거나; R26및 R28이 함께 결합을 형성하고 R27및 R29는 일반식 -U-C(R11)=N-의 그룹(여기서, U는 C-9에 인접하며, -0-, -S- 및 -NH- 중에서 선택된다)을 형성하거나; R26및 R28은 각각 하이드록시이고 R27및 R29는 함께 일반식 -CH2-C(CH2)-CH2-의 그룹을 형성하거나; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (i) C-9 및 C-10에 인접한 원자가 시아노 그룹으로 치환된 융합된 나프탈렌 그룹 또는 (ii) 1 내지 3개 질소 헤테로 원자를 가지며, 임의로 아미노, 할로겐, 저급알킬 및 저급알콕시 중에서 선택된 6개이하의 그룹으로 치환된 융합된 6-원 환을 포함하는 융합된 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 형성할 수 있거나; R6O및 R65는 R65가 수소이고 R6O이 (i) 수소, (ii) 하이드록시 및 (iii) -OC(0)R19로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R60및 R65가 함께 옥소 그룹을 형성할 수 있다]중에서 선택된다.
일반적인 시험관내 생물학적 분석을 사용하여 면역조절 활성을 고찰하는 경우, 본 발명의 화합물은 강력한 면역억제제로 보인다. 결과적으로, 본 화합물은, 면역억제, 항균, 항진균, 항바이러스, 소염 및 항증식 활성 및 화학치료 약물 내성을 극복하는 능력을 갖는 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 또다른 양상은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 적합한 담체 및 제형화 방법 또한 기술되어 있다.
본 발명의 추가 양상은, 상기 화합물, 및 아스코마이신의 상기 및 기타 면역 조절제 유도체의 제조에 유용한 합성 중간체의 제조방법 및 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 조절 치료가 필요한 환자에게 투여하여 이를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 FR-900520(아스코마이신) 또는 이의 동종 계열(예: FK-506 등)중 하나를 하나 이상의 일반 영역내에서 변형시킴으로써 형성된다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은 존재하는 변형의 수에 따라서, 몇몇 부류중 하나에 속하는 것으로써 구분지을 수 있다. 예를 들어, 3개의 일반적인 영역중 2개의 영역이 모분자위에서 변화되지 않은 채로 남아있는, 단일-변형된 화합물은 하기 일반식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭에 포함된다.
상기식에서,
각각의 치환체는 상기에서 정의한 바와 같다.
최상의 유형으로서 생각되는 실시예 137의 화합물을 포함하여, 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함된다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 특히 X가 일반식의 그룹 [여기서, R221은 =NOR222및 =N+(0-)R222로부터 선택되며, R222는 저급알킬, 아릴, -S02-(저급알킬) 및 -S02-(아릴)로부터 선택된다]인 화합물에는 기타의 면역 조절제 합성시 중간체로서 유용한 바람직한 유도체가 포함된다.
한편, 본 발명의 대표적인 아스코마이신의 이중-변형된 동족체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭은 하기 일반식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)으로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
각각의 치환체는 이미 정의한 바와 같다.
이들 이중-변형된 화합물에는 직접 결합이 탄소원자 C-2 및 C-10 사이에서 형성된, 것이며, 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물이 포함된다.
상기식에서,
각각의 치환체는 전술한 바와 같다.
다수의 변형은 본원에 기술된 합성의 신중한 선택외에 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타의 합성 방법을 사용하여 가능하며, 이로써 일반식(Ⅶ)에 포함되는 대표적인 부류에 속한 화합물이 수득된다.
본 발명의 대표적이고 바람직한 화합물은 Y가
(여기서, R11, R17, R31, R32, R38및 R41은 전술한 바와 같고, R81은 수소, 알킬, -C(0)NHR61, -S(0)2R61및 -C(0)OR61로부터 선택되며, R82및 R83은 독립적으로 하이드록시 및 아미노로부터 선택 되고, R84는 수소, 하이드록시 또는 저급알콕시이며, R85는 수소 또는 하이드록시이고, R86는 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미도, 포르밀, -C(0)R41및 -C(0)OR4l로부터 선택되며, R87은 수소, 할로겐, 알콕시 및 저급알킬로부터 선택되고, V는 산소, -N(R86)- 및 -NC(0)R86으로부터 선택되며, W는 산소 또는 황이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 일반식(Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)에 속하는 화합물이 포함된다.
본 발명의 기타 대표적인 화합물에는 Z가
(여기서, R11, R21내지 R23및 U는 전술한 바와 같고, R7O은 수소, 저급알킬 또는 아릴알킬이며, R71은 수소 또는 저급알킬이고, R72는 산소 또는 황이며, A, D, E, G, J 및 L은 질소, 탄소 및 -C(R73)-(여기서, R73은 아미노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급알콕시이다)으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)에 포함되는 것이 포함된다.
본 명세서 및 특허청구의 범위를 통하여 사용된 것으로서, 하기 용어는 정의된 의미를 지닌다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "저급알콕시"는 산소원자를 통하여 나머지 분자에 결합된 하기 정의한 저급알킬 그룹을 언급한다. 알콕시 및 저급 알콕시 그룹에는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수가 1 내지 12인 1가 직쇄 또는 측쇄 그룹을 언급하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노" 및 "저급 알킬아미노"는 -NH-(저급알킬)-의 구조(여기서, 저급알킬 부위는 하기 정의하는 바와 같다)를 지니는 그룹을 언급한다. 알킬아미노 및 저급알킬아미노 그룹에는 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아미도알킬"은 이미 정의한 바와 같이, 저급알킬 그룹에 결합된 일반식 -NR101C(0)R102의 구조[여기서, R101및 R102는 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 할로치환된 알킬로부터 선택되며, 또한 R101및 R102가 함께 임의로 -(CH2)aa-(여기서, aa는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다]의 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 이미 정의한 바와 같이 저급알킬 그룹에 결합된 일반식 -NR103R104의 구조[여기서, R103및 R104는 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고, 또한, R1O3및 R1O4가 함께 임의로 (-CH2)bb(여기서, bb는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다]의 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 치환 및 비치환된 카보사이클릭 방향족 그룹을 언급하며, 할로, 니트로, 시아노, C1내지 C12알킬, 알콕시 및 할로치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐, (1,2)-디하이드로나프틸, (1,2,3,4)-테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 이미 정의한 바와 같이, 산소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합된 아릴알킬 그룹을 언급하며, 벤질옥시, 2-펜에틸옥시, 1-나프틸메틸옥시 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 이미 정의한 바와 같이, 알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 언급하며 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸, 할로벤질, 알콕시벤질, 하이드록시벤질, 아미노벤질, 니트로벤질, 구아니디노벤질, 플루오레닐메틸, 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-나프틸에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬아미노"는 일반식 -NH-(아릴알킬)의 구조(여기서, 아릴알킬부위는 전술한 바와 같다)의 그룹을 언급하며, 이의 예에는 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 이미 정의한 바와 같이, 산소원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 언급하며, 이의 예에는 펜옥시, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카복시알킬"은 이미 정의한 바와 같이, 저급알킬 그룹에 결합된 카복실 그룹, -CO2H를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 그룹을 언급하며 이의 예에는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 저급알킬 그룹에 결합된 사이클로 알킬 그룹을 언급하며 이의 예에는 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "구아니디노알킬"은 이미 정의한 바와 같이, 저급알킬 그룹에 결합된 일반식 -NR105C(=NR106)NHR107의 구조[여기서, R105, R106및 R107은 독립적으로 수소, 저급알킬, 헤테로사이클릭, 아미노알킬 및 아릴로부터 선택되며, 또한, R106및 R107은 함께 임의로 -(CH2)cc-(여기서, cc는 2 내지 6의 정수이다) 일 수 있다]의 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은 달리 정의하지 않는 한, 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지니는 융합된 6-원 환을 포함하는 어떠한 방향족 또는 비-방향족의 5-, 6- 또는 7-원 환 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹을 언급하며, 여기서 (i) 각각의 5-원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 지니고 각각의 6-원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 지니며, (ii) 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, (iii) 질소 헤테로 원자는 임의로 사분체화될 수 있으며, (iv) 상기 헤테로사이클릭 환의 모두는 벤젠 환에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클에는 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐 및 벤조티에닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "하이드록시저급알킬"은 하기 정의하는 바와 같이, 저급알킬 그룹에 결합된 -OH를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시-보호 그룹"은 합성 공정 동안에 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 당해 분야에 공지된 그룹을 언급하며, 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 방향족 그룹에 의해 치환된 아실 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "저급알킬"은 상기 정의한 바와 같이 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "천연적으로 존재하는 아미노산" 및 "표준 아미노산"은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "N-말단 보호 그룹"은 합성 공정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 N-말단을 보호하고 최종 화합물 상에서 엑소펩타이드의 공격을 방지하거나 최종 화합물의 가용성을 증가시키기 위한 당해 분야에 공지된 그룹을 언급하며, 아실, 아세틸, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시카보닐(Cbz), 및 벤조일 그룹을 포함하고, 이에 제한되지는 않는다. 기타의 이와 같은 그룹은 문헌[참조: Gross, E. 및 Meienhofer, J., "The Peptides", Volume 3; Academic Press, 1981]에 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "티오알콕시" 및 "티오저급알콕시"는 황 원자를 통하여 나머지 분자에 결합된, 이미 정의한 바와 같은 저급알킬 그룹을 언급한다. 티오알콕시 및 티오저급알콕시 그룹의 예에는 티오메톡시, 티오에톡시, 티오이소프로폭시, n-티오부톡시, 2급-티오부톡시, 이소티오부톡시, 3급-티오부톡시 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "티오알콕시알킬"은 상기 정의한 바와 같이, 저급알킬 그룹에 결합된, 티오알콕시 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "티오아릴알콕시"는 이미 정의한 바와 같이, 황 원자를 통하여 나머지 분자에 결합된 아릴알킬 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "티오아릴옥시"는 상기 정의한 바와 같이 황 원자를 통하여 나머지 분자에 결합된 아릴 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "티오저급알킬"는 상기 정의한 바와 같이, 황 원자를 통하여 나머지 분자에 결합된 저급알킬 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭"은 올바른 의학적 판단 영역, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응이 있는 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합한 용도, 충분한 이점/유해비와 어울리는 용도, 의도한 용도에 대한 효능외에, 경우에 따라 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태로서 적합한, 본 발명의 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭을 언급한다. 용어 "염"은 상대적으로 무독성인 본 발명의 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 언급한다. 이 염은 화합물의 최종분리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 또는 적합한 유기 또는 무기산과의 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 독립적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. 이에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속계 양이온 외에, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다[참조: 본원에서 참조로 인용한 S. M. Berge, et atl., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19(1977)].
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르의 예에는 C1-C6알킬 에스테르(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이다)가 포함된다. 허용되는 에스테르는 또한 C5내지 C7사이클로알킬 에스테르 뿐만 아니라 벤질과 같은 아릴 알킬 에스테르를 포함하며, 이들로 제한되지는 않는다. C1내지 C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 아미드의 예에는 암모니아, 1급 C1내지 C6알킬아민 및 2급 C1내지 C6디알킬아민(여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이다)로부터 유도된 아미드가 포함된다. 2급 아민의 경우 아민은 또한 하나의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C1내지 C3알킬 1급 아미드 및 C1내지 C2디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
용어 "프로드럭"은 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들면 혈액내에서 가수분해에 의해서 상기 일반식의 모 화합물을 수득케하는 화합물을 언급한다. 이것은 본원에서 참조한 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
적절하게는, 본 발명의 화합물의 유도체의 프로드럭을 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 프로드럭 잔기가 아미노산 또는 펩타이드 작용기인 화합물에 있어서, 아미노 그룹과 아미노산 및 펩타이드의 축합은 아지드 방법, 혼합 산 무수물 방법, DCC(사이클로헥실카보디이미드) 방법, 활성 에스테르 방법(p-니트로페닐 에스테르 방법, N-하이드록시석신산 이미드 에스테르 방법, 시아노메틸 에스테르 방법 등), 우드워드 시제 K 방법(Woodward reagent K method), DCC-HOBT(1-하이드록시-벤조트리아졸) 방법 등과 같은 통상적인 축합 방법에 따라 수행할 수 있다. 아미노산 축합 반응의 고전적인 방법은 문헌[참조: "Peptide Synthesis" Second Edition, M. Bodansky, Y. S. Klausner 및 M. A. Ondetti (1976)]에 기술되어 있다.
통상적인 펩타이드 합성으로서, 아미노산중 α 및 Ω 위치에서 측쇄 아미노 및 카복실 그룹을 필요할 경우 보호 및 탈보호시킬 수 있다. 사용할 수 있는 아미노 그룹에 대한 보호 그룹에는 예를 들면, 벤질옥시카보닐(Z), o-클로로벤질옥시카보닐((2-Cl)Z), p-니트로벤질옥시카보닐(Z(NO2)), p-메톡시벤질옥시카보닐(Z(OMe)), t-아밀옥시카보닐(Aoc), 이소보르네알옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐(Adoc), 2-(4-비페닐)-2-프로필옥시카보닐(Bpoc), 9-플루오레닐-메톡시카보닐(Fmoc), 메틸설포닐에톡시카보닐(Msc), 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 포르밀, 2-니트로페닐설포닐(Nps), 디페닐포스피노티오일(Ppt) 및 디메틸포스피노-티오일(Mpt)이 포함된다.
카복실 그룹에 대한 보호 그룹의 예에는 예를 들면, 벤질 에스테르(OBzl), 사이클로헥실 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르(OBzlNO2), t-부틸 에스테르(OtBu), 4-피리딜메틸 에스테르(OPic) 등이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물의 합성 도중에, 측쇄내 아미노 및 카복실 그룹이외의 작용성 그룹을 지니는 특정 아미노산(예: 아르기닌, 시스테인, 세린 등)은 필요한 경우, 적합한 보호 그룹으로 보호할 수 있다. 예를 들어, 아르기닌내 구아니디노 그룹(NG)은 니트로, p-톨루엔설포닐(Tos), 벤질옥시카보닐(Z), 아다만틸옥시카보닐(Adoc), p-메톡시벤젠설포닐, 4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠설포닐(Mts) 등으로 보호할 수 있다. 시스테인내 티올 그룹은 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 아세트아미도메틸, 에틸카바밀, 4-메틸벤질(4-MeBzl), 2,4,6-트리메틸벤질(Tmb) 등으로 보호할 수 있고, 세린내 하이드록시 그룹은 벤질(Bzl), t-부틸, 아세틸, 테트라하이드로피라닐(THD) 등으로 보호할 수 있다.
다수의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물내에 존재할 수 있다. 달리 제시하지 않는한, 본 발명은 이의 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합은 파동선으로 나타낸 경우에는 모든 입체 배향을 의미한다.
실시예에서 정의한 것에 한정되지는 않지만 이를 포함하는, 본 발명의 화합물은 동물에서 면역 조절 활성이 있다. 면억 억제제로서, 본 화합물은 신장, 심장, 폐, 골수, 피부 또는 각막이식과 같은 이식 기관 또는 조직의 거부반응 치료 및/또는 예방 및 또한 자가면역, 염증, 증식성 및 과증식성 질환(예: 류마티스성 관절염, 홍반성 낭창, 전신 흥반성 낭창, 다발성 경화증, 중증근무력증, (I)형 당뇨병, 포도막염, 하시모토 갑상선염, 신장 증후군, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 골수 이식에 의한 이식편 대 숙주 질환, 춘계의 각결막염, 습진성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증다증, 원형탈모증 등의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 가역적인 폐쇄성 기도 질환의 치료시 용도를 밝히는 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 복강 질환, 위장염, 비반세포증, 크론 질환, 궤양성 대장염 등과 같이 장 염증 및 알레르기에 의해 유발된 질환 및 위장관에서 먼곳에서 증후군을 갖는 지시된 음식과 관련한 알레르기성 질환, 예를 들면 편두통, 비염, 및 습진의 치료에 제시될 수 있다.
추가로, 일부 화합물은 FK-506 길항 특성을 지니고 있는 것으로 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 면역억제 또는 면역억제를 포함하는 질환의 치료시 유용할 수 있다. 면역억제를 포함하는 질환의 예에는 AIDS, 암, 노인성 치매, 외상( 상해 치유, 수술 및 쇼크 포함), 만성 세균성 감염, 및 특정의 중추신경계 질환이 포함된다. 치료될 면역 억제는 면역억제성 매크로사이클릭 화합물, 예를 들면 12-(2-사이클로헥실-메틸비닐)-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔(예: FR-900506), 또는 라파마이신의 유도체를 과량복용함으로써 유발될 수 있다. 환자에 의한 이러한 약제의 과량복용은 이들이 전술한 시간에 약제를 섭취한 것을 잊어버리는 이들의 이식에 의해 매우 일반적으로 발생하며 심각한 부작용을 가져올 수 있다.
본 발명의 화합물이 면역억제 치료시 사용할 수 있는 상황은 백신화이다. 질환으로부터 면역의 획득을 위해 신체내로 도입한 항원이 면역억제제로서 작용함으로써 항체가 신체에서 생산되지 않고 면역성이 획득되지 않음은 때때로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 신체내에 백신으로서 도입시킴으로써, 바람직하지 않은 면억억제가 극복되어 면역성이 수득된다.
본 발명의 수성 액체 조성물은 자가 면역 질환[예: 원추형 각막, 각막염, 약시의 상피성 각막, 백반, 모어 궤양, 스클레비티스(sclevitis) 및 그레이브스 눈병]과 같은 다양한 안과 질환 및 각막 이식 거부의 치료 및 예방에 특히 유용할 수 있다.
상기 또는 기타의 치료에 사용하는 경우, 본 발명 화합물중 하나의 치료학적으로 유효한 양은 순수한 형태로 또는, 이와 같은 형태로 존재가능하다면 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합된 관심있는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명 화합물의 "치료학적으로 유효한 양"은 어떠한 의학적 치료에 적용가능하도록 충분한 유익/유해비에서, 위장 질환을 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 투여량은 확실한 의학적 판단 영역내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 어떠한 특수 환자에 의해 특이적인 치료학적으로 유효한 투여량 수준은 치료할 질환 및 질환의 중증도; 사용한 특정 화합물의 활성; 사용한 특정 조성물; 연령, 체중, 건강, 환자의 성별 및 식이; 투여시간, 투여경로, 및 사용한 특정 화합물의 배출율; 치료기간; 사용한 특정 화합물과 배합되거나 함께 사용된 약제; 및 의학분야에 잘 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 예를 들어, 당해 분야의 숙련가들은 본 화합물의 초기 투여량을 목적한 치료 효과를 이루는데 요구되는 양보다도 낮은 수준에서 출발하여 바람직한 효과가 이루어질 때까지 투여량을 서서히 증가시킴을 잘 알고 있다.
사람 또는 하등 동물에게 투여하는 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.001 내지 약 3mg/kg/일 범위이다. 경구 투여를 위해서는, 약 0.005 내지 약 1.5mg/kg/일의 범위가 바람직한 투여량일 수 있다. 바람직하게는, 유효한 일일 투여량을 투여 목적을 위해 다수 투여량으로 분복할 수 있으며; 중요하게도 단일 투여량 조성물은 일일 튜여량을 이루도록 이와 같은 양 또는 이의 약수량을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 이는 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국소적(산제, 연고제 또는 드럽제로서), 볼내, 또는 경구 또는 비내 스프레이적으로 투여할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 무-독성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 어떠한 형태의 제형 보조제를 의미한다. 본 원에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하내 및 관절내 주사 및 주입을 언급한다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 유제외에 사용전 멸균 주사가능한 액제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로즈 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브 오일), 및 주입가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들면 피복 물질(예: 레시틴)의 사용, 분산제의 경우 필요한 입자 크기 유지, 및 계면활성제를 사용으로써 유지될 수 있다.
이 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 부형제를 포함한다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제(예: 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등)을 도입함으로써 보증할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는것도 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 도입함으로써 이룰 수 있다.
일부 경우에, 약제의 효과를 지속시키기 위해서, 피하내 또는 근육내 주사로 부터 약제의 흡수를 지연시킴이 바람직하다. 이것은 난용성인 결정상 또는 부정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이룰 수 있다. 다음 약제의 흡수율은 결국 결정 크기 및 결정상 형태에 의존하는 분해율에 따른다. 한편, 비경구적으로 투여된 형태의 약제의 지연된 흡수는 오일 비히클의 형태로 약제를 용해하거나 현탁시켜 이룬다.
주사가능한 데포트 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 형태로서 약제의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로서 이룬다. 사용한 중합체 및 특정 중합체 특성에 대한 약제의 비에 따라서, 약제 지연율을 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포트 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성이 있는 리포좀 또는 미세유제 형태로 약제를 트랩화(entrapping)하여 제조한다.
주사가능한 제형은 세균-보유성 필터를 통한 여과, 또는 사용전 멸균수 또는 기타 멸균 주입성 매질내에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 병입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함된다. 이와 같은 고체 투여형에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성인, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 연장제(예: 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및 규산), b) 결합제(예: 카복시메틸 셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아), c) 연석제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 탄산나트륨), e) 용해 지연제(예: 파라핀), f) 흡수 가속화제(예: 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제 (예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트, 점토), 및 i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 및 이의 혼합물과 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함한다.
유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제, 및 입제의 고체 투여형은 또한 장내 피복물 및 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 기타의 피복제와 같은 피복물 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있으며 또한 활성 성분만을 방출하거나, 바람직하게는 임의로 지연된 방식으로써 장관의 특정 부위에서만 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용가능한 봉내 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
활성 화합물은 또한, 적절하게는 하나 이상의 상술한 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구투여용 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제가 포함된다. 활성화합물외에, 액체 투여형은 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제{예: 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제 [예: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 곡유, 배아, 올리브, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르] 및 이의 혼합물}이 포함된다.
불활성 희석제외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 향료와 같은 부형제를 포함한다.
활성 화합물외에, 좌제는 현탁화제(예: 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물)를 포함할 수 있다.
국소 투여는, 피부 또는 폐 및 눈의 표면을 포함하는 점막에 대한 투여를 포함한다. 흡입용을 포함하는, 국소투여용 조성물은 가압되거나 비-가압시킬 수 있는 건조된 산제로서 제조할 수 있다. 비가압된 산제 조성물에 있어서, 미분된 형태의 활성성분은 예를 들면 직경 100㎛ 이하의 크기를 지닌 입자를 포함하는 큰-크기의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와의 혼합물로서 사용될 수 있다. 적합한 불활성 담체에는 락토즈와 같은 당이 포함된다. 바람직하게는 활성 성분 입자의 95중량% 이상이 0.01 내지 10㎛ 범위의 유효한 입자 크기를 지닌다.
한편, 조성물은 가압시킬 수 있으며 질소 또는 액화 가스 추진제와 같은 가압 가스를 함유할 수 있다. 액화된 추진제 매질 및 총 조성물은 활성 성분이 실질적으로 존재하는 정도로 용해하지 않는 것이 바람직하다. 가압시킨 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 액체 또는 고체의 비-이온성 계면활성제를 함유하거나 고체의 음이온성 계면활성제일 수 있다. 나트륨 염 형태로서 고체의 음이온성 계면활성제를 사용함이 바람직하다.
자가면역 질환, 알레르기 또는 염증 상태, 및 각막 이식과 같은 눈의 면역 중재된 상태 치료시, 추가의 국소 투여 형태를 눈에 대해 사용한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 안용 비히클내에서 운반할 수 있으며, 따라서 화합물이 각막 및 눈의 내부영역(예: 전방의 안구방, 후방의 안구방, 유리체, 수양액, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 렌즈, 맥락막/망막 및 공막)에 침투되기에 충분한 시간동안 눈의 표면과 접촉되도록 한다. 약제학적으로 허용되는 안용 비히클은 예를 들면, 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다.
직장 및 질내 투여용 조성물은 본 발명의 화합물과 적합한 무자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질내강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스를 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타의 지질 기재로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질 중에서 분산되는 모노- 또는 멀티-라멜라 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 모든 무독성의, 생리학적으로 허용되는 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성시키는 방법은 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XⅣ, Academic Press, New York, N. Y(1976), p.33 et seq.]에 공지 되어 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 목적에 사용하기 위한 출발 물질은 바람직하게는 스트렙토마이세스의 미생물을 발효시켜 공지된 방법에 따라 수득한 배양 배지로부터 분리한 매크로라이드중의 하나가 바람직하며; 이는 유럽 특허원 제0184162호에 기술되어 있다. 샘플은 부다페스트 조약하 수탁번호 제FERM BP-927로써 일본국 이바라키켄 305 추쿠바시 소재의 퍼멘테이션 리서치 인스티튜트로부터 입수가능하다. 이 균주는 부다페스트 조약하 수탁번호 제NRRL 18488로서 미합중국 일리노이 61604 페오리아 소재의 기탁기관(Agricultural Research Culture Collection International Depository)에 의해 1989년 4월 27일 재기탁되었다. 아스코마이신으로서 또한 공지된 매크로라이드 FR-900520(유럽 특허원 제0184162호)는 하기 문헌의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조: (i) H. Hatanaka, M. Iwami, T. Kino, T. Goto and M. Okuhara, FR-900520 and FR-900523, Novel immunosuppressants isolated from A streptomyces. I. Taxonomy of the producing strain. J. Antibiot., 1998. XLI(11), 1586-1591; (ii) H. Hatanaka, T. Kino, S. Miyata, N. Inamura, A. Kuroda, T. Goto, H. Tanaka and M. Okuhara, FR-900520 and FR-900523, Novel immunosuppressants isolated from A streptomyces. II. Fermentation, isolation and physico-chemical and biological characteristics. J. Antibiot., 1988. XLI(11), 1592-1601; (iii) T. Arai, Y. Koyama, T. Suenaga and H. Honda, Ascomycin, An Antifungal Antibiotic. J. Antibiot., 1962. 15(231-2); 및 (iv) T. Arai in U.S. Patent No. 3,244,592]. 후술된 방법 하나 이상을 사용하여 본 발명의 바람직한 화합물을 제조할 수 있다.
이와 같은 방법은 하기를 포함한다.
(a) 상응하는 화합물 내의 선택된 CH-OH 그룹을 선택적으로 활성화시켜 -OR이 친핵성 공격에 의해 용이하게 치환되는 이탈 그룹인 CH-OR 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(b) 상응하는 화합물중 -OR 그룹을 선택적으로 치환함으로써, CH-N3그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(c) 상응하는 화합물중 CH-N3그룹을 선택적으로 환원시킴으로써, CH-NH2그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(d) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹을 선택적으로 아실화시켜, R이 수소, 아릴, 아릴알킬, 알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬로부터 선택된 CH-NHCOR 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(e) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹을 선택적으로 알킬화시켜, R1및 R2가 독립적으로 수소, 아릴, 아릴알킬, 알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬로부터 선택된 CH-NR1R2그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(f) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹으로부터 선택적으로 우레아 또는 티오우레아를 형성시켜서, R이 수소, 아릴, 아릴알킬, 알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되고 X가 산소 또는 황인 CH-NHC(=X)NH-R 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(g) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹을 선택적으로 설포닐화 하여, R이 아릴, 아릴알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭 알킬 및 헤테로 사이클릭으로부터 선택된 CH-NH-SO2R 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(h) 상응하는 화합물중 선택된 CH-NH2그룹으로부터 선택적으로 카바메이트를 형성시켜, R이 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬, 헤테로사이클릭알킬 및 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로부터 선택된 CH-NH-C(=0)OR 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(i) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹으로부터 선택적으로 구아니디늄을 형성시켜, CH-NH-C(=NH)NH2그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(j) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹을 선택적으로 설페닐화시켜, R이 아릴, 아릴알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭 알킬 및 헤테로사이클릭으로 부터 선택된 CH-NH-SR 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(k) 상응하는 화합물중 CH-OH 그룹의 선택적인 할로겐화에 의해, X가 불소, 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택된 CH-X 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(l) 상응하는 화합물중 CH-X 그룹의 선택적인 포스폰산 에스테르 형성에 의해, R이 알킬, 아릴알킬, 및 아릴로부터 선택된 CH-P(0)(OR)2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(m) 상응하는 화합물중 CH-OH 그룹의 선택적인 포스포릴화에 의해, R이 알킬, 아릴알킬, 및 아릴로부터 선택된 CH-0-P(0)(OR)2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(n) 상응하는 화합물중 CH-OH 그룹으로부터 선택적인 티오에테르의 형성에 의해, R이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 알킬, 아르알킬 및, 아릴로부터 선택된 CH-S-R 그룹을 함유하는, 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(o) 상응하는 화합물중 CH-OH 그룹의 선택적인 아릴- 또는 알킬옥시 티오카보닐화에 의해, R이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 알킬, 아릴알킬, 및 아릴인 CH-0-(C=S)-OR 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(p) 상응하는 화합물중 하나 이상의 CH-0H 그룹의 선택적인 에테르 형성에 의해, R이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로 사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 저급 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 및 아릴알킬카보닐알킬인 하나 이상의 CH-0-R 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(q) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹을 사용하여 선택적인 사이클릭 이미드 형성에 의해, CH-(치환된) 프탈이미드 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(r) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹으로부터 선택적인 포스핀아미드 형성에 의해, R이 페닐이거나 치환된 페닐이고 Y가 산소 또는 황인 CH-NH-P(=Y)R2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(s) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹으로부터 선택적인 포스포르아미드 형성에 의해, R이 페닐, 아릴알킬, 또는 치환된 페닐이고 Y가 산소 또는 황인 CH-N-P(=Y)(OR)2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(t) 상응하는 화합물중 CH-0-C(=S)-OR 그룹의 선택적인 탈산소화에 의해, CH2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(u) 상응하는 화합물중 CH(OH)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 산화에 의해, C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(v) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 알킬화에 의해, R1및 R2가 독립적으로 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로부터 선택되나, 둘다 수소일 수 없는 C(=0)-CR1R2-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(w) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 할로겐화에 의해, R1및 R2가 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 C(=0)-CR1R2-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(x) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 산화에 의해, C(=0)-CH(OH)-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(z) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 디아조화에 의해, C(=0)-C(N2)-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(aa) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 올레핀화에 의해, R이 저급 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되는 C(=CH-R)-CH2-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(bb) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 0-아실화에 의해 R이 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로부터 선택된 C(0COR)=CH-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(cc) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 아민화에 의해, R이 알킬아민, 아릴알킬아민, 아릴아민 및 아미노산 유도체로 부터 선택된 C(NH-R)=CH-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(dd) 상응하는 화합물중 C(OH)=CH-C(=0) 또는 C(=0)-CH2-C(=0) 그룹의 선택적인 알킬리덴 형성에 의해, R이 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬, 헤테로사이클로 알킬, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로부터 선택된 C(0)-C(=CH-R)-C(=0) 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ee) L이 이탈 그룹인 상응하는 화합물로부터 HL의 제거에 의해, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ff) 상응하는 화합물의 1,2-디카보닐 또는 차폐된 1,2-디카보닐 그룹과 적합한 방향족 디아민의 축합에 의해 퀴녹살린, 벤조퀴녹살린, 피라지노[2,3-d]피리다진, 피리도[3,4-b]피라진, 또는 프테리딘을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(gg) 상응하는 화합물의 하나 이상의 C=0 그룹의 선택적인 환원에 의해, 하나 이상의 하이드록실 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(hh) 상응하는 화합물의 α,β-불포화된 케톤과 적합한 2-아미노티오페놀의 반응에 의해, 하나의 디하이드로-벤조[1,5]티아제핀을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ii) 상응하는 화합물의 하나 이상의 하이드록실 그룹의 선택적인 산화에 의해, 하나 이상의 카보닐 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(jj) 상응하는 화합물의 하나의 카보닐 그룹 또는 디티올의 선택적인 반응에 의해, 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(kk) 상응하는 화합물의 하나의 카보닐 그룹과 하이드록실아민 또는 0-알킬화된 하이드록실 아민의 선택적인 반응에 의해, 옥심 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ll) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹 및 적합한 하이드라진의 축합에 의해, 피라졸 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(mm) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹 및 적합한 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 우레아 또는 티오우레아의 축합에 의해, 치환된 피리미딘 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(nn) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹과 적합한 디아조아세트산 에스테르 또는 디아조메틸 케톤의 반응에 의해, 푸란 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(oo) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹과 하이드록실 아민의 축합에 의해, 이속사졸 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(pp) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹 및 적합한 말론산 유도체 또는 시아노아세트산 유도체의 축합에 의해, 피리딘 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(qq) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹과 적합한 2-아미노티오페놀, 2-아미노페놀, 또는 1,2-방향족 디아민의 축합에 의해, 벤조[1,5]티아제핀, 벤조[1,5]옥사제핀 또는 벤조[1,5]디아제핀 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(rr) 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹과 적합한 알데하이드, 또는 엔을 에테르의 반응에 의해, 케토-치환된 푸란 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ss) 적합한 1-할로-2-니트로-방향족 물질을 사용하여 상응하는 화합물의 1,3-디카보닐 그룹을 C-아릴화시켜, 치환된 페닐 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(uu) 엔온에 대한 니트릴 옥사이드 1,3-이극성 사이클로 부가에 의해, 2-이속사졸린을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(zz) 상응하는 2-이속사졸린의 환원적 가수분해 및 2개의 화합물의 연속적인 분리에 의해, β-하이드록시 케톤 또는 α, β-엔온을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(eee) 상응하는 케톤을 사용한 선택적인 하이드라존 형성에 의해, 하이드라존을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(fff) 트리카보닐 잔기를 함유하는 상응하는 화합물의 선택적인 친핵성 부가 및 연속적인 벤질산 유형 재배열에 의해, α-하이드록시, β-케토산 또는 에스테르를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ggg) 상응하는 화합물로부터 유도된 벤질산 재배열 생성물의 선택적인 산화성 분해에 의해, 1,2-디카보닐 시스템을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(hhh) 상응하는 에온의 선택적인 환원에 의해, 알릴 알콜을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(iii) 활성화된 카보닐을 가로지른 디아조메탄으로부터 유발된 카르벤의 선택적인 부가에 의해, 에폭사이드를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(jjj) 상응하는 화합물중 선택적인 에스테르 분해에 의해, 카복실산을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(kkk) 상응하는 아민과 상응하는 카복실산의 선택적인 축합에 의해, 치환되거나 비치환된 카복스아미드를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(lll) 자연적으로 발생하는 24S 배열의 선택적인 전환에 의해, 24R-하이드록실 치환체를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(mmm) 알킬 카바제이트와 케톤을 지닌 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 상응하는 화합물의 선택적인 축합에 의해, 알킬옥시카보닐 하이드라존을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(nnn) 32-옥소-아스코마이신 또는 관련된 동족체의 선택적인 C-아실화에 의해, C-33-알킬카보닐 또는 폴리할로알킬카보닐 치환체를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ooo) 32-옥소-아스코마이신의 유도체 또는 관련된 동족체의 선택적인 디아 조화에 의해, 33-디아조 잔기를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ppp) 상응하는 화합물의 α 치환된 카보닐 또는 α 치환된 차폐된 카보닐 그룹(여기서, α 치환체 L은 이탈 그룹이다)과 적합한 티오아미드, 티오우레아 또는 디티오카밤산 유도체의 축합에 의해, 하나의 티아졸을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(qqq) 상응하는 화합물의 α-치환된 카보닐 또는 α 치환된 차폐된 카보닐 그룹(여기서, 치환체 L은 이탈 그룹이다)과 적합한 아미딘, 이소우레아 또는 구아니딘의 축합에 의해, 하나의 이미다졸을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(rrr) 상응하는 화합물의 α치환된 카보닐 또는 α 치환된 차폐된 카보닐 그룹(여기서, 치환체 L은 이탈 그룹이다)과 적합한 아미드의 축합에 의해, 하나의 옥사졸을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(sss) 상응하는 화합물의 카보닐 잔기에 그리그나드 시약 또는 유기 금속성 시약의 선택적인 부가에 의해, 3차 알콜 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ttt) 방법(sss)에 의해 제조된 상응하는 화합물의 적합한 γ-아미노 α하이드록시 카보닐 또는 차폐된 γ-아미노 α 하이드록시 카보닐 고리화에 의해, 하나의 피롤을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(uuu) 산화제의 존재하에 상응하는 화합물의 1,2-디카보닐 또는 차폐된 1,2-디카보닐 그룹과 적합한 1,2-디아민을 축합시켜, 하나의 피라진을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(vvv) 상응하는 화합물의 방법(sss)에 의해 제조한 1,5-디카보닐 그룹과 암모니아를 축합시켜, 하나의 피리딘을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(www) 상응하는 화합물의 방법(sss)에 의해 제조한 1,4-디카보닐 그룹과 하이드라진을 축합시켜, 하나의 피리다진을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(xxx) 상응하는 화합물의 1,2-디올과 티오카보닐 디이미다졸 또는 적합하게 활성화된 티오카보네이트를 반응시켜, 1,2-티오카보네이트를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(yyy) 상응하는 화합물의 1,2-디올과 카보닐디이미다졸, 트리포스겐, 포스겐 또는 적합하게 활성화된 카보네이트를 반응시켜, 1,2-카보네이트를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(zzz) 상응하는 화합물의 1,2-디올과 적합한 알콕시 포스포닐 디클로라이드를 반응시켜, 1,2-포스포네이트 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(aaaa) 상응하는 화합물의 방법(xxx)에 의해 제조한 1,2-티오카보네이트의 환원에 의해, 올레핀을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(bbbb) 상응하는 화합물의 1,2-디카보닐 또는 차폐된 1,2-디카보닐 그룹의 선택적인 환원에 의해, CH2그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(cccc) 상응하는 화합물의 방법(ss)에 의해 제조된 2-(o-니트로페닐)-1,3-디케톤의 선택적인 환원 및 축합에 의해, 인돌 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(dddd) 적합한 아세틸렌 동족체를 사용한 상응하는 화합물중 CH-N3그룹의 사이클로부가에 의해, 치환된 트리아졸 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(eeee) 상응하는 화합물중 CH-NH2그룹과 적합한 디카보닐 화합물의 반응에 의해, 치환된 피롤 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ffff) 우선 인접 디올에 대한 알릴 그룹의 이중 결합의 선택적인 산화에 이어, 상응하는 화합물중 디올의 산화성 분해에 의해, 하나의 에탄알릴 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(gggg) 상응하는 화합물중 에탄알릴 그룹의 선택적인 산화에 의해, 하나의 카복시메틸 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(hhhh) 상응하는 화합물중 카복시메틸 그룹의 에스테르화에 의해, 하나의 알킬 카복시메틸 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(iiii) 상응하는 화합물중 알릴 그룹의 이중 결합의 선택적인 사이클로프로판화에 의해, 하나의 사이클로프로필 메틸 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(jjjj) 상응하는 화합물중 1,4-디카보닐 그룹과 아민의 반응에 의해, 하나의 피롤을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(kkkk) 상응하는 화합물중 1,4-디카보닐 그룹의 고리화에 의해, 하나의 푸란을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(llll) 상응하는 화합물중 알릴 그룹의 이중결합의 선택적인 산화에 의해, 하나의 메틸 케톤을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(mmmm) 상응하는 화합물중 α-메톡시 사이클로헥산온의 옥심 유도체의 벡크만 단편화(Beckmann fragmentation)에 의해, 시아노 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(nnnn) 상응하는 하이드라존의 환원에 의해, 하이드라지드를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(oooo) 상응하는 옥심의 환원에 의해, 아민을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(pppp) 상응하는 α, β-불포화 엔온의 환원에 의해, α, β-포화된 케톤을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(qqqq) 탈수화제를 사용한 β-하이드록시 옥심의 처리에 의해, 이속사졸린을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(rrrr) 다른 카보닐 잔기의 존재하에 염기로 카보닐을 처리하여, β-하이드록시 카보닐을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(ssss) 우선 β-탄소에서 미카엘 부가한 후 수성 후처리시 이민을 형성시킴으로써 생성된 염기의 존재하에서 글리신 이민을 사용하여 엔온 시스템을 처리함으로써, 사이클릭 이민을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(tttt) 1,3-이극성 사이클로부가를 유도시키기 위해 적합한 촉매의 존재하에서 글리신 이민으로 엔온을 처리하여, 치환된 피롤을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(uuuu) α디아조케톤의 빛 또는 열을 사용한 분해에 의해 β-케토 카복실산, 에스테르 또는 아미드를 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
(vvvv) 가열에 의해, 케톤, β-케토 카복실산의 탈카복실화 생성물을 함유하는 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
방법(a)에서, 알콜의 적합한 활성화제에는 아세트산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(트리플산 무수물), 메탄설포닐 클로라이드(메실 클로라이드), p-톨루엔설포닐 클로라이드(토실 클로라이드), 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로아세틸 클로라이드, 메톡시설포닐 플루오라이드 (매직 메틸), o-니트로벤젠 설포닐 클로라이드, 1-메틸-2-플루오로피리디늄 염 등이 포함된다.
활성화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 디에틸에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 선택된 활성화 방법에 따라서, 냉각 또는 가열을 필요로한다. 또한 반응은 바람직하게는 알칼리 토금속(예: 칼슘 등), 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예: 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등), 알칼리 금속 알카노산(예: 나트륨 아세테이트 등), 트리알킬아민(예; 트리에틸아민 등), 피리딘 화합물(예: 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등), 퀴놀린 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재하에 수행한다.
활성화는 또한 탄소 중심에 반대 배열을 지닌 출발물질을 사용하여 수행할 수 있다. 이 상황에서는, 에피머 하이드록실 잔기를 지닌 출발물질을 수득하기 위해서 하기의 2개의 추가 단계가 요구된다. 즉, (1) 알콜을 이의 상응하는 케톤으로 산화시키는 단계, (2) 수득된 케톤을 선택조건하에서 환원시키는 단계. [R]- 또는 [S]-배열을 지닌 키랄 중심 모두는 선택적으로 및 독립적으로 수득할 수 있다.
방법(b)에서, 적합한 아지드 시약에는 크라운(crown) 에테르, 더욱 반응성인 테트라알킬암모늄 아지드(참조: Danishefski, S. J.; DeNinno, M. P.; Chen, S. -H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3929), 구리-보조된 아지드 반응(참조: Yamamoto, Y.; Asao, N. J. Org. Chem. 1990, 55, 5303) 및 수소 아지드-아민 시스템(참조: Saito, S.; Yokoyama, H.; Ishikawa, T.; Niwa, N.; Moriwake, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 663; Saito, S.; Takahashi, N.; Ishikawa, T.; Moriwake, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32,667)의 존재 또는 부재하의 나트륨 또는 리튬 아지드(NaN3또는 LiN3)와 같은 잘-제조된 알칼리 금속 아지드가 포함된다. 이 아지드 치환반응은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르 아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(c)에서, 환원은 수소를 사용하여 촉매적으로 수행할 수 있다. 적합한 촉매에는 백금 촉매(예: 산화백금, 백금 블랙), 팔라듐 촉매(예: 산화팔라듐, 목탄상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 목탄상 수산화팔라듐, 납으로 유독화된 탄산칼슘상의 팔라듐, 퀴놀린과의 바륨탄산염상의 팔라듐), 니켈 촉매(예: 산화니켈, 라니 니켈), 로듐 촉매(예: 알루미나상의 로듐)가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 환원은 또한 상-전이 조건하 수소화붕소나트륨, 이온교환 수지상에 지지된 수소화붕소, 수소화알루미늄리튬 등의 금속 환원제(참조: Scriven, E.F.V.; Turnbull, K. Chem Rev. 1988, 88, 321;Patai, S., Ed., "The Chemistry of Azido Group, "Interscience Publishers, New York, 1971; Scriven, E.F. V., Ed., "Azides and Nitrenes Reactivity ad Utilily, "Academic Press, Inc., New York, 1984), 추가로 1,3-프로판디티올-트리에틸아민 방법(참조: Bayley, H.: Staudring, D. N.; Knowles, J. R. Tetrahedron Lett. 1978. 3633), 트리페닐포스핀(참조: Vaultier, M.: Knouzi, N.: Carrie, R. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 763) 및 수소화텔루륨나트륨(참조: Suzuki, H.; Takaoka, K. Chem Lett. 1984, 1733)을 사용하여 수행할 수 있다.
환원은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 알콜, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(d)에서, 적합한 N-아실화는 대칭 카복실산 무수물, 카복실산 할라이드, 혼합된 카본산-카복실산 무수물, 활성 에스테르(p-니트로페닐에스테르, 트리클로로 페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-하이드록시석신이미드, 시아노에틸 등), 및 DCC(N,N-디사이클로헥실카보디이미드 및 이의 관련된 축합제), DCC-HOBt (N,N-디사이클로헥실카보디이미드-1-하이드록시벤조트리아졸), 우드워드 시약 K 방법, N,N-카보닐디이미다졸 및 포스포늄 함유 시약(예: 벤조트리아졸릴옥시트리스[디메틸아미노]포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N-비스[2-옥소-3-옥스-아졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드, 디에틸포스포로브로미데이트, 디페닐 포스포릴 아지드, 브로모트리스[디메틸아미노]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등)와 같은 적합한 축합제와의 카복실산을 사용하여 수행할 수 있다. 아미드 형성을 위한 적합한 시약은 포르밀 유도체, 아세틸 할라이드(클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 0-니트로페닐아세틸, 0-니트로페녹시아세틸, 아세토아세틸, [N'-디티오벤질옥시카보닐아미노]아세틸 등), 및 치환된 프로피오닐 유도체(3-페닐프로피오닐, 이소부티릴, 피콜리노일 등)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 기타 그룹은 문헌(참조: volume 3 of The Peptides Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981)에서 찾을 수 있다. 통상적으로 사용된 커플링 반응은 문헌[참조: Gross, E.; Meinhofer, J. "The Peptides" vol. 3, Academic Press, 1981]에 기술되어 있다. N-아실화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸에테르 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(e)에서, N-알킬화는 알데하이드 또는 케톤의 사용에 이은 초기에 형성된 이미늄 이온의 환원{여기서, 다음의 시약이 환원에 사용될 수 있다: 나트륨 시아노보로하이드리드-삼불화붕소 또는 방법(c)에서 인용된 환원제}, 방법(a)에서 나열한 염기의 존재하 상응하는 할라이드, 또는 리튬 디알킬 큐프레이트(참조: King, F. E.; King, T. J.; Muir, I. H. M. J. Chem. Soc. 1946, 5; Yamamoto, H; Maruoka, K. J. Org. Chem. 1980, 45, 2739)를 사용하여 수행할 수 있다. N-알킬화를 위한 적합한 시약에는 벤질 할라이드, 3,4-디메톡시벤질 할라이드, 니트로벤질 할라이드, 디(p-메톡시페닐)메틸 할라이드, 트리페닐메틸 할라이드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 그룹은 문헌[참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greece, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981]에서 찾을수 있다. N-알킬화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(f)에서, 우레아 형성은 하기 반응으로부터 수행할 수 있다; 실리콘 테트라이소시아네이트 또는 실리콘 테트라이소티오시아네이트와의 반응(참조: Neville. R. G.; McGee, J. J. Can. J. Chem. 1963, 41,2123), N,N-카보닐디이미다졸 또는 N,N-티오카보닐디이미다졸에 이은 N-치환된 1급 또는 2급 아민 또는 암모니아와의 반응(참조: H. A.; Wendel, K. Org. Synth. 1968, 48, 44) 및 3급-아민 존재하 포스겐 또는 티오포스겐에 이어, N-치환된 1급 또는 2급 아민 또는 암모니아와의 반응. 우레이도 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등) 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(g)에서, N-설포닐화는 적합한 3급-아민, 예를들면, 트리알킬아민, 피리딘 등의 존재하에 치환된 설포닐할라이드를 사용하여 수행할 수 있다(참조: Remers, W. A.; Roth, R. H.; Gibs, G. J.; Weiss, M. J. J. Org. Chem. 1971, 36, 1232). 적합한 시약에는, 벤젠설포닐 할라이드, p-메톡시벤젠설포닐 할라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 할라이드, 톨루엔설포닐 할라이드, 벤질설포닐 할라이드, p-메톡시벤질설포닐 할라이드, 트리플루오로메틸설포닐 할라이드, 펜아실설포닐 할라이드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 대표적인 그룹의 일부는 문헌[참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981]에서 찾을 수 있다. N-아릴- 또는 알킬 설포닐화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(h)에서, N-카바메이트 형성은 이로 제한되지 않는 메틸카바메이트(사이클로프로필메틸, 9-플루오레닐메틸 등), 치환된 에틸카바메이트(2,2,2-트리클로로에틸, 2-포스포노에틸, 2-메틸티오에틸 등), 치환된 프로필 및 이소프로필카바메이트(1,1-디메틸프로피닐, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 3급-부틸, 페닐, p-니트로벤질, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 벤질, 디메톡시벤질, 9-안트릴메틸, 1-아다만틸, 사이클로헥실 3급-아밀, 신나모일, 이소부틸, N'-p-페닐아미노티오카보닐, N'-피페리디닐카보닐, 디페닐메틸 등)과 같은 아미노 그룹을 위한 일반적인 보호그룹을 사용하여 수행할 수 있다. N-카바메이트 및 기타 그룹의 제조는 문헌(참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981)에서 찾을 수 있다. N-카바메이트 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(i)에서, N-구아니디움 형성은 1-구아닐-3,5-디메틸피라졸(참조: Salvadori, S.; Sarto, G. P.; Tomatis, R. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1983, 18, 489), 0-메틸이소우레아(참조: Van Nispen, J. W.; Tesser, G. I.; Nivard, R. J. F. Int. J. Peptide Protein Res. 1977, 9, 193), 및 티오우레아 설포닐레이트(참조: Maryanoff, C. A.; Stanzione, R. C.; Plampin, J. N.; Mills, J. E. J. Org. Chem. 1986, 51, 1982)와 같은 몇몇의 일반적인 시약을 사용하여 수행할 수 있다. N-구아니디늄 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도 이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(j)에서, N-설펜아미드는 아민 및 설페닐 할라이드로 부터 제조할 수 있다(참조: Davis, F. A.; Nadir, U. K. Org. Prep. Proc. Int, 1979, 11, 33; Kobayashi, T.; Iino, K.; Hiraoka, T. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5505; Zervas, L.; Borovas, D.; Gazis, E. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3660). 적합한 시약에는 벤젠설페닐 할라이드, o-니트로벤젠설페닐 할라이드, 2,4-디니트로설페닐 할라이드, 펜타클로로벤젠설페닐 할라이드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐 할라이드, 트리페닐메틸 설페닐 할라이드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 그룹은 문헌[참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981]에서 찾을 수 있다. N-설페닐화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(k)에서, 적합한 할로겐화제에는 할로겐과의 트리페닐포스핀(참조: Verheyden, J. P. H.; Moffatt, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2093; Bergman, R. G. ibid., 1969, 91, 7405; Hrubiec, R. T.; Smith, M. B. J. Org. Chem., 1983, 48, 3667), 시아노겐 할라이드와의 트리페닐포스핀(참조: Horner, L.; Oediger, H.; Hoffmann, H. Annalen Chem. 1959, 626, 26), 탄소 테트라할라이드와의 트리페닐포스핀(참조: Hooz, J.; Gilani, S. S. H. Can. J. Chem. 1968, 46, 86; Chem. Commun. 1968, 1350), NBS(N-브로모석신이미드)와의 트리페닐포스핀 (참조: Schweizer, E. E.; Creasy, W. S.; Light, K. K.; Shaffer, E. T. J. Org. Chem. 1969, 34, 212), 및 헥사클로로아세톤과의 트리페닐포스핀(참조: Magid, R. M.; Stanley-Fruchey, 0.; Johnson, W. L. Tetrahedron Lett. 1977, 2999; Magnid, R. M.; Stanley-Fruchey, 0.; Johnson, W. L.; Allen, T. G. J. Org. Chem. 1979, 44, 359)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 할로겐화는 나트륨 할라이드(참조: Olah, G. A.; Husain, A.; Singh, B. P.; Mehrota, A. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 3667; Balme, G.; Fournet, G.; Gore, J. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1907), 중합체 결합된 트리메틸실릴 유도체(참조: Cainelli, G.; Contento, M.; Manescalchi, F.; Plessi, L.; Panunzio, M. Synthesis 1983, 306; Imamoto, T.; Matsumoto, T.; Kusumoto, T.; Yokoyama, M. Synthesis 1983, 460), N,N-디클로로 포스포르아미드산 디클로라이드(참조: Chem. Lett. 1978, 923), 인 트리할라이드-아연 할라이드(참조: Anderson, Jr. A. G.; Owen, N. E. T.; Freenor, F. J.; Erickson, D. Synthesis 1976, 398), 디에틸아미노설포 트리플루오라이드(참조: Middleton, W. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 574), 트리펜옥시포스포늄 알킬 할라이드(참조: Rydon, H. N. Org. Synth, 1971, 51, 44; Verheyden, J. P. H.; Moffatt, J. G. J. Org. Chem. 1972, 37, 2289) 등이 있거나 없이 모노- 또는 트리-알킬실릴 할라이드와 같은 기타 시약에 의해 수행할 수 있다.
할로겐화 반응은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(1)에서, 포스폰산 에스테르 형성은 미카엘리스 아르부조브 반응(Michaelis-Arbuzov reaction; Bhattacharya, A. K.; Thyagarajan, G. Chem. Rev. 1981, 81, 415; Bauer, G.; Haegele, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1977, 16, 477)을 사용하여 수행할 수 있다.
포스폰산 에스테르 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(m)에서, 포스포릴화는 2-할로-2-옥소-1,3,2-디옥사포스폴란-트리에틸아민 반응(참조: Chandrarakumar, N. S.; Hajdu, J. J. Org. Chem. 1983, 48, 1197)을 사용하여 수행할 수 있다. 포스포릴화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 추가로, 이 반응은 바람직하게는 방법(a)에서 기술한 바와 같은 유기 또는 무기 염기 존재하, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기 존재하에 수행한다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하, 더욱 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
반응(n)에서, 티오에테르 형성은 적합한 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘 등의 존재하 아릴- 또는 알킬머캅탄을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이 반응은 금속-촉매된 티오에테르 형성(참조: Guindon, Y; Frenette, R; Fortin, R.; Rokach, J. J. Org. Chem. 1983, 48, 1357), CH-OR 그룹(여기서, OR은 이탈 그룹이다)을 함유하는 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물과 아릴- 또는 알킬머캅탄의 알칼리 금속염에 의해 수행할 수 있다. 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 리튬 및 세슘으로부터 선택될 수 있다. 티오에테르 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(o)에서, 아릴- 또는 알킬옥시티오카보닐화는 적합한 3급-아민, 예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘 등의 존재하에 아릴- 또는 알킬옥시티오카보닐클로라이드 또는 상응하는 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 아릴- 또는 알킬티오카보닐화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(p)에서, 에테르 형성은 KY-제올라이트(참조: Onaka, M.; Kawai, M.; Izumi, Y. Chem. Lett. 1983, 1101), 중합체성 물질(참조: Kimura, Y.; Kirszensztejn, P.; Regen, S. L. J. Org. Chem. 1983, 48, 385), 니켈-촉매 반응(참조: Camps, F.; Coll, J.; Moreto, J. M. Synthesis 1982, 186; Yamashita. Synthesis 1977, 803), 아릴알킬-0-p-톨루엔설포네이트(참조: Dewick, P. M. Synth. Common. 1981, 11, 853), 칼륨 또는 나트륨 알콕사이드(참조: Bates, R. B.; Janda, K. D. J. Org. Chem. 1982, 47, 4374), 피리딘 또는 기타 염기(참조: Chem, Lett 1978, 57), 테트라알킬암모늄 할라이드(참조: Miller, J. M.; So, K. H.; Clark, J. H. Can. J. Chem. 1979, 1887), 수은 퍼클로레이트(참조: McKillop, A.; Ford, M. E. Tetrahedron 1974, 30, 2467), 또는 상 전이 촉매(참조: McKillop, A.; Fiaud, J.-C.; Hug, R. P. Tetrahedron 1974, 30, 1379) 존재하에 아릴-, 아릴알킬-, 또는 알킬할라이드를 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 에테르 형성은 또한 p-톨루엔설폰산 존재하에 디알킬- 또는 디아릴 포스폰산을 사용하거나(참조: Kashman, Y. J. Org. Chem. 1972, 37, 912), 주석(Ⅱ) 클로라이드와의 디아조 화합물을 사용하여(참조: Christensen, L. F.: Broom, A. D. J. Org. Chem. 1972, 37, 3398) 수행할 수 있다. 에테르 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
더욱 상세하게는, 0-알킬화를 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 존재하에서 브로모아세트산 유도체, 요오도아세트산 유도체, 트리플루오로메탄설포닐옥시 아세트산 유도체 등을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 바람직하게는 -50 내지 80℃에서 수행한다. 한편, 알킬화는 예를 들면 Rh(OAc)2와 같은 금속 촉매 존재하 알킬 디아조아세테이트를 사용하여 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중 바람직하게는 -20 내지 80℃에서 수행할 수 있다.
방법(q)에서, N-사이클릭 이미드 형성은 프탈산무수물(참조 : Sasaki, T.; Minamoto, K.; Itoh, H. J. Org. Chem. 1978, 43, 2320), 트리알킬아민과의 o-메톡시-카보닐벤조일 클로라이드(참조: Hoogwater, D. A.; Reinhoudt, D. N.; Lie, T. S.; Gunneweg, J. J.; Beyerman, H. C. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1973, 92, 819), 또는 N-에톡시 카보닐프탈이미드(참조: Nefkens, G. H. L.; Tosser, G. I.; Nivard, R. J. F. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1960, 79, 688)를 사용하여 수행할 수 있다. 기타 그룹 및 시약은 문헌[참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981)에서 찾을 수 있다. N-사이클릭 이미드 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매 (예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(r)에서, N-포스핀아미드 형성은 N-메틸모르폴린과의 포스피닐 클로라이드(참조: Kenner, G. W.; Moore, G. A.; Ramage, R. Tetrahedron Lett. 1976, 3623)를 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 시약에는 디페닐포스피닐 클로라이드, 디메틸- 또는 디페닐티오포스피닐 클로라이드, 디벤질- 또는 디페닐포스피닐 클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 그룹 및 조건은 문헌(참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981)에서 찾을 수 있다. N-포스핀 아미드 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(s)에서, N-포스포르아미드 형성은 3급-아민-염기와의 디페닐포스포릴 클로라이드(참조: Adams, E.; Davis, N. C.; Smith, E. L. J. Biol Chem. 1952, 199, 845), 및 트리에틸 벤질암모늄 클로라이드(참조: Zwierzak, A. Synthesis 1975, 507; Zwierzak, A.; Piotrowicz, J. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1977, 16, 107)을 사용하여 수행하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 시약에는 디페닐포스포릴 클로라이드, 디메틸- 또는 디페닐티오포스포릴 클로라이드, 디벤질- 또는 디페닐포스포릴 클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기타의 그룹 및 조건은 문헌(참조: volume 3 of The Peptides, Gross, E. and Meinhofer, J. Academic Press, 1981 and Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. John Wiley & Sons, New York, Chapter 7, 1981)에서 찾을 수 있다. N-포스핀아미드 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(t)에서, 탈산소화는 트리부틸주석 수소화물 및 2,2-아조비스-2-메틸프로피오니트릴(AIBN)과의 펜옥시티오 카보닐 유도체(참조: Robins, M. J.; Wilson, J. S.; Hansske, F. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 4059; Barton, D. H. R.; McCombie, S. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1 1975, 1574), 또는 트리부틸주석 하이드라이드 및 AIBN과의 페닐디티오카보닐 유도체(참조: Hayashi, T.; Iwaoka, T.; Takeda, N.; Ohki, E. Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1786)를 사용하여 수행할 수 있다. 탈산소화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등) 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(u)에서, 적합한 산화제에는 활성화된 디알킬 설폭사이드(예: 디메틸설폭사이드, 메틸에틸설폭사이드)(참조: Mancuso, A. J.; Swern, D. Synthesis 1981, 165), 유기 크로메이트[예: 피리디늄 클로로크로메이트(참조: Corey, E. J.; Suggs, J. W. Tetrahedron Lett. 1975, 2647; Corey, E. J.; Boger, D. L. Tetrahedron Lett. 1978, 2461), 피리디늄 디크로메이트(참조: Corey, E. J.; Schmidt, G. Tetrahedron Lett. 1979, 5, 399), 콜린스 시약(참조: Collins, J. C.; Hess, W. W.; Frank, F. J. Tetrahedron Lett. 1968, 3363)], 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(참조: Griffith, W. P.; Ley, S. V.; Whitcombe, G. P.; White, A. D. Chem. Commun. 1987, 1625; Griffith, W. P. Aldrichimica Acta. 1990, 23, 13) 등을 포함한다. 이 산화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도 이하에서 수행할 수 있다.
방법(v)에서, 적합한 알킬화제는 환원제 존재하의 알데하이드 및 케톤(참조: Hrubowchak, D. M.; Smith, F. X. Tetrahedron Lett. 1983, 23, 4951), 알킬-, 아릴, 또는 아릴알킬 할라이드(참조: Shono, T.; Kashimura, S.; Sawamura, M.; Soejima, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 907)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이 경우 반응은 알칼리 토금속(예: 칼슘, 바륨, 마그네슘, 탈륨 등), 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨, 수소화리튬 등), 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예: 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 알콕사이드 (예: 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탈륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등), 알칼리 금속 알카노산(예: 나트륨 아세테이트 등), 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 트리메틸아민 등), 또는 피리딘 화합물(예: 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린 등과 같은 유기 또는 무기 염기 존재하에서 수행한다. 알킬화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(w)에서, 적합한 할로겐화제에는 몇시간동안 조사(태양 램프) 처리된 할로겐(참조: Heffner, R.; Safaryn, J. E.; Joullie, M. M.; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6539) 또는 옥살릴 클로라이드(참조: Evans, D. A.; Dow, R. L.; Shih, T. L.; Takecs, J. M.; Zahler, R. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5290)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 할로겐화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(x)에서, 적합한 산화제에는 옥소디퍼옥시 몰리브뎀(피리딘)-1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(참조: Anderson, J. C.; Smith, S. C. SYNLETT 1990, 2, 107) 및 옥소디퍼옥시몰리브뎀(피리딘)-헥사메틸포스포르 아미드 (참조: Vedejs, E. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5944; Vedejs, E.; Engler, D. A.; Telschow, J. E. J. Org. Chem. 1978, 43, 188)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 산화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(z)에서는, 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ)의 화합물을 디아조화제로 처리할 수 있다. 적합한 디아조화제에는 아지도트리스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드 (참조: McGuiness, M.; Shechter, H. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4987), p-카복시벤젠설포닐 아지드(참조: Hendrickson, R. G.; Wolf, W. A. J. Org. Chem. 1968, 33, 3610; Williams, M. A.; Miller, M. J. Tetrahedron Lett, 1990, 31, 1807), 중합체 결합 p-톨루엔설포닐 아지드(참조: Roush, W. R.; Feitler, D.; Rebek, J. Tetrahedron Lett. 1974, 1391), p-톨루엔설포닐 아지드(참조: Regitz, M. Angew. Chem. 1967, 79, 786), 2-아조-3-에틸벤즈티아졸륨 테트라플루오로보레이트(참조: Balli, H.; Kersting, F. Justus Liebigs Ann. Chem., 1961 647, 1. Balli, H.; Low, R. Tetrahedron Lett. 1966, 5821), N,N-디메틸아지도클로로메틸렌이미늄 클로라이드(참조: Kokel, B.; Viehe, H. G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 716; Kokel, B.; Boussouira, N. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1493), 및 메실 아지드(참조: Danheiser, R. L.; Miller, R, F.; Brisbois, R. G.; Park, S. Z. J. Org. Chem. 1990, 55, 1959)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 디아조화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로 푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(aa)에서, 적합한 올레핀화제에는 위티그 시약(참조: Maecker, M., Org. React. 1965, 14, 270; Johnson, A. W., "Ylid Chemistry," Academic Press, New York, 1966) 및 CH2I2-Zn-TiCI4[또는 Ti(NEt2)4] 시약(참조: Hibino, J.; Okazoe, T.; Takai, K.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5579; Okazoe, T.; Hibino, J.; Takai, K.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5581)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 카보닐 올레핀화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름 아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
방법(bb)에서, 적합한 0-아실화제는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 아실 할라이드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다(참조: Lakhvich, F. A.; Khlebnicova, T. S.; Akhrem, A. A. Synthesis 1985, 8, 784). 0-아실화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로 푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등) 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 주위온도이상, 주위온도 또는 주위온도이하에서 수행할 수 있다.
방법(cc)에서, 적합한 아민화제에는 아미노산 유도체 및 저급 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다(참조: Winkler, J. D.; Hershberger, P. M.; Springer, J. P. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5177). 이 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등) 중에서 환류시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
방법(dd)에서는, 알킬리덴 형성은 활성 메틸렌 화합물과의 알데하이드 및 케톤을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다(참조: Schonberg, A.; Singer, E. Chem. Ber. 1970, 103, 3871; Chatterjee, S. J. Chem. Soc. B, 1969, 725). 알킬리덴 형성은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 냉각 내지 가열하에 수행할 수 있다.
방법(ee)에서, L은 하이드록시, 또는 우수한 이탈 그룹(예: 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)일 수 있다. 전구체 화합물이 C(OH)-CH2-C=0 그룹을 함유하는 경우, H2O의 제거는 반응 조건하에서 불활성인 용매(예: 톨루엔)중 미량의 산(예: 톨루엔 설폰산)을 사용하여, 50 내지 100℃의 선택된 온도에서 수행할 수 있다. 전구체 화합물이 우수한 이탈 그룹을 함유하는 경우, 이의 제거는 염기, 예를 들면, 트리에틸 아민 또는 탄산칼륨의 존재하, 0 내지 100℃의 선택된 온도에서 수행할 수 있다.
방법(ff)에서, 적합한 디아민에는 바람직하게는 3급 아민(예: N-메틸모르폴린) 존재하에 페닐렌 디아민 및 치환된 1,2-페닐디아민, 2,3-디아미노피리딘, 3,4-디아미노피리딘, 4,5-디아미노피리다진, 4,5-디아미노피리미딘 및 이의 산염이 포함된다. 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 2-부탄올 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함되며, 반응 온도는 50 내지 100℃에서 선택된다.
방법(gg)에서, 적합한 시약에는 수소화붕소나트륨, 아세트산중 아연, 아세트산중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 테트라하이드로푸란중 리튬 트리알콕시알루미늄 하이드라이드, 테트라하이드로푸란중 칼륨 또는 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드, 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중 보란/t-부틸아민 복합체가 포함된다. 환원은 -70℃ 내지 실온에서 수행한다.
방법(hh)에서, 적합한 2-아미노티오페놀에는 바람직하게는 3급 아민(예: N-메틸모르폴린) 존재하에 치환된 1,2-아미노티오페놀을 포함한다. 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올, 및 n-프로판올이 포함되며; 이 반응은 50 내지 100℃의 선택된 온도에서 수행할 수 있다.
방법(ii)에서, 본 반응에 사용될 시약에는 디(저급) 알킬 설폭사이드(예: 메틸 설폭사이드, 에틸 메틸 설폭사이드, 프로필 메틸 설폭사이드, 이소부틸 메틸 설폭사이드, 부틸 메틸 설폭사이드, 이소부틸 메틸 설폭사이드, 헥실 메틸 설폭사이드 등)이 포함될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예: 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등)중 옥살릴 클로라이드, 산 클로라이드, 저급알카노산 무수물(예: 아세트산 무수물) 존재하에서 수행하고, 이어서 3급 아민(예: 트리에틸아민)을 첨가하여 수행한다. 이 반응은 -70℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다.
방법(jj)에서, 디티올은 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예: 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 에테르)중 루이스산(예: 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 또는 란타늄 트리클로라이드) 존재하의 저급 알킬 디티올 (예: 에탄디티올, 프로판디티올 또는 부탄디티올) 및 1,2-아릴 디티올(예: 1,2-벤젠디티올)이다. 이 반응은 -70℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다.
방법(kk)에서, 적합한 산소-치환된 아민에는 하이드록실 아민, 0-알킬하이드록실 아민, 및 0-아릴알킬하이드록실 아민(예: 0-벤질 하이드록실 아민)이 포함된다. 적합한 용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것(예: 에탄올 또는 메탄올)이 포함된다. 이 반응은 1당량의 하이드록실 아민을 사용하고 25 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 수행한다.
방법(ll)에서, 적합한 하이드라진에는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올)중 알킬하이드라진(예: 부틸하이드라진), 아릴 하이드라진(예: 페닐하이드라진), 아실하이드라진(예: 아세틸 하이드라진), 세미카바지드(예: t-부틸옥시카보닐 하이드라진) 및 설포닐 하이드라진(예: 토실 하이드라진)이 포함된다. 이 반응은 20 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
방법(mm)에서, 피리미딘 상의 2-치환체는 수소, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 티올, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 카바밀아미노, 및 설포닐아미노 그룹일 수 있다. 피리미딘을 함유하는 적절한 화합물은 문헌(참조: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 16, Supplement Ⅱ, Chapter Ⅱ, pp 21-60", D. J. Brown, John Wiley & Sons, 1985)에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
방법(nn)에서, 푸란 함유 화합물은 문헌(참조: Paulissen, R., et. al. in Tetrahedron Lett. 1974, 607)에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
방법(oo)에서는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예: 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 존재하에, 1당량의 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 및 3급 아민(예: N-메틸모르폴린)이 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이 반응은 20 내지 100℃에서 수행한다.
방법(pp)에서, 피리딘 함유 화합물은 문헌(참조: Osman, A. N.; Ismail, M. M.; Barakat, M.A. Rev. Roum. Chim. Chim 1986,31,615-624; Ried W.; Meyer, A., Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1957, 90, 2841; Troschutz, R.; Troschultz, J.; Sollhuberkretzer, M. Arch Pharm. 1985, 318, 777-781)에 따라 제조할 수 있다.
방법(qq)에서는, 치환된 2-아미노티오페놀, 2-아미노페놀 또는 방향족 1,2-디아민이 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예: 테트라하이드로푸란, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드)중에서 사용된다. 이 반응은 20 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
방법(rr)에서, 케토-치환된 푸란 함유 화합물은 문헌(참조: Williams, P. H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4883; E. J. Corey et al., Chem. Lett. 1987, 223)에 따라 제조할 수 있다.
방법(ss)에서, 적합한 1-할로-2-니트로방향족 물질은 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠, o-플루오로-니트로피리딘, 또는 o-브로모-니트로-나프탈렌 등일 수 있다. 이 아릴화는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디글림 등)중에서 수행할 수 있다.
음이온을 생성시키기 위해 사용된 염기는 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 디이소프로필 아민 또는 수소화나트륨일 수 있다. 이 반응은 -70 내지 100℃로부터 선택된 온도에서 수행될 수 있다.
방법(uu)에서, 니트릴 옥사이드를 문헌[참조: (1) Torssell, K. G. B. "Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis"; VCH Publishers; New York, 1988, p 64; (2) Kim, J. N.; Ryu, E. K. Synthetic Communications 1990, 20, 1373; (3) Chow, Y. L.; Shy, Y. Y.; Bakker, B. H.; Pillay, K. S. Heterocycles 1989, 29, 2245]에 기술된 바와 같이 알독심을 산화시키거나 니트로 화합물을 탈수시켜서 형성할 수 있다. 니트릴 옥사이드를 알파, 베타 불포화 엔온의 존재하에 불활성 용매중에 위치시켜 2-이속사졸린을 수득한다. 연속해서, 어떠한 이성체라도 크로마토그래피적으로 분리될 수 있다.
방법(zz)에서, 이속사졸린을 문헌[참조: Baraldi, P. G.; Barco, A.; Benetti, S.; Manfredini, S.; Simoni, D. Synthesis 1987, 276]에 따라서 습윤 아세토니트릴중 몰리브뎀 헥사카보닐을 사용하여 상응하는 베타-하이드록시 케톤으로 변형시킬 수 있다. 또한, Ti3+을 사용하여 N-0 결합 분해를 수득할 수 있다[참조: Das, N. B.; Torssell, K. B. G. Tetrahedron 1983, 39, 2227]. 또한, 라니-니켈은 본 명세서에서 인용되는 문헌[참조: Torssell, K. G. B. "Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis"; VCH Publishers: New York, 1988, p 16 and 290]에 기술된 바와 같이 이미노 작용기를 환원시키지 않으면서 N-0 결합을 선택적으로 분해할 수 있다. 이러한 변형을 하는 동안, 탈수의 상당량은 베타-하이드록시 케톤으로부터 분리될 수 있는 알파-베타 불포화 엔온을 생성한다.
방법(eee)에서, 아릴- 또는 알킬설포닐 하이드라존을 산 촉매의 존재에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응에 적합한 용매에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 케톤을 아릴- 또는 알킬설포닐 하이드라지드로 처리하면서 생성시킬 수 있다.
방법(fff)에서, 알파-하이드록시산을 산출하는 벤질산 재배열은 THF-물에서 초기에는 0℃ 및 실온에서 하이드록실 염기의 약간 과량으로 처리하여 트리카보닐 시스템에서 시작될 수 있다. 온도는 반응하는 동안 실온까지 상승되도록 할 수 있다. 메탄올과 같은 다른 친핵제는 또한 주위 온도 내지 환류 온도에서 이러한 변형의 유형이다.
방법(ggg)에서, 알파-하이드록시산을 불활성 용매(예: 벤젠)에서 납 테트라 아세테이트로 처리하여 산화적으로 분해시켜서 케톤을 형성할 수 있다.
방법(hhh)에서, 알릴 알콜은 알파-베타 불포화 엔온의 선택적 환원에 의해 생성될 수 있다. 이것은 메탄올과 같은 적합한 용매에서 거의 0℃에서 염화셀륨(Ⅲ) 칠수화물의 존재 하에 수소화붕소나트륨으로 성취된다.
방법(iii)에서, 에폭사이드를 문헌[참조: Fisher, M. J.; Chow, K.; Villalobos, A.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 2900-2907]에 기술된 바와 같이 과량의 디아조메탄에 의해 트리카보닐 잔기의 중앙 카보닐상에서 제조될 수 있다.
방법(jjj)에서, 산으로 에스테르의 방출은 적합하게 치환된 에스테르 작용기를 분해시킴에 의해 성취될 수 있다. 이러한 작용성 그룹은 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 9-플루오레닐메틸 등일 수 있다. 이들은 당해 분야에 전문가에게 공지된 방법에 의해 분해된다.
방법(kkk)에서, 아민과 산의 축합은 상술한 산의 혼합되거나 대칭 무수물, 또는 상술한 산의 에스테르, 바람직하게는 활성화된, 예를 들면 하이드록시벤조트리아졸로부터 유도된 에스테르, 또는 상술한 산의 상응하는 아실시아나이드, 아실이미다졸, 또는 아실아지드를 사용하여 수행될 수 있다.
방법(lll)에서, 32-하이드록실 잔기의 선택적 보호는 다양한 트리알킬실릴 그룹중 하나를 사용하여 성취될 수 있다. 그런 다음, 이것을 선택적 전환에 대해 C-24 상에 고립된 2차 알콜을 노출시, 이것은 메실레이트, 토실레이트 등으로서 24-하이드록시를 활성화시킨 다음, 물, 벤조산, 포름산 등과 같은 적합한 친핵제로 전환시킴으로써 성취될 수 있다. 이와 반대로, 불활성화된 24-하이드록시 그룹의 전환은 잘 기술된 미쯔우노부(Mitsunobu) 조건을 사용해서 성취될 수 있다. 실릴에테르 및 전환된 C-24 아실화된 하이드록시의 방출(친핵제로서 카복실산을 사용할 경우)은 당해 분야의 전문가에게 잘 공지된 방법을 사용해서 수행된다. 또한, 전환은 아스코마이신, FK506, 또는 유사 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)로 처리할 경우, 32-하이드록실 그룹을 보호하지 않고 수행될 수 있다.
방법(mmm)에서, 제한없이 카보닐을 포함하는 반응성 중심으로서 C-22을 사용할 수 있는 알킬옥시 또는 치환된 알킬 옥시 카보닐 하이드라진과 아스코마이신, FK506, 유사 화합물, 또는 이의 적합한 유도체의 축합은 포름산, p-틀루엔설폰산 또는 캄포르설폰산과 같은 산일 수 있는 촉매의 존재에서 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 불활성 용매에서 수행된다.
방법(nnn)에서, 32-옥소-아스코마이신 또는 적합한 이의 유도체의 C-33에서의 아실화는 문헌[참조: Danheiser, R L.; Miller, R. F.; Brisbois, R. G.; Park, S. Z. J. Org. Chem. 1990, 55, 1959-1964]에 기술된 방법에 따라서 제한없이 성취될 수 있다.
방법(ooo)에서, 32-옥소-아스코마이신 또는 적합한 이의 유도체의 C-33에서의 디아조화는 문헌[참조: Danheiser, R. L.; Miller, R. F.; Brisbois, R. G.; Park, S. Z. J. Org. Chem. 1990, 55, 1959-1964]에 기술된 방법에 따라서 제한없이 성취될 수 있다.
방법(ppp)에서, L은 하이드록실 그룹, 또는 우수한 이탈 그룹(할로겐, 토실레이트, 니트로벤젠설포네이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)일 수 있다.
축합을 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린 또는 탄산마그네슘 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다. 적합한 트리아졸 함유 화합물을 문헌[참조: Hantzsch's synthesis described by: Katritzky, A. R.; Rees, C. W. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"; Pergamon Press; Oxford, 1984, Vol. 6, Part 4B, p.294-299]에 따라서 제조할 수 있다.
방법(qqq)에서, L은 하이드록실 그룹, 또는 우수한 이탈 그룹(할로겐, 토실레이트, 니트로벤젠설포네이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)일 수 있다.
축합을 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, t-부탄올, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린, 탄산칼륨 또는 탄산마그네슘 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
적합한 아미딘은 포름아미딘, 알킬아미딘, 아릴아미딘 및 알킬이소우레아를 포함한다. 적합한 구아니딘은 N-아릴 구아니딘, N-아실화된 구아니딘 및 N-설포닐화된 구아니딘을 포함한다.
방법(rrr)에서, L은 하이드록실 그룹, 또는 우수한 이탈 그룹(할로겐, 토실레이트, 니트로벤젠설포네이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)일 수 있다.
축합을 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, t-부탄올, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기(예: 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린, 탄산칼륨 또는 탄산 마그네슘 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
아미드는 1급 아미드, 예를 들면, 포름아미드, 알킬아실 아미드 및 아릴아실 아미드이다.
방법(sss)에서, 유기 금속 시약은 그리그나드 시약, 알킬 리튬 또는 아릴리튬 시약일 수 있다.
선택적 부가를 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 헥산, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸 에테르)에서 수행할 수 있다. 이 반응을 -100 내지 0℃에서 선택한 온도에서 세륨(Ⅲ)의 존재에서 수행될 수 있다.
방법(ttt)에서, 방법(sss)에 의해 제조된 상응하는 화합물의 감마 아미노 알파 하이드록시 카보닐 또는 차폐된 감마 아미노 알팍 하이드록시 카보닐은 알파 및/또는 베타 위치에서 치환체(예: 알킬, 아릴 그룹 등)를 가질 수 있다. 또한, 아미노 그룹은 N-알킬 또는 아릴 치환체를 가질 수 있다.
축합을 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, t-부탄올, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린, 탄산칼륨 또는 탄산마그네슘 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
방법(uuu)에서, 본 반응은 통상적으로 두 단계로 수행 된다: 1차로 알파 디케톤 또는 차폐된 알파 디케톤과 1,2-디아미노알칸을 축합시켜서 디하이드로피라진을 수득한다. 디하이드로피라진을 제조하면, 이것을 Pd/C, PtO2또는 다른 촉매의 존재에서 공기로 산화시킬 수 있다. 금속 산화물(예: MnO2또는 CuO)를 또한 방향화 하기 위해 사용할 수 있다.
축합 및 산화반응을 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 황산마그네슘과 같은 건조제의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
방법(vvv)에서, 방법(sss)에 의해 제조된 1,5-디카보닐 그룹 또는 차폐된 1,5-디카보닐 그룹은 알파 및/또는 베타 위치에서 치환체(예: 알킬, 아릴 그룹 등)를 가질 수 있다. 축합은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 액체 암모니아, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등)에서 무수 암모니아로 수행할 수 있다. 이 반응은 -40 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행할 수 있다.
방법(www)에서, 방법(sss)에 의해 제조된 1,4-디카보닐 그룹 또는 차폐된 1,4-디카보닐 그룹은 알파 위치에서 치환체(예: 알킬, 아릴 그룹 등)를 가질 수 있다.
축합 및 산화반응은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 이소프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등)에서 무수 하이드라진으로 수행할 수 있다. 이 반응은 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 황산마그네슘 또는 분자체와 같은 건조제의 존재하에 수행할 수 있다.
방법(xxx)에서, 티오카보네이트 형성은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매 (예: 톨루엔, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 탄산나트륨 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다. 티오카보닐화제는 1,1'-티오카보닐디이미다졸, 1,1'-티오카보닐비스(2-피리돈), 티오포스겐, 또는 0-페닐티오클로로포르메이트일 수 있다.
방법(yyy)에서, 카보네이트 형성은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 톨루엔, 아세톤, 부탄온, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 아미노피리딘 및 탄산나트륨 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
카보닐화제는 1,1'-카보닐디이미다졸, 1,1'-카보닐비스(2-피리돈), 포스겐, 트리포스겐, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 트리클로로아세테이트 또는 o-페닐클로로포르메이트일 수 있다.
방법(zzz)에서, 사이클릭 포스포네이트 형성은 우선 선택한 화합물로부터 디올과 삼염화인과 반응시킨 다음 적합한 알콜과 아민을 첨가시켜서 수행할 수 있다. 사용하는 알콜은 알킬 알콜, 또는 아릴 알콜일 수 있다. 사용된 아민은 1급 또는 2급일 수 있다. 또한, 사이클릭 포스포네이트 형성은 상응하는 화합물로부터 디올과 적합한 알콕시포스포릴 디클로라이드와 직접 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
포스포네이트 형성은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 사염화탄소, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 테트라하이드로푸란 등)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 탄산나트륨 등의 존재에서 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 수행될 수 있다.
방법(aaaa)에서, 티오카보네이트의 환원은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 등)에서 0 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
사용되는 환원제는 트리메틸포스피트, 트리에틸 포스피트, 트리알킬포스피트 또는 트리-n-부틸주석 하이드라이드일 수 있다.
방법(bbbb)에서, 상응하는 화합물의 1,2-디카보닐 그룹의 환원은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매(예: 메탄올, 에탄올, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 수행할 수 있다.
사용되는 환원제는 주석 아말감, 알루미늄 아말감과 함께 에탄올중 염화수소일 수 있고, 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드중 황화수소일 수 있다.
방법(cccc)에서, 상응 화합물의 2-(o-니트로페닐)-1,3-디케톤의 환원 및 축합은 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 벤젠 등)에서 수행할 수 있다.
환원제는 0 내지 100℃에서 선택한 온도에서 Pd/C, 또는 Pt/C 상 수소 가스, 염화암모늄과 아연 가루, 염산과 아연 가루일 수 있다.
방법(dddd)에서, 트리아졸 형성은 제한없이 아지드 유도체를 사용하여 디에틸아세틸렌 디카복실레이트, 디메틸아세틸렌 디카복실레이트, 메틸 시아노아세틸렌 카복실레이트 등과 같은 적합한 아세틸렌 동족체로 수행할 수 있다. 본 반응은 주위 온도 이하 또는 이상, 더욱 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
방법(eeee)에서, 피롤 형성은 제한없이 아민 화합물을 사용하여 아세토닐아세톤 등과 같은 1,4-디카보닐 동족체로 수행할 수 있다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함할 수 있다. 본 반응은 주위 온도 이상 또는 이하, 더욱 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
방법(ffff)에서, 인접 하이드록실화 반응에 대해 적합한 시약은 사산화오스뮴, 과망간산칼륨, 및 은 아세테이트와 결합한 요오드를 포함한다. 사산화오스뮴은 바람직하게는 과산화수소, 알칼리성 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 또는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 같은 재생성제 및 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반응에 악영향을 주지 않는 용매와 함께 사용된다. 과망간산칼륨을 바람직하게는 알카리성 수용액 또는 현탁액과 같은 온화한 조건에서 사용된다. t-부탄올 또는 아세트산과 같은 공-용매를 또한 사용할 수 있다. "습윤" 조건하에서 요오드-은 아세테이트는 시스-디올을 생성한다. 바람직하게는, 요오드는 은 아세테이트의 존재하에서 수성 아세트산에서 사용한다. "무수" 조건하에서 요오드-은 아세테이트는 트란스-디올을 생성한다. 여기서, 초기 반응은 물 없이 수행하여 최종 가수분해시켜 디올을 생성한다. 각 경우에서, 산화는 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행한다.
인접 디올의 산화성 분해에 적합한 시약은 납 테트라아세테이트, 페닐요오도소 아세테이트, 퍼요오드산 또는 나트륨 메타퍼요오데이트를 포함한다. 첫번째 두가지 시약에 적합한 용매는 벤젠 및 빙초산을 포함한다. 두번째 두가지 시약은 바람직하게는 수용액에서 사용한다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
방법(gggg)에서, 상응하는 화합물의 알데하이드를 산화시키기에 적합한 시약은 산화은, 크롬산 및 과망간산칼륨을 포함할 수 있다. 다양한 촉매 존재하에, 산소를 또한 알데하이드를 상응하는 화합물의 카복실산으로 전환시키는데 사용될 수 있다. 이 촉매는 산화팔라듐 또는 산화백금일 수 있다. 공기 산화를 0 내지 100℃에서 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에탄올, 물, 아세토니트릴, 수성 아세톤 또는 피리딘)에서 수행할 수 있다.
방법(hhhh)에서, 상응하는 카복실산의 에스테르를 실온에서 중성 조건하에 트리페닐 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트, 카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 및 1-메틸-2-할로피리디늄 요오다이드와 같은 활성화제의 몰량의 존재하에 카복실산과 알콜을 반응시켜서 제조할 수 있다. 에스테르는 또한 0 내지 100℃에서 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드)에서 상응하는 카복실산과 디아조알칸을 반응시켜서 형성할 수 있다.
방법(iiii)에서, 상응하는 화합물의 알릴 그룹의 사이클로프로판화는 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)에서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트와 같은 촉매의 존재에서 디아조알칸으로 수행할 수 있다. 반응 온도는 -15 내지 5℃이다.
방법(jjjj)에서, 피롤 환을 상응하는 화합물의 1,4-디카보닐 그룹과 암모니아, 벤질아민 또는 2-아미노에탄올과 같은 치환된 아민과 반응시켜서 생성시킬 수 있다. 적합한 용매는 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)를 포함한다. 본 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행한다.
방법(kkkk)에서, 상응하는 화합물의 1,4-디카보닐 그룹의 고리화반응은 촉매 량의 산(예: 아세트산 또는 아릴설폰산)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 에테르, 벤젠 또는 톨루엔)에서 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 0 내지 60℃에서 수행한다.
방법(llll)에서, 적합한 시약은 팔라듐(Ⅱ) 할라이드(예: 염화팔라듐(Ⅱ))과 결합한 구리 할라이드(예: 염화구리(I))를 포함한다. 적합한 용매는 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: DMF 및 물)을 포함한다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행한다.
방법(mmmm)에서, 상응하는 화합물의 알파-메톡시 사이클로헥산온의 케톤을 우선 하이드록실아민으로 이의 옥심 유도체로 전환시킬 수 있다. 유도화반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 테트라하이드로푸란)에서 0 내지 100℃ 온도에서 수행한다.
그런 다음, 옥심의 하이드록실 그룹(=N-OH)은 알킬 설포닐 클로라이드(예: 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드), 아릴설포닐 클로라이드(예: 벤젠설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드), 카복실산 무수물(예: 트리플루오로아세트산 무수물), 오염화인, 티오닐 클로라이드 또는 N-메틸 2-플루오로피리디늄 요오다이드와 반응시킴에 의해 우수한 이탈 그룹(=N-OL)로 전환시킬 수 있다. 옥심의 활성화는 바람직하게는 -20 내지 50℃에서 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드)에서 수행한다.
그런 다음, 상응하는 화합물의 활성화된 옥심을 0 내지 100℃에서 에탄올 또는 저급 알킬 알콜과 같은 양성자성 용매에서 단편화시킬 수 있다.
또한, 방법(mmmm)에서, 베크만 단편화는 알파-메톡시 사이클로헥산온과 o-알킬설포닐 하이드록실아민 또는 o-아릴 설포닐 하이드록실아민과 직접 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 본 반응은 0 내지 100℃에서 양성자성 용매(예: 에탄올, 프로판올 또는 벤질 알콜)에서 수행할 수 있다.
방법(nnnn)에서, 적합한 환원제는 제한없이 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소화알루미늄리튬, 보란-피리딘, 또는 라니 니켈, 백금, 산화백금, 또는 팔라듐과 같은 촉매 존재 하에 수소를 포함한다. 산성 상태는 몇몇 경우에서 환원을 증진시킬 수 있고, 염산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산은 이 목적을 위해 첨가할 수 있다. 환원은 반응에 악영향을 주지 않는 용매(예: 에탄올, 에틸 아세테이트)에서 수행될 수 있다.
방법(oooo)에서, 상응하는 아민의 옥심의 환원은 0 내지 100℃에서 반응 조건에 불활성인 용매(예: 에탄올)에서 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매로 수소화시킴으로써 성취될 수 있다.
방법(pppp)에서, 상응하는 포화 케톤으로의 엔온의 환원은 -78 내지 100℃에서 반응 조건에 불활성인 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트)에서 탄소상 팔라듐 또는 알루미나상 로듐과 같은 적합한 촉매로 수소화시켜서 성취할 수 있다.
방법(qqqq)에서, 이속사졸린 형성은 베타-하이드록시 옥심을 포함하는 하기 반응 조건 세트로 성취될 수 있다. 하나의 가능한 방법은 메틸렌 클로라이드와 같은 반응 조건에 불활성인 용매에서 거의 실온에서 마틴(Martin) 설푸란 탈수제로 베타-하이드록시 옥심을 처리하는 것이다. 또한, 베타-하이드록시 옥심을 0 내지 100℃에서 피리딘과 같은 용매에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리할 수 있다.
방법(rrrr)에서, 분자내 알돌 반응은 -78 내지 150℃에서 반응 조건에 불활성인 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기로 카보닐을 처리함으로써 성취될 수 있다.
방법(ssss)에서, 사이클릭 이민은 -78 내지 100℃ 에서 반응 조건에 불활성인 용매(예: 테트라하이드로푸란)에서 알파, 베타-불포화 엔온을 글리신 에스테르 이민의 나트륨 엔올레이트로 처리함으로써 형성될 수 있다. 수성 후처리 하면서, 이민을 가수분해 및 동시에 고리화시켜 사이클릭 이민을 형성한다.
방법(tttt)에서, 포화 피롤을 거의 실온에서 반응에 불활성인 용매(예: 테트라하이드로푸란)에서 브롬화리튬 및 트리에틸아민과 같은 적합한 촉매의 존재하에 알파, 베타-불포화 엔온 사이에서 글리신 에스테르 이민으로 1,3-이극성 사이클로 부가를 시켜서 형성할 수 있다.
방법(uuuu)에서, 알파 디아조케톤을 UV선에 노출시키거나 가열에 의해 분해시킬 수 있다. 울프(Wolff) 재배열은 흔히 물을 함유한 용매에서 수행될 경우 베타-케토 카복실산, 알콜을 함유한 용매 혼합물에서 수행될 경우 베타-케토 에스테르, 암모니아, 1급 또는 2급 아민을 함유한 용매에서 수행될 경우 베타-케토 아미드를 생성한다. 또한, 베타-케토 카복실산이 형성될 경우, 탈카복실화가 동시에 또는 가열에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물, 방법 및 용도는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 인용하는 것으로 하기 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 명세서 전체를 통해, 문헌에 대한 인용문은 참조 문헌으로 인용된 것이다.
[실시예 1a 및 1b]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=트리플루오로메틸설포닐(R 배열) 및 일반식(Ⅰ):
R=에틸; R'=H; n=1; R1=N3(S 배열)
실시예 1a: 아스코마이신(4.748g, 6mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 60ml에 용해시킨다. 반응 혼합물에 피리딘(4.85ml, 60mmol)을 가한 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.514ml, 9mmol)을 주의해서 가한다. 이것을 0℃에서 10분동안 교반하여 실온으로 가온시킨다. 2시간 동안 교반한 후, 냉 10%-NaHC03수용액 40ml를 주의해서 냉각된 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트(50ml × 3)을 가하여 화합물을 추출한다. 합친 유기층을 염수, 10%-NaHC03, 염수, 10%-KHS04, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, C32-트리플레이트를 정량적 수율로 수득한다.
실시예 1b: 일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=N3(S 배열). 실시예 1a의 화합물을 클로로포름 40ml에 용해시키고, n-테트라부틸암모늄 아지드를 함유한 클로로포름 용액(14mmol)(Hendrickson, J. B.; Judelson, D. A.; Chancellor, T. Synthesis 1984, 321)을 이 혼합물에 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 용매를 제거하고, 조 생성물을 클로로포름중 0.5%-메탄올로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.043g을 수득한다. 소량(100mg)을 다시 재결정화(에테르 3ml, n-헥산 8ml)에 의해 정제하여 61.8mg을 수득하고 특성은 다음과 같다.
융점 153 내지 154℃; MS(FAB) m/z: M+K=855; IR(KBr) 3490-3420, 2960, 2940, 2880, 2830, 2090, 1740, 1720, 1700, 1650, 1455, 1380, 1360, 1350, 1325, 1285, 1270, 1200, 1174, 1160, 1145, 1105, 1090, 1040, 1010cm-1.
[실시예 2]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=NH2(S 배열)
실시예 1b의 생성물(1.632g, 2mmol)을 메탄올:에틸 아세테이트(1:1) 40ml에 용해시킨다. 린들러(Lindlar) 촉매(납으로 유독화된 탄산칼슘상 팔라듐)(816mg)을 가한다. 이것을 1 수소 대기에서 4일 동안 수소화한다. 이 촉매를 여과에 의해 제거하고, 린들러 촉매(816mg)를 더 가하여, TLC 분석이 반응의 완결을 나타낼 때에 하루 더 수소화를 수행한다. 촉매를 규조토상에서 여과시키고, 그런 다음, 이 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물 1.560g을 수득한다. 생성물(200mg)을 n-헥산(1ml) 및 에테르(7ml)중 에틸 아세테이트(0.75ml)로부터 재결정화하며 특성은 다음과 같다.
수율: 138.4mg, 융점 141 내지 143℃; MS(FAB) m/z: M+K=829; IR (KBr) 3440, 2960, 2940, 2880, 2830, 1740, 1705, 1645, 1500, 1455, 1450, 1380, 1350, 1325, 1280, 1245, 1200, 1170, 1140, 1100, 1040, 1015cm-1.
[실시예 3]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=CH3C(0)S(S 배열)
실시예 1a의 생성물(923mg, 1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 3ml에 용해시키고, 칼륨 티오아세테이트(571mg, 5mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(30ml)를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수, 10%-NaHC03, 염수, 10%-KHSO4및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 837mg을 수득한다. 이것을 클로로포름중 0.5%-메탄올로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제한다.
수율: 165mg. MS(FAB) m/z: M+K=888; IR(KBr) 3440, 2960, 2930, 2880, 2820, 1740, 1690, 1645, 1455, 1450, 1380, 1355, 1325, 1280, 1245, 1195, 1170, 1160, 1140, 1105, 1035, 1020, 1010cm-1.
[실시예 4]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=CH3C(O)NH(S 배열)
피리딘 3ml중 실시예 2의 생성물(250mg, 0.32mmol)을 0℃에서 아세틸 클로라이드(27ml, 0.38mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트(25ml)를 가하고, 유기층을 10%-KHS04, 염수, 10%-NaHC03, 및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 수득한 조 생성물(234mg)을 클로로포름중 0.5 내지 1.5%-메탄올로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 68.7mg. MS(FAB) m/z: M+K= 871; IR(KBr) 3430, 2960, 2940, 2870, 2820, 1735, 1705, 1645, 1520, 1450, 1375, 1350, 1320, 1280, 1260, 1245, 1195, 1170, 1160, 1135, 1100, 1085, 1035, 1020cm-1.
[실시예 5]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5C(O)NH (S 배열)
실시예 2로부터 생성된 생성물(250mg, 0.32mmol)을 아세틸 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드(44.1ml, 0.30mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4에 언급된 바와 동일한 방법으로 처리한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 후, 백색 분말을 수득한다.
수율: 46.Omg. MS(FAB) m/z: M+K=933; IR(KBr) 3440, 2960, 2940, 2880, 2830, 1740, 1720, 1705, 1645, 1575, 1515, 1480, 1450, 1445, 1375, 1360, 1345, 1320, 1280, 1260, 1245, 1195, 1170, 1160, 1140, 1100, 1090, 1035, 1020, 1010cm-1.
[실시예 6]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5S(O)2NH (S 배열)
실시예 2로부터 생성된 생성물(250mg, 0.32mmol)을 아세틸 클로라이드 대신 벤젠설포닐 클로라이드(48.5ml, 0.30mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4에 언급된 바와 동일한 방법으로 처리한다.
수율: 84.6mg. MS(FAB) m/z: M+K=969; IR(KBr) 3440, 2960, 2940, 2870, 2820, 1740, 1700, 1645, 1450, 1445, 1375, 1335, 1325, 1305, 1290, 1260, 1245, 1195, 1160, 1140, 1100, 1090, 1080, 1035, 1020, 1005cm-1.
[실시예 7]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35및 R36은 함께 옥심, =NR38(여기서, R38은 하이드록실)을 형성
아스코마이신(1.187g, 1.5mmol)을 에탄올 30ml에 용해시킨다. 피리딘 (1.215ml, 15mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.043g, 15mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이것을 온화하게 4시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 증발에 의해 제거 하고, 클로로포름 50ml를 잔사에 가한다. 플로로포름 층을 물, 10%-KHS04, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발 건조시켜 표제 화합물 1.175g을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트(8ml)-헥산(25ml)로부터 재결정화하여 생성물 889mg을 수득한다.
MS(FAB) m/z: M+K=845, M+H=807; IR(KBr) 3440, 2950, 2920, 2870, 2820, 1740, 1705, 1645, 1450, 1375, 1350, 1330, 1280, 1260, 1230, 1195, 1170, 1160, 1100, 1090, 1045, 1035, 1010cm-1.
[실시예 8a 및 8b]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시(R 배열) 및 일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1= 3급-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33과 R34은 함께 옥소 그룹을 형성; R35과 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
[실시예 8a]
아스코마이신(1.582g, 2mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시키고, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(362mg, 2.4mmol) 및 이미다졸(272mg, 4mmol)을 가한다. 그런 다음, 이것을 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 포화 염화 암모늄 수용액(20ml)을 가하고 이 생성물을 에틸 아세테이트(25ml × 3)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합쳐서, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물 2.11g을 수득한다.
[실시예 8b]
메틸렌 클로라이드 5ml중 옥살릴 클로라이드(96ml, 1.1mmol)의 -78℃ 용액에 메틸렌 클로라이드 4ml중 디메틸 설폭사이드(156ml, 2.2mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 -78℃ 에서 교반한다. 30분후 메틸렌 클로라이드 5ml중 실시예 8a(453mg, 0.5mmol)의 용액을 가한다. -78℃에서 교반하면서 1.5시간 동안 반응을 수행시킨 다음, 트리에틸아민(696.9ml, 5mmol)을 가한다. -78℃에서 5분동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 40ml 및 10%-KHS04용액 10ml로 분배한다. 분리된 유기층을 10%-KHSO4(3X), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조악한 표제 화합물 438mg을 수득한다. 이것을 클로로포름중 2.5% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 225.8mg. MS(FAB) m/z: M+K=942; IR(KBr) 3500, 3440, 2950, 2935, 2880, 2860, 2820, 1740, 1720, 1650, 1630, 1580, 1460, 1445, 1380, 1360, 1325, 1280, 1250, 1220, 1195, 1170, 1135, 1105, 1090, 1040, 1030, 1005cm-1.
[실시예 9]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=요오도(S 배열)
아스코마이신(3.164g, 4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 20ml에 용해시키고, 메틸트리펜옥시포스포늄 요오다이드(2.713g, 6mmol)을 가한다. 질소 대기하 실온에서 4일 동안 반응시킨다. 에틸 아세테이트 약 100ml를 반응 혼합물에 가하고, 유기 혼합물을 염수, 물, 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시킨 후, 여액을 증발 건조시켜, 수득된 조 생성물을 클로로포름중 10%-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 1.86g, MS(FAB) m/z: M+K=940; IR(KBr) 3500, 2960, 2940, 2870, 2820, 1740, 1720, 1690, 1670, 1650, 1620, 1500, 1490, 1450, 1440, 1405, 1385, 1360, 1350, 1320, 1280, 1250, 1205, 1195, 1170, 1155, 1140, 1100, 1090, 1070, 1035, 1000cm-1.
[실시예 10]
일반식(Ⅷ):R=에틸; R'=H; n=1; R1=요오도; R21및 R22은 함께 옥소 그룹 형성; R23=요오도; R24=H; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
표제 화합물은 실시예 9에 기술된 반응물로부터 부산물로서 분리된다.
수율: 166mg. MS(FAB) m/z: M+K=1030, M-I=866; IR(KBr) 3420, 2980, 2930, 2870, 2820, 1740, 1690, 1645, 1625, 1590, 1485, 1450, 1380, 1360, 1345, 1320, 1280, 1260, 1245, 1210, 1190, 1170, 1140, 1100, 1090, 1075, 1020, 1010cm-1.
[실시예 11]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5OC(S)O(R 배열)
아스코마이신(988.8mg, 1.25mmol)을 빙욕에서 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다. 피리딘(404㎕, 5mmol)을 가한 다음 펜옥시티오카보닐 클로라이드(190㎕, 1.375mmol)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 추가로 피리딘(404㎕, 5mmol) 및 펜옥시티오카보닐 클로라이드(190㎕, 1.375mmol)을 가하고, 4시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 40ml를 잔사에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 10%-KHS04(3X), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 1.400g을 수득하고 클로로포름중 5%-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물(730mg)을 수득한다.
MS(FAB) m/z : M+K=966; IR(KBr) 3420, 2980, 2930, 2870, 2825, 1740, 1705, 1645, 1630, 1590, 1490, 1450, 1375, 1365, 1320, 1280, 1260, 1230, 1200, 1175, 1140, 1100, 1090, 1080, 1035, 1020, 1005cm-1.
[실시예 12]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
아세토니트릴(5ml) 및 48% 불화수소산(100㎕)의 용액에 아세토니트릴(7ml) 중 실시예 8b(530mg, 0.586mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(60ml)을 이 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수, 10%-NaHC03, 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조악한 표제 화합물 515mg을 수득하고 이것을 클로로포름중 1%-메탄올로 용출하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 화합물 304.8mg을 수득 한다.
MS(FAB) m/z : M+K=828; IR(KBr) 3420, 2960, 2930, 2870, 2820, 1740, 1720, 1645, 1620, 1580, 1450, 1380, 1345, 1325, 1280, 1260, 1245, 1220, 1195, 1170, 1140, 1115, 1100, 1090, 1050, 1035, 1010cm-1.
[실시예 13]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5OC(S)0; R31=H; R32=H; R33=C6H5OC(S)0; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
표제 화합물(460mg)은 부생성물로서 실시예 11에 기술된 반응으로부터 분리된다.
MS(FAB) m/z: M+K=1103; IR(KBr) 3420, 2980, 2930, 2870, 2820, 1740, 1710, 1645, 1620, 1590, 1490, 1450, 1380, 1365, 1320, 1280, 1260, 1210, 1200, 1140, 1100, 1070, 1035, 1015, 1000cm-1.
[실시예 14a 및 14b]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R31=H; R32=H; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
[실시예 14a]
메틸렌 클로라이드(7ml)중 옥살릴 클로라이드(240㎕, 2.75mmol)의 용액에, -78℃에서 5분에 걸쳐 디메틸설폭사이드(390㎕, 5.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 시효시킨다. 메틸렌 클로라이드(8ml)중 아스코마이신(988.8mg, 1.25mmol)을 적가하여 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 트리에틸아민(1.74ml, 12.5mmol)을 주의해서 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 5분 동안 교반한다. 그런 다음, 30분 동안 실온으로 가온시킨다. 에틸 아세테이트(80ml)를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수, 10%-KHS04, 염수, 10%-NaHC03, 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 920mg을 수득한다. 이것을 클로로포름중 7%-에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 648mg을 수득한다.
MS(FAB) m/z: M+K=826, M+H=788, M+H-H2O=770; IR(KBr) 3420, 2960, 2930, 2870, 2820, 1725, 1645, 1625, 1450, 1380, 1340, 1325, 1280, 1260, 1245, 1220, 1195, 1170, 1130, 1115, 1100, 1090, 1040cm-1.
[실시예 14b]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성) 146mg을 또한 상기 반응으로부터 부생성물로서 분리한다.
MS(FAB) m/z: M+K=828, IR(KBr) 3420, 2960, 2930, 2880, 2820, 1725, 1710, 1645, 1450, 1375, 1340, 1325, 1280, 1260, 1245, 1225, 1195, 1170, 1130, 1100, 1090, 1035.
이 화합물은 또한 실시예 48에 기술된 방법에 의해 생성된다.
[실시예 15]
일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R21및 R22은 함께 옥심, =NR38(여기서, R38은 하이드록실)을 형성; R23=OH; R24=H; R31=H; R32=H; R33=0H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥심, =NR38(여기서 R38=하이드록실)을 형성
에탄올(70ml)중 아스코마이신(4.748g, 6mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.172g, 60mmol) 및 피리딘(4.86ml, 60mmol)을 가한다. 그런 다음, 이 혼합물을 온화하게 4시간 동안 환류시켜서 교반하면서 밤새 실온에서 유지시킨다. 실시예 7에 기술한 바와 같이 혼합물을 처리한 후, 수득된 조 물질(4.85g)을 클로로포름중 1.5% 내지 4%-메탄올로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 184mg을 분리한다.
MS(FAB) m/z: M+K=860, M+H=822; IR(KBr) 3420, 2960, 2930, 2870, 2820, 1745, 1640, 1450, 1390, 1375, 1350, 1325, 1280, 1265, 1220, 1195, 1170, 1160, 1140, 1100, 1090, 1050, 1040, 1015cm-1.
[실시예 16]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1'; R1=H
표제 화합물은 문헌[참조: Taylor, E. C.; Hawks, Ⅲ, G. H.; McKillop, A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2421; Corey, E. J.; Sachdev, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8483)]에 따라서 제조된다. 무수 테트라하이드로푸란중 실시예 8b(1mmol)의 생성물의 용액에 0℃에서 교반하면서 탈륨 에톡사이드(1mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이 용매를 제거하여 분말을 수득하고 벤젠에 용해시키고 여기에 벤질 브로마이드(1mmol)를 가한다. 이 혼합물을 교반하면서 환류하에서 수시간(TLC 분석에 의해 반응이 완결되었다고 판단될때까지)동안 가열하고, 냉각하고, 여과한다. 여액을 플로리실의 짧은 컬럼을 통과시켜 미량의 탈륨(I) 브로마이드를 제거하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 17]
일반식(Ⅴ): R=에틸, R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R31=브로모; R32=브로모; R33및 R34는 함께 옥소 그룹을 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
표제 화합물을 문헌[참조: Heffner, R.; Safaryn, J. E.; Joulie, M. M. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6539]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 디옥산중 브롬의 용액을 디옥산중 실시예 8b의 용액에 태양 램프등(150와트, 120 내지 125볼트 Duro Lite)로 조사하면서 적가한다. 2시간 동안 조사시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 18]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R31및 R32중 하나는 OH; R33및 R34은 함께 옥소 그룹을 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
표제 화합물은 문헌[참조: Anderson, J. C.; Smith, S. C. SYNLETT 1990, 2, 107]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 무수 테트라하이드로푸란 (THF)중 리티오 디이소프로필아미드의 용액을 질소 대기하 -78℃에서 THF중 실시예 8b의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 옥소디퍼옥시몰리브뎀(피리딘)-1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온을 즉시 모두 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 10% 염화 암모늄으로 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 19]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R21및 R22은 함께 옥소 그룹을 형성; R23=클로로; R24=H
빙욕에서 디에틸에테르 20ml중 티오닐 클로라이드(260㎕, 3.52mmol) 및 피리딘(400㎕, 4.9mmol)의 현탁액에 10 내지 15분 내에 디에틸에테르 50ml중 실시예 54(2.0, 1.96mmol)을 가한다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트(50ml)를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수 (30ml × 3)으로 세척한다. 그런 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조생성물 2.14g을 수득하고, 이것을 아세토니트릴 60ml에 용해시켜서 48%-불화수소 수용액(300㎕)를 가한다. 그런 다음, 이것을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(60ml)와 10%-중탄산나트륨(20ml) 사이에서 분배시켜 수성 층을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척한다. 합친 유기층을 염수(30ml x 3)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 조 생성물 1.70g을 수득하고 1차로 헥산중 15% 아세톤으로 용출한 다음 30%-아세톤-헥산으로 용출하면서 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 290mg을 분리한다.
MS(FAB) m/z: M+K=848. 융점 119 내지 120℃.
[실시예 20]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R2=H; R2'=H; R31및 R32은 함께 디아조 그룹 형성; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
표제 화합물은 문헌[참조: R. L. Danheiser, R. F. Miller, R. G. Brisbois, S. Z. Park J. Org. Chem. 1990, 55, 1959-1964]에 기술된 방법으로 제조한다. 물(18㎕), 트리에틸아민(0.21ml, 1.5mmol) 및 메탄설포닐 아지드(0.28ml, 3.Ommol)을 함유한 아세토니트릴(20ml)중 실시예 14a(1.Ommol)을 진공에서 휘발성 물질을 제거하면서, 주위 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 잔사를 헥산 및 아세톤(4:1)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (610mg)을 75% 수율로 수득한다.
MS(FAB) m/z: M+K-N2=824.IR (CDCl3) 2115cm-1.
[실시예 21]
일반식(Ⅴ); R=에틸: R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R31및 R32은 함께 메틸렌 그룹 형성; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
표제 화합물을 문헌에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)중 아연의 교반된 현탁액에 아르곤 대기하 25℃에서 메틸렌디요오다이드를 가한다. 30분 후, Ti(OiPr)4의 THF 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 그런 다음, THF중 실시예 8b의 용액을 가한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축한다. 그런 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 22]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R33및 R34중 하나가 R31및 R32중 하나와 함께 결합을 형성; R31및 R32중 하나는 H; R33및 R34중 하나는 CH3C(O)O; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
표제 화합물은 문헌[참조: Lakhvich, F. A.; Khlebnicova, T. S.; Akhrem, A. A. Synthesis 1985, 784. Akhrem, A. A.; Lakhvich, F. A.; Budai, S. I.; Khlebnicova, T. S.; Petrusevich, I. I. Synthesis 1978, 9250]에 기술된 통상적 방법을 적용하여 제조된다. 실시예 8b의 생성물 및 다소 과량의 아세틸 클로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드 및 피리딘에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 3 내지 5시간 동안 교반시킨다. 이 용매를 제거하여 잔사를 수득하여, 이것을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 10% 탄산수소나트륨, 10% 황산수소칼륨, 염수로 세척하여 건조시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 23]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R33및 R34중 하나가 R31및 R32중 하나와 함께 결합을 형성; R31및 R32중 하나는 H; R33및 R34중 하나는 C6H5CH2NH; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
표제 화합물은 문헌[참조: Winkler, J. D.; Hershberger, P. M.; Springer, J. P. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5177]에 기술된 통상적 방법을 적용하여 제조한다. 실시예 8b의 생성물 및 다소 과량의 벤질아민을 벤젠에 용해시키고 3시간 내지 5시간 동안 온화하게 환류시킨다. 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 24]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R33및 R34중 하나가 R31및 R32중 하나와 함께 결합을 형성; R31및 R32중 하나는 H; R33및 R34중 하나는 C6H5CH2NH; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
벤질 브로마이드 및 트리에틸아민을 아세토니트릴중 실시예 2의 생성물의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 35 내지 45℃로 가온시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 25]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=NH2C(O)NH(S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Neville, R. G.; McGee, J. J. Can. J. Chem. 1963, 41, 2123]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 무수 벤젠중 실시예 2의 생성물의 용액을 빙욕중 벤젠중 규소 테트라이소시아네이트의 용액에 가한다. 첨가가 끝난후, 이 혼합물을 15분 동안 환류시키고 진공에서 농축한다. 수성 이소프로필 알콜(i-프로판올:물=9:1)을 잔사에 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 환류한다. 이 혼합물을 조야하게 소결된-유리 깔대기를 통해 여과하고 아세톤으로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 10%-탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 26]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5CH2OCONH (S 배열)
벤질옥시카보닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 무수 메틸렌 클로라이드중 실시예 2의 생성물의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이 용매를 제거하여 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 27]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=NH2C(NH)NH (S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Van Nispen, J. W.; Tesser, G. I.; Nivard, R. J. F. Int. J. Peptide Protein Res. 1977, 9, 193]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 실시예 2의 생성물을 0-메틸이소우레아의 새로 제조된 메탄올성 용액에 가한다. 이 용액을 0℃에서 1일 동안 유지시키고, 농축하여 냉각시킨다. 물을 잔사에 천천히 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다.
용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 28]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5S(O)NH (S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Kobayashi, T.; Iino, K.; Hiraoka, T. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5505]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 벤젠 설페닐 클로라이드를 0℃에서 메틸렌 클로라이드중 실시예 2 및 트리에틸아민의 용액에 적가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1일동안 교반하여, 농축시켜 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 29]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=(CH3CH2O)2P(0)
표제 화합물을 문헌[참조: Bauer, G.; Hagele, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engel. 1977, 16, 477]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 실시예 9의 생성물을 질소하 무수 디에틸 에테르에 용해시키고 트리에틸포스피트로 적가하여 처리한다. 발열반응이 진정된 후, 반응 혼합물을 온화하게 환류로 1시간 동안 가온하다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 에틸 아세테이트층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 30]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=(C6H5O)2P(0)0
아스코마이신(100mg, 0.126mmol)을 빙욕중 벤젠 1ml에 용해시키고, 트리에틸아민(35ul, 0.252mmol)을 적가한 다음 벤젠(1ml)중 디페닐클로로포스페이트(53ul, 0.252mmol)을 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10mg, 0.08mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 10% 중황산나트륨을 냉각된 반응 혼합물에 가한다. 추가의 벤젠(10ml)를 가한 후, 유기층을 10%-NaHC03(x3), 염수(x5)으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증발시켜서 조생성물을 수득하여, 이것을 헥산중 15%-아세톤으로 용출시키면서 섬광 실리카 겔(25g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 73mg을 분리한다.
MS (FAB) m/z : M+K = 1062.
[실시예 31]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5S
표제 화합물을 문헌[참조: Guindon, Y.; Frenette, R.; Fortin, R.; Rokach, J. J. Org. Chem. 1983, 48, 1357]에 기술된 통상적인 방법을 적용시켜 제조한다. 건조된 요오드화아연을 무수 디클로로에탄중 아스코마이신의 용액에 가한다. 이 현탁액에 티오페놀을 가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고, 이 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 32]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5CH20
표제 화합물을 문헌[참조: Onaka, M.; Kawai, M.; Izumi, Y. Chem. Lett. 1983, 1101]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 벤질 클로라이드 및 분말화된 제올라이트를 테트라하이드로푸란중 아스코마이신의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 온화하게 환류하면서 5시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 물을 가하고 불용성 물질을 여과한다. 여액을 증발건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 33]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=프탈이미드(S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Nefkens, G. H. L.; Tesser, G. I.; Nivard, R. J. F. Rec. Trav. Chim. 1960, 79, 688]에 기술된 통상적인 방법을 적용하여 제조한다. 실시예 2의 생성물 및 탄산나트륨을 테트라하이드로푸란:물(1:1)의 혼합된 용매에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 분말화된 N-카보에톡시 프탈이미드를 반응 혼합물에 가한 다음, 0℃에서 5분 및 실온에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여, 여액을 10% 황산수소칼륨으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 34]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=(C6H5)2P(0)NH (S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Kenner, G. W.; Moore, G. A.; Ramage, R. Tetrahedron Lett. 1976, 3623]에 기술된 통상적인 방법에 의해 제조한다. 실시예 2의 생성물 및 디페닐포스피닐 클로라이드를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 빙욕에서 냉각시킨다. N-메틸모르폴린을 반응혼합물에 가하고 0℃에서 5분 및 실온에서 5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 증발건조시켜 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 35]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=(C6H5O)2P(0)NH (S 배열)
표제 화합물을 문헌[참조: Wolfrom, M. L.; Conigliaro, P. J.; Soltes, E. J. J. Org. Chem. 1967, 32, 653]에 기술된 통상적인 방법으로 제조한다. 실시예 2의 생성물 및 디페닐포스포릴 클로라이드를 테트라하이드로푸란에 용해시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 트리에틸아민을 반응혼합물에 가하고 0℃ 에서 5분 및 실온에서 5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 증발건조시켜 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 10% 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 36]
일반식(Ⅲ): R=에틸: R'=H; n=1; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
표제 화합물을 피숀스(Fisons)의 공개된 유럽 특허원 제89192668호, P. 26, 실시예 11에 기술된 방법에 따라서 제조한다.
융점 124 내지 125℃, MS (FAB) m/z : M+NH4= 791.
[실시예 37]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35및 R36은 함께 =N-OCH2C6H5을 형성
무수 에탄올(10ml)중 아스코마이신(0.791g), 0-벤질 하이드록실아민 염화수소(0.320g) 및 디메틸아미노피리딘(0.26g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 고체 잔사를 에테르로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율 : 0.6g; 융점; 92 내지 98℃; MS (FAB) m/z : M+H=897, M+NH4= 914.
[실시예 38]
일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31및 R33은 함께 결합을 형성; R32=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올중 실시예 36의 생성물(0.338g), o-페닐렌 디아민(0.05g) 및 N-메틸모르폴린(0.04g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(5:2, v/v)로 용출한 다음 에테로로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피(1Og)로 정제한다.
수율 : 0.3g; MS (FAB) m/z: M+H = 846, M+NH4= 863.
[실시예 39]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(3ml)중 아스코마이신(0.41g), o-페닐렌 디아민(0.108g) 및 N-메틸모르폴린(0.072g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(5:2, v/v)으로 용출한 다음 헥산 중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔(1Og)상에서 정제한다.
수율 : 0.396g; 융점 : 110 내지 120℃; MS (FAB) m/z : M+NH4= 881.
[실시예 40]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6',7'-디클로로퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 4,5-디클로로페닐-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 107 내지 110℃; MS (FAB) m/z : M+H = 932, M+NH4= 949.
[실시예 41]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6',7'-디메틸퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 4,5-디메틸페닐-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 112 내지 115℃; MS (FAB) m/z : M+H = 892, M+NH4= 909.
[실시예 42a 및 42b]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6'-메톡시퀴녹살린을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H 및 일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 7'-메톡시퀴녹살린을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 4-메톡시-페닐-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 117 내지 126℃; MS (FAB) m/z : M+H = 894, M+NH4= 932.
[실시예 43]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H: n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되는 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 벤조[g]퀴녹살린을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 2,3-나프탈렌디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 115 내지 120℃; MS (FAB) m/z : M+H = 914, M+NH4= 931.
[실시예 44]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6',7'-메틸렌-디옥시-퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 4,5-메틸렌디옥시-페닐-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 190 내지 193℃; MS (FAB) m/z : M+H = 908, M+NH4= 946.
[실시예 45]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6',7'-디플루오로퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
o-페닐렌디아민을 4,5-디플루오로페닐-1,2-디아민으로 치환하여 실시예 39에 기술된 방법으로 표제화합물을 제조하고 정제한다.
융점 : 112 내지 116℃; MS (FAB) m/z : M+K = 938.
[실시예 46]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'= H; n=1; R21및 R22중 하나는 H이고 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H
아연 가루(5.4g)을 질소하 실온에서 빙초산(50ml)중 아스코마이신(5.4g)의 교반 용액에 분획으로 가한다. 반응 혼합물을 TLC 분석(헥산중 40% 아세톤)이 아스코마이신 모두가 없어질때 까지 실온에서 5시간 동안 격렬히 교반시킨다. 그런 다음, 고체를 여과 제거하여 메틸렌 클로라이드로 연마한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류 고체를 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고, 헥산중 50% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔을 통해 여과하여 진공중에서 농축시킨다. 고체를 에테르-헥산으로부터 재결정화시킨다.
수율 : 4.9g; 융점 : 138 내지 140℃; MS (FAB) m/z : M+NH4= 811.
[실시예 47]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33=H; R34=S; R35및 R36은 함께 N이고, S 및 N은 페닐 환에 의해 브릿지되어 벤조티아제핀을 형성
무수 에탄올(3ml)중 실시예 36의 생성물(0.26g), 2-아미노티오페놀(0.05g) 및 N-메틸모르폴린(0.07g)의 용액을 질소하 밤새 환류한다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 에테르로 용출하면서 실리카 겔상에서 정제한다.
수율 : 0.23g; 융점 : 133 내지 138℃; MS (FAB) m/z : M+H = 881.
[실시예 48]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹을 형성
메틸설파이드-클로린 복합체를 옥살릴 클로라이드(0.32g)을 메틸렌 클로라이드(4ml)중 디메틸설폭사이드(0.44g)의 교반 용액에 가하고 -70℃에서 0.5시간 동안 교반시켜 제조한다. 복합체 용액을 -70℃에서 메틸렌 클로라이드(5ml)중 아스코마이신(1.6g)의 교반 용액에 천천히 적가한다. 0.25시간 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민(1.4g)을 -70℃에 가한다. -70℃에서 0.5시간 동안 교반을 계속한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 에테르(100ml)로 희석하고 1N HCl(수성)(2×30ml), 포화 염수(30ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 생성물을 에테르로 용출하면서 용출한 실리카 겔(70g)상에서 정제한다.
수율 : 0.95g; MS (FAB) m/z : M+H = 790.
[실시예 49]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'= H; n=1; R2=R2'=H; R3및 R4은 함께 1,3-에틸렌티오케탈 그룹을 형성
트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.1ml, CH2Cl2중 1M)을 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(1ml)중 에탄디티올(0.Olml) 및 실시예 48의 생성물(0.05g)의 교반 용액에 가한다. 0℃에서 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하여, 탄산칼륨을 가하고, 생성물을 예비 TLC(헥산중 40% 아세톤)으로 정제한다.
수율 : 0.02g; MS (FAB) m/z : M+H = 866, M+Na = 888, M+K = 904.
[실시예 50]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'= H; n=1; R2=R2'=H; R3및 R4은 함께 =N-OH 형성
무수 에탄올중 실시예 48의 생성물(0.25g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.03g) 및 N-메틸모르폴린(0.035g)의 용액을 질소하 1.5시간 동안 환류한다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 에테르로 용출하면서 실리카 겔상에서 정제한다.
수율 : 0.2g; MS (FAB) m/z : M+H = 805.
[실시예 51]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'= H; n=1; R2=R3=R2'=H; R4=OH
리튬 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드(0.2ml, THF중 1M)을 질소하 -70℃에서 무수 THF(1ml)중 실시예 48의 생성물(0.056g)의 교반 용액에 천천히 가한다. -70℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 이것을 에테르(50ml)와 1N HCl(10ml)로 분배시킨다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 제거하고 생성물을 예비 TLC(헥산중 35% 아세톤)으로 정제시킨다.
수율 : 0.025g; MS (FAB) m/z : M+K = 830.
[실시예 52]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'= H; n=1; R31=H; R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 피라졸 형성
무수 THF 2ml중 하이드라진(0.O14g)을 실온에서 무수 THF(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.24g)의 교반 용액에 가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 용매를 제거한 후, 생성물을 헥산중 50% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔(50g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 고체를 추가로 예비 TLC(메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올)로 정제한다.
수율 : 0.13g; MS (FAB) m/z : M+H = 786.
[실시예 53]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성하고 두 개의 퀴녹살린은 각각의 헤테로사이클릭 시스템의 6' 또는 7'사이에 탄소-탄소 결합을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올중 아스코마이신(0.6g), N-메틸모르폴린(0.153g) 및 3,3'-디아미노벤지딘 테트라하이드로클로라이드(0.1g)의 용액을 밤새 환류시킨다. 생성물을 실시예 39에 기술된 바와 같이 정제시킨다.
수율 : 0.31g; 융점 : 128 내지 132℃; MS (FAB) m/z; M+H = 1725.
[실시예 54]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'= H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
아스코마이신(15g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(200ml)중 이미다졸(3.75g)의 용액에 용해시키고 3급-부틸디메틸클로로실란(18.3g)을 분율로 가하여 실온에서 90시간 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 및 과량의 3급-부틸디메틸클로로실란을 증류(0.8토르에서 30℃ 욕)에 의해 제거한다. 고체 잔사를 무수 에테르(4×50ml)로 추출한다. 에테르를 진공 중에서 제거하고 고체 잔사를 헥산중 5% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17g)을 제공한다.
MS (FAB) m/z : M+H = 1022.
[실시예 55]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'= H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 H이고 다른 하나는 OH; R23= OH; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
아연 가루(5g)을 빙초산(25ml)중 실시예 54의 생성물(5g)의 교반 용액에 가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150ml)로 희석하고 고체를 여과제거하여 추가의 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 고체 잔사를 실리카 겔(2Og)을 통해 여과시켜서 에테르로 용출시킨다.
수율 : 5g; MS (FAB) m/z : M+H = 1024.
[실시예 56]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'= H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OAc; R23=0H; R24=H; R32=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
아세트산 무수물(1ml)을 무수 피리딘(5ml)중 실시예 55의 생성물(1g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)의 교반 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매 및 과량의 아세트산 무수물을 진공(0.1토르)에서 제거하고 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드중 2% 에탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 57]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=트리-이소프로필실릴옥시(R 배열); R31=R32=H; R33=트리-이소프로필실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
무수 메틸렌 클로라이드(25ml)중 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1Og)을 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(100ml)중 아스코마이신(7.8g) 및 N-메틸모르폴린(4g)의 용액에 적가하여 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 메탄올(3ml)를 가하고 추가로 1시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 진공중에서 제거하여 잔사를 에테르 및 1N 염산으로 후처리한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 제거한다. 헥산중 10% 에테르로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(9g)을 제공한다.
MS (FAB) m/z : M+Na = 1128.
[실시예 58]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'= H; n=1; R1=트리-이소프로필실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=트리-이소프로필실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
아연 가루(5g)를 빙초산(25ml)중 실시예 57의 생성물(5g)의 교반 용액에 가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150ml)로 희석하고 고체를 여과제거하여 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한다. 생성된 용액을 실리카 겔(20g)을 통해 여과시켜서 에테르로 용출시킨다.
수율 : 5g; MS (FAB) m/z : M+Na = 1130.
[실시예 59]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'= H; n=1; R1=트리-이소프로필실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OAc; R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=트리-이소프로필실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
아세트산 무수물(1ml)를 무수 피리딘(5ml)중 실시예 58의 생성물(1g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)의 교반용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매 및 과량의 아세트산 무수물을 진공(0.1토르)에서 제거하고 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드중 2% 에탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율 : 1g; MS (FAB) m/z; M+Na = 1172.
[실시예 60]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OAc; R23=OH; R24=H
40% 수성 불화수소산(0.5ml, 아세토니트릴 5ml중)을 0℃ 에서 아세토니트릴(10ml)중 실시예 59의 생성물(1.1g)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 조생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 61]
일반식(Ⅱ): R=에틸: R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 5' 및 4' 위치가 되는 2'-메틸-티아졸을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
이소프로판올(5ml)중 실시예 60의 생성물(0.83g), 티오아세트아미드(0.15g) 및 트리에틸아민(0.2g)의 용액을 질소하에서 16시간 동안 환류한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 고체 잔사를 1차로 메틸렌 클로라이드 중 20% 아세토니트릴로 용출시킨 다음 메틸렌 클로라이드중 7% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 62]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 5' 및 4' 위치가 되는 2'-아미노-티아졸을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
아세토니트릴(1ml)중 실시예 60의 생성물(0.1g), 티오우레아(0.O15g) 및 트리에틸아민(0.2g)의 용액을 질소하에서 16시간 동안 환류한다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체 잔사를 1차로 메틸렌 클로라이드 중 20% 아세토니트릴로 용출시킨 다음 메틸렌 클로라이드중 7% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 63]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 5' 및 4' 위치가 되는 2'-페닐-이미다졸을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
이소프로필 알콜(5ml)중 실시예 60의 생성물(0.83g), 벤즈아미딘 하이드로클로라이드 하이드레이트(0.3g) 및 트리에틸아민(0.2g)의 용액을 질소하에서 24시간 동안 환류한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 64]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 5' 및 4' 위치가 되는 2'-페닐-옥사졸을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
아세토니트릴(5ml)중 실시예 60의 생성물(0.83g), 벤즈아미드(0.25g) 및 트리에틸아민(0.2g)의 용액을 질소하에서 24시간 동안 환류한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 65]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R'=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 [1-(2',2',5',5'-테트라메틸-2',5'-디실라-1'-아졸리디닐)]-2-에틸이고 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36는 함께 옥소 그룹을 형성
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 실시예 54의 생성물(1g)의 용액에 0℃에서 교반하면서 1-(2-에틸)-2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디실라-1-아자사이클로펜탄 브롬화 마그네슘(THF중 1M, 1.5ml)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50ml)로 후처리하여 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 합친 유기상을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 66]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 3' 및 2' 위치가 되는 피롤을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
40% 수성 불화수소산(1ml)을 0℃에서 아세토니트릴(10ml)중 실시예 65의 생성물(10ml)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 67]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열): R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'위치가 되는 피라진을 형성; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
활성화된 이산화망간(1.1g)을 무수 벤젠중 실시예 54의 생성물(1.1g) 및 에틸렌디아민(0.1g)의 용액에 가하고 이 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 고체를 여과제거하고 용매를 진공중에서 제거한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드중 3% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 68]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1: R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 피라진을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
실시예 67의 생성물을 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하고 실시예 60의 방법에 따라서 정제시킨다.
[실시예 69]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21및 R22중 하나는 [2-(1,3-디옥솔라닐)]-2-에틸이고 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 실시예 54의 생성물(1g)의 용액에 0℃에서 교반하면서 2-(2-에틸)-1,3-디옥솔란 브롬화마그네슘(THF 중 1M, 1.5ml)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50ml)로 후처리하여 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 합친 유기상을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 70]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1-t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열): R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 3' 및 2'위치가 되는 피리딘을 형성; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
습한 메틸렌 클로라이드(5ml)중 실시예 69의 생성물(1g), 옥살산(0.2g) 및 아세트알데하이드(0.5ml)의 용액을 질소하에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 조 반응물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨사이에 분배한다. 이 용액을 황산마그네슘상에서 건조하여 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 이소프로필 알콜(5ml)에 재용해시키고 수산화암모늄(0.5ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 생성물을 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 71]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 3' 및 2' 위치가 되는 피리딘을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
실시예 70의 생성물을 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호시키고 정제해서 표제화합물을 수득한다.
[실시예 72]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 4' 및 3' 위치가 되는 피리다진을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
습한 메틸렌 클로라이드중 실시예 69의 생성물(1g), 옥살산(0.2g) 및 아세트 알데하이드(0.5ml)의 용액을 질소하에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 조 반응물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨사이에 분배한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 이소프로필 알콜(5ml)에 재용해시키고 하이드라진(0.035g)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 제거한 후, 비스-실릴화된 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호시킨다.
[실시예 73]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 피라지노[2,3-d]피리다진을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
이소프로필 알콜(5ml)중 아스코마이신(0.8g), 4,5-디아미노피리다진(0.2g) 및 N-메틸모르폴린(0.2g)의 용액을 80 내지 90℃에서 12시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 74a 및 74b]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 피리도[3,4-b]피라진을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H 및 일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로 사이클릭 시스템의 3' 및 2' 위치가 되는 피리도[3,4-b]피라진을 형성; R60=OH (R 배열); R65=H
이소프로필 알콜(5ml)중 아스코마이신(0.8g), 4,5-디아미노피리딘(0.2g) 및 N-메틸모르폴린(0.2g)의 용액을 80 내지 90℃에서 12시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 75a 및 75b]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 피리도[2,3-b]피라진을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H 및 일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 3' 및 2' 위치가 되는 피리도[2,3-b]피라진을 형성; R33=OH; R31=H; R60=OH(R 배열); R65=H
이소프로필 알콜(5ml)중 아스코마이신(0.8g), 2,3-디아미노피리딘(0.2g) 및 N-메틸모르폴린(0.2g)의 용액을 80 내지 90℃에서 12시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 76a 및 76b]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 7' 및 6' 위치가 되는 프테리딘을 형성; R60=0H(R 배열); R65=H 및 일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 6' 및 7' 위치가 되는 프테리딘을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
이소프로필 알콜(5ml)중 아스코마이신(0.8g), 4,5-디아미노피리미딘(0.2g) 및 N-메틸모르폴린(0.2g)의 용액을 80 내지 90℃에서 12시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드중 20% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 77]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
무수 N,N-디메틸포름아미드(200ml)중 실시예 259의 생성물(15g) 및 이미다졸(3.75g)의 용액에 3급-부틸 디메틸클로로실란을 나누어 가하고 실온에서 90시간 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 및 과량의 3급-부틸디메틸클로로실란을 증류(0.8토르에서 30℃욕)로 제거한다. 고체 잔사를 무수 에테르(4×50ml)로 추출한다. 에테르를 진공에서 제거하고 고체 잔사를 헥산중 5% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 78]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 R-부틸, 다른 하나는 OH: R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 77의 생성물(0.5g)을 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸 리튬(헥산중 1.6M, 0.5ml)를 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 포화 염화암모늄 및 에테르로 후처리한다. 생성물을 에테르로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 79]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 R-부틸, 다른 하나는 0; R23=OH; R23=OH; R24=H
실시예 78의 생성물을 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호하고 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 80]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 벤질, 다른 하나는 0H; R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 77의 생성물(0.5g)을 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 벤질 마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란중 2M, 0.5ml)를 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 0℃에서 4시간 동안 교반시키고 포화 염화암모늄 및 에테르로 후처리한다. 생성물을 에테르로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 81]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 벤질, 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H
실시예 80의 생성물을 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호하고 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 82]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 OH;R23=OH; R24=H; R31=R32=H; R33= t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및R36은 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 82의 생성물을 실시예 77의 생성물로부터 제조하고 실시예 58의 방법에 따라 정제한다.
[실시예 83]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 티오카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
0-페닐 클로로티오포르메이트(0.07g)을 무수 아세토니트릴(5ml)중 실시예 82의 생성물(0.3g) 및 4-디메틸아미노 피리딘(0.3g)의 교반된 혼합물에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 에테르(30ml)로 희석시키고 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 헥산중 20% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 84]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 티오카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H
실시예 83의 생성물을 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호하고 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 85]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 82의 생성물(1g)을 1,2-디클로로에탄(15ml)에 용해시키고 N,N-카보닐 디이미다졸(0.188g)을 교반하면서 이 혼합물에 나누어 가한다. 실온에서 26시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 헥산중 10% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 86]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H
표제 화합물을 실시예 85의 생성물로부터 제조하여 실시예 60의 방법에 따라서 정제한다.
[실시예 87]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 P(0)(OCH3)와 결합되고; R24=H; R31=R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
메틸렌 클로라이드(10ml)중 메틸 디클로로포스페이트(0.15g)을 무수 메틸렌 클로라이드(15ml)중 실시예 82의 생성물(1g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)의 교반된 혼합물에 가한다. 실온에서 27시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 에틸 에테르(100ml)로 희석하고 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거한다 잔사를 헥산중 20% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 88]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 P(0)(OCH3)와 결합되고; R24=H
표제 화합물을 실시예 60의 방법에 따라서 실시예 87의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 89]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 수소, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 티오카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H
표제 화합물을 실시예 84의 방법에 따라서 실시예 78의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 90]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21은 n-부틸; R22및 R23은 함께 결합 형성; R24=H
무수 톨루엔(10ml)중 실시예 89의 생성물(0.5g) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(촉매량)의 혼합물에 0.5시간에 걸쳐 트리-n-부틸주석 하이드라이드(1ml)를 가한다. 용매를 진공중에서 제거하여 잔사를 헥산중 10% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 91]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21=H; R22및 R23은 함께 결합 형성; R24=H
표제 화합물을 실시예 90의 방법에 따라서 실시예 84의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 92]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21=R22=R23=OH; R24=H
아연 가루(1g)을 빙초산(5ml)중 실시예 86의 생성물(0.5g)의 교반된 용액에 가하여 실온에서 35시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150ml)로 희석하고 고체를 여과제거하여 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 연마한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에테르로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피(1Og)으로 정제한다.
[실시예 93]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 n-부틸, 다른 하나는 0이고 이것이 R23=0과 함께 취해진 경우, 산소 둘다는 카보닐 브릿지와 결합되고; R24=H
표제 화합물을 실시예 86의 방법에 따라서 실시예 78의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 94]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21및 R22중 하나는 n-부틸, 다른 하나는 H; R23=OH; R24=H
표제 화합물을 실시예 92의 방법에 따라서 실시예 93의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 96a 및 96b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=R34=H; R32및 R33은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-23 및 C-24가 헤테로사이클릭 시스템의 4' 및 5' 위치가 되는 3-페닐-2-이속사졸린을 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=R34=H; R32및 R33은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-23 및 C-24가 헤테로사이클릭 시스템의 5' 및 4' 위치가 되는 3-페닐-2-이속사졸린을 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성
N-클로로석신이미드(2.67g, 20mmol)을 피리딘(0.1ml)을 함유하는 클로로포름(20ml) 중에 현탁시킨다. 벤즈알데하이드 옥심 (2.42g, 20mmol)을 현탁액에 가한다 20분 후, N-클로로석신 이미드를 용해시키고 생성된 용액을 질소하에서 저장한다. 실시예 36의 생성물(1.OO6g, 1.29mmol)을 무수 클로로포름에 용해시킨다. 상기에서 제조된 하이드록삼산 클로라이드(4ml)을 도입하여, 혼합물을 트리에틸아민(0.4ml)을 천천히 가하면서 48℃로 가열한다. 25시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. 조 물질을 실리카 겔(헥산:아세톤 3:2으로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 96a: IR (CDCl3)cm-13420, 2950, 1780, 1750, 1720, 1340, 1160;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.70-7.35 (m, 5H), 5.38 (s, 1H) & 5.15 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.73 (dd, J=6, 10Hz, 1H) & 4.64 (모호한 커플링), 4.16 (d, J=7Hz, 1H) & 4.13 (d, J=7Hz, 1H); MS (FAB) m/z; M+K = 931.
실시예 96b: IR (CDCl3)cm-12930, 1750, 1720, 1700, 1650, 1450, 1090;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 5.37 (d, J=7Hz, 1H) & 5.23 (d, J=3Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H) & 4.89 (d, J=7.7Hz, 1H) 4.30 (m, 1H) & 4.05 (m, 1H); MS (FAB) m/z; M+K = 931.
[실시예 97a 및 실시예 97c]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=-C(0)Ph; R33= 하이드록시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=-C(O)Ph; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
[실시예 97a]
실시예 96a의 생성물(51.7mg, 0.58mmol)을 1% 물을 함유한 아세토니트릴(5ml)에 용해시켜서 여기에 몰리브뎀 헥사카보닐(7.6mg, 0.029mmol)을 가한다. 혼합물을 수시간 동안 환류로 가열하며, 이 시간을 통해 더욱 짙은 청색으로 변한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 소량의 실리카 겔을 감압하에 용매를 제거하기 전에 가한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에 적용하여 표제 화합물, 베타-하이드록시 케톤이외에도 실시예 97c의 탈수 생성물을 에테르로 용출시킨다.
[실시예 97b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R1=H; n=1; R31=H; R32=하이드록시; R33=-C(0)Ph; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
물의 존재하에 상술된 방법을 사용하여 실시예 96b의 생성물을 환원시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 102]
일반식(Ⅲ): R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35및 R36은 함께 =NR38; R38=-OCH2COOH
에탄올 10ml중 아스코마이신(300mg, 0.4mmol), 카복시 메톡실아민 헤미-하이드로클로라이드(250mg, 1.2mmol) 및 피리딘 (100㎕, 1.2mmol)을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, H2O, 희석산(0.2M H3P04) 및 염수로 연속해서 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨다. 진공하에서 농축시켜 조 물질 430mg을 수득하여, 이것을 역상 HPLC(21.4mm ID x 25cm, C18, 8㎛ 실리카, DYNAMAX 예비 HPLC(라이닌, Rainin))으로 정제한다. 용출(15ml/분)을 선형 구배 55:45(0.1% TFA 함유한 H2O-CH3CN) 내지 10:90을 30분간 수행한다. 선택된 분획을 합치고, CH3CN을 증발시키고 동결 건조하여 표제 화합물 124mg을 수득한다.
(FAB) m/z; M+K = 903.
[실시예 103a]
일반식(Ⅲ): R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=OH(S 배열); R36=H:
CH3CN(1ml)중 48% 수성 HF(16㎕)의 용액에 CH3CN(1ml)중 하기 실시예 103c(S 이성체, 70mg)의 생성물을 가한다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 조 물질을 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여, 표제 화합물 48mg을 수득한다.
MS (FAB) m/z: M+K = 814.
[실시예 103b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=H; R36=OH(R 배열)
표제 화합물을 하기 실시예 103d의 생성물로부터 출발하여, 실시예 103a의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
[실시예 103c 및 103d]
일반식(Ⅴ) : R=에틸; n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33=0H; R34=H; R35=OH(S 배열); R36=H 및 일반식(Ⅴ) : R=에틸; n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=H; R36=0H (R 배열)
0℃에서 CH3CN(1ml)중 실시예 8a의 생성물(100mg, 0.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(25.7mg, 0.11mmol)의 용액에 아세트산(24㎕, 0.33mmol)을 천천히 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 추가로 0.5시간 동안 교반한다. 이 용액을 EtOAc로 추출하여, 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨다. 이 용매를 증발시키고 조 물질 94mg을 수득하여, 이것을 용출제로서 20% EtOAc/CHCl3를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 반응하지 않은 출발물질(10mg), 실시예 103d의 생성물 18mg, 실릴화된 부이성체(R) 및 실시예 103c의 생성물 52mg, 실릴화된 주이성체(S)를 수득한다.
[실시예 104a]
일반식(Ⅴ) : R=에틸; n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=OSi(Me2)-t-Bu (S 배열); R36=H
CH2Cl2(20ml)중 하기 실시예 103c의 생성물(1.Og, 1.1mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(730mg, 4.84mmol) 및 이미다졸(660mg, 9.68mmol)을 가한다. 이것을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 희석한다. 유기상을 포화 NH4Cl, 포화 NaHC03, 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조한다. 이 용매를 증발시키고 조 물질 1.32g을 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 디실릴화된 생성물 868mg 및 회수된 출발물질 140mg을 수득한다.
[실시예 104b]
일반식(Ⅴ) : R=에틸; n=1; R'=H; R1=OSi(Me2)-t-Bu; R31=H; R32=H; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35=t-부틸디메틸실릴옥시 (S 배열); R36=H
메틸렌 클로라이드 1ml중 옥살릴 클로라이드(40㎕, 0.44mmol)의 -78℃ 용액에 메틸렌 클로라이드 1ml중 디메틸 설폭사이드(60㎕, 0.88mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 시효시킨다. 메틸렌 클로라이드 1ml중 실시예 104a의 디실릴화된 생성물(170ml, 0.2mmol)의 용액을 가한다. -78℃에서 교반하면서 3시간 동안 반응을 수행시킨 다음, 트리에틸아민(270㎕, 2.Ommol)을 가한다. -78℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 40ml 및 10% NaHS04용액 10ml로 분배시킨다. 유기층을 10% NaHS04, 물(3X), 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 물질 160mg을 수득한다.
[실시예 104c]
일반식(Ⅲ) : R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33및 R34는 함께 옥소 그룹 형성; R35=OH (S 배열); R36=H
실시예 104b의 생성물을 수성 HF로 분해시킨 다음, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물 85mg을 제공한다.
MS (FAB) m/z; M+K = 830.
[실시예 105a]
일반식(Ⅱ) : R=알릴; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(3ml)중 FK-506(0.41g), o-페닐렌디아민(0.108g) 및 N-메틸모르폴린(0.072g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(5:2, v/v)로 용출한 다음, 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔(1Og)상에서 정제시켜, 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 105b]
일반식(Ⅱ) : R=프로필; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
에틸 아세테이트(6ml)중 실시예 105a의 생성물(150mg) 및 10% Pd/C(30mg)을 실온에 1atm에서 20분 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 농축하여 생성된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름/아세톤 5:1로 용출)하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 106a 및 106b]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=OCOCH2CH2HN-FMOC 및 일반식(Ⅴ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=OCOCH2CH2HN-FMOC; R31=H; R32=H; R33=OCOCH2CH2HN-FMOC; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
무수 디클로로메탄(1.8ml)중 아스코마이신(142.5mg, 0.180mmol) 및 FMOC-베타-알라닌(56.Omg, 0.18Ommol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(38.Omg, 0.198mmol) 및 DMAP(2.2mg, 0.018mmol)을 가한다. 2.5일 후, FMOC-베타-알라닌(42.Omg) 및 DMAP(1.5mg)을 더 가한다. 6시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 용출제로서 에테르/디클로로메탄(1/2)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 선택된 분획을 합쳐서 극성이 약한 비스-아실화된 생성물을 수득한다.
실시예 106b :1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.55 (br, 4H), 3.32 (s, 3H), 4.37 (br d, 2H), 4.42 (br d, 2H), 7.32 (t, 4H), 7.39 (t, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (d, 4H).
또한, 모노 아실화된 생성물(76mg)을 수득한다.
실시예 106a :1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.55 (br), 3.32 (s, 3H), 4.42 (br d), 5.49 (m, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
[실시예 107]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=OCOCH2CH2NH2
무수 THF(0.8ml)중 실시예 106a의 생성물(9.Omg, 0.0082mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(4.0㎕, 0.041mmol)을 가한다. TLC가 완결된 반응을 나타낸 후, 용매를 증발시켜, 고체 잔사를 에테르/헥산(1/2)로 3회 연마하여 백색 고체로서 목적 생성물을 수득한다.
수율 : 5.5mg. MS (FAB) m/z : M+K = 901.
[실시예 108]
일반식(Ⅳ) : R=프로필; R'=H; n=1; R1은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤조일옥시이고, R26, R27, R28및 R29는 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 C-9 및 C-10과 함께 퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 THF(200㎕)중 실시예 105b의 생성물(32mg)의 교반된 0℃ 용액에 벤조일 클로라이드(20㎕) 및 피리딘(50㎕)를 가한다. TLC가 실시예 105b의 생성된 화합물의 소모를 나타낸 후, 용매를 증발시켜, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 선택된 분획을 합쳐서 모노-아실화된 생성물(실시예 108)을 수득한다.
[실시예 109]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)OC2H5(R 배열)
로듐(Ⅱ) 아세테이트 이량체(3mg)을 함유한 디클로로메탄(10ml)중 아스코마이신(0.5g, 0.63mmol)의 용액을 디클로로메탄(1ml)중 에틸 디아조아세테이트(66㎕, 0.63mmol)을 적가하면서 환류시킨다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 30분 동안 환류시키고 디클로로메탄(1.5ml)중 추가로 에틸 디아조아세테이트(132㎕, 1.26mmol)를 적가하고, 적가가 끝난후 30분 동안 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 헥산:아세톤 (3:1)로 용출하면서 실리카 겔상에서 HPLC로 정제한다. 목적한 생성물을 함유한 분획을 모으고 농축하여, CCl4에 용해시키고, 고진공하에 일정 중량으로 농축하여 50%의 수율로 오일로서 목적 생성물(274mg)을 수득한다.
IR (CDCl3) 3500, 2930, 1742, 1700, 1645, 1452cm-1;13C NMR (125MHz) δ9.4, 11.7, 14.1, 14.2, 15.8, 16.2, 20.5, 21.1, 24.2, 24.6, 26.3, 27.6, 30.3, 30.8, 32.7, 32.9, 33.6, 34.6, 36.4, 39.2, 39.7, 43.1, 48.7, 54.7, 56.3, 56.6, 56.9, 57.2, 60.6, 68.5, 70.1, 72.9, 73.7, 75.2, 77.2, 82.8, 83.6, 97.0, 123.1, 129.6, 132.4, 138.7, 164.7, 169.0, 171.1, 196.1, 213.5; MS (FAB) m/z: M+K = 916.
C47H75N014ㆍ1.OCCl4에 대한 원소분석:
계산치 : C, 54.70; H, 7.33; N, 1.36
실측치 : C, 54.42; H, 7.22; N, 1.26
[실시예 110]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)OCH2C6H5(R 배열)
에틸 디아조아세테이트 대신 벤질 디아조아세테이트를 사용하여 전 공정을 변형한다. 아스코마이신(0.5g)은 수율 20%로 표제 화합물(0.1g)을 제공한다.
융점 65 내지 72℃; IR (CDCl3) 3510, 2930, 1740, 1695, 1642, 1450cm-1;13C NMR (125MHz) δ 9.4, 11.7, 14.1, 15.8, 16.2, 20.4, 21.1, 24.1, 24.5, 26.3, 27.6, 30.3, 30.8, 32.7, 32.8, 34.4, 34.5, 36.3, 39.2, 39.6, 43.1, 48.6, 53.4, 54.6, 56.3, 56.6, 57.1, 66.3, 68.5, 70.1, 72.8, 73.6, 75.1, 76.8, 82.7, 83.6, 96.9, 123.0, 128.3, 128.4, 128.5, 129.5, 132.3, 135.6, 138.7, 164.7, 168.9, 171.0, 196.2, 213.4; MS (FAB) m/z : M+H-H2O = 922, M+K =987.
C52H77N014에 대한 원소분석:
계산치 : C, 66.43; H, 8.26; N, 1.49
실측치 : C, 66.12; H, 8.14; N, 1.41
[실시예 111]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)OH
실시예 110의 생성물(25mg, 0.03mmol) 및 10% Pd/C(3mg)을 플라스크에 위치시키고, 용기를 질소로 10분동안 플러싱시킨다. 메탄올(250㎕)를 시린지를 통해 가하여, 반응물을 수소대기(1atm)하에서 45분 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하여, 촉매를 추가 메탄올(1ml)로 세척하여 용매를 진공하에서 제거한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(5ml) 및 물(5ml)로 분배하여, 유기층을 건조(MgS04)하고, 여과하여 일정한 중량까지 농축시키므로써 백색 분말로서 표제 화합물(23mg)을 제조한다.
[실시예 112]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15-벤질
DMF(3ml)중 실시예 111의 생성물(849mg)을 N,N'-카보닐디이미다졸(162mg)으로 실온에서 5분 동안 처리하여, 벤질아민(107mg)을 즉시 모두 가한다. 3시간 후, 혼합물을 EtOAc(20ml)와 물(20ml)로 분배하여 다시한번 EtOAc(10ml)로 추출한다. 유기물질을 합하고 0.5N HCl(20ml) 및 염수(2×20ml)로 세척하여, 건조(MgS04)시키고, 여과하여 농축 건조시킨다. 헥산:아세톤(3:1)로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(568mg)을 수득한다.
MS(FAB) m/z :(M+K) = 938.
[실시예 113]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=벤질
실시예 111의 생성물을 실시예 112에 기술된 바대로 활성화시킨 다음 벤질아민 대신 N,N-메틸, 벤질아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 114]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=R15=H
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 암모니아 가스로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 115]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 메틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 116]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=R15=CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 디메틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 117]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=에틸
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 에틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 118]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=에틸
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸,에틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 119]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 120]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸,프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 121]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 2-아미노프로판으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 122]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸, 1-메틸에틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 123]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=사이클로프로필
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 사이클로프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 124]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 n-부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 125]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 126]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 이소부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 127]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸,이소부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 128]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=사이클로부틸
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 사이클로부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 129]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 펜틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 130]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸,펜틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 131]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 3-메틸부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 132]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2CH2(CH3)2
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸, 3-메틸부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 133]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=사이클로펜틸
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 사이클로펜틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 134]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 n-헥실아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 135]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2CH2CH2CH2CH3
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 N,N-메틸, 헥실아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 136]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=사이클로헥실
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 사이클로헥실아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 137]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14및 R15는 함께 -CH2CH20CH2CH2-를 형성하여 이들이 결합되어 있는 질소를 포함하는 6-원 환을 형성
실시예 111의 생성물을 실시예 112와 같이 활성화시켜서 벤질아민 대신 모르폴린으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 138]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH20H
DMF(4ml)중 실시예 111(1.02g)의 생성물을 N,N'-카보닐디이미다졸(194mg)으로 실온에서 5분 동안 처리한 후, 2-하이드록시에틸아민(147mg)을 즉시 모두 가한다. 6시간 후, 혼합물을 EtOAc(50ml)와 물(30ml)사이에서 분배하고, EtOAc(10ml)로 다시 한번 추출한다. 유기물질을 합쳐서, 0.5N HCl(30ml) 및 염수(2×30ml)로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과하여 증발건조시킨다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 139]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH20H
실시예 111의 생성물을 실시예 138과 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신 3-하이드록시프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 140]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=CH2CH2CH2CH20H
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신 4-하이드록시부틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 141]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH2CH20H
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신 5-하이드록시펜틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 142]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2NH2
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 1,2-하이드록시에틸아민 대신 1,2-디아미노에탄으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 143]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2NH2
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 1,2-하이드록시에틸아민 대신 1,3-디아미노프로판으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 144]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH2NH2
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신 1,4-디아미노부탄으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 145]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2CH2CH2CH2NH2
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 1,2-하이드록시에틸아민 대신 1,5-디아미노펜탄으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 146]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2C02H
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 1,2-하이드록시에틸아민 대신 글리신으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 147]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH2CH2C02H
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신 3-아미노프로판산으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 148]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH(R16)C02H; R16=CH3(R 배열)
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신(R)-2-아미노프로판산으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 149]
일반식(Ⅰ) : R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH(R16)C02H; R16=CH3(S 배열)
실시예 111의 생성물을 실시예 138와 같이 활성화시켜서 2-하이드록시에틸아민 대신(S)-2-아미노프로판산으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 150]
일반식(Ⅲ) : R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=R33=H; R34=OH; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
-78℃에서 디클로로메탄(13.3ml)중 아스코마이신(2g, 2.53mmol)의 용액에 디에틸아미노 설퍼트리플루오라이드(3.4ml, 25.3mmol)을 가하고 반응물을 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(~75ml)에 적가하고, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하여, 건조(Na2S04)시켜 여과하고 진공중에서 농축하여 황색 발포체(2.21g)을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 융점이 100 내지 105℃인 표제 화합물(0.23g)을 수득한다.
IR(CDCl3) 3590, 3470, 2930, 1745, 1720, 1690, 1645, 1450cm-1;13C NMR(125MHz) δ 9.3, 11.8, 14.3, 15.8, 16.3, 20.7, 21.0, 24.2, 24.4, 27.6, 27.6, 30.7, 31.2, 32.9, 32.9, 34.1, 34.7, 35.1, 39.1, 39.2, 41.8, 48.6, 55.7, 56.3, 56.3, 56.4, 56.9, 69.4, 73.6, 74.1, 74.3, 75.2, 75.3, 84.2, 96.9, 123.4, 128.0, 131.5, 140.4, 165.6, 169.4, 196.6, 213.3; MS(FAB) m/z : M+H = 792, M+K = 830.
C43H69N012ㆍ0.6 헥산에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 66.34; H, 9.25; N, 1.66
실측치 : C, 66.74; H, 8.88; N, 1.67
[실시예 151]
일반식(Ⅲ) : R=에틸, R'=H; n=1; R31=R32=R34=H; R33=0H; R35및 R36은 함께 =NR38; R38=-NHC(0)OCH3
메탄올(100ml)중 아스코마이신(5.Og), 메틸하이드라지노 카복실레이트(1.1g) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.2g)을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하여 농축건조시킨다. 이 혼합물을 헥산/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물(3.6g)을 수득한다. 분석 샘플을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로부터 재결정화한다.
융점 159 내지 164℃; IR(CDCl3) 3600, 3500, 3300, 2950, 1745, 1725, 1700, 1642, 1450cm-1;13C NMR(125MHz) δ 10.2, 12.0, 14.7, 15.4, 15.7, 20.9, 21.2, 24.2, 26.9, 27.1, 28.0, 30.6, 31.1, 31.2, 32.1, 33.5, 34.6, 34.8, 34.9, 41.1, 49.0, 49.1, 52.5, 56.2, 56.6, 56.8, 73.1, 73.5, 73.8, 73.9, 75.8, 76.0, 77.2, 84.1, 97.6, 126.3, 129.1, 132.6, 138.5, 155.7, 159.7, 165.0, 168,9, 196.5; MS(FAB) m/z : M+H = 864, M+K = 902.
C45H73N3013ㆍ2.0H20에 대한 원소분석:
계산치 : C, 60.05; H, 8.62; N, 4.67
실측치 : C, 60.17; H, 8.24; N, 4.55
[실시예 152]
일반식(Ⅲ) : R=에틸, R'=H; n=1; R31=R32=R34=H; R33=0H; R35및 R36은 함께 =NR38; R38=-NHC(0)OCH2OCH3
아스코마이신을 사용하고 메틸하이드라지노카복실레이트 대신 에틸하이드라지노카복실레이트로 대체해서 실시예 151을 반복하여 표제 화합물을 제공한다.
[실시예 153]
일반식(Ⅲ) : R=에틸, R'=H; n=1; R31=R32=R34=H; R33=0H; R35및 R36은 함께 =NR38; R38=-NHC(0)OCH2C6H5
아스코마이신을 사용하고 메틸하이드라지노카복실레이트 대신 벤질하이드라지노카복실레이트로 대체해서 실시예 151를 반복하여 표제 화합물을 제공한다.
[실시예 154]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1= -OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14=H; R15=-CH(R16)CONHCH(R16')CONHCH(R16")CO2H; R16'=R16"=CH3(R 배열)
실시예 111의 생성물을 실시예 138에서처럼 활성화시킨 다음 2-하이드록시에틸아민 대신 D-알라니닐-D-알라니닐-D-알라닌으로 처리하여 표제 화합물을 제공한다.
[실시예 155]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R2= -C(0)CF3; R31=R32=R34=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R2'=H
무수 DMF(5ml)중 실시예 14b의 생성물(0.8g, 1.Ommol)을 출발 물질이 고갈될 때까지 이미다졸(0.1g) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.18g)으로 처리한다. 그런 다음, 혼합물을 물(20ml)와 EtOAc(20ml) 사이에서 분배한다. 유기층을 염수(20ml)로 세척한다. 수성층을 EtOAc(2 × 10ml)로 추출하고, 유기 물질을 합쳐서, 건조(MgS04)하여 농축 건조시킨다. 이 잔사를 THF(4ml)에 용해시키고 -78℃에서 THF(5ml)중 리튬 헥사메틸 디실라지드(2.2mmol)의 용액에 적가하여 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로아세테이트(0.17ml, 1.3mmol)을 한번에 급속히 가한다. 5분후, 이 반응 혼합물을 5% 수성 HCl(15ml)와 Et2O(15ml) 사이에서 분배시킨다. 수성 분획을 Et2O로 한번 더 추출시킨 다음, 유기물질을 염수(2 × 10ml)로 세척하여, 건조(Na2S04)하고, 고체로 부터 경사여과하고 농축시켜 다음 반응에서 즉시 사용되는 표제 화합물을 수득한다[참조: Danheiser, R. L.; Miller, R. F.; Brisbois, R. G.; Park S. Z. J. Org. Chem. 1990, 55, 1959-1964].
[실시예 156]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R2및 R2는 함께 =N2; R31=R32=R34=H; R33-t-부틸디메틸실릴옥시; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
(실시예 155에서 인용된 문헌 참조). 실시예 155에서 분리된 생성물을 아세토니트릴(4ml)에 용해시키고, 여기에 물(18㎕), 트리에틸아민(0.21ml, 1.5mmol) 및 메탄설포닐아지드(0.28ml, 3.Ommol)을 가한다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축건조시킨다. 잔사를 EtOAc(20ml)와 물(20ml) 사이에서 분배시킨다. 수성층을 다시 EtOAc(20ml)로 추출하고, 유기물질을 염수(2 × 10ml)로 세척하여, 건조(Na2S04) 시키고, 농축건조시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 157a 및 157b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=R31=H; n=1; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-24 및 C-22가 이속사졸 환의 5' 및 3' 위치가 되는 이속사졸 환을 형성 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-24 및 C-22이 이속사졸환의 3' 및 5' 위치가 되는 이속사졸 환을 형성
이소프로판올중 실시예 12의 생성물(1g), 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.1g) 및 N-메틸모르폴린(0.14g)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.7g; MS(FAB) m/z : M+K=825.
[실시예 158]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 6',9'-디아자-벤조[g]퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(11ml)중 아스코마이신(0.5g), 1,2,4,5-테트라아미노벤젠 테트라하이드로클로라이드(0.9g) 및 N-메틸모르폴린(1.4ml)의 용액을 밤새 환류시킨다. 용매를 제거하고, 중간체 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. MS(FAB) m/z : M+K=932.
무수 에탄올(5ml)중 중간체 생성물(0.18g) 및 글리옥살(물중 40%, 0.06g)을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 용매를 제거시킨 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드 중 10% 이소프로판올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.075g; MS(FAB) m/z : M+NH4=933.
[실시예 159a, 159b 및 159c]
일반식(Ⅴ): R=알릴; R'=H; n=1; R2=R31=R32=R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성: 일반식(Ⅰ): R=알릴; R'=H; n=1; R2=R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; 및 일반식(Ⅲ): R=알릴; R'=H; n=1; R31=H: R32=H; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
FK-506(2g)을 실시예 48에 기술된 방법에 따라서 산화시킨다. 생성물을 헥산중 5% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 실시예 159a, 0.3g; MS(FAB) m/z: M+K=838: 실시예 159b, 0.9g; MS(FAB) m/z: M+K=840; 실시예 159c, 0.1g; MS(FAB) m/z: M+H=840.
[실시예 160]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=R24=R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OH; R23=OH
실시예 46에 기술된 방법에 따라서 실시예 48의 생성물로 부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(FAB) : m/z : M+H=792, M+K=830.
[실시예 161]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=H; R31=H; R32=H; R33및 R34는 함께 옥소그룹 형성; 그룹 R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R2'=H
실시예 46에 기술된 방법에 따라서 실시예 14a의 생성물로 부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(FAB) : m/z: M+K=828.
[실시예 169]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=벤질; R32, R33, R34, R35및 R36이 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 피라졸 환 형성
실시예 52의 방법에 따라서 실시예 16의 생성물 및 하이드라진으로부터 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 170]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-메틸피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.5g) 및 메틸하이드라진(0.044g)의 용액을 질소하에서 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물(0.3g)을 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+H= 800.
[실시예 171]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N-에틸피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물, 에틸 하이드라진 옥살레이트(0.144g) 및 N-메틸모르폴린(0.128g)의 용액을 질소하에서 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물(0.325g)을 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+H= 814.
[실시예 172]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-(2'-하이드록시에틸)-피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.5g) 및 하이드록시에틸하이드라진(0.0723g)의 용액을 질소하에서 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물(0.229g)을 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+H= 830.
[실시예 173]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-페닐피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.5g) 및 페닐하이드라진(0.103g)의 용액을 질소하에서 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물(0.31g)을 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+H= 862.
[실시예 174]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=0H, R23=OH; R24=H; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-벤질피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.5g), 벤질하이드라진 하이드로클로라이드(0.23g) 및 N-메틸모르폴린(0.14g)의 용액을 질소하에서 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물(0.28g)을 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+H= 876.
[실시예 175]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-(2'-페닐에틸)-피라졸 환 형성
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.5g), 2-페닐에틸하이드라진 설페이트(0.234g) 및 N-메틸모르폴린(0.14g)의 용액을 질소하에서 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 생성물을 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율 0.28g, MS(FAB) m/z: M+H= 890.
[실시예 176]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32, R33, R34, R35및 R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 N-아세틸피라졸 환 형성
표제 화합물을 실시예 52의 방법에 따라서 실시예 12의 생성물 및 아세틸 하이드라진으로부터 제조된다.
[실시예 178]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=트리에틸실릴옥시; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 탄소 원자와 함에 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=H; R32=H; R33=트리에틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(7ml)중 실시예 54의 방법과 유사한 방법으로 유도화된 비스-트리에틸실릴화된 화합물(1.Og) 및 o-페닐렌디아민(0.32g)의 용액을 질소하에서 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물(1.Og)을 헥산중 15% 아세톤 으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS(FAB) m/z : M+K= 1130.
[실시예 179]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60및 R65은 함께 옥소 그룹 형성; R2'=H
무수 메틸렌 클로라이드(2ml)중 옥살릴 클로라이드(0.043g)의 용액에, 디메틸설폭사이드(0.435g)을 -70℃에서 가한다. -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(2ml)중 실시예 178의 생성물(0.2g)의 용액을 적가하고 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.15g)을 가하고, 냉욕을 제거한다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 반응물을 에테르(30ml)와 물(10ml) 사이에서 분배하고, 유기상을 1N HCl(3 × 3ml)로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 진공중에서 제거한다. 조악한 중간체를 실시예 167에 기술된 방법에 따라서 탈보호시켜서 생성물(0.15g)을 수득한다.
MS(FAB) : m/z: M+NH4=877.
[실시예 180]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R60=OH(R 배열): R65=H
무수 에탄올(15ml)중 실시예 54의 생성물(2.Og) 및 o-페닐렌디아민(0.628g)의 용액을 6시간 동안 환류한다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물(1.8g)을 헥산 중 15% 아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시킨다. MS(FAB) m/z : M+K=1130.
[실시예 181]
일반식(Ⅶ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R60및 R65는 함께 옥소 그룹 형성
실시예 179에 기술된 방법을 사용하여 실시예 180의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(FAB) m/z : M+H = 1090; M+K = 1128.
[실시예 182]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60=OAc(R 배열): R65=H
디메틸아미노피리딘(15mg)의 촉매량을 함유한 무수 피리딘(8ml)중 실시예 180의 생성물(0.5g)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(1.1ml)를 가한다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배한다. 유기상을 0.5N HCl 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색 발포체(0.51g)으로서 아세테이트를 수득한다. 아세토니트릴중 40% 수성 HF(0.087ml)를 1분간 아세토니트릴(8ml)중 이 발포체(0.51g)의 교반된 용액에 가한다. 실온에서 0.5시간후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키며 용매를 진공중에서 제거한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드중 20% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔 크로미토그래피로 정제한다.
수율: 0.33g; MS(FAB) m/z M+H=906, M+K=944.
[실시예 211]
일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=H; R32, R33, R34및 R35는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 피라졸을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올중 실시예 52의 생성물(0.785g) 및 o-페닐렌디아민(0.2g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 212]
일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=H; R32=H; R33및 R34는 함께 질소, R35및 R36은 함께 질소, 이 두개의 질소는 페닐환에 의해 브릿지되어 벤조디아제핀 환을 형성; R6O=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.8g) 및 o-페닐렌디아민(0.4g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 213a 및 213b]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R36=0; R32, R33, R34, R35및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 알파 위치에 결합된 카보에톡시를 갖는 푸란을 형성; 및 일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R33=0; R32, R34, R35, R36및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 알파 위치에 결합된 카보에톡시를 갖는 푸란 형성
문헌[참조: Paulissen, R., et al., Tetrahedron Lett., 1974, 607]에 기술된 방법에 따라서 실시예 12의 생성물, 에틸 디아조아세테이트 및 로듐 아세테이트로 부터 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 214a 및 214b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33은 함께 결합 형성; R34=0 및 R32는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 알파 위치에서 하이드록시메틸 그룹으로 치환된 푸란을 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R35은 함께 결합 형성; R36=0 및 R32는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 알파 위치에서 하이드록시메틸 그룹으로 치환된 푸란을 형성; R33및 R34은 함께 옥소 그룹 형성
문헌[Williams, P. H., et al, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4883]에 기술된 방법에 따라서 실시예 12의 생성물 및 에폭시아크롤레인으로부터 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 215]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R33=N; R32및 R34는 함께 결합 형성; R35및 R36은 함께 =N을 형성하여 R31, R32, R33, R34, R35, R36은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 2' 위치에 결합한 페닐 그룹을 갖는 피리미딘을 형성
이소프로판올(10ml)중 실시예 12의 생성물(0.8g), 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(0.4g) 및 N-메틸모르폴린(0.5g)을 2시간동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 용매를 진공에서 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 216]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R33및 R34는 함께 옥소 그룹 형성; R31=H; R32=o-니트로페닐; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 16에 기술된 방법에 따라서, 실시예 12의 생성물 및 1-플루오로-2-니트로벤젠으로 부터 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 217a 및 217b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33은 함께 결합 형성; R34=NH 및 R32는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 인돌 형성; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R35은 함께 결합 형성; R36=NH 및 R32는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 인돌 형성; R33및 R34는 함께 옥소 그룹 형성
에탄올중 실시예 216의 생성물 및 촉매량의 5% Pd/C를 수소 1atm하에서 교반한다. 반응물을 TLC 분석을 한다. 그런 다음, 촉매를 여과제거하고, 용매를 제거하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제한다.
[실시예 218a 및 218b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32및 R35는 결합 형성; R36=N, R33및 R34는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 2' 위치에서 아미노 그룹 및 3' 위치 에서 시아노 그룹을 갖는 피리딘 형성; 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32및 R34는 결합 형성; R33=N, R35및 R36는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 2' 위치에서 아미노 그룹 및 3' 위치에서 시아노 그룹을 갖는 피리딘 형성
문헌[참조: Troschutz, R.; Troschutz, J.; Sollhuberkretzer, M. Arch. Pharm. 1985, 777-781]에 기술된 방법에 따라서, 실시예 12의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 219a 및 219b]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R3=OH; R4=메틸; R2'=H; 및 일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R4=OH; R3=메틸; R2'=H
메틸마그네슘 클로라이드(0.3ml, THF중 3M)을 -70℃에서 무수 THF(100ml)중 실시예 12의 생성물(0.8g)의 교반된 용액에 가한다. -70℃에서 8시간 동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 에테르 및 1N HCl 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 220]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R4및 R2함께 결합 형성; R3=메틸; R2'=H
메틸렌 클로라이드중 실시예 219a 및 219b의 생성물을 함유한 용액과 실리카겔을 실온에서 밤새 교반한다. 실리카겔을 여과제거하고, 용매를 제거하여 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 221]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=R34=H; R33=하이드록시; R35및 R36함께 하이드라존, =NR38형성; R38= -NHS(O)2R40; R40=4-메틸페닐
아스코마이신(1.OOg, 1.26mmol)을 에탄올(125ml)에 용해시키고 실온에서 밤새 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(235mg, 1.26mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(240mg, 1.26mmol)로 처리한다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 헥산중 40% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 무색 고체(431mg)로서 표제 화합물을 수득한다.
융점 193 내지 194℃; IR(CDCl3)cm-13500, 2940, 1745, 1720, 1650, 1455, 1170, 1090;1HNMR(CDCl3, 500MHz)δ(선택된 피크) 9.21 & 9.18(brs, 1H 총), 7.83(m, 2H), 7.30(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.27(s, 3H); MS(FAB)m/e: M+K=999.
[실시예 222]
일반식(Ⅳ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-NR17C(0)R18(S 배열), R17=H; R18=페닐; R26, R27및 이들이 결합되어 있는 탄소는 부재; R28및 R29중 하나는 하이드록시, 다른 하나는 -COOH; C-8은 직접 C-10에 결합; R60=하이드록시(R 배열); R65=H
실시예 5의 생성물(538mg, 0.600mmol)을 THF-H2O(15ml, 5:1)로 용해시키고 0℃에서 수산화리튬 일수화물(26mg, 0.618mmol)로 2시간 동안 처리한다. 반응물을 주위온도로 가온시키고 완결될때까지 TLC(헥산중 40% 아세톤)으로 모니터링한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1N HCl(625ml)으로 급냉시킨다. 이것을 추가의 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출한다. 합친 유기 세척물을 건조시켜서 용매를 유리시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 223]
일반식(Ⅳ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-NR17C(0)R18(S 배열); R17=H; R18=페닐; R21, R22및 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 부재; C-8은 직접 C-10에 결합; R23=하이드록시(R 배열); R24=H
실시예 222에서 수득한 물질(490mg, 0.576mmol)을 벤젠에 용해시키고, 납 테트라아세테이트(258mg, 0.582mmol)을 가한다. 2시간 후, 이 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 세척물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축한다. 조 물질을 용출제로서 아세톤-헥산으로 섬광 크로마토그래피하에 정제시킨다.
[실시예 224a 및 224b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33함께 옥소 그룹 형성; R32=H; R34=H; R35=H 및 R36=OH; 및 일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33함께 결합 형성; R32=H; R34=H; R35=OH 및 R36=H
실시예 36의 생성물(861mg, 1.11mmol)을 메탄올(75ml)에 용해시키고, 여기에 CeCl3ㆍ7H20(456mg, 1.22mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화 붕소나트륨(46mg, 1.22mmol)을 분율로 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 75ml에 부으면서 급냉시킨다. 이 혼합물을 에테르(2×50ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 유리시킨다. 이성체성 알릴 알콜을 정제하여 용출제로서 헥산중 25% 아세톤을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리한다. 더욱 순수하고 Rf값이 더 낮은 알콜을 함유한 분획을 각각 합쳐서 덜 극성인 알릴 알콜(0.12g) 및 더 극성인 알릴 알콜(0.23g)을 가공한다.
실시예 224a:1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ(선택한 피크) 5.65(ddd, J=8.75, 16, 67.5Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.32(s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.06(d, J=7.5Hz, 3H), 0.84(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 224b: IR(CDCl3)cm-13440, 2930, 1740, 1650m 1450, 1090;1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ(선택한 피크) 5.45(ddd, J=6.5, 17.5, 42.5Hz, 1H), 1.66(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.04(d, J=7.5Hz, 3H), 0.99(d, J=7.5Hz, 3H), 0,87(d, J=7.5Hz, 3H), 0.83(t, J=7.5Hz, 3H); MS(FAB)m/e: M+K=814.
[실시예 225]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21=H; R22=R23=OH; R24=H; R33= t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
유럽 특허원에서 공개된 산도스(Sandoz, 제0402931호, 실시예 1)에 따른 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 226]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R22=H; R21=R23=0H; R24=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
유럽 특허원에서 공개된 산도스(Sandoz, 제0402931호, 실시예 2)에 따른 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 227]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R22=H; R21=N3; R23=OH; R24=H; R33= t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
무수 테트라하이드로푸란(THF, 2ml)중 트리페닐포스핀(0.131g) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.09g)의 용액을 THF(10ml)중 실시예 225의 생성물(0.45g)의 교반된 용액에 가한 다음 디페닐포스포릴아지드(THF 1ml중 0.14g)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 교반시키고 진행을 TLC 분석에 의해 모니터링한다. 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 제거하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 228]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R1=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21=H; R22=o-니트로벤젠설포네이트; R23=OH; R24=H; R33t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32= R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
무수 메틸렌 클로라이드(1ml)중 o-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.115g)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5ml)중 실시예 225의 생성물(0.5g) 및 트리에틸아민(0.1g)의 교반된 용액에 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨후, 용매를 제거하고 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 229]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21=N3; R22=H; R23=OH; R24=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
나트륨 아지드(0.1g)를 실온에서 무수 DMF(1ml)중 실시예 228의 생성물 (0.12g)의 교반된 용액에 가하고 60℃에서 5시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜, 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 230]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21=H; R22=N3; R23=OH; R24=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 225의 생성물을 실시예 226의 생성물로 대치하여, 실시예 227 또는 229에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 231]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=N3; R23=OH; R24=H
아세토니트릴(5ml)중 40% 수성 HF(0.1ml)를 아세토니트릴(8ml)중 실시예 227의 생성물(0.4g)의 교반된 용액에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜, 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 232]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=N3; R23=OH; R24=H
실시예 227의 생성물을 실시예 230의 생성물로 대치하여, 실시예 231에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 233]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=NH2; R23=OH; R24=H
습한 톨루엔(10ml)중 실시예 231의 생성물(0.25g) 및 트리페닐포스핀(0.09g)의 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 생성물을 실리카상에서 예비 TLC로 정제한다.
[실시예 234]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=NH2; R21=H; R23=OH; R24=H
실시예 231의 생성물을 실시예 232의 생성물로 대치하여, 실시예 233에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 235]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=NHAc; R23=OH; R24=H
아세트산 무수물(무수 메틸렌 클로라이드 1ml중 0.15g)을 메틸렌 클로라이드(5ml)중 트리에틸아민(0.15g)을 함유한 실시예 233의 생성물(0.4g)의 교반된 용액에 가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르와 1N HCl 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 236]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=NHAc; R23=OH; R24=H
실시예 233의 생성물을 실시예 234의 생성물로 대치하여 실시예 235에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 237]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=NH-아다만탄카보닐; R23=OH; R24=H
아세트산 무수물을 1-아다만탄 카보닐 클로라이드로 대치하여 실시예 235에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 238]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=NH-아다만탄카보닐; R23=OH; R24=H
아세트산 무수물을 1-아다만탄 카보닐 클로라이드로 대치하여 실시예 236에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 239]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=NH-벤조일아미도; R23=OH; R24=H
아세트산 무수물을 벤조일 클로라이드로 대치하여 실시예 235에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 240]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=벤조일아미도; R23=OH; R24=H
아세트산 무수물을 벤조일 클로라이드로 대치하여 실시예 236에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 241]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=N-벤질아미노; R23=OH; R24=H
벤질 브로마이드(0.1g)을 0℃에서 아세토니트릴(5ml)중 실시예 233의 생성물(0.4g)의 교반된 용액에 가한다. 0℃ 에서 밤새 저장한 후, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 242]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=N-벤질아미노; R23=OH; R24=H
실시예 233의 생성물을 실시예 234의 생성물로 대치하여 실시예 241에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 243]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=N-[(4',5'- 비스카보에톡시)-트리아졸]; R22=H; R23=OH; R24=H
실시예 231의 생성물(0.4g) 및 디에틸아세틸렌 카복실레이트(1ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 트리아졸을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 244]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=N-[(4',5'-디카보에톡시)-트리아졸]; R23=OH; R24=H
실시예 231의 생성물을 실시예 232의 생성물로 대치하여 실시예 243에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 245]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=N-[(2',5'-디메틸)-피롤]; R22=H; R23=OH; R24=H
무수 에탄올(5ml)중 아세토닐아세톤(0.5g) 및 실시예 233의 생성물(0.5g)의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 246]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=N-[(2',5'-디메틸)-피롤]; R23=OH; R24=H
실시예 233의 생성물을 실시예 234의 생성물로 대치하여 실시예 245에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 247]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R22=H; R21=요오도; R23=OH; R24=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
요오드화칼륨(0.1g)을 실온에서 무수 DMF(1ml)중 실시예 228의 생성물(0.13g)의 교반된 용액에 가하고 70℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 248]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=요오도; R22=H; R23=OH; R24=H
실시예 231의 방법에 따라서 실시예 247의 생성물을 탈보호시켜서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 249]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=요오도; R23=OH; R24=H
실시예 225의 생성물을 실시예 226의 생성물로 대치하여 실시예 228, 247 및 248에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 250]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=브로모; R22=H; R23=OH; R24=H
요오드화칼륨을 브롬화칼륨으로 대치하여 실시예 249 및 248에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 251]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=브로모; R23=OH; R24=H
요오드화칼륨을 브롬화칼륨으로 대치하여 실시예 249에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 252]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=t-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R22=H; R21=티오메톡시; R23=OH; R24=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
나트륨 티오메톡사이드(0.1g)를 무수 DMF(1ml)중 실시예 228의 생성물(0.12g)의 교반된 용액에 실온에서 5시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 253]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R22=H; R21=티오메톡시; R23=OH; R24=H
실시예 231의 방법에 따라서 실시예 252의 생성물을 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 254]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21=H; R22=티오메톡시; R23=OH; R24=H
실시예 225의 생성물을 실시예 226의 생성물로 대치하여 실시예 228, 252 및 253에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 255]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시(R 배열); R21및 R22은 함께 옥소 그룹 형성; R23및 R24은 함께 결합 형성; R31=H; R32=H; R33=3급-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 54의 생성물(407.8mg, 0.4mmol)을 0℃에서 피리딘 4ml에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(46.8㎕, 0.6mmol)을 가한다. 이 혼합물 0℃에서 15분 및 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트(40ml)를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 염수, 10% -KHS04, 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 364mg을 수득하고 클로로포름중 2.5%-에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(50g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 168.7g을 수득한다.
MS(FAB)m/z: M+K=1040.
[실시예 256]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21및 R22은 함께 옥소 그룹 형성; R23및 R24은 함께 결합 형성
실시예 225의 생성물(120mg, 0.12mmol)을 아세토니트릴 2.5ml에 용해시키고 48% 불화수소산(100㎕)를 가한다. 그런 다음, 이것을 실온에서 1시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트(30ml)를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수, 10%-NaHC03, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 98.2mg을 수득하고, 이것을 클로로포름중 1.5%-메탄올로 용출시키면서 실리카 겔(25g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물 63.4mg을 분리한다.
MS(FAB)m/z : M+K=812.
[실시예 257]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=(C6H5O)2P(O)O(R 배열)
아스코마이신(500mg, 0.632mmol)을 빙욕중 벤젠 6ml에 용해시키고 트리에틸아민(264㎕, 1.9mmol)을 적가한 다음 벤젠(5ml)중 디페닐클로로포스페이트(393㎕, 1.9mmol)을 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(100mg, 0.82mmol)을 가한 후, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 10% 중황산나트륨(5ml)를 냉각된 반응 혼합물에 가한다. 추가 벤젠(20ml)를 가한 후, 분리된 유기층을 10%-NaHC03(40ml×3), 염수(x5)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물 860mg을 수득하여 헥산중 25%-아세톤으로 용출하면서 섬광 실리카겔(120g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수 표제 화합물(656mg)을 수득한다.
MS(FAB)m/z : M+K=1294.
[실시예 258]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R21및 R22은 함께 옥소 그룹 형성; R23=C6H5CH2O; R24=H
벤젠 1ml 및 벤질 알콜 1ml중 실시예 19의 생성물(85mg, 0.1mmol), 은 트리플루오로메탄설포네이트(28.3mg, 0.11mmol) 및 인산수소이나트륨(14.2mg, 0.1mmol)로 부터 표제 화합물을 제조한다. 2시간후, 혼합물을 10%-NaHC03로 급냉 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 유기층을 염수로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공내에서 농축 시킨다. 조 물질을 20% 아세톤-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 259]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 11의 생성물(447mg, 0.48mmol)을 톨루엔(6ml)에 용해시키고 10분동안 질소로 탈산소화시킨다. 2,2'-아조-비스(2-메틸프로파니트릴)(15.8mg, 0.096mmol) 및 트리부틸주석 하이드라이드(196㎕, 0.72mmol)을 가하고, 혼합물을 교반하면서 75℃로 3시간 동안 가온시킨다. 에틸 아세테이트(40ml)를 이 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 염수, 10%-KHS04, 염수, 10%-NaHC03및 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조생성물 421mg을 수득한다. 이것을 클로로포름중 10%-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 표제 화합물 28mg을 수득한다.
MS(FAB)m/z M+K=814. IR(KBr); 3500, 3460, 2950, 2920, 2860, 2840, 2820, 1740, 1715, 1690, 1645, 1460, 1450, 1440, 1410, 1375, 1350, 1340, 1310, 1280, 1260, 1245, 1190, 1170, 1150, 1140, 1100, 1090, 1070, 1040, 1020, 1010.
[실시예 260]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14및 R15은 함께 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하여 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 5-원환 형성)
실시예 111의 생성물을 실시예 112에서와 같이 활성화시킨 다음, 벤질아민 대신 피롤리딘으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 261]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)R12(R 배열); R12=NR14R15; R14및 R15은 함께 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 형성하여 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 6-원 환형성
실시예 111의 생성물을 실시예 112에서와 같이 활성화시킨 다음, 벤질아민 대신 피페리딘으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 262]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C6H5C(0)NH(S 배열); R21, R22및 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 에폭사이드의 부분입체이성체 쌍을 형성; R23=OH; R24=H
실시예 5의 생성물(1.13g, 1.26mmol)을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고 주위온도에서 디아조메탄(84ml, 2.5mmol, Et2O중 약 0.3M)으로 처리한다. TLC 분석(아세톤/헥산, 2:3)을 사용하여 반응의 진행을 모니터링한다. 반응이 완결되었다고 판단될때까지 추가의 1당량의 디아조메탄올 매시간마다 가한다. 과량의 시약을 반응 혼합물을 통해 질소의 스트림을 약하게 버블링시켜서 제거한 다음, 감압하에서 휘발성물질을 제거한다. 생성물을 분리하여 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 300g실리카)로 정제하여 주 및 부 부분 입체이성체를 제공한다.
[실시예 263]
일반식(Ⅰ); R=알릴; R'=H; n=1; R1=H
아스코마이신 대신 FK-506을 사용하여 실시예 11 및 259에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 264]
일반식(Ⅰ); R=에탄알릴; R'=H; n=1; R1=H
사산화오스뮴(물중 4% 용액 1ml)의 용액을 실온에서 THF(25ml) 및 물(15ml) 중 실시예 263의 표제 화합물(1.4g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.4g)의 교반된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반시킨다. 나트륨 메타비설피트를 가한후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 잔사를 벤젠(40ml)에 재용해시키고 납 테트라아세테이트(1.4g)을 가한다. 실온에서 4분 동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 침전물을 여과제거한다. 이 용액을 에테르로 용출하면서 실리카겔(5g)을 통해 여과시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 265]
일반식(Ⅰ); R=카복시메틸; R'=H; n=1; R1=H
에탄올(5ml)중 실시예 264의 생성물(0.8g)의 용액을 에탄올(10ml)중 10% Pd/C(0.1g)의 현탁액에 가한다. 교반된 반응 혼합물을 통해 공기를 96시간 동안 버블링시키고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 266]
일반식(Ⅰ); R=메틸 카복시메틸; R'=H; n=1; R1=H
에테르중 디아조메탄의 용액을 출발물질이 존재하지 않을 때까지 메틸렌 클로라이드(5ml)중 실시예 265의 생성물(0.5g)의 교반된 용액에 가한다. 빙초산 수적을 가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 267]
일반식(Ⅰ); R=N-모르폴린-아미도메틸; R'=H; n=1; R1=H
무수 메틸렌 클로라이드(4ml)중 실시예 265의 생성물(0.2g), 모르폴린 (0.06g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염화수소(0.06g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.06g)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배한다. 용매를 제거하고 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 268]
일반식(Ⅰ); R=N-베타-하이드록시에틸아미도메틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 에탄올아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 269]
일반식(Ⅰ); R=글리신 메틸 에스테르를 갖는 카복시메틸 아미드; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 글리신 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 270]
일반식(Ⅰ); R=N-피페리딘-아미도메틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 피페리딘으로 부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 271]
일반식(Ⅰ); R=N-벤질아미도메틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 벤질아민으로 부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 272]
일반식(Ⅰ); R=N-부틸아미도메틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 n-부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 273]
일반식(Ⅰ); R=페닐카복시메틸; R'=H; n=1; R1=H
실시예 267에 기술된 방법에 따라서, 실시예 265의 생성물 및 과량의 페놀로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 274]
일반식(Ⅰ); R=2-옥소프로필; R'=H; n=1; R1=H
DMF(10ml) 및 물(2ml)중 염화팔라듐(II)(0.05g) 및 염화구리(I)(0.1g)의 혼합물을 혼합물을 통해 공기를 0.5시간 동안 버블링시켜서 산소화한다. DMF(2ml)중 실시예 263의 생성물(0.2g)의 용액을 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 공기로 3시간 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 에테르 및 물사이에서 분배한다. 유기상을 묽은 염산, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 제거한 후 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 275]
일반식(Ⅰ); R=사이클로프로필메틸; R'=H; n=1; R1=H
디아조메탄(20ml, 에테르중 1M)을 -5℃에서 에테르(5ml)중 실시예 263의 생성물(0.2g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.02g)의 용액에 적가한다. -5℃에서 1시간 교반한 후, 침전물을 여과제거하고 용매를 진공중에서 제거한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 276]
일반식(Ⅴ); n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 피롤을 형성
메틸렌 클로라이드(10ml)중 실시예 264의 생성물(0.5g)의 용액을 암모니아(0.88M, 수성, 0.4ml)로 처리한다. 실온에서 0.25시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배한다. 유기상을 염수로 한번 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 277]
일반식(Ⅴ); n=1; R1=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 N-(베타-하이드록시에틸)-피롤을 형성
실시예 276에 기술된 방법에 따라서, 실시예 264의 생성물 및 2-아미노에탄올로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 278]
일반식(Ⅴ); n=1; R1=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 N-벤질피롤을 형성
실시예 276에 기술된 방법에 따라서, 실시예 264의 생성물 및 벤질아민으로 부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 279]
일반식(Ⅴ); n=1; R1=H; R31=H; R32=H; R33=0H; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 N-페닐피롤을 형성
실시예 276에 기술된 방법에 따라서, 실시예 264의 생성물 및 아닐린으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 280]
일반식(Ⅴ); n=1; R1=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 N-메틸피롤을 형성
실시예 276에 기술된 방법에 따라서, 실시예 264의 생성물 및 메틸아민으로 부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 281]
일반식(Ⅴ); n=1; R1=H; R31=H; R32=H; R33=0H; R34=H; R35, R36, R 및 R'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-22 및 C-21이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3' 위치가 되는 푸란을 형성
무수 메틸렌 클로라이드중 실시예 264의 생성물(0.2g) 및 p-톨루엔설폰산(0.OO5g)을 질소하에서 1시간 동안 환류한다. 용매를 제거한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 282]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H, R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
아세토니트릴(10ml)중 실시예 54의 생성물(1.Og)의 용액을 아세토니트릴(10ml)중 HF(0.1ml, 40% 수성)의 교반된 용액에 가하고 실온에서 10분 동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨(0.5ml, 수성)을 가하고 20분 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거한다. 에테르(50ml)를 잔사에 가하고 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조한다. 고체를 여과로 제거하고 용매를 진공중에서 제거한다. 생성물을 헥산중 20%(v/v) 아세톤으로 용출하면서 실리카겔(20g)으로 정제한다.
수율: 0.67g; MS(FAB) m/z: M+K=944.
[실시예 283]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R2'=H; R3및 R4은 함께 옥소 그룹 형성; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 48에 기술된 방법에 따라서, 실시예 282의 생성물로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
MS(FAB)m/z : M+K=942.
[실시예 284]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R2'=H; R3및 R4은 함께 옥심 형성; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
N-메틸모르폴린(0.1ml)를 무수 에탄올(3ml)중 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.05g) 및 실시예 283의 생성물(0.52g)의 교반된 용액에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 용매를 제거한다. 생성물을 헥산중 20% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔(20g)으로 정제한다.
수율: 0.5g; MS(FAB)m/z: M+K=957.
[실시예 314]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=벤젠설포닐옥시
아스코마이신(791mg, 1mmol)을 빙욕중 피리딘 6ml에 용해시키고 벤젠설포닐 클로라이드(153.1㎕, 1.2mmol)을 가한다. 그런 다음, 이것을 0℃에서 15분동안 교반시키고 24시간 동안 실온에서 교반한다. 에틸 아세테이트(40ml)를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 염수, 10%-KHSO4, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 961mg을 수득한다.
MS(FAB)m/z : M+K=970
[실시예 315]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=N-페닐카바메이트; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
THF중 실시예 282의 생성물의 용액을 THF중 페닐 이소시아네이트의 용액에 가한다. 그런 다음, 출발물질이 모두 사라지는 것이 관찰될때까지 약하게 환류시킨다. 촉매량의 TEA를 필요하면 사용한다. 용매를 제거하여,실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 316]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=N-페닐카바메이트
실시예 315의 생성물(200mg)을 아세토니트릴 2.5ml에 용해시키고 48% 불화수소산(100㎕)를 가한다. 그런 다음, 이것을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트(30ml)를 반응 혼합물에 가하고 유기층을 염수, 10%-NaHC03, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 수득하고 클로로포름중 1.5%-메탄올로 용출하면서 실리카겔(25g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 317]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=페닐티오
메틸렌 클로라이드중 실시예 282의 생성물의 용액을 실시예 1a에 기술된 방법에 따라서 메틸렌 클로라이드중 트리플산 무수물의 용액에 가한다. 메틸렌 클로라이드중 수득된 생성물의 용액에 DMF중 나트륨 페닐머캅탄을 가한다. 그런 다음, 모든 출발 물질이 없어질때까지 약하게 가온한다. 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. C24-t-부틸 디메틸실릴을 실시예 316에 기술된 방법에 따라서 제거하고 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 318]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=벤질티오
실시예 317에 기술된 방법에 따라서 실시예 282의 생성물 및 나트륨 벤질머캅티드로 부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 319]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=SH
실시예 318의 생성물을 무수 액체 암모니아에 주의해서 가한다. 나트륨 금속을 반응이 완결될때까지 가한다. 용매를 제거하고, 잔사를 탈기된 물에 용해시키고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 320]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=C2H5SS-
실시예 319의 생성물을 탈기된 물(또는 경우에 따라 혼합된 용매)에 주의해서 용해시킨다. 리튬 티오시아네이트 하이드레이트 및 염화아연(Ⅱ)를 주의해서 가한다. 출발물질이 모두 없어진 후, 에탄티올을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 321]
일반식(Ⅱ): R=H; R'=알릴; n=1; R26, R27, R28및 R29는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
무수 에탄올(3ml)중 "17-에피-FK-506"(공개된 유럽 특허원 제0356399호)(0.41g), o-페닐렌디아민(0.108g) 및 N-메틸모르폴린(0.072g)의 용액을 질소하에서 밤새 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(5:2 v/v) 용출한 다음, 헥산중 40% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔(10g)상에서 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 322]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 나프탈렌 그룹을 형성(여기서, C-9 및 C-10에 인접한 원자들은 시아노 그룹에 의해 치환됨); R60=OH(R 배열); R65=H
아스코마이신(1mmol)을 공개된 환 형성 방법(참조: Bull. Soc. Chim. Fr. 1946, 106; J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 436)에 따라서 1,2-페닐렌디아세토니트릴 및 피페리딘과 반응시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 실리카겔상에서 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 323]
일반식(Ⅱ): R=에틸; R'=H; n=1; R26및 R28은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 각각 OH; R27및 R29은 함께 -CH2-C(CH2)-CH2- 그룹 형성; R60=OH(R 배열); R65=H
아스코마이신(1mmol)을 공개된 환 형성 방법(참조: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4684)에 따라서 1-트리메틸실릴-2-요오도메틸-프로프-2-엔 및 SnF2과 반응시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 실리카겔상에서 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 324]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; X=일반식(Ⅰa); R1=TBSO-(R 배열); Y=일반식(Ⅲ)a; R31및 R32은 함께 디아조 형성; R33및 R34은 함께 옥소 형성; R35및 R36은 함께 옥소 형성
물(0.34ml, 18.7mmol) 및 트리에틸아민(3.9ml, 28.1mmol, 1.5당량)을 함유한 CH3CN중 실시예 8b의 생성물(16.9g, 18.7mmol)을 주위 온도(7시간)에서 메탄설포닐 아지드의 1분율(4.5ml, 56.2mmol)로 처리한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 헥산:EtOAc(1ℓ, 2:1)로 용출하면서 실리카겔(300ml, 70 내지 230 메쉬)의 플러그를 통해 여과한다. 생성물을 함유한 분획을 모으고 농축시킨다. 이것을 헥산:EtOAc(6ℓ, 5:1)로 용출하면서 실리카겔(50mmx500mm, 230 내지 400메쉬)상에서 HPLC로 추가로 정제한다. 적합한 분획을 합쳐서 농축시켜 수율 79%로 황색 발포체로서 생성물(13.8g, 14.8mmol)을 제공한다.
IR(CDCl3)2130, 1743, 1645cm-1; MS(FAB)m/z 968(M+K), 940(M+K-N2).
[실시예 325]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=R35=R36=H; n=1; X=일반식(Ⅰa): R1=TBSO-(R 배열); Y=일반식(Ⅲa'); R33및 R34는 함께 옥소 형성
가스방출이 시작된 후 물(96ml)를 함유한 N-메틸피롤리돈(600ml)중 실시예 324의 생성물(13.8g, 14.8mmol)을 110℃에서 80분동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(1ℓ)와 물(1ℓ) 사이에서 분배한다. 수성층을 추가 EtOAc(1ℓ)로 추출한다. 유기층을 물(1ℓ) 및 염수(500ml)로 연속적으로 각각 세척한 다음 합쳐서 건조(NaS04)한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 헥산:EtOAc(2:1, 2ℓ)의 혼합물로 용출하면서 실리카겔 컬럼(300ml, 70 내지 230 메쉬)을 통해 통과시킨다. 생성물을 함유한 분획을 합쳐서 황색 오일(1Og)으로 농축하여 추가로 헥산:EtOAc(5:1)로 용출하면서 실리카겔(1ℓ, 230 내지 400 메쉬) 상에서 HPLC로 정제한다. 이것은 순수 생성물(5.3g, 6.1mmol)을 41%수율로 수득한다.
IR(CDCl3) 1750, 1722, 1705(sh), 1645cm-1; MS(FAB) m/z 914(M+K).
C48H81N011Si에 대한 원소분석:
계산치 : C, 65.79; H, 9.32; N, 1.60
실측치: C, 65.57; H, 9.08; N, 1.56
[실시예 326]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=R2=R2'=H; n=1; X=일반식(Ⅰb): R3및 R4은 함께 옥소 형성; Y=일반식(Ⅲa); R31및 R32은 함께 디아조 형성; R33및 R34은 함께 옥소 형성; R35및 R36은 옥소 형성
물(82㎕, 4.5mmol) 및 트리에틸아민(0.95ml, 6.8mmol, 1.5당량)을 함유하는 아세토니트릴(89ml)중 실시예 14a의 생성물(3.56g, 4.5mmol)을 메탄설포닐아지드(1.09ml, 13.6mmol, 3당량)을 6시간동안 처리한다. 휘발성물질을 즉시 진공에서 제거하여 잔사를 헥산:아세톤(4:1)로 용출하면서 230 내지 400메쉬 SiO2(2.54cmx45cm 컬럼)상에서 MPLC로 정제하여 총분획 100ml를 수집하여 순수 생성물(2.73g, 3.35mmol)을 수율 75%로 수득한다.
IR(필름)2930, 2115, 1725, 1645, 1455, 1200cm-1; MS(FAB)m/z (M+K+티오글리세롤)=932, (M+K)=852, (M+K-N2)=824.
[실시예 327]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=R2=R2'=H; n=1; X=일반식(Ⅰb): Y=일반식(Ⅲa)'; R33및 R34은 함께 옥소 형성
N-메틸피롤리돈(50ml) 및 물(8ml)중 실시예 326의 생성물(1.Og, 1.23mmol)을 110℃에서 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물(500ml)와 EtOAc(300ml) 사이에서 분배시킨다. 수성층을 추가 EtOAc(300ml)로 추출한다. 유기층을 추가의 물(500ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, 합쳐서 건조(Na2S04)시킨다. 추출물을 건조제로부터 경사여과하고 무색 발포체(1.04g)으로 농축시켜, 이것을 헥산:아세톤(4:1, 2.5ℓ)로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피(70 내지 230메쉬, 300ml)로 정제한다. 적합한 분획을 모으고 농축시켜 순수 생성물(0.55g, 0.72mmol)을 수율 59%로 수득한다.
IR(CDCl3) 1743, 1721, 1643cm-1; MS(FAB)m/z 798(M+K).
C42H65N011에 대한 원소분석 :
계산치: C, 66.38; H, 8.62; N, 1.84
실측치: C, 66.74; H, 8.29; N, 2.25
[실시예 328]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=R34=R35=R36=H; n=1; X=일반식(Ⅰa): R1=TBSO-(R 배열); Y=일반식(Ⅲa'); R33=OH
THF(8.2ml, 8.2mmol)중 LiAlH(0t-Bu)3의 1.OM 용액을 -78℃에서 THF(8.Oml) 중 실시예 325의 생성물(1.8g, 2.05mmol)에 적가하여 1시간동안 교반되도록하여, 이것을 -40℃로 가온시키고 주위온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응물을 추가 아세톤(1.1ml)로 급냉시킨 다음 실온에서 15분 동안 나트륨 칼륨 타르트레이트의 포화 수용액(30ml)와 함께 격렬히 교반시킨다. 혼합물을 물(60ml) 및 EtOAc(100ml)로 분배한다. 유기층을 1N HCl(40ml) 및 염수(2×50ml)로 세척한다. 모든 수성층을 추가 EtOAc(100ml)로 추출한다. 이 유기물질을 합쳐서, 건조(Na2S04)하고 진공에서 농축시킨다. 톨루엔: EtOAc(5:1)로 용출하면서 70 내지 230 메쉬 실리카겔(20g)상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 무색 발포체로서 수율 50%로 순수 생성물(0.9g, 1.03mmol)을 제공한다.
IR(CDCl3) 1735, 1720(sh), 1670, 1645cm-1; MS(FAB)m/z 918(M+K).
[실시예 329]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=R34=R35=R36=H; n=1; Y=일반식(Ⅲa'): R33=OH
HF의 1M 용액(0.35ml, 0.35mmol(CH3CN 9.58ml중 48% 수성 HF 0.42ml는 1M 용액이다))을 0℃에서 아세토니트릴(3.2ml)중 실시예 328의 생성물(290mg, 0.33mmol)의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 가온하여 45분 동안 교반시킨 후, 이것을 0℃로 냉각시켜, 분쇄된 고체 NaHC03(244mg, 2.9mmol)을 가한다. 30분후 무수 MgSO4(250mg)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 이것을 메틸렌 클로라이드(15ml)로 희석하여 원심분리하고 실리카 겔의 플러그에 통과시킨다. 실리카를 헥산:아세톤(1:1)로 용출시키고 생성물을 함유한 분획을 모으고, 농축시켜 헥산:아세톤(2:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 HPLC로 정제하여 목적 생성물(163mg, 0.21mmol)을 수율 64%로 수득한다.
IR(CDCl3) 1735, 1645cm-1; MS(FAB)m/z 802(M+K).
C42H69N011에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.03; H, 9.10; N, 1.83
실측치: C, 65.92; H, 8.93; N, 1.76
[실시예 330]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)OCH2(9-플루오레닐)(R 배열)
아스코마이신(1Og, 0.012mol)을 증류된 CH2Cl2(50ml)에 용해시킨다. 로듐(Ⅱ) 아세테이트 이량체(100mg)를 가하고 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. 9-플루오레닐메틸 디아조아세테이트(3.35g, 0.012mol)을 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 이 용액을 약 0.5ml/시간의 속도로 시린지 펌프를 통해 반응물에 가한다. 첨가는 약 24시간내에 완결된다. 반응물을 추가로 24시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실리카(230 내지 400메쉬, 400g)상에서 부하하여 용매를 후드내 기류에 의해 증발시킨다. 흡착 실리카를 1ℓ의 유리 깔대기에서 새로운 실리카(800g)상에서 적층시킨다. 실리카 플러그를 CH2Cl2(2ℓ), 3:1 CH2Cl2/CH3CN(4ℓ), 2:1 CH2Cl2/CH3CN(3ℓ) 및 1:1 CH2Cl2/CH3CN(3ℓ)의 용매로 용출시킨다. 생성물을 함유한 분획을 합쳐서 진공중에서 농축시켜 황색 발포체 7.32g을 수득한다. 아스코마이신을 함유한 분획을 합쳐서 진공중에서 농축시켜 녹색 발포체 3.30g을 수득한다(어느 정도의 촉매 함유). 생성물을 추가로 80ml/분의 유속으로 3.5:1 헥산/아세톤으로 용출하면서 HPLC(실리카겔, 230-400메쉬, 50x500mm 컬럼)로 정제한다. 가장 순수한 물질을 함유한 분획을 합쳐서 진공중에서 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득한다(4.Og, 회수된 아스코마이신을 기준으로 하여 수율 45%).
IR(KBr) 3440, 1740, 1710(sh), 1650cm-1; MS(FAB)m/z 1066(M+K).
C59H81N014ㆍ0.7H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.08; H, 7.98; N, 1.35
실측치: C, 68.11; H, 7.88; N, 1.51
[실시예 331]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)OH(R 배열)
실시예 330의 생성물(5.1Og, 5mmol)을 CH2Cl2(45ml)에 용해시킨 다음, 피페리딘(5ml)를 가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 분리 깔대기로 이동시켜서, 추가의 CH2Cl2(100ml)로 희석한 다음, 1N HCl(2x100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척한다. 유기층을 건조(Na2S04)시키고, 여과하여, 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물 및 9-메틸레닐플루오렌의 혼합물 5.08g을 수득한다. MS(FAB)m/z 888(M+K), 926(M+2K-H).
[실시예 332]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=R14=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=NR14R15; R15=-CH2CH2C6H5
실시예 331의 생성물(100mg, 0.118mmol)을 디클로로메탄(1ml)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. HOBTㆍH2O(21.6mg, 0.142mmol)을 가한 다음 EDAC(27.1mg, 0.142mmol) 및 펜에틸아민(26.7㎕, 0.212mmol)의 순서로 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 디클로로메탄(10ml)을 가하고 유기상을 1N HCl(2x20ml), 중탄산염 포화용액(2x20ml) 및 염수(2x20ml)의 순서로 세척한다. 유기층을 건조(Na2S04), 여과하여 용매를 진공에서 제거하여 황색 발포체 87.5mg을 수득한다. 조 생성물을 2:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 HPLC(20x300mm 실리카 컬럼)에 의해 정제한다. 생성물을 함유한 분획을 합쳐서 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(49.6mg, 44% 수율)을 수득한다.
융점 : 93 내지 105℃; IR(KBr) 3435, 1740, 1700, 1650cm-1; MS(FAB)m/z 953(M+H), 991(M+K).
C53H80N2013에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.78; H, 8.46; N, 2.94
실측치: C, 67.13; H, 8.33; N, 3.04
[실시예 333]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=NR14R15; R14=CH3; R15=-CH2CH2C6H5
2-페닐에틸아민 대신에 N,N-메틸, 2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 334]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)5NH-단실
2-페닐에틸아민 대신에 단실 카다베린을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) 3420, 1740, 1700, 1645cm-1; MS(FAB)m/z 1205(M+K).
C62H94N4015S에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.78; H, 8.12; N, 4.80
실측치: C, 63.43; H, 8.25; N, 4.48
[실시예 335]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HNC6H5
2-페닐에틸아민 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 112 내지 120℃; IR(KBr) 3440, 3400(sh), 3300(sh), 1740, 1700, 1650, 1540, 1500cm-1; MS(FAB)m/z 963(M+K).
C51H76N2013에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.21; H, 8.28; N, 3.03
실측치: C, 66.11; H, 8.15; N, 3.23
[실시예 336]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)2N(CH2CH2)2O
2-페닐에틸아민 대신에 2-(4-모르폴리노)-에틸아민을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 337]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)3N(CH2CH2)2O
2-페닐에틸아민 대신에 3-(4-모르폴리노)-프로필아민을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 338]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)2N(CH3)2
2-페닐에틸아민 대신에 2-디메틸아미노-에틸아민을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 339]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)3N(CH3)2
2-페닐에틸아민 대신에 3-디메틸아미노-프로필아민을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 340]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=(S)-HNCH(CH2C6H5)CO2CH2Ph
2-페닐에틸아민 대신에 2-페닐알라닌을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
MS(FAB)m/z 1125(M+K).
[실시예 341]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=(S)-HNCH(CH2C6H5)CO2H
실시예 110의 생성물 대신에 실시예 340의 생성물을 사용하여 실시예 111에 기술된 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
IR(CDCl3) 1740, 1700(sh), 1645cm-1; MS(FAB)m/z 1035(M+K).
[실시예 342]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=(R)-HNCH(CH2C6H5)CO2CH2Ph
2-페닐에틸아민 대신에 D-페닐알라닌 벤질에스테르를 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 343]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=(R)-HNCH(CH2C6H5)CO2H
실시예 110의 생성물 대신에 실시예 342의 생성물을 사용하여 실시예 111에 기술된 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
[실시예 344]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)2SH
2-페닐에틸아민 대신에 2-아미노-에탄에티올을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 345]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)R12; R12=-HN(CH2)3SH
2-페닐에틸아민 대신에 3-아미노-프로판에티올을 사용하여 실시예 332를 반복해서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 346]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(O)OC2H5(R 배열)
산화은(I)(926mg, 4.Ommol)을 아세토니트릴(0.8ml) 및 에틸 요오도아세테이트(828㎕, 7.Ommol)에 용해된 아스코마이신(791mg, 1.Ommol)에 가한다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고, 진공에서 휘발성 물질을 제거하여 실시예 109에 기술된 바와 같이 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 생성물을 분리한다. 실시예 109의 생성물에 대해 수득된 스펙트럼 데이타와 동일하다.
[실시예 347]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OC(O)-(오르토-NO2)-C6H4(R 배열)
디클로로메탄(10ml)중 아스코마이신(791mg, 1.Ommol) 및 트리에틸아민(0.28ml, 2.Ommol)을 0℃까지 냉각시킨다. 2-니트로벤조일클로라이드(322㎕, 2.2mmol)을 가한 다음, DMAP(122mg, 1.Ommol)를 가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 24시간후 1N H3P04(30ml)와 EtOAc(30ml) 사이에서 분배한다. 수성층을 다시 EtOAc(30ml)로 추출한다. 유기물질을 염수(2x30ml)로 세척하고, 합쳐서, 건조(Na2S04)시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 헥산:아세톤(2.5:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 HPLC로 정제하여 수율 40%의 표제 화합물을 수득한다.
MS(FAB)m/z 979(M+K).
[실시예 348]
일반식(Ⅴ); 일반식(Ⅲa); R=에틸; R'=R31=R32=R34=H; n=1; R1=-OC(0)-(오르토-NO2)-C6H4(R 배열); R33=-OC(O)-(오르토-NO2)-C6H4; R35=R36=0
또한 실시예 347의 생성물로부터 표제 화합물을 분리한다.
MS(FAB)m/z 1128(M+K).
[실시예 349]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OC(O)-2-피리딜(R 배열)
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(700mg, 3.7mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml)중 아스코마이신(791mg, 1.Ommol), 피콜린산(381mg, 3.1mmol) 및 트리에틸아민(0.28ml, 2.Ommol)을 가한 다음 DMAP(122mg, 1.Ommol)을 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고 36시간 동안 교반하여, 이것을 EtOAc(30ml) 및 물(30ml) 사이에서 분배한다. 유기물질을 염수(2x30ml)로 세척한다. 수성부분을 EtOAc(30ml)로 재추출하여, 유기물질을 합쳐서, 건조(Na2S04)시켜 진공에서 농축시킨다. 잔사를 헥산:아세톤(1:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
MS(FAB)m/z 935(M+K).
[실시예 350]
일반식(Ⅴ); 일반식(Ⅲa); R=에틸; R'=R31= R34=H; n=1; R1=-OC(0)-2-피리딜(R 배열); R32및 R33은 함께 결합 형성; R35=R36=0
실시예 349의 생성물로 부터 표제 화합물을 분리한다.
MS(FAB)m/z 917(M+K).
[실시예 351]
일반식(Ⅴ); 일반식(Ⅲa); R=에틸; R'=R31= R32=R34=H; n=1; R1=-OC(0)-2-피리딜(R 배열); R33= -OC(0)-2-피리딜; R35=R36=0
실시예 349의 생성물로 부터 표제 화합물을 분리한다.
MS(FAB)m/z 1040(M+K).
[실시예 352]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OC(O)-(오르토-NH2)-C6H4(R 배열)
실시예 110의 생성물 대신에 실시예 347의 생성물을 사용하여 실시예 111에 기술된 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
[실시예 353]
일반식(Ⅴ); 일반식(Ⅲa); R=에틸; R'=R31=R32=R34=H; n=1; R1=-OC(0)-(오르토-NH2)-C6H4(R 배열); R33=-OC(0)-(오르토-NH2)-C6H4; R35=R36=0
실시예 110의 생성물 대신에 실시예 348의 생성물을 사용하여 실시예 111에 기술된 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
[실시예 354]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; N=1; R31=R32=H; R33및 R34중 하나는 H, 다른 하나는 N-벤질피페라지닐; R35및 R36은 함께 옥소 형성
실시예 36의 생성물(500mg, 0.65mmol)을 1-벤질-피페라진(337㎕, 1.95mmol) 및 트리에틸아민(270㎕, 1.95mmol)을 함유한 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트(50ml) 및 염수 용액을 가하여 분배한다. 에틸 아세테이트층을 염수(x3) 으로 세척하여, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 실리카겔 컬럼으로, 다음은 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수율 159mg(26%), MS(FAB)m/z: M+H=950, M+K=988.
[실시예 355]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=H; R33및 R34중 하나는 H, 다른 하나는 N-메틸피페라지닐; R35및 R36은 함께 옥소 형성
실시예 354에 기술된 방법에 따라서 실시예 36의 생성물(700mg, 0.91mmol) 및 1-메틸피페라진(507㎕, 4.55mmol)로 부터 표제 화합물을 제조한다.
수율 208mg(26%), MS(FAB)m/z: M+H= 874, M+K=912.
[실시예 356]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=H; R33및 R34중 하나는 H, 다른 하나는 N-페닐피페라지닐; R35및 R36은 함께 옥소 형성
실시예 354에 기술된 방법에 따라서 실시예 36의 생성물(500mg, 0.65mmol) 및 1-페닐피페라진(493㎕, 3.25mmol)로 부터 표제 화합물을 제조한다.
수율 248mg(41%), MS(FAB)m/z: M+H= 936, M+K=974.
[실시예 357]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=아지도(R 배열)
메틸렌 클로라이드(2ml)중 실시예 9의 생성물(0.9g, 1mmol)의 교반된 용액에 클로로포름(10ml)중 n-테트라부틸암모늄 아지드(3.5mmol)을 가한다. 45℃에서 밤새 및 실온에서 3일 동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 실시예 1b에 기술된 방법에 따라서 처리하여 추가로 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 정제하여 표제 화합물(66.2mg)을 수득한다.
m/z: M+K=855; IR(KBr) 3490-3420, 2960, 2940, 2875, 2820, 2100, 1740, 1720, 1705, 1650, 1455, 1380, 1350, 1285, 1245, 1200cm-1.
[실시예 358]
일반식(Ⅶ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=아지도(S 배열); R21및 R22은 함께 옥소 그룹 형성; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 1b에 기술된 반응물로 부터 부생성물로서 표제 화합물을 분리한다.
수율 : 53.Omg. MS(FAB)m/z M+K= 837; IR(KBr) 3430, 2960, 2930, 2870, 2825, 2090, 1735, 1715, 1670, 1650, 1625, 1590, 1450, 1375, 1360, 1345, 1325, 1280, 1270, 1250, 1235, 1200cm-.
[실시예 359]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=ICH2C(O)NH(S 배열)
0℃에서 메틸렌 클로라이드 5ml중 실시예 2의 생성물(316.4mg, 0.4mmol)을 요오도아세트산 무수물(169.9mg, 0.48mmol), 트리에틸아민(0.115ml, 0.8mmol) 및 DMAP(4mg, 0.04mmol)로 처리하여, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(25ml)를 가하고, 유기층을 10%-KHS04, 염수, 10%-NaHC03, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 수득된 조생성물(383.6mg)을 HPLC로 정제한다.
수율: 37.1mg; MS(FAB)m/z: M+K=997.
[실시예 360]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=디에틸포스포릴옥시(R-배열)
아스코마이신(474mg, 0.6mmol)을 0℃에서 벤젠 8ml에 용해시킨다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(250㎕, 1.8mmol), 디에틸클로로포스페이트(250㎕, 1.8mmol)을 가한 다음 DMAP(15mg, 0.12mmol)을 가한다. 이것을 0℃에서 15분 동안 교반 시키고 실온까지 가온되도록 한다. 밤새 교반한 후, 냉 10%-NaHS04수용액 20ml를 냉각된 반응 혼합물에 주의해서 가한다. 에틸 아세테이트(40ml)를 가하여 화합물을 추출한다. 유기층을 10%-NaHS04, 염수, 포화 NaHC03, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 조생성물 632mg을 수득한다. 이것을 역상-HPLC로 정제시켜서 순수 표제 화합물 140mg을 25%의 수율로 수득한다. MS(FAB)m/z : M+K=966
[실시예 361]
일반식(Ⅳ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R21=OH; R22=H
실시예 11의 생성물(3.24g, 3.5mmol)을 질소 대기하에서 벤젠 40ml에 용해시킨다. AIBN(2,2'-아조비스[2-메틸프로판니트릴], 29mg) 및 트리부틸주석 하이드라이드(1.4ml, 5.25mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 온화하게 환류시켜, 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(60ml)에 용해시키고, 염수(30mlx2), 10% 중황산나트륨(30mlx3), 염수(30mlx1), 포화 중탄산나트륨(30mlx3) 및 염수(30mlx3)으로 세척한다. 그런 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 조생성물(5.O1g)을 실리카겔 컬럼에 이어, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수율 466mg(17%), MS(FAB)m/z: M+K = 816.
[실시예 362]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=H; R3=H; R2'및 R4은 함께 결합 형성
C-32-트리플루오로메탄설포닐-C-24-3급-부틸디메틸실릴 아스코마이신(580mg, 0.16mmol)을 메틸렌 클로라이드 4ml에 용해시켜서 트리에틸아민(684㎕, 1.68mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 에틸 아세테이트(40ml)를 잔사에 가하여, 이것을 10% 황산수소나트륨(20mlx3), 염수(20ml), 포화 중탄산나트륨(20mlx3) 및 염수(20mlx3)으로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조한다. 실시예 60의 방법에 따라서 탈보호시킨 후, 표제 화합물을 실리카겔 크로마토그래피한후, 일반상 HPLC하여 수득한다.
수율: 50mg(12%); MS(FAB)m/z: M+K=812.
[실시예 363]
일반식(Ⅴ); R=에틸; n=1; R1=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시, R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R36=-O-벤조일(S 배열); R36=H
CH2Cl2(3ml)중 32-TBDMS, 22-S-디하이드로 아스코마이신(실시예 103c의 방법에 따라서 제조, 0.14g, 0.15mmol) 및 트리에틸아민(0.10ml, 0.75mmol)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(0.052ml, 0.45mmol)을 가한 다음, DMAP(0.002g, 0.015mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트층을 0.1M H3P04, NaHC03, 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨다. 증발시켜 표제 화합물(0.13g)을 수득한다.
[실시예 365]
일반식(Ⅲ); R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=-0-벤조일(S 배열); R36=H
실시예 363의 방법으로 부터 유도화된 조생성물(0.13g)을 실시예 60의 방법에 따라 HF로 처리한 다음 RP-HPLC(41.4mm ID, 디나막스-6OA 8㎛, 페닐, 83-D41-C)로 정제하여 수율 64%의 표제 화합물 0.085g을 수득한다.
FAB-MS(m/z) 936(M+K).
[실시예 365a 및 365b]
일반식(Ⅴ): R=2-하이드록시에틸; n=1; R1=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33= t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성 및 일반식(Ⅶ): R=2-하이드록시에틸; n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R21및 R22중 하나는 H, 다른 하나는 OH; R23=OH; R24=R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
0℃에서 CH3CN(15ml)중 32,24-비스 TBDMS, 21-에탄알 아스코마이신(공개된 PCT 특허원 제WO 89/05304호 및 제WO 91/04025호에 기술된 방법에 따라서 제조, 0.50g, 0.50mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.31g, 1.45mmol)의 교반된 용액에 아세트산(0.25ml, 4.36mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 가하고, 물로 급냉시켜서 실온까지 가온되는 동안 추가로 0.5시간 동안 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 수성 NaHC03및 염수로 연속해서 세척하고, Na2S04상에서 건조시켜 농축하여 조생성물 0.56g을 수득한다. 헥산중 7.5% 내지 15% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 목적 생성물 32,24-비스 TBDMS, 21-에탄올 아스코마이신(실시예 365a, 0.11g)을 출발물질(0.13g) 및 C-9 위치에서 환원된 이환원 생성물(실시예 365b, 0.06g)을 함께 수집한다.
[실시예 366]
일반식(Ⅴ); R=2-벤조일옥시에틸, n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33=t-부틸디메틸실릴옥시; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 365a의 생성물(32,24-비스 TBDMS, 21-에탄올 아스코마이신, 110mg)을 실시예 363에서 사용한 동일 조건을 사용하여 벤조일 클로라이드와 반응시킨다. 표제 비스-TBDMS 보호된 벤조에이트를 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제시킨다.
수율: 90mg.
[실시예 367]
일반식(Ⅲ); R=2-벤조일옥시에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 366의 생성물(32,24-비스 TBDMS, 21-에틸벤조에이트 아스코마이신, 90mg)을 실시예 60의 방법에 따라서 H F 로 처리하고 RP-HPLC로 정제시켜 표제 화합물 0.04g을 수득한다.
FAB-MS(m/z) 950(M+K).
C50H73N1014ㆍH2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.57; H, 8.13; N, 1.51
실측치: C, 64.66; H, 8.02; N, 1.71
[실시예 368a 및 368b]
일반식(Ⅲ); R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R34=H; R33및 R35(S 배열) 함께 -0-C(CH3)2-0-형성; R36=H, 및 일반식(Ⅲ); R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R34=H; R33및 R36-(R-배열) 함께 -0-C(CH3)2-0- 형성; R36=H
0℃에서 CH3CN(8ml)중 아스코마이신(0.5g, 0.6mmol)의 교반된 용액에 아세트산(0.12ml, 2.1mmol)을 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.15g, 0.7mmol)을 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 물로 급냉시킨다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 0.5시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배한다. 유기층을 수성 NaHC03및 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨다. 용매를 농축시켜 미반응된 출발물질과 함께 C22-디하이드로 아스코마이신의 S 및 R 이성체 둘다를 함유한 조물질 0.51g을 수득한다. 상기 조물질을 디메톡시프로판(5ml)을 함유한 DMF(5ml)에 용해시킨다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.05g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 염수로 세척한다. 에테르를 Na2S04상에서 건조시키고 증발시켜 조악한 C22,24-아세토나이드 0.56g을 수득한다. RP-HPLC(41.4mm ID, 디나막스-6OA 8㎛ 페닐, 83-D41-C)로 정제하여 C22-S, 24-아세토나이드 0.15g 및 C22-R,24-아세토나이드 이성체 0.025g과 함께 아스코마이신 0.096g 및 C22-R-디하이드로아스코마이신 0.03g을 분리한다.
22,24-S-아세토나이드에 대해 1H-NMR d 1.3(s,6H) 22,24-S-아세토나이드에 대해 d 1.42(s, 6H) FAB-MS(m/z) 872(M+K).
[실시예 369]
일반식(Ⅴ); R=에틸; n=1; R'=H; R1=t-부틸디메틸실릴옥시; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=-0-CO2Bn(S 배열); R36=H
CH2Cl2(10ml)중 실시예 103c의 방법에 따라서 제조한 32-TBDMS, 22-S-디하이드로아스코마이신(0.5g, 0.63mmol), N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(0.27g, 1.1mmol) 및 DMAP(0.07g, 0.63mmol)을 실온에서 7일 동안 교반한다. 5/95 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제를 하여 수율 54%의 32-TBDMS, 22-S-벤질 카보네이트 아스코마이신 0.31g을 수득한다.
[실시예 370]
일반식(Ⅲ); R=에틸; n=1; R'=H; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35=-0-C02Bn(S 배열); R36=H
실시예 369의 생성물을 실시예 60의 방법에 따라서 HF로 처리하여 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 371]
일반식(Ⅵ); R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27및 이들이 결합되어 있는 탄소는 부재; R28및 R29하나는 하이드록시, 다른 하나는 -COOCH3; C-8은 직접 C-10에 결합; R31=H; R32=H; R33=H; R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R6O=하이드록시(R 배열); R65=H
메탄올성 ErCl3ㆍ6H20/㎖(0.2M)중 24-데옥시아스코마이신, 실시예 380의 생성물(0.155g, 0.2mmol)의 교반된 용액에 트리메틸오르토포르메이트(0.15ml, 1.4mmol)을 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 NaHC03로 붓고 에테르로 추출한다. 에테르층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하여 증발시켜 조 생성물을 수득한다. RP-HPLC로 정제시킨 후, 표제 화합물(0.11g)을 수율 69%로 수득한다.
FAB-MS(m/z)846(M+K).
[실시예 372a 및 372b]
일반식(Ⅱ); R=에틸; R'=H; n=1; R26및 R27및 이들이 결합되어 있는 탄소는 부재; R28및 R29중 하나는 하이드록시, 다른 하나는 -COOCH3; C-8은 C-10에 직접 결합; R6O=하이드록시(R 배열); R65=H, 및 일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27및 이들이 결합되어 있는 탄소는 부재; R28및 R29중 하나는 하이드록시, 다른 하나는 -COOCH3; C-8은 C-10에 직접결합; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=H; R34=H; R35=OCH3; R36=OCH3; R60=하이드록시(R 배열); R65=H
24-데옥시 아스코마이신을 아스코마이신으로 대치한 실시예 371의 방법을 사용하여 주 생성물 및 부 생성물로서 실시예 372a 및 372b의 표제 화합물을 수득한다.
FAB-MS(m/z) 890(M+K).
[실시예 373]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=R34= H; R33=하이드록시; R35또는 R36중 하나는 H이고 다른 하나는 -NR38(여기서, R38=-NHS(0)2R40및 R40=메틸페닐이다)
실시예 221에서 수득한 하이드라존(1.OOg, 1.04mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(261mg, 4.16mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물을 N,N-디메틸포름아미드 및 설포란(1:1, 46ml)의 혼합물에 합친다. 이 혼합물을 질소 대기하에서 110℃에서 5.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석하고 에테르(200ml)로 추출한다. 유기상을 수회 세척하여 N,N-디메틸포름아미드 및 설포란을 제거한다. 에테르층을 황산나트륨상에서 건조하여 용매를 감압하에서 제거한다. 조 물질을 헥산중 40% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 고체(176mg)로서 수득한다.
융점 84 내지 87℃; IR(CDCl3)cm-13430, 2940, 1735, 1630, 1455, 1170, 1090; MS(FAB)m/e:M+K=1000.
[실시예 374]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=H; R32=H; R33=OH; R34=H; R35또는 R36중 하나는 -NH2이고 다른 하나는 H
실시예 7로 부터 수득한 옥심(50mg, 0.062mmol)을 에탄올중 목탄상 10% 팔라듐(10ml, 100%)와 혼합한다. 혼합물을 수소 대기압(1atm)하에 배치하고 주위온도에서 밤새 교반시킨다. 촉매를 여과제를 통해 혼합물을 통과시켜 제거하고, 여액을 증발 건조시켜 정량적 수율로 표제 화합물을 제공한다.
MS(FAB)m/e: M+K=831.
[실시예 375]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=H; R31=R32= R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 259의 생성물을 실시예 36에 기술된 바와 같이 탈수시킨다. 이 물질을 하기 실시예 380에 기술된 바와 같이 연속적으로 수소화시켜서 아세톤 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨후 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 376]
일반식(Ⅴ): R=에틸; R'=H; n=1; R2=R3=H; R4및 R2'함께 결합 형성; R31=R32=R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 380의 생성물을 실시예 362에 기술된 바와 같이 탈수시킨다.
[실시예 377]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R2=R3=R2'=H; R4=0H; R31=R32=R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 51의 생성물을 실시예 36에 기술된 바와 같이 탈수시킨다. 이 물질을 하기 실시예 380에 기술된 바와 같이 연속적으로 수소화시켜서 아세톤 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨후 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 378]
일반식(Ⅵ): R=에틸; R'=H; n=1; R26, R27, R28및 R29은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C-9 및 C-10이 헤테로사이클릭 시스템의 2' 및 3'의 위치가 되는 퀴녹살린을 형성; R31=R32=R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성; R6O=OH(R 배열); R65=H
실시예 38의 생성물을 실시예 380에 기술된 바와 같이 수소화시켜서 아세톤 및 헥산으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬왕 크로마토그래피하여 정제시킨후 표제 화합물을 공급한다.
[실시예 379]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=-OCH2C(0)OC2H5(R-배열); R31=R32=R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 109의 생성물을 실시예 36에 기술된 방법에 따라서 탈수한다. 이 물질을 에탄올중 탄소상 10% 팔라듐과 합쳐서 수소(1atm)하에서 2시간 동안 환원시킨다. 촉매를 여과제를 사용하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 조 물질을 헥산중 아세톤으로 용출하면서 실리카겔상에서 섬장 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 380]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32= R33=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 36에서 수득된 엔온(1.OOg, 1.29mmol)을 메탄올중 탄소상 10% 팔라듐(100mg)과 합쳐서 수소(1atm)하에서 4시간 동안 환원시킨다. 촉매를 여과제를 통해 혼합물을 통과시킴에 의해 제거하여 여액을 감압하에서 농축시킨다. 조 물질을 헥산중 25% 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물(348mg)을 무색 발포체로서 수득한다.
MS(FAB)m/e:M+K=814.
[실시예 381a 및 381b]
일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R33=H; R34=-0-; R31=R32=H; R35및 R36은 R34에서 -0-에 결합된 =N-을 형성하여 이속사졸린을 형성; 및 일반식(Ⅲ): R=에틸; R'=H; n=1; R33=-0-; R34=H; R31=R32=H; R33및 R36은 R33에서 -0-에 결합된 =N-을 형성하여 이속사졸린을 형성
실시예 7에서 수득된 옥심 혼합물(250mg, 0.310mmol)을 메틸렌 클로라이드(25ml)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 마틴(Martin) 설푸란 탈수제(208mg, 0.310mmol)을 가한다. 반응 1시간 및 2시간 각각 후에 탈수제를 2당량 더 가한다. 반응물을 이소프로판올(3ml)로 급냉시키고, 혼합물을 포화 중탄산염 수용액(80ml)로 세척시킨다. 유기상을 건조시키고 용매를 제거한다. 생성물은 분리하고 헥산중 30% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다.
실시예 381a: MS(FAB)m/e: M+K=827.
실시예 381b: MS(FAB)m/e: M+K=827.
[실시예 382]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32= R34=H; R33=OH; R35및 R36은 함께 =NR48(여기서, R48은 -0CH2CH=CH2이다)
아스코마이신(2.02g, 2.54mmol)을 90% 에탄올(40ml)에 용해시킨다. 이 용액에 0-알릴 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.6275g, 5.72mmol)을 가한 다음, 피리딘(0.2ml, 2.54mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 물(75ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2x75ml)로 추출한다. 이 추출물을 합쳐서 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 조생성물을 수득하여 헥산중 30% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피한다.
수율: 1.97g: MS(FAB)m/e: M+K=885;13CNMR(75MHz)δ(선택된 신호) 196.7, 161.6, 133.6, 118.5, 74.9; IR(KBr)cm-13450, 2930, 1745, 1720, 1650, 1450, 1100.
[실시예 383]
일반식(Ⅷ); R=에틸; R'=H; R31및 R33함께 결합 형성; R32=R34=H; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 36의 생성물(502mg, 0.646mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시킨다. 수산화칼륨(193mg, 1.61mmol 광유중 35% 현탁액)을 가하고 반응물을 실온에서 교반한다. 19시간후, 수소화칼륨의 추가적 일정 분량(76mg, 0.646mmol)을 가한 다음 7시간 동안 급냉시킨다. 테트라하이드로푸란을 제거하고 이 물질을 1N 염산 25ml와 에틸 아세테이트 25ml 사이에서 분배한다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 15ml로 세척한다. 유기상을 합쳐서, 염수 20ml로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 제거한다. 이 물질을 헥산중 30% 아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피한다.
수율: 59mg: MS(FAB)m/e: M+K=812:13CNMR(125MHz)δ(선택된 신호) 96.4, 80.1, 75.2; IR(KBr)cm-13430, 2920, 1755, 1735, 1690, 1625, 1455, 1090.
[실시예 384]
일반식(Ⅷ); R=에틸; R'=H; n=1; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=R34=H; R35또는 R36중 하나는 H이고, 다른 하나는 = -0H
실시예 224의 생성물(102mg, 0.128mmol)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨다. 수소화칼륨(20mg, 0.462mmol)을 35% 현타액으로서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(0.5ml)로 급냉시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 0.5N 염산과 에틸 아세테이트(50ml) 사이에서 분배한다. 수성상을 다시 에틸 아세테이트(25ml)로 세척하여, 합친 유기 세척액을 황산마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 헥산중 30% 아세톤으로 용출하면서 섬광 크로마토그래피 실리카겔로 정제한다.
수율 50mg: MS(FAB)m/e: M+K=814; 13 C NMR(125MHz)(δ, 선택한 신호) 202.8, 76.4, 75.8, 74.5, 71.8.
[실시예 385]
일반식(Ⅴ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=3급-부틸디메틸실릴옥시; R31및 R33은 함께 결합 형성; R32=R34=H; R35및 R36중 하나는 H이고 다른 하나는 -OC(0)CH2CH3
실시예 36의 생성물을 탈수시켜서 펜던트 사이클로헥산을 하이드록실 그룹을 실시예 8a에 기술된 바와 같이 이것의 t-부틸디메틸실릴 에테르로서 보호된다. 프로피온산(50㎕, 0.673mmol)을 헥산(10ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(50㎕)에 용해시킨다. 여기에, 옥살릴 클로라이드(0.29ml, 3.37mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 이 염을 여과로 제거하고, 용매를 진공중에서 제거한다. 새로 만든 산 클로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드(1Oml)에 용해시킨다. 상술한 수화된, 보호된 아스코마이신 유도체(202mg, 0.225mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.2ml, 1.13mmol)과 함께 가한다. 48시간후, 디클로로메탄을 제거하고 이 물질을 1N 염산(30ml)와 에틸 아세테이트(30ml) 사이에서 분배한다. 수성층을 추가 에틸 아세테이트(15ml)로 세척한다. 유기물질을 합쳐서 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 제거하고 이 물질을 헥산중 25% 아세톤으로 용출시키면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피한다.
수율: 101mg; MS(FAB)m/e: M+K=946.
[실시예 386]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32= R34=H; R33=-CH(-)C02Et; R35및 R36은 함께 C22에 결합된 =N-이고 R33상에서 메틴의 비어 있는 원자가는 사이클릭 이민을 형성
글리신 에틸 에스테르의 4-클로로벤질이민(1.46g, 6.46mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시킨다. 여기에, 수소화나트륨 0.39g(9.70mmol)을 광유 중 60% 현탁액으로 가한다. 실시예 36의 생성물 2.OOg(2.58mmol)을 가하기 전에 이들을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 실온에서 24시간 후, 반응물을 물 10ml로 가하여 급냉시킨다. 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔사를 실리카겔상에 놓고 헥산중 25% 아세톤으로 용출시킨다.
수율 0.60g; MS(FAB)m/e: M+K=897, M+H=859.
[실시예 387]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=-CH(NH(-))p-클로로페닐(여기서, 아민의 비어있는 원자가 및 R33상에 비어있는 원자가는 피롤리딘을 형성); R32=R34=H; R33=-CH(-)CO2Et; R35및 R36은 함께 옥소 그룹 형성
실시예 36의 생성물(501mg, 0.464mmol) 및 글리신 에틸 에스테르의 4-클로로벤질이민(218mg, 0.97mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 여기에, 트리에틸아민 1.40ml(9.69mmol) 및 브롬화리튬 265mg(3.04mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 질소하에 교반시킨다. 3시간후, 반응물을 1N 염산 20ml와 에틸 아세테이트 20ml에 붓는다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 20ml로 세척한다. 유기 세척물을 합쳐서 염수 15ml로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 제거하여 조 물질 0.70g을 수득한다. 이 물질을 2:1 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.23g을 수득한다.
MS(FAB)m/e: M+K=1037, 1039, M+H=999, 1001, 13 C NMR(75MHz)δ(선택된 신호) 167.6, 141.7, 135.8, 129.4, 128.9, 63.1, 62.9, 51.8, 50.4; IR(KBr)cm-13430, 2930, 1745, 1650, 1450, 1090.
[실시예 388a 및 388b]
일반식(Ⅲ); R=에틸; R'=H; n=1; R31=R32=R34=H; R35및 R36은 함께 =NMe(0)(E- 및 Z-배열) 형성
에탄올(60ml)중 아스코마이신(15g), 트리에틸아민(9.1g) 및 N-메틸하이드록실 아민 염화수소(7.5g)을 45℃에서 60시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여 10% 에탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 생성물을 정제시킨다.
실시예 388a의 표제 화합물: 수율: 10.2g; MS(FAB)m/z: M+K=859.
실시예 388b의 표제 화합물: 수율: 3.5g; MS(FAB)m/z: M+K=859.
[실시예 391]
일반식(Ⅰ): R=에틸; R'=H; n=1; R1=-0-알릴(R=배열)
산화은(I)(0.6g)을 0℃에서 아세토니트릴(0.5ml)중 아스코마이신(0.4g) 및 알릴 요오다이드(0.6g)의 교반된 용액에 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 에테르중 실리카겔(2g)의 컬럼상에 붓고 에테르로 용출시킨다. 반-순수 생성물을 2% 이소프로판올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피(1Og)으로 정제시킨다.
수율: 0.245g; MS(FAB)m/z: M+NH4=849.
[실시예 392]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=4-(N-모르폴리노-2-트랜스-부테닐)-0-(R 배열)
산화은(I)(0.6g)을 아세토니트릴(0.5ml)중 아스코마이신(0.4g) 및 4-(N-모르폴리노-2-트란스-부테닐)-브로마이드(0.6g)의 교반된 용액에 0℃에서 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨후, 반응 혼합물을 에테르중 실리카겔(2g)의 컬럼상에 붓고 에테르로 용출시킨다. 반-순수 생성물을 2% 이소프로판올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피(10g)으로 정제시킨다.
[실시예 393]
일반식(Ⅰ); R=에틸; R'=H; n=1; R1=N-테트라졸(S 배열)
트리플루오로메탄설포닐 무수물(무수 디클로로메탄 1ml중 0.28g)을 -15℃에서 디클로로메탄(2ml)중 아스코마이신(0.8g) 및 디이소프로필에틸 아민(0.5g)의 교반된 용액에 가한다. 0.5시간 동안 교반시킨후, 테트라졸(0.1g)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 조생성물을 40% 아세톤/헥산으로 용출하면서 실리카겔(40g)로 정제한다. 생성물을 추가로 3% 이소프로판올/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔(40g)로 정제한다.
수율: 0.3g; MS(FAB)m/z: M+K=882.
[실시예 394]
[생물학적 활성의 생체내 검정]
본 발명의 화합물의 면역억제 활성은 문헌[참조: Kino, T. et al. in Transplantation Proceedings, XIX(5): 36-39, Suppl. 6(1987)]에 기술된 사람 혼합된 백혈구 반응(MLR: Mixed leukocyte response) 검정을 사용하여 측정한다. 검정 결과는 하기 표 1에 나타내었고, 이것은 시험된 화합물이 서브-마이크로몰 농도에서 유효한 면역조절제임을 입증한다.
상술된 상세한 설명과 수반된 실시예들은 단순하게 인용되며 본 발명의 범주를 제한하지 않으며, 단지 부가된 특허청구의 범위에 의해 제한된다. 기술된 양태에 다양한 변화 및 변형은 당해 기술 분야의 전문가에게 분명할 것이다. 본 발명의 화학구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용법과 관련된 것들을 제한하지 않는 변화 및 변형이 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않아야 한다.
Claims (8)
- 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.상기식에서,n은 0 또는 1이고,R 및 R'는 (a) R 및 R' 중 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 2-옥소프로필, 2-에탄알, 알릴, -CH2CH20C(0)R10(여기서, R10은 아릴이다), -CH2C(0)R12, -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)-C(0)R12, -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')C(0)R12및 -CH2C(0)N(R14')(CH2)mCH(R16)C(0)N(R14")(CH2)m'CH(R16')C(0)N(R14''')(CH2)m"CH(R16'')C(0)R12[여기서, m, m' 및 m"는 독립적으로 0 내지 6이고; R16, R16'및 R16"는 독립적으로 수소, C1내지 C8-알킬, 하이드록시-C1내지 C8-알킬, 카복시알킬, 티오-C1내지 C8-알킬, 티오알콕시알킬, 구아니디노알킬, 아미노알킬, 아릴알킬 및, m, m' 및 m"가 0 이외인 경우에는, 아미노 또는 아미도알킬 중에서 선택되며; R12는 (i) 하이드록시, (ii) -OR13(여기서, R13은 C1내지 C8-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다) 및 (iii) -NR14R15중에서 선택되고; R14, R14', R14"및 R14'''는 독립적으로 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되며, R15는 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬 및 티오-C1내지 C8-알킬 중에서 선택되거나; R14및 R15는 함께 -(CH2)q(여기서, q는 2 내지 5이다)를 형성하거나; R14및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 그룹을 형성하거나; R14'와 R16, R14"와 R16'및 R14"'와 R16"중 하나 이상이 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 2 내지 5이다)를 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, (b) R 및 R'중 하나는 R35및 R36(하기 기술) 중 하나와 함께 C-21/C-22 결합을 형성하고, 다른 하나가 R35및 R36중 다른 하나와 함께 -N(R63)CH=CH- 및 -OC(R64)=CH- [여기서, 각각의 경우에 있어 헤테로 원자는 C-22에 결합되고, R63은 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴알킬 및 아릴 중에서 선택되며, R64는 수소 또는 C1내지 C8-알킬이다] 중에서 선택된 일반식을 갖는 헤테로사이클-형성 그룹이 되도록 선택되고; X는 일반식[여기서, R1은 (c) 트리플레이트, (u) 1-테트라졸릴, (u') 2-테트라졸릴, (v) -NHC(NH)NH2및 (ff) 일반식의 그룹(여기서, R2O및 R2O'은 독립적으로 수소, 아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(0)-0-C1내지 C8-알킬 및 -C(0)-C1내지 C8-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택된다]이고; Y는 일반식[여기서, (a) R3l및 R32는 이중 하나가 수소이고 다른 하나는 독립적으로 (i) 수소, (ii) 하이드록시, (iii) -R17, (iv) -C(0)R11및 (v) -CH(R11) NHR17로 이루어진 그룹중에서 선택되거나; R31및 R32는 함께 디아조 그룹을 형성하거나; R33및 R34중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 C-23/C-24 결합을 형성하고 나머지가 수소, 알킬, -C(0)NHR61, -S(0)2R61및 -C(0)OR61(여기서, R61은 수소, 아릴 또는 C1내지 C8-알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; R33및 R34중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 일반식 -CH(R11)NHCH(C(0)OR11)-의 그룹을(C-23 에서 C-24 배향으로) 형성하거나; R35및 R36중 하나와 함께, R31및 R32중 하나가 C-22/C-23 결합을 형성하거나; R31및 R32가 이들이 결합되어 있는 탄소원자 C-23과 함께 부재하고 C-22/C-24 결합으로 치환될 수 있거나; R33및 R34중 하나 또는 둘다 및 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, R31및 R32중 하나 또는 둘다가 (i) 질소원자가 C-24에 인접한 융합된 인돌 그룹, (ii) C-23 및 C-24에 인접한 2개 환 원 중 하나가 산소이고 나머지 인접한 환 원이 -CHR17- 또는 =CR17-이며 잔류 환 원이 =N- 또는 -NR11-인 포화되거나 불포화된, 융합된 5-원 헤테로사이클릭 그룹 또는 (iii) 융합된 피롤을 형성하거나; R35및 R36및 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, R31및 R32가 (i) 질소 원자가 C-22에 인접한 융합된 인돌 그룹 또는 (ii) 산소원자가 C-22에 인접한 융합된 푸란 환을 형성하도록 선택되고; (b) R35및 R36은 둘다 C1내지 C8-알콕시이거나, 이중 하나가 수소이고 나머지가 하이드록시, 아미노, -NHR17, -OC(0)R11, -OC(0)0-(벤질) 및 -NHNH-(토실) 중에서 선택되거나 R31및 R32중 하나와 함께 C-22/C-23 결합을 형성하거나; C-23이 부재하는 경우, R33및 R34중 하나와 함께, R35및 R36중 하나가 C-22/C-24 결합을 형성하고 나머지가 수소 또는 하이드록시이거나; R33및 R34중 하나와 함께, R35및 R36중 하나가 일반식 -OC(CH3)20-의 그룹을 형성하거나; R35및 R36이 함께 옥소 그룹 또는 =NR38(여기서, R38은 (i) 아릴알콕시, (ii) 하이드록시, (iii) -OCH2COOH, (iv) -OCH2CHCH2, (v) -NHC(0)OR39및 (vi) -NHS(0)2R40중에서 선택된다)을 형성하거나; R 및 R'와 함께, R35및 R36이 C-21/C-22 결합 및 상기한 바와 같은 헤테로사이클-형성 그룹을 형성하거나; R31및 R32와 함께, R35및 R36이 상기한 바와 같은 인돌 또는 푸란 그룹을 형성하거나; R33및 R34중 하나 또는 둘다 및 개입된 탄소원자 C-22, C-23 및 C-24와 함께, R35및 R36이 (i) N, 0 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하고 N, 0 및 S 중에서 선택된 제2 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는(단, 2개의 헤테로 원자가 존재하는 경우, 하나 이상은 N이고, 비치환되거나 C1내지 C8-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미도, 포르밀, -C(0)OR11또는 -C(0)R41(여기서, R41은 C1내지 C8-알킬이다)로 치환된다) 5- 또는 6-원 불포화 그룹 또는 (ii) 비치환되거나 C1내지 C8-알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이 융합되어 있는 포화되거나 불포화된 7-원 그룹 중에서 선택된 융합된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, C-22에 인접한 환 원은 =N-이고, C-24에 인접한 환 원은 0 또는 S이다)을 형성하도록 선택되고; (c) R33및 R34는, (i) R33및 R34중 하나가 수소이고 나머지가 수소, 하이드록시, 아미노, -OR11, -ONO2, -OC(0)NHR17, -C(0)R11, -C(R11)NHR17및 -0-(하이드록시 보호 그룹)중에서 선택되거나; (ii) R33및 R34중 하나가 수소이고 나머지가 R31및 R32중 하나와 함께, 일반식 -CH(R11)NHCH(C(0)OR11)-의 그룹을 형성하거나, R35및 R36중 하나와 함께, 일반식 -OC(CH3)20-의 그룹을 형성하거나; (iii) R33및 R34중 하나가 C-23/C-24 결합을 형성하거나, C-23이 부재하는 경우, C-22/C-24 결합을 형성하고, 나머지가 수소, 하이드록시 및 C1내지 C8-알콕시 중에서 선택되거나; R33및 R34가 함께 옥소 그룹을 형성하거나; R31, R32, R35및 R36중 하나 이상 및 개입된 탄소원자와 함께, R33및 R34중 하나 또는 둘다가 (i) 질소원자가 C-24에 인접한 인돌, (ii) C-24에 산소원자가 결합된 푸란 또는 (iii) 상기한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 그룹을 형성하도록 선택된다]이고; Z는 일반식[여기서, (a) R21및 R22는, (i) R21및 R22중 하나가 수소이고 나머지가 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴알킬, 아릴, 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 아지드, 아민, 아세테이트, -NR17R18, -0C(0)R19, -NR17S(0)2R18, -NR17C(0)R18및 일반식및의 그룹중에서 선택되거나, R23과 함께 C-9/C-10 결합을 형성하거나; (ii) R21및 R22중 하나가 하이드록시이고 나머지가 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴알킬 및 아릴 중에서 선택되거나, (iii) R21및 R22중 하나가 수소, C1내지 C8-알킬 및 아릴알킬중에서 선택되고 나머지가 R23및 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, C-9 및 C-10에 인접한 2개 환 원이 산소이고 나머지 환 원이 -C(0)- 및 -C(S)- 중에서 선택되는 융합된 5원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나, (iv) R21및 R22중 하나가 수소, C1내지 C8-알킬 및 아릴알킬중에서 선택되고, 나머지가 R23및 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께, C-9 및 C-10에 인접한 2개 환 원이 산소이고 나머지 환 원이 -P(0)(R25)-(여기서, R25는 C1내지 C8-알킬, 아릴알킬, C1내지 C8-알콕시, 아미노 또는 C1내지 C8-알킬아미노이다)인 융합된 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; R21및 R22가 함께 옥소, 옥심 및 -0-CH2- 중에서 선택된 그룹을 형성하도록 선택되거나; R21및 R22및 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 부재하여 C-8은 직접 C-10에 결합되고; (b) R23은 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1내지 C8-알킬아미노, 아릴알킬아미노, C1내지 C8-알콕시 및 아릴알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R21및 R22중 하나와 함께 C-9/C-10 결합을 형성하거나, R24와 함께 C-1O/C-11 결합을 형성하며; (c) R24는 수소이거나 R23과 함께 C-1O/C-11 결합을 형성한다]이다.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물.상기식에서, R'는 수소이고, n, R, X 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물.상기식에서, n, R, R', X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.상기식에서, R'는 수소이고, n, R 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, Y가[여기서, R11, R17, R31, R32, R38및 R41은 제1항에서 정의한 바와 같고; R81은 수소, 알킬, -C(0)NHR61, -S(0)2R61및 -C(0)OR61중에서 선택되며; R82및 R83은 독립적으로 하이드록시 및 아미노 중에서 선택되고; R84는 수소, 하이드록시 또는 C1내지 C8-알콕시이며; R85는 수소 또는 하이드록시이고; R86는 수소, C1내지 C8-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미도, 포르밀, -C(0)R41및 -C(0)OR41중에서 선택되며; R87은 수소, 할로겐, 알콕시 및 C1내지 C8-알킬 중에서 선택되고; V는 산소, -N(R86)- 및 -NC(0)R86- 중에서 선택되며; W는 산소 또는 황이다]로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가[여기서, R21, R22및 R23은 제1항에서 정의한 바와 같고; R7O은 수소, C1내지 C8-알킬 또는 아릴알킬이며; R72는 산소 또는 황이다]로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
- R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 CH3C(0)NH(S 배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물, R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 C6H5C(0)NH(S 배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물, R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 C6H5S(0)2NH(S 배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물, R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 C6H5OC(S)0(R배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물, R이 에틸이고 R'가 H이고 R이 1이고 R2가 H이고 R2'가 H이고 R3및 R4가 함께 옥소 그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 (C6H5O)2P(0)0인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 N-테트라졸(S 배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제7항에 있어서, R이 에틸이고 R'가 H이고 n이 1이고 R1이 N-테트라졸(S 배열)인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
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