MXPA01009935A - Inmunomoduladores macorciclicos que contienen fosfato. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (1) que son utiles como inmunomoduladores, en particular, inmunosupresores de macrolido. La invencion se refiere a la preparacion de los compuestos de la formula (1), composiciones que contienen tales compuestos y metodos para utilizar tales compuestos.

Description

INMUNOMODULADORES MACROCÍCLICOS QUE CONTIENEN FOSFATO Referencia a la Solicitud Relacionada Esta solicitud es una conversión de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/1 27, 1 95, presentada el 31 de Marzo de 1 999.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que tienen actividad inmunomoduladora, y en particular a inmunosupresores de macrolido. Más particularmente, la invención se refiere a análogos semisintéticos de ascomicina y FK-506, medios para su preparación , composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de tratamiento que emplean los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ciclosporina de compuesto (ciclosporina A) ha encontrado amplio uso debido a su introducción en los campos de inmunomodulación y transplante de órganos, y ha traído aproximadamente un incremento significativo en la tasa de éxito para los procedimientos de transplante. Los efectos secundarios no satisfactorios asociados con ciclosporina, sin embargo, tal como nefrotoxicidad , han conducido a una búsqueda continua para compuestos inmunosupresores que tienen seguridad y eficacia mejorada . Recientemente, varias clases de compuestos macrocíclicos que tienen actividad inmunomoduladora potente se han descubierto.

Okuhara eí al. , en la Solicitud de Patente Europea No. 1 84162, publicada el 1 1 de Junio de 1 986, describe un número de compuestos macrocíclicos aislados del genero Streptomyces. FK-506 inmunosupresor, aislado de una cepa de S. tsukubaensis, es una lactona macrocíclica de 25 miembros (1 a , Figura 1 ). Otros productos relacionados, tales como FR-900520 (1 b, Figura 1 ) y FR-900523 (1 c, Figura 1 ) que difieren de FK-506 en su substituyente de alquilo en C-17 (Figura 1 ), se han aislado de S. hygroscopicus yakushimnaensis. Todavía otro análogo, FR-900525 (1 d, Figura 1 ), producido por S. tsukubaensis, difiere de FK-506 por el reemplazo de la porción de piperdina con una porción de pirrolidina. FR-900520, también conocido como ascomicina, se ha descrito previamente por Arai et al. , en la Patente de E. U. No. 3,244,592, presentada el 5 de Abril de 1 966, en donde el compuesto se describe como un agente antifúngico. Monaghan , R. L. ef al., y por otro lado, describe el uso de ascomicina como un inmunosupresor en la Solicitud de Patente Europea No. 323865, publicada el 12 de Julio de 1 989. Aunque la actividad inmunosupresora de FK-506 se ha confirmado clínicamente, la toxicidad en mamíferos ha limitado su utilidad. La actividad de FK-506 sin embargo, ha indicado esfuerzos para descubrir nuevos análogos de compuestos tipo FK que poseen propiedades superiores. Estos esfuerzos incluyen el aislamiento de nuevos productos de fermentación , la transformación microbial de las entidades químicas existentes, la modificación química de estos macrocilos, y la síntesis de especies híbridas derivadas de fragmentos sintéticos más pequeños.

? Figura 1 (1 a): FK-506 R=CH2CH=CH2; n=2 (1 b): FR-900520 R=CH2CH3; n=2 (1 c): FR-900523 R=CH3; n=2 (1 d): FR-900525 R=CH2CH=CH2; n=1 Los productos de fermentación de los compuestos tipo FK incluyen derivados de C-1 7-epi de FK-506; un derivado 3'-demetilado de FK-506; 3'-oxo-FK-506: compuestos derivados de FK-506, FR-900523 y FR-900525 que se caracterizan por la introducción de grupos protectores hidroxi; la formación de un enlace doble por la eliminación de agua entre los carbonos 14 y 1 5; oxidación del grupo hidroxi en el carbono 14 en cetona ; y la reducción de la cadena lateral de alilo en el carbono 1 7 a través de hidrogenación (Figura 1 ). Otros derivados publicados incluyen aquellos derivados de FK-506 y FR-900520 en donde el anillo de lactona se contrae para dar un anillo macrocíclico que contiene dos carbonos. Varias transformaciones microbiales de los compuestos tipo FK se han publicado, tal como la dimetilación microbial de FR-900520 para formar el derivado reinstalado del anillo de 3',25-dihidroxi bis-demetilado de FR-900520; la monodemetilación microbial en el carbono 25 de FK-506 y FR-900520; y la monodemetilación microbial de FR-900520 y C-3' (Figura 1 ), así como también un número de otros productos de transformación microbial macrocíclicos. Las numerosas modificaciones químicas de los compuestos tipo FK se han intentado. Estas incluyen la preparación de fragmentos sintéticos pequeños de derivados tipo FK; una reinstalación térmica de una variedad de derivados de FK-506 que expande el anillo macrocíclico por dos carbonos; y las modificaciones que incluyen formación de éter de metilo en C-4' y/o C- 14, oxidación de alcohol C-4' en cetona; y la formación de epóxido en C-2 (Figura 1 ). Aunque algunos de estos compuestos modificados muestran actividad inmunosupresora, permanece la necesidad de inmunosupresores macrocíclicos que no tienen los efectos secundarios serios frecuentemente asociados con la terapia inmunosupresora. De acuerdo con lo anterior, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos macrolidos semisintéticos que poseen la actividad inmunomoduladora deseada pero puede encontrarse que minimizan los efectos secundarios no deseados. Más particularmente, la presente invención proporciona nuevos macrolidos semisintéticos que comparten una porción de fosfato en C-4' (Figura 1 ). Otro objeto de la presente invención es proporcionar procesos sintéticos para la preparación de tales compuestos de materia primas obtenidos por la fermentación, así como también compuestos intermedios químicos en tales procesos sintéticos. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen, como un ingrediente activo, uno de los compuestos anteriores. Todavía otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratar una variedad de estados de enfermedad, incluyendo rechazo del tejido después del transplante y la disfunción autoinmune.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención se describen los compuestos que tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde . n es un entero de 1 -3; R1 se selecciona del grupo que consiste de ( 1 ) metilo, (2) etilo, (3) propilo, y (4) alilo R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno y (2) OR7, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno y (b) grupo protector hidroxi, o R2 y R3 tomados juntos se seleccionan del grupo que consiste de (1 ) oxo y (2) tioxo; R4 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno y (2) OR7, en donde R7 se define previamente; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno y z II -o-Í (2) B > en donde Z se selecciona del grupo que consiste de O y S ; A se selecciona del grupo que consiste de 30 D 81 (a) NRo?R° ' en donde Rou y RB 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo y (ii) arilalquilo (b) morfolina; (c) tiomorfolina , y (d) OR8 en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de ^iMitHÜfÉl (i) alquenilo, (ii) alquilo, (iii) alquinilo, (iv) arilo (v) arilalquilo (vi) cicloalquilo, (vii) cicloalquilalquilo (viii) heterociclo (ix) heterociloalquilo (x) NR82R83 alquileno, en donde R82 y R83 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno alquilcarbonilo, y formilo siempre que al menos uno de R82 y R83 sea diferente a hidrógeno B es OR , en donde R se selecciona del grupo que consiste de (1 ) alquilo, (2) arilo, (3) cianoalquilo, y (4) haloalquilo; siempre que al menos uno de R5 y R6 sea diferente a hidrógeno; y una línea quebrada representa la presencia de un enlace doble opcional, siempre que cuando R4 sea OR7, en donde R7 es hidrógeno, el doble enlace esta ausente. En un aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente solo o en combinación con otro compuesto de la fórmula I. En todavía otro aspecto de la presente invención se describe un método para suprimir el sistema inmune de un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. En todavía otro aspecto de la presente invención se describe un método para tratar o prevenir el rechazo del tejido o del órgano después del transplante en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I . En todavía otro aspecto de la presente invención se describe un método para tratar o prevenir las enfermedades autoinmunes en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I. Los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a , (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametíl-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 4-piridinilmetil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 3-piridinilmetil fosfato. (1 R,2R,4RH-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.049]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 2-piridinilmetil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- 1 R.9S, 12S, 13R, 14S, 17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil 2-furilmetil metil fosfato. Bencil (1 R,2R,4R)- -{(E)-2- [(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato. (1 R,2R,4RM-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil 3-furilmetil metil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)- 17-etil-1 , 14-díhidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 3-tienilmetil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-et?l-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 , 27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11 ,28- dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-NJ-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil 4-fluorobencil metill fosfato. (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- [(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.049]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 4-nitrobencil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricílo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil diisopropilfosforamidoato, 2-cianoetil(1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- [(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.049]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil diisopropilfosforamidoato, (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil 3-yodofenil metil fosfato, 2-(acetilamino)etil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- [(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 , 27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 '9]octacos-18- en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato, (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil metil 2-(4-morfolinil)etil fosfato, (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 2-(1-pirrolidinil)etil fosfato, (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)- 17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 , 27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxic¡clohexil 4-fluorofenil metil fosfato, (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil 4-formilfenil metil fosfato, 4-acetilfenil(1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetox¡-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa^-azatricilo[22.3.1.04'9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato, dietil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- [(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxí-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil fosfato, y (1 R,2R,4R)~4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil difenil fosfato.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se entiende que la siguiente descripción detallada y los ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no se toman como limitaciones en el alcance de la invención, que se define solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la materia . Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación, aquellos que se relacionan con las estructuras químicas, substituyentes, derivados, compuestos intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos para el uso de la invención , pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómero, en donde los centros quirales o asimétricos se encuentran presentes. Los estereoisómeros se designan "R" o "S", dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Reccomendations for Section E. Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1 976), 45: 1 3-30, incorporada en la presente para referencia . La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen específicamente - | I - f—"— " dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros son enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de entantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente de materias primas comercialmente disponibles que contienen centros quirales o asimétricos o por la preparación de mezclas racémicas seguida por la resolución bien conocida por aquellos expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1 ) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por la recristalización o cromatografía y la liberación del producto óptimamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de los enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la presente invención se nombran de acuerdo a las reglas descritas en International Union of Puré and Applied Chemistry, Organic Chemistry División , Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H , edición 1 979, J. Rigaudy y S.P. Klesney, eds, Pergamon Press, Oxford (Secciones A, B y C) e International Union of Puré and Applied Chemistry, Organic Chemistry División, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Recomendaciones 1993, Blackwell Science, 1993. Definición de Términos Como se utiliza por toda esta especificación en las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los significados especificados; »^- • - — * ~ - *• El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado por el retiro de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de "alquenilo" incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo y lo similar. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen , pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, petiloxi, hetiloxi y lo similar. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicrabonilo incluyen , pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo y lo similar. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. El término "alquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen , pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo, 1 -oxopentilo y lo similar. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se utiliza en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, tert-butilcarboniloxi, y lo similar. El término "alquileno" dentona un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de desde 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen , pero no se limitan a , -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH(CH3)CH2-, y lo similar. El término "alquiltio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo tio, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan, a metilito, etiltio, tert-butiltio, hexiltio y lo similar. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a , acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1 - butinilo y lo similar. El término "alilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo - CH2CH= CH2. El término "amido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)NR90R91 , en donde R90 y R91 se seleccionan independientemente del grupo que consiste hidrógeno, alquilo, arilo, y arilaquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de -C(O)NR90R91 , incluyen , pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dietiaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo y lo similar. El término "amino", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NR92R93, en donde R92 y R93 se seleccionan independientemente del grupo que consiste hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilaquilo, y formilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de NR92R93, incluyen , pero no se limitan a , acetilamino, benciloxicarbonilamino, formilamino, etoxicarbonilamino, acetilmetilamino y lo similar. El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenilo. Los grupos arilo de esta invención pueden sustituirse con 1 ,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, amido, amino, carboxi, ciano, etilenodioxi, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, metilenodioxi, y nitro. El término "arilalcoxi", como se utiliza en la presente, se **** refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 5-fenilpentiloxi y lo similar. El término "arilalcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo y lo similar. El término "arilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen , pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y lo similar. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CO2H. El término "ciano", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cianolalquilo incluyen , pero no se liminta a , 2-cianoetilo, 3-cianopropilo y lo similar. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se liminta a , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y lo similar. Los grupos cicloalquilos de esta invención pueden sustituirse con 1 ,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo y -OR7. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-cicloheptibutilo y lo similar. El término "etilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CH2CH3. El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexado a una porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen , pero no se limitan a , clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluorpentilo, y lo similar. El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas anulares monocíclicos se ejemplifican por un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene desde 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 y 7 miembros tienen desde 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidina , azepina , aziridina , diazepina , 1 , 3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazola, imidazolina , imidazolidina, isotiazola , isotiazolina, isotiazolidina, isoxazola, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazola, oxadiazolina , oxadiazolidina, oxazola, oxazolina, oxazolidina, piperacina, piperidina , pirano, pirazina, pirazola, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina , piridazina , pirróla , pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetracina, tetrazola, tiadiazola, tiadiazolina, tiadiazolidina , tiazola , tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorofolina sulfoma , tiopirano, triacina , triazola , tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina , tiomorfolina sulfona , tiopirano, triacina, triazola, tritiano y lo similar. Los sistemas anulares bicíclicos se ejemplifican por cualquier de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la ^Jk^É-MilÜIlÉlil presente u otro sistema anular monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas anulares bicíclicos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, bencimidazola, benztiazola, benzotiofeno, benzoxazola, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 ,3-benzidioxola, cinolina, indazola , indola, indolina , indolicina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindola , isoindolina, isoquinolina, eftalacina, piramnopiridina, tiopiranopiridina, y lo similar. Los sistemas anulares tricíclicos se ejemplifican por cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la presente, o un sistema anular monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas anulares tricíclicos incluyen , pero no se limitan a , acridina, carbazola, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenacina , fenoxatiina, fenoxazina , fenotiazona, tiantreno, tioxanteno, santeño, y lo similar. Los heterociclos de esta invención pueden sustituirse con 1 ,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, amido, amino, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo. El término "heterociloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a , pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo, y lo similar.

El término "hidroxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH . El término "grupo protector hidroxi" o "grupo protector O" se refiere a un sustituyente que protege los grupos hidroxilo contra las reacciones indeseables durante los. procedimientos semisintéticos o sintéticos. Ejemplos de grupos protector hidroxi incluyen, pero no se limitan a, éteres de metilo substituido, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsiill)-etoximetil, bencil y trifenilmetilo; éteres de tetrahidropiranilo, éteres de etilo sustituido, por ejemplo, 2 ,2,2-tricloroetilo y t-butil; éteres de sililo, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; quetales y acétales cíclicos, por ejemplo, acetal de metileno, acetonido y acetal de bencilideno, esteres orto cíclicos, por ejemplo, metoximetileno, carbonatos cíclicos; y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxi comúnmente utilizados se describen en T. H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da edición , John Wiley & Sons, Nueva York ( 1 991 ), que se incorpora en la presente para referencia, . El término "mamífero", como se utiliza en la presente, tiene su significado ordinario e incluye seres humanos. El término "metilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un g rupo -CH3. El término "-NR82R83", como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, R82 y R83, independientemente seleccionados del gru po que consiste de hidrógeno, alquilcarbonilo, y formilo, anexado a la porción molecular a través de un átomo de nitrógeno. Al menos uno de R82 y R83 debe ser diferente a hidrógeno. Los ejemplos representativos de "-NR82R83 incluyen , pero no se limitan a, metilcarbonilamino, formilamino, etilcarbonil(formil)amino, y lo similar. El término "alquileno NR82R83", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo NR82R83, como se define en la presente, anexado a la porción de molecular de origen a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquileno NR82R83 incluyen, pero no se limitan a, 2-(metilcarbonilamino)etil, 2-(formilamino)etilo, 3-(etilcarbonilamino)propil 2-[etilcarbon il(formil)amino]etil, y lo similar. El término "nitro", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere a (=O). El término "oxy", como se utiliza en la presente, se refiere a (- O). El término "propil", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CH2CH2CH. El término "tio" , como se utiliza en la presente, se refiere a (-S) . El término "tioxo" , como se utiliza en la presente, se refiere a (=S). El término "sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y promedicamentos", como se utiliza en la presente se refiere a aquellas sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, esteres, amidas y promedicamentos de los compuestos de la presente invención que son , dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad indebida , irritación , respuesta alérgica y lo similar, conmensuran con una proporción razona de beneficio/riesgo, y eficaz para su uso propuesto, así como también las formas de ion anfotérico, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxico de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ d urante el aislamiento final y purificación de los compuestos o al reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido inorgánico u orgánico y asilar la sal así formada . Las sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanato, lactiobionato, y laurilsulfonato y lo similar. Estas pueden incluir cationes en base a los metales de tierra alcalina y álcali, tal como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y lo similar, así como también amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y lo similar. (Ver, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceuticals Salts," J. Pharm. Sci, 66: 1 -19 (1 977) que se incorpora en la presente para referencia). Los ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen esteres de alquilo Ci a C6 en donde el grupo alquilo es una cadena recta o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen esteres de cicloalquilo C5 a C7 así como también esteres de arilalquilo tales como, pero no limitándose a bencilo. Los esteres de alquilo preferidos son Ci a C . Los esteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales. Los ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amonio, aminas de alquilo Ci a C6 primarias y aminas de dialquilo d a C6 secundarias en donde los grupos alquilo son cadena recta o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede encontrarse en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amonio, amidas primarias de alquilo Ci a C3 y amidas secundarias de alquilo Ci a C2 se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales. El término "promedicamepto" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la Serie de Simposio A. C. S, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Cuando es apropiado, los promedicamentos de los derivados de compuestos de la presente invención pueden prepararse por cualquier método adecuado. Para aquellos compuestos en los cuales la porción de promedicamento es una funcionalidad de péptido o aminoácido, la condensación del grupo amino con aminoácidos y péptidos puede afectarse de acuerdo con los métodos de condensación convencionales tales como el método azida, el método de éster activo (método de éster p-nitrofenilo, método de éster de amida de ácido N-hidrosuccínico, método de éster de cianometilo y lo similar), el método K de reactivo Woodward , el método DCC-HOBT (1 -hidroxi-benzotriazola) y lo similar. Los métodos clásicos para las reacciones de condensación de ácido se describen en "Peptide Synthesis" Segunda Edición, M. Bodansky, Y.S. Klausner y M.A. Ondetti (1 976). Determinación de la Actividad Biológica Análisis In Vitro de la Actividad Biológica La actividad inmunosupresora de los compuestos de la presente invención se determina utilizando el análisis por reacción de linfocito mezclado humano (MLR) descrito por Kino, T. , et al., en Transplantation Proceedings, XIX(5):36-39, Supp. 6 (1 987), incorporado en la presente para referencia. Los resultados de los análisis, mostrados abajo en la Tabla 1 , demuestran que los compuestos probados son inmunomoduladores eficaces.

Tabla 1 Análisis in Vivo de la Actividad Biológica ?_ _*_MMiirfÍMtt Concentración sangu ínea total en la Rata Las ratas Lewis (obtenidas de Charles River, Wilmington , MA), que pesan 225-250 gramos, se aclimataron por una semana en un equipo mejorado AAALAC. Todos los animales no se alimentaron durante la noche antes de la dosificación y durante todo el periodo del estudio pero se les permitió libre acceso a agua. A los grupos de animales se les da FK-506 o Ejemplo 22 en una dosis de 5 mg/kg. Los medicamentos se dan en un volumen de 2 ml/kg de 1 0% de etanol, 40% de glicol de propileno y 2% de cremofora en 5% de solución de dextrosa tanto para administración oral (p.o.) como intraperitoneal (i.p), y en un volumen de 1 ml/kg del mismo vehículo sin cremoforo para dosificación intravenosa (i.v. ). Las muestras sanguíneas se recolectaron de la vena de la cola en tubos heparinizados en puntos de tiempo seleccionados 0.25, 2.0 y 4 horas después de la dosificación. Los medicamentos se separan de los contaminantes sangu íneos totales hemolizados utilizando extracción de líquido-líquido con acetato de etilo: hexano (1 : 1 en volumen). Las muestras se centrifugan a 1 200 x g por 1 0 minutos (4°C) y un volumen constante de la capa orgánica se transfiere a un tubo centrífugo cónico y se evapora hasta secarse con una corriente gentil de aire seco sobre calor inferior (~35°C). Las muestras se reconstituyen con 40% (v/v) de acetonitrilo en agua con vórtice. Los compuestos de interés se separan de los componentes coextra ídos por una columna ODS-2 3 µm Spherisorb, 5 cm x 4.6 mm (Regis, Morton Grove, IL) con una mezcla de acetonitrilo: metanol:0.1 % de ácido trifluoroacético/0.01 M de perclorato de tetrametilamonio (45:5:50 en ^ÉgüMUfit volumen para FK506, 40: 5: 55 para el Ejemplo 22 análogo) a una velociad de flujo de 1 .0 ml/min con detección por UV en 205 nm. La temperatura de la columna HPLC se mantiene a 70°C. La concentración de cada muestra en la sangre total se calcula por al menos el análisis de regresión lineal de cuadrados del área máxima comparada con los estándares de sangre de rata seleccionados. Los datos para la concentración sanguínea total se muestra en la Tabla 2. Tabla 2 Los datos en la Tabla 2 muestran que el Ejemplo 22 se elimina de la sangre en 1 5 minutos. Este resultado sugiere que los fosfatos de la presente invención pueden haber reducido los efectos sistémicos adversos y por lo ta nto puede ser una ventaja cuando se considera la aplicación atópica . Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, poseen actividad inmunomoduladora en animales. Como inmunosupresores, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por autoinmune tales como la resistencia por el transplante de órganos o tejidos tales como riñon, corazón , hígado, médula ósea, piel, cornea, pulmón, páncreas, intestino BÉáÉaiflÉri^ tenue, limbo, músculo, nervio, duodeno, intestino delgado, célula de isleta pancreática , etc; enfermedades del injerto-contra-huésped traídas aproximadamente por el transplante de médula ósea, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes uveitis tipo I , encefalomielitis alérgica , glomerulonefritis y lo similar; y las enfermedades infecciosas adicionales causadas por microorganismos patogénicos. Los usos adicionales pueden incluir el tratamiento y profilaxis de enfermedades de la piel hiperproliferativas e inflamatorias y manifestaciones cutáneas de enfermedad inmunológicamente mediada, tal como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y dermatitis por eczema adicional, dermatitis seborreica, plano Lichen, Pénfigo, penfigoide ampolloso, Epidermolisis ampollosa , urticaria , angioedemas, vasculitidos, eritemas, eosinofilias cutáneas. Lupus eritematoso, acné y Alopecia areata; varias enfermedades del ojo (autoinmune o diferentes) tales como keratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, keratitis, keratitis herpética, cornea cónica, cornea epitelial distrofia, leucoma corneal, pénfigo ocular, ulcera de Moren, Scleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sacroidosis, etc. ; enfermedad de las vías respiratorias obstructiva, reversible, que incluye la condición tal como asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, y asma por polvo), el asma inveterado o particularmente crónico (por ejemplo, asma posterior y hiper-respuesta de las vías respiratorias), bronquitis y lo similar; inflamación de la mucosa y vasos sanguíneos tales como ulceras gástricas, daño vascular ..-«. .. * ~* causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades del intestino isquémicas, enfermedades el intestino inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con las quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4; alergias/inflamación intestinal tales como enfermedades Cólicas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica , mastocitosis, enfermedad de Chrohn y colitis ulcerativa; enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos que tienen manifestación sintomática remota del tracto gastro-intestinal (por ejemplo, migraña , rinitis y eczema); enfermedades renales tales como nefritis intersticial , síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico y nefropatía diabética; enfermedades nerviosas tales como miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis y radiculopatía , enfermedades endocrinas tales como hipertiroidismo y enfermedad de Basedow, enfermedades hemáticas tales como aplasia de célula roja pura, anemia aplástica, anemia hipoplástica, purpura trombocitoénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa , anemia megaloblástica y aneriotroplasia , enfermedades óseas tales como osteoporosis, enfermedades respiratorias tales como sarcoidosis, neumonía intersticial idiopática y de pulmón fibroidea, enfermedad de la piel tal como dermatomiositis, leukoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica y linfoma de célula T cutáneo; enfermedades circulatorias tales como arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome aortitis, nodosa poliarteritis y miocardosis; enfermedades de colágeno tales como escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren; adiposis, fascitis eosinofílico; enfermedad periodontal tales como lesiones de gingiva, periodontio, hueso alveolar y denti osea substancia; síndrome nefrótico tal como glomerulonefritis; alopecia de patrón hombre o alopecia senil al evitar la depilación o proporcionar la germinación de cabello Y/o promover la generación de cabello y el crecimiento de cabello; distrofia muscular; síndrome de Hypoderma y Sezary; enfermedad de Addison, enfermedades mediadas por oxígeno activo, como por ejemplo lesión del órgano tal como lesión por reperfusión de isquemia de órganos (tal como corazón , h ígado, riñon y tracto digestivo) que ocurre en la conservación, transplante o enfermedad isquémica (por ejemplo, trombosis o infracción cardiaca); enfermedades intestinales tales como ataque endotoxina, colitis seudomembranosa y colitis causada por medicamento o radiación; enfermedades renales tales como insuficiencia renal aguda isquémica e insuficiencia renal crónica; enfermedades pulmonares como toxinosis causada por medicamento u oxígeno en el pulmón (por ejemplo, paracorte y bleomicinas) cáncer de pulmón y efisema pulmonar; enfermedades oculares tales como cataratas, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vitral y quemadura álcali corneal; dermatitis tal como eritema multiforme, dermatitis acallosa IgA lineal y dermatitis de cemento; y otras tales como gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental (por ejemplo, contaminación del aire), envejecimiento, carcinogenis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía; enfermedad causada por histamina o liberación de C4 de leukotrieno; enfermedad de Behcet tal como enfermedad intestinal-, vásculo- o neuro-Behcet, y también Behcet's que afecta la cavidad oral, piel, ojo , vulva , articulación , epididimis, pulmón , riñon y así sucesivamente. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de la enfermedad hepática tal como enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades del hígado autoinmune crónicas, tal como el grupo que consiste de hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primario y esclerosis colangitis), resección de hígado parcial, necrosis de hígado aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, ataque o anoxia), hepatitis virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis (tal como cirrosis alcohólica) y falla hepática tal como falla hepática fulminante, falla hepática iniciada después y falla del h ígado "aguda-crónica" (falla del hígado aguda o enfermedades del hígado crónicas) y además son útiles para las diversas enfermedades debido a su actividad útil tal como el aumento de efecto quimioterapéutico, evitar o tratar la infección citomegalovirus, infección particularmente HCMV, actividad anti-inflamatoria; y así sucesivamente. Adicionalmente, algunos compuestos parecen poseer propiedades antagon ísticas FK-506. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse así en el tratamiento de inmunodepresión o un desorden que incluye inmunodepresión . Los ejemplos de desordenes que incluyen inmunodepresión incluyen , SIDA, cáncer, demencia senil, trauma (incluyendo curación de heridas, cirugía y ataque) infección bacteria crónica , y ciertos desordenes del sistema nervioso central. La inmunodepresión a tratarse puede causase por una sobredosis de un compuesto macrocíclico inmunosupresor, por ejemplo derivados de 12-(2-ciclohexil-1 -metilvinil)-1 3 , 12 ,21 ,27-tetrametil-1 1 ,28-dioxa,4- *. t**^^ Lu -.- , . .- - —— ... ** ^ ^»aa-« azatriciclo[22.3.1 .04,9]octacos-8-eno tal como FK-506, o rapamicina. La sobredosis de tales medicamentos por los pacientes es demasiado común hasta que se dan cuenta que han olvidado tomar su medicamento en el tiempo prescrito y puede conducir a serios efectos secundarios. Una situación adicional en la cual los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la ¡nmunosupresión es la vacunación. Algunas veces se encuentra que el antígeno introducido en el cuerpo para la adquisición de inmunidad de la enfermedad actúa como un agente ¡nmunosupresor, y así los anticuerpos no se producen por el cuero y no se adquiere inmunidad. Al introducir un compuesto de la invención en el cuerpo (como en una vacuna), la inmunosupresión no deseada puede superarse y adquirirse inmunidad. Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento y prevención de varias enfermedades del ojo tales como enfermedades autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, córnea cónica, keratitis, cornea efitalis disofia , leucoma, ulcera de Moren , esclevitis y oftalmopatía de Graves) y el rechazo del transplante corneal. Cuando se utiliza en los anteriores y otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o, cuando tal forma existe, en sal farmacéuticamente aceptable, éster o forma de promedicamento. Alternativamente, el compuesto puede administrarse como composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de interés en combinación cn uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar desordenes gastrointestinales, en una proporción razona de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico discreto. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trata y la severidad del desorden; actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad , peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, vía de administración , y velocidad de excreción del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento; medicamentos utilizados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra dentro de la experiencia de la materia iniciar las dosis del compuesto en niveles inferiores a aquel requerido para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de la invención administrada a un humano o animal inferior puede variar desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 3 mg/kg/día. Para los propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden encontrarse en el rango de desde aproximadamente 0.005 a a proximadamente 1 .5 mg/kg/día. Si se desea , la dosis diaria eficaz puede ^ateai&?a dividirse en múltiples dosis para los propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la ¡nvención y un excipiente o veh ículo farmacéuticamente aceptable, que puede administrarse oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, pomadas, gotas o parche transdérmico), bucalmente, o como un rociador nasal u oral. Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende un relleno líquido o semi-sólido, sólido no tóxico, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. El término "parenteral" como se utiliza en la presente se refiere a modos de administración que incluyen infusión y inyección intravenosa , intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular, Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones no acuosas o acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como también polvos para su reconstitución en soluciones estériles inyectables o dispersiones justo antes de su uso. Los ejemplos de veh ículos no acuosos o acuosos adecuados, diluyentes, solventes o portadores incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno y lo similar), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de la misma , aceites vegetales (tal como aceite de olivo), y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento tal como lecitina , por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antifúngicos o antibacteriales, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol, y lo similar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede traerse aproximadamente por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como gelatina y monoestearato de aluminio. En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto del medicamento, es deseable disminuir la absorción del medicamento de inyecciones intramusculares o subscutáneas. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalina con poca solubilidad de agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de la forma cristalina y tamaño de cristal. Alternativamente, la absorción retrasada de un medicamento parenteralmente administrado se realiza al disolver o su suspender el medicamento en un vehículo de aceite. Las formas de depósitos inyectables se hacen al formar matrices de microencápsula del medicamento el polímeros biodegradables tal como pliláctido-poliglicolido. Dependiendo de la proporción del medicamento a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de la liberación de medicamento puede controlarse. Los ejemplos de tros polímero biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anh ídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al incluir en medicamento en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor bacterial, o al incorporar agentes estériles en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o distribuirse en agua estéril u otro medio inyectable estéril o agua justo antes de su uso. Las formas de dosis sólida para la administración oral incluyen , cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte tal como fosfato de dicalcio o citrato de sodio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido sílico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina , polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia y c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amon io cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol de cetilo y monoesterato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, esterato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede también comprender agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina llenas duras y suaves utilizando tales excipientes como lactosa y azúcar de leche así como también glicoles de polietileno de peso molecular elevado y lo similar. Las formas de dosis sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Puede contener opcionalmente agentes opacificadores y también puede ser de una composición que liberan el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestina, opcionalmente, en una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen ceras y sustancias poliméricas. Los compuestos activos también pueden encontrarse en la forma micro-encapsulada , si es apropiado, con uno o más de los excipientes arriba mencionados. Las formas de dosis líquidas para su administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además a los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol, benzoato de bencilo, glicol de propileno, 1 ,3-glicol de butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , nuez de tierra , maíz, germen, olivo, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, glicoles de polietileno y los esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los díluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes suspensores y emulsionantes, endulzantes, saborizantes y agentes de perfumación. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos. La administración tópica incluye la administración a la piel o mucosa, incluyendo superficies del pulmón y ojo. Las composiciones para la administración tópica , incluyendo aquellas para inhalación, pueden prepararse como un polvo seco que puede presurizarse o no presurizarse. En las composiciones de polvo no presurizadas, el ingrediente activo en forma finamente dividida puede utilizarse en mezcla con un vehículo inerte ^ i i _ farmacéuticamente aceptable de gran tamaño que comprende partículas que tienen un tamaño, por ejemplo, de hasta 1 00 micrómetros en diámetro. Los vehículos inertes adecuados incluyen azúcares tal como lactosa. Deseablemente, al menos 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el rango de 0.01 a 1 0 micrómetros. Alternativamente, la composición puede presurizarse y contiene un gas comprimido, tal como nitrógeno o un propelente de gas licuado. El medio propelente licuado y en realidad la composición total es preferentemente de manera que el ingrediente activo no se disuelve en el mismo a cualquier grado substancial. La composición presurizada también puede contener un agente activo de superficie. El agente activo de superficie puede ser un agente activo de superficie no iónico sólido o l íquido o puede ser un agente activo de superficie aniónico sólido. Se prefiere utilizar el agente activo de superficie aniónico sólido en la forma de una sal de sodio. Una forma adicional de la administración tópica es al ojo, como para el tratamiento de condiciones mediadas inmunes del ojo tal como enfermedades autoinmunes, condiciones inflamatorias o alérgicas, y transplantes corneales. El compuesto de la invención se suministra en un veh ículo oftálmico farmacéuticamente aceptable, de manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular por un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre las regiones internas y corneales del ojo, como por ejemplo la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitroso, cornea , iris/ciliar, lente, coroide/retina y esclera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede, por ejemplo, ser una pomada, aceite vegetal o un material encapsulante. Las composiciones para la administración vaginal o rectal son preferentemente supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con vehículos o excipientes no irritantes adecuados como manteca de cacao, glicol de polietileno o una cera de supositorio q ue son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad vaginal o recto y libera el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la materia , los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman por cristales líquidos mono o multi-lamerales hidratados que se distribuyen en un medio acuoso. Cualquier l ípido metabolizable y fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas puede utilizarse. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención , estabilizadores, conservadores, excipientes y lo similar. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las colinas fosfatidilo (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar los liposomas se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N .Y. (1976), p. 33 et seq. Abbreviatons. Las siguientes abreviaciones se utilizan: HCL para ácido - —•"-"•»• hidroclórico, TH F para tetrahidrofurano, TFA para ácido trifluoroacético, MgSO4 para sulfato de magnesio, Na2SO4 para sulfato de sodio, NaCI para cloruro de sodio, NaHCO3 para bicarbonato de sodio, NH4CI para cloruro de amonio, HPLC para la cromatografía líquida de presión elevada, PST para p-toluenosulfonato de piridinio. Métodos Sintéticos Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando uno o más de los siguientes procesos. Las materias primas para utilizarse en estos procesos son preferentemente de uno de los macrolidos aislados de medio de cultivo obtenido de acuerdo con métodos conocidos por la fermentación de microorganismos del genero Streptomyces, que se describen en la Solicitud de Patente Europea No. 01 84162. Las muestras se encuentran disponibles del Instituto de Investigación de Fermentación, Tsukuba , Ibaraki 305, Japón bajo las condiciones del Tratado de Budapest, bajo el depósito No. FERM BP-927. Esta cepa se ha vuelvo a depositar el 27 de Abril de 1 989, con el Depositario Internacional de Colección de Cultivo de Investigación Ag rícola , Peoría, Illinois, 61 604, USA bajos las provisiones del Tratado de Budapest, bajo depósito No. NRRL 1 8488. El macrolido FR-900520 (Solicitud de Patente Europea 01 84162). también conocido como ascomicina , puede prepararse de acuerdo con los métodos publicados de (i) H . Hatanaka, M. Iwami, T. Kino, T. Goto y M. Okuhara, FR-900520 y FR-900523, Novel immunosuppresants isolates from A streptomyce I. Taxonomy of the producing strain. J. Antibiot. 1 988. XLI(1 1 ), 1 586-1 591 ; (ii) H . Hatanaka, T. Kino. S. Miyata , N. Inamura, A. Kuroda. T. Goto, H.

Tanaka y M. Okuhara, FR-900520 y FR-900523. Novel immunosupressants isolated from A streptomyces II. Fermentation isolation and physico- chemical and biological characteristics, J. Antibiot. 1988, XLI(11), 1592- 1601; (iii), T. Arai, Y. Koyama, T. Suenaga y H. Honda, Ascomycin, An 5 Antifungal Antibiotic, J. Antibiot. 1962 15(231-2); y (iv) T. Arai en la Patente de E.U. No. 3,244,592. Uno o más de los procesos tratados abajo pueden emplearse para producir el compuesto deseado de la invención. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes Esquemas 1-4 sintéticos, 10 que ilustran los métodos mediante los cuales los compuestos de la invención pueden prepararse. Los compuestos de esta invención pueden prepararse por una variedad de vías sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-4. Para los Esquemas 1-4, una línea 15 quebrada representa un enlace doble opcional, R1, R2, R3 y R4 son como se define en la fórmula I. Esquema 1 x~ U!&mm~~*--~n*., * ** , . ** ' ' -• ^ = ' ^aa=jM-ajd (i) (¡ii) Como se muestra en el Esquema 1, el grupo hidroxi unido a carbono 4' de la fórmula (i) puede fosforilzarse con un fosforamidocloridoito (ii), en donde X es una amina secundaria y R se selecciona de alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, y fenilo, para dar fosforamidoitos de fórmula (iii). Los reactivos de fosforilación adecuados incluyen, pero no se limitan a cloruro N,N-diisopropilmetil fosfonamídico (Bruzik, K.S., Salamonczyk, G. y Stec, W.J.J. Org. Chem. (1986), 51, 2368-2370), cloruro N,N-dietilmetil fosfonamídico, cloruro N,N-dimetilmetil fosfonamídico, cloruro N,N-diisopropilfenil fosfonamídico (Hecker, S.J, et a/., J. Org. Chem. (1990), 55, 4904-4911), diclorofosfito de metilo o diclorofosfito de fenilo (Martin, S.F, y Josey, J.A. Tetrahedron Lett., (1988), 29, 3631-3634), 2-cianoetil-N,N-diisopropilclorofosforamidito, 2-ciano-N,N,N',N'-tetraisopropilfosforodiamidito-diisopropilamoniotetrazolida (Liu J y Verdine, G.L. Tetrahedron Lett. (1992), 33, 4265-4268), cloruro fosfonamídico de morfolinometilo (Seela, F., Kaiser, K., y Bindingm U.

Helv. Chim. Acta (1989), 72, 868-881 ), N, N-diisopropil-bis-(2-trimetilsilil)etil)fosforamidito (Chao, H-G, Bernatowicz, M.S. , Klimas, CE. y Matsueda , G. R. , Tetrahedron Lett. , (1 993), 34, 3377-3380), y los reactivos descritos en las siguientes referencias (Reese, C. B. Tetrahedron, (1 978), 34, 3143-31 79), tal como 2 ,2 ,2-trocloroetil fosfodicloridato, 2-cianoetil fosfodicloridato, y lo similar. Además, la reacción se conduce preferentemente en la presencia de una base orgánica tal como trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina , etc.), compuestos de piridina (por ejemplo, piridina, lutidina , picolina , 4-N , N-dimetilaminopiridina , etc), quinolina, y lo similar, las bases preferidas son trietilamina , diisopropiletilamina y piridina. Esquema 2 (iii) (iv) Como se muestra en el Esquema 2, los fosforamidoatos o fosforamidotioatesos de la fórmula (iv), en donde Z es O o S, respectivamente, pueden prepararse por la oxidación de fosforamidoitos de la fórmula (iii). El procedimiento descrito por (Hecker, S.J. Minich. M. L. i —....^a- y Lackey, K. , J. Org. Chem. (1990), 55, 4904-491 1 ) puede utilizarse para dar fosforamidoatos y el azufre elemental puede dar los fosforamidotioatos. Esquema 3 (iil) (v) Como se muestra en el Esquema 3, los fosfitos de la fórmula (v) pueden prepararse al tratar fosforamídoitos de la fórmula (iii) con un alcohol o fenol en la presencia de tretrazola . La conversión de fosforamidoitos en fosfitos utilizando 1 H-tetrazola se describe en (Beaucage, S. L. y lyer, R.P. Tetrahedron (1 993), 49, 6123-61 94; Reese, C. B. Tetrahedron , (1978), 34, 3143-3179; Liu J y Verdíne, G.L. Tetrahedron Lett. (1 992), 33, 4265-4268; Zhao, K y Landry, D.W. , Tetrahedron Lett. (1 993), 49, 363-368. Otros activadores pueden utilizarse para la conversión de fosforamidoitos en fosfitos incluyen, pero no se limitan a, miembros adicionales de la clase de tetrazola de activadores: 5-(p-nitrofenil)tetrazola (Froehler, B.C y Mattcucci, M. D. , Tetrahedron Letters (1 983), 24, 31 71 -31 74; 5-(p-nitrofenil)tetrazola y ^nat tu^ DMAP (Pon, R.T., Tetrahedron Letters (1987), 28, 3643-3646); y 5-(etiltio)- 1H-tetrazola (Wright, P, et al., Tetrahedron Letters (1993), 34, 3373-3376). Además de la clase de tetrazola de los activadores, los siguientes activadores se han empleado: N-metilanilina trifluoroacetato (Fourrey, J.L. 5 y Varenne, J., Tetrahedron Letters (1984), 25, 4511-4514); N-metil anilinio tricloroacetato (Fourrey, J.L. et al., Tetrahedron Letters (1987), 28, 1769- 1772); 1-metilimidazoletpfluormetano sulfonato (Arnold, L., et al., Collect. Czech. Chem. Común. (1989), 54, 523-532); 1-metilimidazola HCl, 5- trifluorometil-1H-tetrazola, N,N-dimetilanilina HCl, y N,N- 10 dimetilaminopiridina HCl (Hering, G. ef al., Nucleosides and Nucleotides (1985), 4, 169-171). Esquema 4 Como se muestra en el Esquema 4, los fosfitos de la fórmula (v) pueden oxidarse en fosfatos o tiofosfatos de la fórmula (vi), en donde Z es O o S, respectivamente. La oxidación de fosfitos en fosfatos pueden 25 llevarse a cabo utilizando por ácidos tal como tert-butilhidroperóxido ttHMMa=*agta?ifiIÉI_tf1_M. J J (Hecker, S.J., Minich. M.L. y Lackey, K. J. Org. Chem. (1990), 55, 4904- 4911) y peróxido de hidrógeno (Martin, S.F. y Josey, J.A., Tetrahedron Lett., (1988), 29, 3631-3634). Otros agentes oxidantes que pueden utilizarse incluyen yodo en tetrahidrofurano acuosos a baja temperatura 5 (Lestinger, R.L. y Lunsford, W.B.J. Am. Chem. Soc, (1976), 98, 3655). La formación de un tiofosfato de un fosfito puede llevarse a cabo utilizando el azufre elemental (Bruzik, K.S., Salamonczyk, G. y Stec. W. J., J. Org. Cem., (1986), 51, 2368-2370; Stec. W.J., Grajkowski, A., Koziolkiewicz, M. y Uznanski, B., Nucleic Acid Res., (1991), 19, 5883-5888; Martin, S.F, y 10 Wagman, A.S., J. Org. Chem. (1993), 58, 5897-5898). En los procesos descritos en los Esquemas 1-4, el grupo hidroxi en la posición C-14 de la fórmula (i) puede o no ser necesario de proteger. Cuando se protege, los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, dímetiltexilsililo, sililo trisustituido tal como 15 tri(inferior)alquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, treitilsililo, tributilsililo, tri- i-propilsililo, tert-butil-dimetilsililo, tri-tert-butilsililo, trifenilmetil- dimetilsililo, etc.), alquildiarilsililo inferior (por ejemplo, metil-difenilsililo, etil-difenilsililo, propil-difenilsililo, tert-butil-difenilsililo, etc). y lo similar; triarisililo (por ejemplo, trifenilsililo, tri-p-xililsililo, etc,); triarilalquilsililo 20 (por ejemplo, tribencilsililo, etc.) y lo similar, en los cuales el preferido puede ser tri(C1-C4)alquilsililo y alquíldifenilsililo C1-C4, y el más preferido puede ser tert-butildimetilsililo. Las o-sililaciones adecuadas pueden llevarse a cabo utilizando una amplia variedad de reactivos de organosilicon incluyendo, pero no limitándose a, cloruro de tert- 25 butildimetilsililo, N-(tert-butildimetilsililo)-N-metiltrifluoroacetamida £- .^t-ttJt»»^.^.^ (Mawhinney, T., y Madison, M. A. J. Org. Chem. (1982), 47, 3336), tert-butilclorodifenilsilano (Hanessian, S y Lavalle, P Can, J. Chem. (1975), 63, 2975), tert-butildimetilsililo trifluorometanosulfonato (Mander, L. N. y Sethi, S.P. Tetrahedron Lett., (1984), 25, 5953), cloruro de dimetiltexilsililoo trifluorometanolsulfaonto de dimetilhexilsililo (Wetter, H. y Oertle, K. Tetrahedron Lett. (1985), 26, 5515), 1-(tert-butildimetilsililo)-imidazola y lo similar. Los grupos protectores hidroxi de carbonato pueden también utilizarse e introducirse utilizando una amplia variedad de un compuesto helacarbonato correspondiente, tal como cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, 2,2,2-tricloroetil cloroformato, cloroformato de isobutilo, cloroformato de vinilo, cloroformato de alilo, bencilo o cloroformato de bencilo sustituido tal como p-metoxibencil, 3,4-dimetilbencil, p-nitrobencil, etc., 2-(trimetilsililo)etil cloroformato, 2-(bencenosulfonil)etil cloroformato, 2-(trimetilsililo)etoximetil cloruro y lo similar. Bajo estas condiciones, las diversas bases terciarias pueden utilizarse como piridina, trietilamina, imidazola, diisopropiletilamina y lo similar (Tetrahedron Lett. (1980), 21, 3343; ibid., 1981, 22, 3667; ibid. 1981, 22, 969; ibid. 1981, 22, 1933). En los procesos descritos en los Esquemas 1-4, cuando el grupo hidroxi C-14 de la fórmula (i) se protege por uno de los grupos sililo anteriores, los reactivos adecuados para la desprotección incluyen, pero no se limitan a fluoruro de hidrógeno acuoso en acetonitrilo (Newton, R.F., Reynolds, D.P., Finch, M.A. W., Kelly, D.R. y Roberts, S.M. Tetrahedron Lett., (1979), 3891), el fluoruro de amonio de tetralquilo en tetrahidrofurano (Corey, E.J. y Zinder, B.B. J. Am. Chem. Soc, (1972), 94, 2549, Corey, E.J. y Venkateswarlu, A. J. Am, Chem, Soc, (1972), 94, 6190) o fluoruro de potasio de cloruro de amonio tetralquilo en acetonitrílo (Carpino, L.A. y Sau, A.C. J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1979), 514; Hurst, D.T. y Malnnes, A. G. y Sau, A. C. J. Chem. (1965), 43, 2004), ácido cítrico en metanol (Bundy, G.L. y Peterson, D.C. Tetrahedron Lett., (1978), 41), ácido acético:agua (3:1) (Corey, E.J. y Varma, R. K.J. Am. Chem. Soc. (1971), 93, 7319), Dowex 50W-X8 en metanol (Corey, E.J., Ponder, J. W. y Ulrich, P. Tetrahedron Lett. (1980), 21, 137), eterato de trifluoruro de boro en cloroformo (Kelly, D.R. Roberts, M.S. y Newton, R.F. Synth. Commun. (1979), 9, 295), fluoruro de hidrógeno metanólíco (Hanessian, S. y Lavalle, P. Can. J. Chem. (1975) 53, 2975; ibid, 1977, 55, 562) y fluoruro de piridinio en tetrahidrofurano (Nicolaou, K.C., Seitz, S.P., Pavia, M.R. y Petasis, N. A. J. Org. Chem., (1979), 44, 4011); p-toluenosulfonato de piridinio en etanol (Prakash, C, Saleh, S. y Blair, I. A. Tetrahedron Lett., (1989), 30, 19); N-bromosuccinamida en dimetiisulfóxido (Batten, R.J., Dixon, A.J., Taylor, R.J.K, y Newton, R.F. Synthesis, (1980), 234); o Tetraetildiboroxano en la presencia de las cantidades catalíticas de trimetilsililo trifalto (Dahloff, W.V. y Taba. K. M. Shyntesis, (1986), 561). Las reacciones descritas en los Esquemas 1-4 y los Ejemplos anexos también pueden llevarse a cabo utilizando una materia prima que tiene una configuración opuesta en un centro de carbono. En esta situación, las siguientes dos etapas adicionales se requieren para producir una materia prima que tienen una porción de hidroxilo epimérica; es decir, (1) el alcohol se oxida en su acetona correspondiente, (2) la acetona obtenida se reduce bajo condiciones selectivas. Ambos centros quirales que tienen ya sea configuración (R) o (S) pueden obtenerse selectivamente y por separado. Los compuestos, procesos y usos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos, que se proponen como una ilustración de y no una limitación en el alcance de la invención. Tanto la siguiente descripción como durante la especificación, se propone que las citaciones a la literatura se incorporen expresamente para referencia.

Ejemplo 1 (1R,9S,12S,13S.14S,17R.21S.23S.24R,25S.27R)-14-(rtert- butil(dimetil)sililloxi)-12-í(E)-2-((1R.3R.4R)-4-(rtert-butil(dimetil)silinoxi)-3- metoxiciclohexil)-1-metiletenin-17-etil-1-hidroxi-23.25-dimetox¡- 13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclof22.3.1.049loctacos-18- ene-2,3,10.16-tetrona Una solución de ascomicina (25 g, 0.032 mol) e imidazola (43.03 g, 0.64 mol) en N, N-dimetilformamida seca (500 mL) se trata con tert-butildimetilclorosilano (47.64 g, 0.32 mol) en porciones y se agita a temperatura ambiente por 24 horas. N,N-Dimetilformamida y el exceso de tert-butildimetilclorosilano se remueve por evaporación (baño de agua a 35°C) bajo alto vacío. El residuo sólido se disuelve en 350 mL de acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se enjuaga en sucesión con solución de NH4CI saturada (200 mL X3), 10% de solución de NaHSO4 (200 mL X3), salmuera, solución de NAHCO3 saturada (200 mL X3), salmuera (200 mL X3) y se seca (MgSO4). El solvente se remueve al vacío y el residuo sólido se purifica por cromatografía de gel de sílice, seguido por elusión HPLC con 5% de acetona en hexano para proporcionar el compuesto principal (27 g) en 84% de producción. MS (FAB) m/z: M+K+ = 1 058. Ejemplo 2 (1 R.9S, 12S .1 3S. 14S , 1 7R,21 S,23S.24R,25S .27R)-14-(ftert- butil(dimetil)silinoxiµi 7-etil-1 -hidroxi-12-((E)-2-r(1 R.3R.4R)-4-hidrox¡-3- metoxiciclohex¡p-1 -met¡letenil)-23.25-d¡metoxi-1 3, 1 9,21 ,27-tetrametil- 1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclor22.3.1 .04 91octacos-1 8-ene-2.3, 1 0, 1 6-tetrona Una solución de 48% de solución acuosa de fluoruro de hidrógeno (5 mL) se trata con el producto del Ejemplo 1 (32g, 0.031 mol) en acetonitplo (500 mL) seguido por agitación a temperatura ambiente por 90 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0°C en un baño de hielo y trata con NaHCO3 sólido con agitación por 1 hora. Los sólidos se remueven por filtración y el acetonitrilo se remueve al vacío. El residuo se toma con acetato de etilo (500 mL) y se enjuaga en sucesión con 10% de solución NAHCO3 (300 mL X3), salmuera (250 mL), 10% de solución de NaHSO4 (300 mL X3), salmuera (350 mL X3) y se seca (NaSO4). La evaporación del solvente da 35 g de compuesto principal crudo que se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice, seguido por elusión HPLC con 25% de acetona en hexano para proporcionar 24.28 g (85% del compuesto principal. MS (FAB) m/z: M+K+ = 844.

Ejemplo 3 (1R,2R.4R)-4-f(E)-2-((1R.9S.12S.13R.14S.17R.21S.23S.24R.25S.27R)-14- (rtert-butil(dimetil)silinoxil-17-etil-1-hidroxi-23.25-dimetoxi-13.19.21,27- tetrametil-2,3,10.16-tetraoxo-11,28-dioxa-4-azatriciclof22.3.1.0491octacos- 18-en-12-il)-1-propenin-2-metoxiciclohexil metil diisopropilfosforamidoito Una solución del producto del Ejemplo 2 (1.81 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a temperatura ambiente se trata en sucesión con diisopropiletilamina (0.42 mL, 2.4 mmol) y diisopropilfosforamidocloridoito de metilo (0.39 mL, 2 mmol). Después de agitar por 5 minutos a ambiente, el solvente se remueve y el residuo se seca bajo alto vacío por 2 horas. El residuo seco se utiliza con purificación adicional. Ejemplo 4 (1R.2R.4R)-4-r(E)-2-((1R,9S,12S,13R.14S,17R,21S.23S.24R,25S,27R)-14- (ftert-butil(dimetil)sil¡noxi)-17-etil-1-hidroxi-23.25-dimetoxi-13,19.21,27- tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11.28-dioxa-4-azatriciclof22.3.1.0491octacos- 18-en-12-il)-1-propenill-2-metoxiciclohexil 2-cianoetil diisopropilfosforamidoito Una solución del producto del Ejemplo 2 (1.81 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a temperatura ambiente se trata en sucesión con diisopropiletilamina (0.42 mL, 2.4 mmol) y 2-cianoetil diisopropilfosforamidocloridoito (0.446 mL, 2 mmol). Después de agitar por 5 minutos, el solvente se remueve y el residuo se seca bajo alto vacío por 2 horas. El residuo seco se utiliza con purificación adicional.

Ejemplo 5 (1R.2R.4R)-4- E)-2-r(1R.9S.12S.13R.14S.17R.21S,23S.24R.25S.27R)-17- etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13.19.21,27-tetrametil-2.3.10.16- tetraoxo-11.28-dioxa-4-azatricilor22.3.1.0 91octacos-18-en-12-il1-1- propenil)-2-metoxiciclohexil metil 4-piridinilmetil fosfato Una solución del producto del Ejemplo 3 (2.135 g, 2 mmol) en tetrahidrofuran:acetonitrilo (1:1) (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trata con 4-piridinilmetanol (323 mg, 3 mmol) y 1H-tetrazola (70 mg, 1 mmol) con agitación por 30 minutos. Durante este periodo, la materia prima se consume de acuerdo con TLC (solvente utilizado, 40% de acetona en hexano). Tert-butilhidroperóxido (0.09 mL, 3 mmol, en solución de hexano) se agrega directamente a la mezcla de reacción y se deja agitar durante la noche. Los solventes se remueven y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 mL), se enjuaga rápidamente con 10% de NAHCO3 y seca (MgSO ). Después de que se evapora hasta secarse, el residuo crudo (2.21 g) se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 40% de acetona en hexano, seguido por 5% de metanol en cloruro de metíleno para dar (812 mg) de producto, (MS(FAB)m/z: M+K+ = 1129). Una solución del producto arriba purificado en acetonitrilo (40 mL) se trata con 48% de solución de ácido hidrofluórico (4 mL) con agitación por 5 horas. La mezcla de reacción se enfría con solución de NaHSO4 saturada (20 mL) y se extrae con acetato de etilo (100 mL). La capa de acetato de etilo se enjuaga en sucesión con solución de NaHSO4 saturada (40 mL X3), salmuera (40 mL X3) y se seca. El residuo se purifica por cromatografía líquida de desempeño elevado de fase inversa (C-18) para proporcionar el compuesto principal (223 mg). MS(FAB)m/z: M+K+ = 1015, M+ = 976; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.8 (q, menor), 199.7 (q, menor), 198.9 (q), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q, menor), 162 y 162.1 (q, CF3COO), 150.5 (t, anillo piridilo, mayor y menor), 146.1 (q, anillo piridilo), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.1 (t), 131.1 (t, menor), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 122.0 (t, anillo piridilo), 121.9 (t, piridilo, menor), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.3 (t), 81.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.8 (t), 68.9 (t, menor), 67.3 (s, metilo piridilo, menor), 67.1 (s, piridilo), 57.8 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 54.6 (p, P-OCH3), 54.3 (p, P-OCH3, menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 48.0 (s), 46.6 (s, menor), 44.7 (s, menor), 41.5 (t), 41.1 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.5 (s), 33.2 (s), 33.0 (s, menor), 31.9 (s), 31.8 (s, menor), 30.6 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (s, menor), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor); 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, CH3 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3, mayor y menor), 3.43 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.86 (s, P-OCH3), 3.90 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J = 10Hz, CH), 4.28 (dd, J1=2.5Hz, J2 = 10Hz, CH, menor), 4.45 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.64 (s, OH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.31 (m, piridilCH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (m, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.43 (m, anillo piridilo 2 y 6-CH), 8.74 (s, anillo piridilo 3 y 5-CH); Análisis Elemental calculado para C5oH77N2O?5P 1 CF3COOH 2 H2O: C;55.40; H.7.33; N, 2.48. Encontrado C, 55.76; H, 7.24; N, 2.03. Ejemplo 6 (1R.2R.4R)-4-((E)-2-f(1R.9S.12S.13R,14S.17R.21S.23S.24R.25S,27R)-17- etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-2,3,10,16- tetraoxo-11128-dioxa-4-azatricilof22.3.1.0 ,91octacos-18-en-12-ill-1- propenil)-2-metoxiciclohexil metil 3-piridinilmetil fosfato El producto del Ejemplo 3, 3-piridinilmetanol (323 mg, 3 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1015, 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.7 (q), 210.9 (q, menor), 199.7 (q, menor), 198.9 (q), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q, menor), 162.5 y 161.9 (q, CF3COO), 149.7 (t, anillo piridilo, CH), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 135.9 (t, anillo piridilo, CH), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.8 (q, anillo piridilo), 132.2 (t), 131.2 (t, menor), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.2 (t), 81.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.8 (t), 68.9 (t, menor), 67.0 (s, metilo piridilo, menor), 66.9 (s, piridilo), 57.8 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.3 (t, menor), 54.6 (p, P-OCH3), 54.4, 54.2 (p, P-OCH3, menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 48.0 (s), 46.6 (s, menor), 44.7 (s, menor), 41.5 (t), 41.1 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.5 (s), 33.2 (s), 33.0 (s, menor), 31.9 (s), 30.6 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (s, menor), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.1 (p), 16.9 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.1 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor); 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3. menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.35 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3l), 3.44 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3l), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.82 (s, P-OCH3), 3.84 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J = 10Hz, CH), 4.28 (dd, J1=2.5Hz, J2=10Hz, CH, menor), 4.45 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.64 (s, OH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.13 (m, CH), 5.31 (m, piridilCH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J = 5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.27 (m, anillo piridilo CH), 7.85 (d, J=7.5 Hz, anillo piridilo CH), 8.92 (s, anillo píridilo CH); Análisis Elemental calculado para C5oH77N2O15P 2 CF3COOH: C;53.81; H.6.60; N, 2.32. Encontrado C, 53.65; H, 6.48; N, 2.33. Ejemplo 7 (1R,2R.4R)-4-((E)-2-f(1R.9S,12S,13R.14S,17R.21S.23S.24R.25S,27R)-17- etil-1.14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19.21,27-tetrametil-2.3.10.16- tetraoxo-11,28-dioxa-4-azatricilof22.3.1.049loctacos-18-en-12-ip-1- propenil)-2-metoxiciclohexil metil 2-piridinilmetil fosfato El producto del Ejemplo 3, 2-piridinilmetanol (323 mg, 3 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 977, M+K+ = 1015; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.7 (q), 210.9 (q, menor), 199.7 (q, menor), 198.9 (q), 1702 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q, menor), 162.5 y 162.0 (q, CF3COO), 157.1 (q, piridilo), 149.7 (t, piridilo), 139.5 (q, menor), 138.5 (q), 137.2 (t, piridilo), 133.5 (q, menor), 133.3 (q), 132.2 (t), 131.2 (t, menor ), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 123.6 (t, piridilo), 121.8 (t, piridilo), 121.7 (t, piridilo, menor), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.3 (t), 81.2 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 78.0 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.2 (t), 69.7 (s, metil piridilo), 69.8 (t), 68.9 (t, menor), 57.8 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 54.6,54.5 (p, P-OCH3), 54.4, 54.2 (p, P-OCH3, menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 48.0 (s), 46.6 (s, menor), 44.7 (s, menor), 41.5 (t), 41.1 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.5 (s), 33.2 (s), 33.0 (s, menor), 31.9 (s), 30.6 (s, mayor y menor), 28.3 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.7 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (s, menor), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.1 (p), 17.0 (p), 16.9 (p, menor), 16.4 (p, menor), 16.1 (p), 13.8 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor); 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 0.99 (m, CH2), 1.09 (m, CH2), 1.16 (m, CH3 menor), 1.18 (m, CH3, menor), 1.20 (m, CH3), 1.26 (d, J=5 Hz, CH3), 1.42 (m, CH2) 1.47 (m, CH2), 1.51 (m, CH2), 1.55 (m, CH2) 1.57 (m, CH2, CH2, CH2, menor), 1.60 (m, CH2, CH2 menor, CH2 menor), 1.61 (s, CH3), 1.70 (m, CH2, menor), 1.75 (m, CH2), 1.76 (m, CH2), 1.78 (m, CH2), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.85 (s, CH3, menor), 1.87 (m, CH, menor), 1.92 (m, CH2, menor), 1.95 (m, CH), 1.97 (m, CH2, menor), 2.00 (m, CH2, menor), 2.01 (m, CH, menor), 2.02 (m, CH2), 2.09 (m, CH), 2.10 (m, CH2), 2.11 (m, CH2, menor), 2.13 (m, CH2), 2.19-2.24 (m, CH2 mayor y menor, CH2 mayor y menor, CH menor), 2.33-2.43 (m, CH2 mayor y menor, CH menor y CH2 menor), 2.56 (m, CH), 2.66 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH2), 2.76 (m, CH, menor), 2.90 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH2, menor), 3.03 (m, CH2, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.30 (CH mayor y menor), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3l), 3.42 (s, OCH3, menor), 3.44 (s, OCH3l), 3.45 (s, OCH3, menor), 3.52 (m, CH), 3.55 (m, CH, menor), 3.59-3.61 (m, CH2, menor), 3.66 (m, CH), 3.68 (m, CH, menor), 3.86 (s, P-OCH3, menor), 3.88 (s, P-OCH3), 4.18 (d, J=10Hz, CH), 4.27 (dd, J1=2.5Hz, J2 = 10Hz, CH, menor), 4.48 (m, CH), 4.49 (m, CH), 4.57 (m, CH, menor), 4.71 (m, CH2), 5.11 (m, CH), 5.13 (m, CH, mayor y CH menor), 5.39 (CH menor), 5.41 (m, CH), 5.47 (m, piridil CH2), 5.52 (m, CH, menor), 5.80 (d, J=5Hz, CH), 5.85 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.19 (m, anillo piridilo CH), 7.63 (m, anillo piridilo, CH), 7.69 (m, anillo piridilo CH), 8.65 (m, anillo piridilo CH); Análisis Elemental calculado para C5oH77N2O15P 1.5 CF3COOH: C;55.44; H.6.89; N, 2.43. Encontrado C, 55.57; H, 7.07; N, 2.09. Ejemplo 8 (1R.2R.4R)-4-((E)-2-f(1R.9S,12S,13R,14S,17R,21S.23S,24R.25S.27R)-17- etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19.21.27-tetrametil-2,3,10.16- tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilor22.3.1.0491octacos-18-en-12-iH-1- propenil)-2-metoxiciclohexil 2-furilmetil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, 2-furilmetanol (259 µL, 3 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal.

MS(FAB)m/z: M+K+ = 1004; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 156.6 (q, anillo furano), 144.2 (t, anillo furano), 144.1 (t, anillo furano, menor), 139.4 (q, menor), 138.4 (q), 135.9 (t, anillo piridilo, CH), 133.4 (q, menor), 133.1 (q), 132.2 (t), 131.2 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.5 (t), 111.3 (anillo furano, CH, menor), 111.3 (anillo furano, CH), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.2 (t), 81.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68.8 (t, menor), 61.6, 61.2 (s, furano, menor); 61.0 (s, furano), 57.7 (t, menor), 57.5 (t, menor), 57.5 (t), 57.0 (t), 57.1 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.6 (t), 55.3 (t, menor), 54.3 (p, P-OCH3), 54.0 (p, P-OCH3, menor), 53.0 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.4 (t), 41.0 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.7 (s), 30.6 (s, menor), 30.5 (s), 28.2 (s), 27.6 (t, menor), 27.5 (s, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21.8 (menor), 21.5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.8 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p)(p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2/(d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH) , 2.22 (m, CH2), 2.31 ,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J 1 =J2=7.5Hz, J3=1 5Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.35 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3,), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.82 (s, P-OCH3), 3.84 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J=1 0Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=1 0Hz, CH, menor), 4.45 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.1 0 (m, CH mayor y menor), 5.1 3 (m, CH), 5.1 9 (m, furano CH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 6.68 (m, anillo, furano, CH), 7.62 (m, anillo furano, CH), 7.78 (anillo furano CH); Análisis Elemental calculado para C49H76NO16P 1 .5 H2O: C;59.26; H.8.10; N , 1 .41 . Encontrado C, 59.1 1 ; H, 7.96; N, 1 .49. Ejemplo 9 Bencil (1 R.2R,4R)-4-{(E)-2- f(1 R.9S.12S.1 3R.14S.17R.21 S,23S.24R.25S.27R)-17-etil-1 .14-dihidroxi- 23.25-dimetoxi-1 3.19.21 .27-tetrametil-2.3.10.16-tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4- azatricilof22.3.1 .04,9loctacos-18-en-12-ill-1 -propenil>-2-metoxiciclohexil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, fenilmetanol (0.310 mL, 3 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. * MS(FAB)m/z: M+K+ = 1014; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .6 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.4 (q, menor), 167.0 (q), 149.7 (t, anillo piridilo, CH), 139.3 (q, menor), 138.4 (q), 137.2 (q, Ar-1C), 133.4 (q, menor), 133.1 (q), 132.1 (t), 131.2 (t, menor), 129.0 (t, Ar), 128.7, 128.6 (t, Ar, menor), 98.9 (q), 128.3 (t, Ar), 128.2 (t, Ar, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.0 (t), 80.9 (t, menor), 80.6 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.2 (t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68.9 (t, menor), 69.2 (s, bencil, menor), 69.0 (s, bencil), 57.7 (t, menor), 57.5 (t), 57.0 (t), 56.9 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t, menor), 54.3 (p, P-OCH3), 54.0 (p, P-OCH3, menor), 53.0 (t), 49.3 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.4 (t), 41.0 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.6 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.8 (s), 30.5 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.5 (s, menor), 27.5 (t, menor), 26.5 (t), 25.0 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21.8 (menor), 21.5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p)(p), 12.0 (p, menor), 11.8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Pipdina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2,35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.31 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3 )), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m , CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.86 (s, P- OCH3), 3.89 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.1 9 (d, J = 1 0Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=1 0Hz, CH , menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.64 (s, OH), 4.72 (d , CH2), 5.1 0 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.49 (m, benc¡ICH2), 5.53 (m, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.1 5 (m, ArCH), 7.6 (m, ArCH), 8.61 (m, ArCH); Análisis Elemental calculado para C5? H78NO15P: C;62.75; H.8.05; N, 1 .43. Encontrado C, 62.38; H, 7.92; N, 1 .41 . Ejemplo 10 (1 R.2R.4R)-4-((E)-2-r(1 R.9S.12S.13R.14S.1 7R.21 S.23S,24R.25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.19.21 ,27-tetrametil-2,3.10.16- tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatricilof22.3.1 .O4 9loctacos-18-en-12-ÍI1-1 - propenil}-2-metoxiciclohexil 3-furilmetil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, 3-furilmetanol (258 mL, 3 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1004; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .6 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 144.2 (t, anillo furano), 144.1 (t, anillo furano, menor); 142. (t, anillo furano), 139.4 (q, menor), 138.4 (q), 1 35.9 (t, anillo piridilo, CH), 1 33.4 (q, menor), 133.1 (q), 132.2 (t), 131 .2 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.5 (t), —"»--'-•-"- 1.1 1 22.2 (q , anillo furano), 1 1 1 .0 (anillo furano, mayor y menor), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 81 .8 (t), 81 .7 (t, menor), 81 .2 (t), 81 .1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68.8 (t, menor), 61 .6, 61 .2 (s, furano, menor); 61 .0 (s, furano), 57.7 (t, menor), 57.5 (t, menor), 57.5 (t), 57.0 (t), 57.1 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.6 (t), 55.3 (t, menor), 54.3 (p, P-OCH3), 54.0 (p, P-OCH3, menor), 53.0 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 41 .0 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31 .7 (s), 30.6 (s, menor), 30.5 (s), 28.2 (s), 27.6 (t, menor), 27.5 (s, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.8 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p), 12.0 (p, menor), 1 1 .9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor). Ejemplo 1 1 (1 R,2R.4R)-4-í(E)-2-f(1 R,9S.12S.13R.14S.17R.21 S.23S.24R.25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidrox¡-23.25-dimetoxi-13.19.21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16- tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatricilof22.3.1 .04,91octacos-18-en-12-ip-1 - propenil}-2-metoxiciclohexil metil 3-tienilmetil fosfato El producto del Ejemplo 3 (1 .067 g, 1 mmol), 3-tienilmetanol (142 µL, 1 .5 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar (61 .6 mg) el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1020; i 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .5 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 1 39.3 (q, menor), 1 38.4 (q), 1 33.4 (q, menor), 1 33.1 (q), 1 32.1 (t), 1 31 .1 (t, menor), 127.9 (t, anillo tiofeno), 1 26.9 (t, anillo tiofeno), 124.7 (anillo tiofeno), 124.6 (t, menor), 124.5 (t), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 81 .8 (t), 81 .7 (t, menor), 81 .2 (t), 81 .1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.0 (t), 69.6 (t), 68.8 (t, menor), 64.6,64.5 (s, tiofeno, menor); 64.3,64.2 (s, furano), 57.6 (t, menor), 57.5 (t), 57.0 (t), 57.1 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.6 (t), 55.3 (t, menor), 54.2 (p, P-OCH3), 53.9 (p, P-OCH3, menor), 52.9 (t), 49.3 (s), 47.9 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 41 .0 (t), 39.4 (s), 36.3 (s), 35.8 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31 .7 (s), 30.6 (s, menor), 30.5 (s), 28.1 (s), 27.6 (t, menor), 27.5 (s, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.8 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 1 3.7 (p, menor), 13.4 (p), 12.0 (p, menor), 1 1 .9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor). 1 H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5 Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5 Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1 .01 (d, J=5Hz, CH3), 1 .05 (m, CH2), 1 .6 (s, CH3), 1 .63 (s, CH3, menor), 1 .64 (s, CH3), 1 .66 (s, CH3, menor), 1 .78 (m, CH2, CH), 1 .92 (m, CH2), 2.18 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (ddd, J1 =J2=2.5Hz, J3=15Hz, CH, menor), 2.8 (ddd, J 1 =J2=2.5Hz, J3=15Hz, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, 21 y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3, mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 3.67 (d, J=10Hz, CH), 3.73 (s, P-OCH3), 3.76 (s, P-OCH3, menor), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 4.18 (m, CH), 4.23 (s, OH), 4.44 (m, CH2), 4.61 *.** (d , J=5Hz, CH), 4.89 (s, OH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.50 (m, tiofeno CH2), 5.2 (d , J=2.5 Hz, CH , menor), 5.35 (d, J=2.5 Hz, CH), 7.14 (d, J=5Hz, 1 H, anillo tiofeno CH), 7.34 (m, 2H, anillo tiofeno CH); Análisis Elemental calculado para C49H76NO?5P: C;59.92; H.7.79; N, 1 .42. Encontrado C, 59.77; H, 7.94; N , 1 .36. Ejemplo 1 2 (1 R.2R.4R)-4-((E)-2-r(1 R.9S.12S.13R.14S.17R.21 S.23S.24R,25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.1 9.21 .27-tetrametil-2,3.10, 16- tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4-azatricilor22.3.1 .04 9loctacos-1 8-en-12-il1-1 - propenil)-2-metoxiciclohexil 4-fluorobencil metill fosfato El producto del Ejemplo 3, (4-fluorofenil)metanol, y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .7 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q menor), 198.8 (q), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.0 (q) 164.0 (q, Ar), 162.1 (q, Ar), 1 39.4 (q, menor), 138.5 (q), 1 33.5 (q, menor) 133.2 (q), 1 32.1 (t), 131 .2 (t, menor), 130.5 (t, 2xAr), 124.7 (t, menor) 124.5 (t), 1 15.9 (t, 2xAr), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81 .8 (t), 81 .7 (t menor), 81 .0 (t, mayor y menor), 80.7 (t), 79.5 (t, menor), 77.9 (t, menor) 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t menor), 68.5 (s, bencil, menor), 68.3 (s, bencil), 57.7 (t, menor), 57.5 (t) 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t menor), 54.4 (p, P-OCH3), 54.0 (p, P-OCH3, menor), 53.0 (t), 49.4 (s) 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 40.9 (t menor), 39.5 (s), 36.2 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31 .7 (s, mayor y menor), 30.5 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (t, menor), 27.5 (s, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p), 12.0 (p, menor), 1 1 .8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor). 1 H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1 .0 (m, CH2), 1 .10 (m, CH2), 1 .17 (m, 25 y CH3 menor), 1 .2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .42-1 .58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1 .62 (s, CH3), 1 .79 (s, CH3, menor), 1 .80 (s, CH3), 1 .86 (s, CH3, menor), 1 .98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2l y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31 ,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1 =J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.36 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3, mayor y menor), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.82 (s, P-OCH3), 3.89 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J=10Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=1 0Hz, CH, menor), 4.45 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.25 (m, bencilCH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.15 (m, 2xArCH), 7.52 (2xArCH); Análisis Elemental calculado para C ? H77NO?5P 0.5 H2O: C;61.06; H.7.83; N, 1 .39. Encontrado C, 61 .08; H, 8.05; N, 1 .40. Ejemplo 13 (1.3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil (1R,2R,4R)-4-((E)-2- r(1R,9S.12S,13R,14S,17R.21S.23S.24R.25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi- 23.25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2.3.10,16-tetraoxo-11.28-dioxa-4- azatricilo[22.3.1.04,91octacos-18-en-12-ill-1-propenil)-2-metoxiciclohexil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, 2-(hidroximetil)-1H-!S?indo!a-1 ,3(2H)-diona, y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1083; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.0 (q), 166.9 (q, de grupo eftalamida), 139.4 (q, menor), 138.4 (q), 135.0 (t, 2xAr), 133.4 (q, menor), 133.1 (q), 132.2 (t), 132.1 (q. Ar), 131.1 (t, menor), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.4 (t), 81.3 (t, menor), 80.7 (t), 79.5 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.2 (t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68. 9 (t, menor), 63.7 (s, NCH2-OP, menor), 63.5 (s, -NCH2-OP), 57.7 (t, menor), 57.5 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 54.6 (p, P-OCH3), 54.3 (p, P-OCH3, menor), 53.0 (t), 49.3 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.4 (t), 41.1 (t, menor), 39.5 (s), 36.2 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.6 (t), 34.5 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.7 (s, mayor y menor), 30.5 (s, mayor y menor), 28.2 (s) 27.5 (s, menor), 27.5 (t, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21.8 (menor), 21.5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p), 12.0 (p, menor), 11.8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3). 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz. CH3). 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1=J2=7.5Hz, J3=15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.35 (s, OCH3, menor), 3.37, (s, OCH3), 3.40 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3), 3.45 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.86 (s, P-OCH3), 3.88 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J=10Hz, CH), 4.28 (dd, J1=2.5Hz, J2=10Hz, CH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 5.96 (m, eftalamidoCH2), 7.6 (m, 2xArCH), 7.88 (m, 2xArCH). Ejemplo 14 (1R.2R.4R)-4-((E)-2-í(1R,9S,12S.13R.14S.17R.21S.23S.24R.25S,27R)-17- etil-1.14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13,19.21.27-tetrametil-2.3,10.16- tetraoxo-11.28-d¡oxa-4-azatricilof22.3.1.0491octacos-18-en-12-¡n-1- propenil)-2-metoxiciclohexil metil 4-nitrobencil fosfato El producto del Ejemplo 3, (4-nitrofenil)metanol, y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1059; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.3 (q, menor), 167.0 (q), 148.1 (q, Ar), 144.5 (q, Ar), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 137.2 (t, piridilo), 135, 9 (t, anillo piridilo, CH), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.1 (t), 131.2 (t, menor), 128.4.128.3 (t, Ar), 124.7 (t. menor), 124.5 (t), 123.9, 123.8 (t, Ar), 99.8 (q. menor), 98.9 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 81.2 (t), 81.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.8 (t), 68.9 (t, menor), 67.8 (s, bencil, menor), 67.5 (s, bencil), 57.8 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 54.6,54.5 (p, P-OCH3), 54.4,54.2 (p, P-OCH3, menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.5 (t), 41.0 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.5 (s), 33.2 (s), 33.0 (s, menor), 31.9 (s), 30.6 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (menor), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.1 (p), 16.9 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.1 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3. menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3l menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3l menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31 ,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J 1 =J2=7.5Hz, J3=1 5Hz, CH), 2.77 (m, CH , menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.35 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3, mayor y menor), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.87 (s, P-OCH3 menor), 3.89 (s, P-OCH3) 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.1 9 (d, J = 10Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=10Hz, CH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.64 (s, OH), 4.72 (d, CH2), 5.1 0 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.40 (m, bencilCH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.64 (m, 2xArCH), 8.22 (m, 2xArCH). Análisis Elemental calculado para C5?H77NO?5P: C;59.98; H.7.60; N, 2.74. Encontrado C, 59.92; H, 7.56; N, 2.76. Ejemplo 15 (1 R,2R.4R)-4-UE)-2-f(1 R,9S.12S.13R.14S.17R.21 S.23S,24R.25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.19.21 .27-tetrametil-2.3, 10, 16- tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4-azatricilor22.3.1 .04 91octacos-1 8-en-12-¡p-1 - propenil}-2-metoxiciclohexil metil diisopropilfosforamidoato El producto del Ejemplo 3 se oxidó de acuerdo con el método descrito en (Hecker, S.J. Minich. M.L. y Lackey, K.J. Org. Chem. (1990), 55, 4904), y se purifica por cromatografía líquida de desempeño elevado de fase inversa / MS(FAB)m/z: M+K+ = 1007; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .6 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 1 98.8 (q), 1 70.1 (q , menor), 1 70.0 (q), 167.3 (q , menor), 167.0 (q), 1 39.4 (q, menor), 1 38.4 (q), 1 33.2 (q , menor), 1 32.9 (q), 1 32.4 (t), 1 31 .4 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 82.2 (t), 82.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 79.3 (t), 79.1 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.2(t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t, menor), 57.7 (p, menor), 57.5 (p), 57.1 (p), 57.0 (t), 56.1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 53.0 (t), 52.4,52.3 (p, P-OCH3), 49.3 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.5 (s, menor), 46.2,46.1 (t, de grupo isopropilo), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 41 .0 (t), 39.4 (s), 36.5 (s, mayor y menor), 35.9 (t), 35.5 (t, menor), 35.1 (s, menor), 34.8 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 32.1 (s), 30.6 (s), 30.5 (s, menor), 28.2 (s), 27.5 (s, menor), 27.5 (t, menor); 26.5 (t), 25.0 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 22.8 (p, isopropilo), 22.5 (p, isopropilo), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p); 12.0 (p, menor), 1 1 .8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor); 1 H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1 .0 (m, CH2), 1 .10 (m, CH2), 1 .17 (m, CH3 y CH3 menor), 1 .2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .31 (s, isopropilo CH3), 1.34 (s, isopropilo CH3), 1 .42-1 .58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1 .62 (s, CH3), 1 .79 (s, CH3, menor), 1 .81 (s, CH3), 1 .87 (s, CH3, menor), 1 .98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31 ,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J 1 =J2=7.5Hz, J3=1 5Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.40 (s, OCHa, menor), 3.42 (s, OCH3, OCH3), 3.43 (s, OCH3), 3.55 (m, CH mayor y * ***^- -'- "-- menor), 3.62 (m, CH2 ) menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.71 (s, P-OCH3 menor), 3.74 (s, P-OCH3) 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J=10Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=10Hz, CH, menor), 4.40 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d , CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.1 3 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH , menor; Análisis Elemental calculado para C5oH85 2O? P 0.75 H2O: C;61 .1 1 ; H,8.87; N, 2.85. Encontrado C, 61 .29; H, 9.1 5; N, 2.56. Ejemplo 16 2-cianoetil(1 R,2R.4R)-4-((E)-2- f(1 R,9S.12S.13R.14S, 17R.21 S.23S.24R.25S.27R)-17-etil-1 .14-dihidroxi- 23,25-dimetoxi-1 3, 19,21 .27-tetrametil-2.3.1 0.16-tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4- azatric¡lof22.3.1 .0 ,91octacos-18-en-12-¡p-1 -propenil)-2-metoxiciclohexil diisopropilfosforamidoato El producto del Ejemplo 4se oxidó de acuerdo con el método descrito en (Hecker, S.J. Minich. M.L. y Lackey, K.J. Org. Chem. (1990), 55, 4904), y se purifica por cromatografía líquida de desempeño elevado de fase inversa MS(FAB)m/z: M+K+ = 1046; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .6 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.3 (q, menor), 167.0 (q), 139.4 (q, menor), 138.4 (q), 133.2 (q, menor), 132.9 (q), 132.4 (t), 131 .4 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 1 18.5 (q, OCH2CH2CN), 99.7 (q, menor), 98.9 (q), 82.2 (t), 82.1 (t, menor), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 79.3 (t), 79.1 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.2 (t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 MIÜtÉíililttí (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t, menor), 57.7 (p, menor), 57.5 (p), 57.2 (p), 57. 1 (t), 56. 1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t, menor), 53.0 (t), 49.3 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.5 (s, menor), 46.3 (t, de grupo isopropilo), 46.4 (de grupo isopropilo), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 41 .0 (t), 39.4 (s), 36.6 (s, mayor y menor), 36.2 (s), 35.9 (t), 35.5 (t, menor), 35.0 (s, menor), 34.6 (t), 34.7 (s), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 32.0 (s), 31 .8 (s), 30.6 (s), 30.5 (s, menor), 28.2 (s), 27.5 (s, menor), 27.5 (t, menor); 26.6 (t), 25.0 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 22.7 (p, isopropilo), 22.6 (p, isopropilo), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 1 6.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p); 12.0 (p, menor), 1 1 .8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor); 1 H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1 .0 (m, CH2), 1 .17 (m, CH3 y CH3 menor), 1 .2 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1 .31 (s, isopropilo CH3), 1 .34 (s, isopropilo CH3), 1 .42-1 .58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1 .62 (s, CH3), 1 .79 (s, CH3, menor), 1 .81 (d, J=5Hz, CH3), 1 .87 (d, J=5Hz, CH3), 1 .98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31 ,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2 l menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (m, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.39 (s, OCH3, menor), 3.41 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3), 3.45 (s, OCH3), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J=10Hz, CH), 4.28 (m, GH, menor), 4.40 (m, CH), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.13 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, •-*"*" ---- J=5Hz, CH, menor; Análisis Elemental calculado para C52H86N3O14P 1.0 H2O: C;60.85; H.8.64; N, 4.09. Encontrado C, 60.90; H, 8.73; N, 3.88. Ejemplo 17 (1R.2R,4R)-4-((E)-2-r(1R.9S,12S,13R.14S,17R.21S.23S.24R.25S.27R)-17- etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13.19.21,27-tetrametii-2.3,10,16- tetraoxo-11.28-dioxa-4-azatricilof22.3.1.04,9loctacos-18-en-12-ill-1- propenil)-2-metoxiciclohexil 3-yodofenil metil fosfato El producto del Ejemplo 3 (1.067 g, m1 mmol), (3-yodofenil)metanol) (330 mg, 1.5 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar (280.5 mg) el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1126; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.1 (q, menor), 170.0 (q), 167.3 (q, menor), 167.0 (q), 139.3 (q, menor), 138.4 (q), 134.4 (t, Ar), 134.3 (t, Ar, menor), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 131.5 (t), 131.0 (t, menor), 131.5 (t, Ar), 130.7 (t, Ar), 130.5 (t, Ar, menor), 129.9 (t, Ar), 129.9 (t, Ar, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 120.7 (t, Ar, menor), 120.2 (t, Ar), 99.7 (q, menor), 98.8 (q), 95.0 (q, Ar-3C), 94.5 (q, Ar-3C, menor), 81.9 (t, menor), 81.8 (t), 81.6 (t), 81.5 (t, menor), 80.6 (t), 79.5 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.2 (t), 74.7 (t, menor), 74.3 (t), 73.9 (t, menor), 73.0 (t), 69.7 (t), 68.8 (t, menor), 57.6 (t, menor), 57.5 (t), 57.0 (t), 56.7 (t, mayor /y menor), 56.1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t, menor), 55.0 (p, P-OCH3), 53.0 (t), 49.3 (s), 47.9 (s, menor), 47.9 (s), 46.5 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.4 (t), 40.9 (t), 39.4 ^^..»... (s), 36.1 (s, mayor y menor), 35.8 (t), 35.5 (t, menor), 35.1 (s, menor), 34.6 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.7 (t, menor), 31.6 (s), 30.5(s, menor), 30.4 (s), 28.1 (s), 27.5 (s, menor), 27.5 (t, menor), 26.5 (t), 24.9 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21.8 (menor), 21.5 (s), 20.5 (p, 5 menor), 19.9 (p), 16.8 (p), 16.8 (p, menor), 16.2 (p, menor), 15.9 (p), 13.6 (p, menor), 13.4 (p), 11.9 (p, menor), 11.8 (p), 10.7 (p), 10.5 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5 Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5 Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1.01 (d, J=5Hz, CH3), 1.05 (m, CH2), 1.6 (s, CH3), 1.63 (s, CH3, menor), 1.64 (s, 0 CH3), 1.66 (s, CH3, menor), 1.78 (m, CH2, CH), 1.92 (m, CH2), 2.18 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (ddd, J1=J2=2.5Hz, J3=15Hz, CH, menor), 2.8 (ddd, J1=J2=2.5Hz, J3=15Hz, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, 21 y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3, mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 5 3.67 (d, J=10Hz, CH), 3.87 (s, P-OCH3), 3.9 (s, P-OCH3), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 4.23 (s, OH), 4.28 (m, CH), 4.44 (m, CH2), 4.61 (d, J=5Hz, CH), 4.89 (s, OH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.2 (s, CH, menor), 5.35 (s, CH), 7.07 (t, J=7.5 Hz, 1H. ArCH), 7.52 (m, 1H. ArCH), 7.63 (m, 1H. ArCH) 0 Análisis Elemental calculado para C5oH75NOi5P: C;55.19; H.6.94; N, 1.28. Encontrado C, 55.08; H, 6.95; N, 1.24. Ejemplo 18 2-(acetilamino)etil (1 R, R.4R)-4-f(E)-2- r(1R.9S.12S.13R.14S.17R.21S.23S.24R,25S,27R)-17-etil-1.14-dihidroxi-5 23, 25-dimetoxi-13.19.21, 27-tetrametil-2.3.10.16-tetraoxo-11.28-dioxa-4- ^''^^^ -* - azatricilof22.3. 1 .04 91octacos-18-en-12-in-1 -propenil)-2-metoxiciclohexil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, N-(2-hidroxietil)acetamida, y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1009; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .7 (q), 21 0.9 (q, menor), 199.7 (q, menor), 198.9 (q), 170.5 (q, acetoamido), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 162.5 y 162.3, 162.0 (q, CF3COO), 139.5 (q, menor), 1 38.5 (q), 1 33.5 (q, menor), 1 33.2 (q), 1 32.2 (t), 1 31 .2 (t, menor), 1 24.7 (t, menor), 124.5 (t), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81 .8 (t), 81 .7 (t, menor), 81 .0 (t), 80.7 (t), 79.6 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.8 (t), 68. 9 (t, menor), 67.0 (acetoamido-OCH2-menor), 66.7 (s, acetoamido-OCH2), 57.8 (p, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.7 (t), 55.3 (t, menor), 54.6, 54.5 (p-P-OCH3), 54.4,54.2 (p, P-OCH3, m menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 48.0 (s), 46.6 (s, menor), 44.7 (s, menor), 41 .5 (t), 41 .1 (t), 40.4 (s, acetoamido-NHCH2), 40.3 (s, acetoamido, NHCH2, menor), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.5 (s), 33.2 (s), 33.0 (s, menor), 31 .9 (s, menor), 31 .8 (s), 30.6 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor); 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 23.1 (p, acetoamido, CH3), 21 .9 (menor), 21 .6 (p), 20.6 (p, menor), 20.1 (p), 16.9 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.1 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p); 12.0 (p, menor), 1 1 .9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor); 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (m, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, 5 menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3l menor), 1.98 (m, CH), 2.09 (s, acetoamidoCH3), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (m, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.36 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3, 0 mayor y menor), 3.44 (s, OCH3), 3.45 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.77 (m, acetoamido-OCH3), 3.79 (s, P-OCH3), 3.83 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.19 (d, J = 10Hz, CH), 4.28 (m, CH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, 5 CH), 5.31 (m, piridilCH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (m, CH), 5.81 (m, CH), 5.87 (m, CH). Ejemplo 19 (1R.2R.4R)-4-f(E)-2-f(1R,9S.12S.13R.14S.17R,21S.23S.24R.25S.27R)-17- etil-1.14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.19.21.27-tetrametil-2.3.10.16- 0 tetraoxo-11.28-dioxa-4-azatricilof22.3.1.0491octacos-18-en-12-¡n-1- propen¡l)-2-metoxiciclohexil metil 2-(4-morfolinil)etil fosfato Una solución del producto del Ejemplo 3 (1.067 g, 1 mmol) en tetrahidrofuran:acetonitril (1:1) (20 mL) /bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 2-(4-morfolinil)-1-etanol (182 ml, 1.5 mmol), y 1H-tetrazola (35 5 mg, 0.5 mmol), y se agitó por 50 minutos. Durante este periodo, la materia prima se consume, de acuerdo a TLC (solvente utilizado: 40% de acetona en hexano). Tert-butilhidroxiperóxido (0.081 mL, 2 mmol), 3M en hexano), se agrega directamente a la mezcla de reacción y se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes se remueven y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 mL), se enjuaga rápidamente con 10% de bicarbonato de sodio, salmuera , y se seca (MgSO4). El producto obtenido (886.6 mg) se disuelve en acetonitrilo (50 mL) y trata con 3 mL de 48% de ácido hidrofluórico. Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, acetato de etilo frío (100 mL), y 10% de carbonato de hidrógeno de sodio (20 mL) se agregan cuidadosamente en sucesión a la mezcla de reacción enfriada. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se extraen con acetato de etilo (50 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se enjuagan en sucesión con 10% de carbonato de hidrógeno de sodio, salmuera, y se seca (MgSO4). La evaporacón del solvente, seguido por el secado bajo alto vacío proporcionó 650.8 mg de producto crudo. El residuo crudo se purifica por comatografía líquida de alto desempeño de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 80% de agua-20% de acetonitrilo-0.1 % de ácido trifluoroacético a acetonitrilo-0.1 % de ácido trifluoroacético para proporcionar (152.1 mg) el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1 037; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 21 1 .5 (q), 21 0.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.0 (q, mayor y menor), 167.2 (q, menor), 166.9 (q), 162.3 y 162.0 (q, CF3COO), 139.3 (q, menor), 138.4 (q), 133.5 (q, menor), 133.1 (q), 132.0 (t), 131 .0 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 99.7 (q, b- menor), 98.8 (q), 81 .8 (t), 81 .7 (t, menor), 80.8 (t, mayor y menor), 80.5 (t), 79.4 (t, menor), 77.8 (t, menor), 76.2 (t), 74.7 (t, menor), 74.3 (t), 73.9 (t, menor), 73.0 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t, menor), 66.9 (s, anillo morfolina-OCH2), 64.9 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 64.6 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 58.5 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 58.4 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 57.6 (t, menor), 57.4 (t), 57.0 (t), 56.9 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t, menor), 54.3 (p-P-OCH3), 54.0 (s, anillo morfolina, NCH2), 52.9 (t), 49.3 (s), 47.8 (s, menor), 47.8 (s), 46.5 (s, menor), 44.5 (s, menor), 41 .4 (t), 41 .0 (t), 39.4 (s), 36.3 (s), 35.8 (t), 35.5 (t, menor), 35.0 (s, menor), 34.6 (t), 34.3 (s), 33.1 (s), 32.8 (s, menor), 31 .8 (s), 30.5 (s, mayor y menor), 28.1 (s), 27.5 (s, menor y mayor), 26.5 (t), 25.0 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.5 (p, menor), 1 9.9 (p), 16.8 (p), 16.8 (p, menor), 16.2 (p, menor), 15.9 (p), 1 3.6 (p, menor), 1 3.4 (p); 12.0 (p, menor), 1 1 .9 (p), 1 1 .8 (p). 10.7 (p), 1 0.5 (p, menor); 1H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5 Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5 Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1 .01 (d, J=5Hz, CH3), 1 .05 (m, CH2), 1 .6 (s, CH3), 1 .63 (s, CH3, menor), 1 .64 (s, CH3), 1 .66 (s, CH3, menor), 1 .78 (m, CH2, CH), 1 .92 (m, CH2), 2.18 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (m, CH, menor), 2.8 (m, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, 21 y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3, mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 3.67 (d, J=10Hz, CH), 3.82 (s, P-OCH3), 3.84 (s, P-OCH3), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 3.89 (m, P-OCH2 y anillo morfolina-OCH2), 4.18 (m, CH), 4.44 (m, CH2), 4.61 (d, J=5Hz, CH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.2 (br, s, CH, menor), 5.35 (br, s, CH); Análisis Elemental calculado para CsoHßsNOgP 1.5 CF3COOH: C;54.39; H.7.27; N, 2.39. Encontrado C, 54.47; H, 7.29; N, 2.40. Ejemplo 20 (1R,2R,4R)-4-((E)-2-f(1R,9S.12S.13R.14S.17R.21S.23S.24R,25S,27R)-17- etiµi,14-dihidroxi-23.25-d?metoxi-13,19.21,27-tetrametil-2.3,10.16- tetraoxo-11.28-dioxa-4-azatricilor22.3.1.04 1octacos-18-en-12-ill-1- propenil)-2-metoxiciclohexil metil 2-(1-pirrolidinil)etil fosfato El producto del Ejemplo 3 (1.067 g, 1 mmol), 2-(1-pirrolidinil)- 1-etanol (175 µL, 1.5 mmol), y el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 983; M+K+ = 1021; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.5 (q), 210.7 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.0 (q, mayor y menor), 167.2 (q, menor), 166.9 (q), 162.3 y 162.0 (q, CF3COO), 139.3 (q, menor). 138.4 (q), 133.4 (q, menor), 133.1 (q), 132.0 (t), 131.0 (t, menor), 124.6 (t, menor), 124.4 (t), 99.7 (q, menor), 98.8 (q), 81.8 (t), 81.7 (t, menor), 80.8 (t, mayor y menor), 80.5 (t), 79.4 (t, menor), 77.8 (t, menor), 76.2 (t), 74.7 (t, menor), 74.3 (t), 73.9 (t, menor), 73.0 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t, menor), 63.9 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 63.6 (s, P-OCH2-CH2-N, menor), 57.6 (t, menor), 57.4 (t).57.0 (t), 56.9 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.8 (t, menor), 55.5 (t), 55.2 (t, menor), 54.6 (p-P-OCH3), 54.2 (s, P-OCH2-CH2-N y anillo pirrolidina 2-CH2 y 5- CH2), 52.9 (t), 49.3 (s), 47.8 (s, menor) 47.8 (s), 46.5 (s, menor), 44.5 (s, menor), 41.4 (t), 41.0 (t), 39.4 (s), 36.1 (s), 35.8 (t), 35.4 (t, menor), 35.0 (s, menor), 34.6 (t), 34.3 (s), 33.1 (s), 32.8 (s, menor), 31.7 (s), 30.5 (s, - -»• - mayor y menor), 28.1 (s), 27.5 (s, menor y mayor), 26.5 (t), 25.0 (s), 24.8 (s, menor), 24.4 (s, menor), 23.3 (s, anillo pirrolidina 3-CH2 y 4-CH2), 21 .8 (menor), 21 .5 (s), 20.5 (p, menor), 1 9.9 (p), 16.8 (p), 16.8 (p, menor), 16.2 (p, menor), 15.9 (p), 1 3.6 (p, menor), 13.4 (p); 1 1 .9 (p), 1 1 .8 (p). 1 0.7 (p), 1 0.5 (p, menor); H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5 Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5 Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1 .01 (d, J=5Hz, CH3), 1 .05 (m, CH2), 1 .6 (s, CH3), 1 .63 (s, CH3, menor), 1 .64 (s, CH3), 1 .66 (s, CH3, menor), 1 .78 (m, CH2, CH), 1 .92 (m, CH2), 2.1 8 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (m, CH , menor), 2.8 (m, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, 21 y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3, mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 3.67 (d, J=1 0Hz, CH), 3.82 (s, P-OCH3), 3.84 (s, P-OCH3), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 4.1 8 (m, CH), 4.44 (m, CH2), 4.61 (d, J=5Hz, CH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.2 (br, s, CH, menor), 5.35 (br, s, CH); Análisis Elemental calculado para C5oH83N2O15P 1 .5 CF3COOH: C;55.15; H.7.37; N, 2.42. Encontrado C, 54.98; H, 7.36; N, 2.45. Ejemplo 21 (1 R,2R.4R)-4-((E)-2-rp R.9S.12S.13R.14S.17R.21 S.23S.24R.25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.19.21 .27-tetrametil-2.3, 10.16- tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4-azatricilof22.3.1 .04,9loctacos-18-en-12-in-1 - propenil)-2-metoxiciclohexil 4jfluorofenil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, 4-fluorofenol, y el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1018; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.6 (q), 210.8 (q, menor), 199.6 (q, menor), 198.8 (q), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.0 (q), 5 161.0 (q, Ar), 159.1 (q, Ar), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.1 (t), 131.2 (t, menor), 124.7 (t, menor): 124.5 (t), 122.3 (t, 2x Ar), 116.7 (t, 2xAr), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 81.9 (t, menor), 81.8 (t), 81.7 (t), 81.6 (t, menor), 80.7 (t), 79.5 (t, menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.3 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68.9 (t, menor), 10 57.7 (t, menor), 57.5 (t), 57.1 (t), 57.0 (t, mayor y menor), 56.1 (t), 55.9 (t, menor), 55.5 (t), 55.3 (t, menor), 55.1 (p, P-OCH3), 54.8 (p, P-OCH3, menor), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41.4 (t), 40.9 (t), 39.5 (s), 36.2 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 30.5 (s, menor), 34.6 (t), 34.4 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.7 (t, 15 menor), 30.5 (s, mayor y menor), 28.2 (s), 27.6 (t, menor), 27.5 (s, menor), 26.6 (t), 25.0 (s), 24.9 (s, menor), 24.4 (s, menor), 21.8 (menor), 21.5 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.4 (p), 12 (p, menor), 11.8 (p), 10.7 (p), 10.6 (p, menor). 20 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (m, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y C4H2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, 25 CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), iM^aiáK 2.57 (m, CH), 2.67 (ddd, J1 =J2=7.5Hz, J3= 15Hz, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH , menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.36 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.91 (s, P-OCH3), 3.94 (s, P-OCH3, menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 4.1 9 (d , J = 1 0Hz, CH), 4.28 (dd, J 1 =2.5Hz, J2=1 0Hz, CH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.23 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, J=5Hz, CH), 5.81 (d, J=5Hz, CH), 5.87 (d, J=5Hz, CH, menor), 7.16 (m, 2xArCH), 7.48 (m, 2xArCH); Análisis Elemental calculado para C5oH75FNO15P 0.5 H2O: C;60.71 ; H.7.74; N, 1 .41 . Encontrado C, 60.73; H, 7.44; N, 1 .12. Ejemplo 22 (1 R.2R.4R)-4-f(E)-2-f(1 R.9S.12S.1 3R.14S.17R,21 S,23S.24R,25S.27R)-17- etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13.19.21 ,27-tetrametil-2.3.10.16- tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatricilor22.3.1 .04 91octacos-18-en-12-¡n-1 - propenil)-2-metoxiciclohexil 4-formilfenil metil fosfato Una solución del producto del Ejemplo 3 (1 .600 g, 1 mmol) en tetrahidrofuran:acetonitril (1 : 1 ) (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 4-hidroxibenzaldehído (274.8 mg, 2.25 mmol), y 1 H-tetrazola (52.5 mg, 0.75 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, tert-butilhidroxiperóxido (0.122 mL, 3 mmol en 2,224-trimetilpentano), se agrega directamente a la mezcla de redacción y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se remueven y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 mL), se enjuaga rápidamente con 10% de bicarbonato de sodio, salmuera, y se seca (MgSO4). El producto crudo (1 .68 mg) se disuelve en acetonitrilo (45 mL) y trata con 48% de ácido hidrofluórico (1 .5 mL). Después de agitar por 30 minutos, la mezcla se enfría y acetato de etilo y 10% de sulfato de hidrógeno de sodio frío se 5 agregan cuidadosamente a la mezcla de reacción. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (50 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se enjuagaron en sucesión con 10% de sulfato de hidrógeno de sodio, salmuera y seca (MgSO4). El solvente se evapora hasta secarse para proporcionar 1 .26 g de producto crudo. El 10 residuo se purifica por cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa, eluyéndo con 30% de acetona en hexano para proporcionar (586 mg) el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1028; 13C NMR (500 MHz en Pirídina-d5) d 21 1 .7 (q), 21 0.8 (q, menor), 199.7 (q, 15 menor), 198.9 (q), 191 .2 (t, CHO), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 161 .3 (q, Ar), 156.2, 156.2 (q, Ar-), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 1 33.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.2 (t), 131 .9 (t, Ar), 1 31 .5 (t, Ar), 1 31 .1 (t, menor), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 121 .3 (t, Ar), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 82.3 (t), 82.2 (t, menor), 81 .6 (t), 81 .5 (t), 80.7 (t), 79.8 (t, 20 menor), 77.9 (t, menor), 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68. 8 (t, menor), 57.7 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 56.9 (t, menor) 56.7 (t), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.6 (t), 55.3 (t, menor), 54.9 (p, P-OCH3), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menpr), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.6 (s, menor), 41 .4 (t), 40.9 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 25 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.6 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31 .7 (t, menor), 30.6 (s, menor), 30.5 (s), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (menor), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.8 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 5 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Pírid?na-d5) d 0.82 (t, J=7.5 Hz, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, CH3 y CH3 menor), 1.2 (d, J=7.5Hz, CH3), 1.27 (d, J=7.5 Hz, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, 10 CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (m, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.29 (s, OCH3, menor), 3.34 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, 15 menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 3.93 (s, P-OCH3), 3.95 (s, P- OCH3, menor), 4.19 (d, J=10Hz, CH), 4.28 (dd, J1=2.5Hz, J2=10Hz, CH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH menor y mayor), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.13 (m, CH), 5.31 (m, CH2), 5.41 (m, CH), 5.53 (d, 20 J=5Hz, CH), 5.81 (m, CH), 5.87 (m, CH, menor), 7.63 (m, Ar-CH), 7.97 (m, Ar-CH);. 10.04 (m, CHO); Análisis Elemental calculado para C5?H76NO16P: C;61.86; H.7.73; N, 1.41. Encontrado C, 61.53; H, 8.03; N, 1.47. / Ejemplo 23 25 4-acetilfenil(1R.2R.4R)-4-{(E)-2- ÍMMÉlßUÍMÍ«_aMaÉ_ i f(1R.9S.12S.13R,14S.17R,21S.23S.24R.25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi- 23.25-dimetoxi-13.19.21.27-tetrametil-2.3,10.16-tetraoxo-11,28-dioxa-4- azatricilof22.3.1.04,91octacos-18-en-12-in-1-propenil)-2-metoxiciclohexil metil fosfato El producto del Ejemplo 3, 1-(4-hidroxifeníl)-1-etanona, y el procedimiento descrito en ei Ejemplo 5 se utilizaron para proporcionar el compuesto principal. MS(FAB)m/z: M+K+ = 1042; 13C NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 211.7 (q), 210.8 (q, menor), 199.7 (q, menor), 198.9 (q), 196.7 (q, COCH3, menor), 196.0 (q, COCH3), 170.2 (q, menor), 170.1 (q), 167.4 (q, menor), 167.1 (q), 155.1 (q, Ar-1C), 139.4 (q, menor), 138.5 (q), 134.6 (q, Ar-4C), 134.5 (Ar-4C, menor), 133.5 (q, menor), 133.2 (q), 132.1 (t), 131.1 (t, menor), 130.8 (t, Ar), 130.3 (t, Ar), 124.7 (t, menor), 124.5 (t), 120.7 (t, Ar), 99.8 (q, menor), 98.9 (q), 82.3 (t), 82.2 (t, menor), 81.6 (t), 81.5 (t), 80.7 (t), 79.8 (t, menor), 77.9 (t. menor). 76.3 (t), 74.8 (t, menor), 74.4 (t), 74.0 (t, menor), 73.1 (t), 69.7 (t), 68.8 (t, menor), 57.7 (t, menor), 57.6 (t), 57.1 (t), 56.9 (t, menor) 56.8 (t), 56.2 (t), 55.9 (t, menor), 55.6 (t), 55.3 (t, menor), 54.9 (p, P-OCH3), 53.1 (t), 49.4 (s), 48.0 (s, menor), 47.9 (s), 46.6 (s, menor), 44.7 (s, menor), 41.4 (t), 40.9 (t), 39.5 (s), 36.4 (s), 35.9 (t), 35.6 (t, menor), 35.2 (s, menor), 34.7 (t), 34.6 (s), 33.1 (s), 32.9 (s, menor), 31.7 (t, menor), 30.6 (s, menor), 30.5 (s), 28.2 (s), 27.6 (s, menor), 27.6 (t, menor), 26.6 (t), 25.1 (s), 24.9 (s, menor), 24.5 (s, menor), 21.9 (meno;r), 21.6 (s), 20.6 (p, menor), 20.0 (p), 16.9 (p), 16.9 (p, menor), 16.3 (p, menor), 16.0 (p), 13.7 (p, menor), 13.5 (p), 12.0 (p, menor), 11.9 (p), 10.8 (p), 10.6 (p, menor). 1H NMR (500 MHz en Piridina-d5) d 0.82 (m, CH3), 0.87 (t, J=7.5 Hz, CH3, menor), 0.94 (s, CH3), 0.95 (s, CH3, menor), 1.0 (m, CH2), 1.10 (m, CH2), 1.17 (m, 25 y CH3 menor), 1.2 (m, CH3), 1.27 (m, CH3), 1.42-1.58 (m, CH2, CH2, CH2, CH2 y CH2), 1.62 (s, CH3), 1.79 (s, CH3, menor), 1.80 (s, CH3), 1.86 (s, CH3, menor), 1.98 (m, CH), 2.10 (m, CH2, CH2, y CH), 2.22 (m, CH2), 2.31,2.35 (m, CH2 y CH), 2.44 (Fenil-COCH3,diasteriómero), 2.5 (s, fenil-COCH3,diasteriómero), 2.92 (m, CH2, menor), 2.57 (m, CH), 2.67 (m, CH), 2.77 (m, CH, menor), 2.91 (m, CH, menor), 3.02 (m, CH, menor), 3.08 (m, CH), 3.23 (m, CH2), 3.3 (m, CH), 3.29 (s, OCH3, menor), 3.34 (s, OCH3), 3.42 (s, OCH3), 3.44 (s, OCH3), 3.46 (s, OCH3, menor), 3.55 (m, CH mayor y menor), 3.62 (m, CH2, menor), 3.68 (m, CH mayor y menor), 3.89 (m, CH mayor y menor), 3.93 (s, P-OCH3), 3.95 (s, P-OCH3, menor), 4.19 (m, CH), 4.28 (m, JCH, menor), 4.50 (m, CH), 4.58 (m, CH menor y CH), 4.72 (d, CH2), 5.10 (m, CH mayor y menor), 5.13 (m, CH), 5.41 (m, CH), 5.53 (m, CH), 5.81 (m, CH), 5.87 (m, CH, menor), 6.33,6.41 (m) 7.93 (m, ArCH), 8.03 (m, ArCH), 8.09 (m, ArCH). Análisis Elemental calculado para C52H78NO?6P 0.5 H2O: C;61.84; H.7.85; N, 1.38. Encontrado C, 61.54; H, 7.85; N, 1.4. Ejemplo 24 dietil (1R.2R.4R)-4-{(E)-2- f(1R.9S.12S.13R.14S.17R.21S.23S,24R.25S,27R)-17-etil-1.14-dihidroxi- 23.25-dimetoxi-13.19.21.27-tetrametil-2.3.10.16-tetraoxo-11.28-dioxa-4- azatricilof22.3.1.0 ,91octacos-18-en-12-H-1-propenil)-2-metoxiciclohexil fosfato Una solución de ascomicina (474 mg, 0.6 mmol) y trietilamina (0.250 ml, 1 .8 mmol) en benceno (8 ml) a 0°C se trata con dietilclorofosfato (0.250 ml, 1 .8 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente, y agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría con 10% de NaHSO4 (20 ml) y separa con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se enjuaga exitosamente con 1 0% de NaHSO , 20 ml, X2), NaHCO3 saturada (20 ml, X2), salmuera (20 ml, X3), y se seca (Na2SO4). Después de la evaporación hasta secarse, el residuo crudo (632 mg) se purifica por HPLC de fase inversa (Delta prep.) utilizando una columna de 1 " fenilo eluyéndose con un gradiente de CH3CN : 10% de CH3OH/H2O (programa, 30% a 70% de 10% de metanol/agua durante 35 minutos, los valores máximos se recolectaron en 21 5 1 ; número de inyecciones = 3, velocidad de flujo 35 ml/min). Los valores máximos recolectados se liofilizaron para proporcionar el compuesto principal (140 mg, 25%). MS(FAB)m/z: M+K+ = 966; 13C NMR (500 MHz en CDCI3) d 21 3.64 (q, menor), 21 3.56 (q), 196.16 (q), 192.38 (q, menor), 168.96 (q), 168.62 (q, menor), 165.83 (q, menor), 164.69 (q), 139.67 (q, menor), 138.77 (q), 132.75 (q), 132.14 (q, menor), 128.88 (t, menor), 128.80 (t, menor), 123.28 (t, menor), 122.99 (t), 98.67 (q), 96.99 (q), 81 .52 (t, menor), 81 .48 (t), 80.4 (t, menor), 80.37 (t), 77.54 (t, menor), 77.67 (t), 76.61 (t, menor), 75.20 (t), 73.70 (t), 73.63 (t, menor), 72.91 (t), 72.16 (t, menor), 70.13 (t), 69.17 (t, menor), 63.62,63.56 (s-P-OCH2CH3), 63.38 (s-P-OCH2CH3), 57.45 (p, menor), 56.94 (p), 56.61 (p), 56.31 (t), 54.98 (t, menor), 54.64 (t), 52.70 (t, menor), 4ß.60 (s), 48.47 (s, menor), 43.83 (s, menor); 43.04 (s, menor), 42.82 (s), 40.14 (t, menor), 39.6 (t), 39.23 (s), 36.27 (s), 36.1 5 (s, menor), 35.55 (s, menor), 34.56 (t), 34.43 (t), 33.59 (t, menor), 32.85 (s), 32.74 (s), 32.58 (s, menor), 31 .40 (s), 30.47 (s), 27.60 (s), 26.38 (t), 26.20 (s, menor), 25.98 (t, menor), 24.55 (s, menor), 24.51 (s), 24.64 (s, menor), 24.14 (s), 21 .1 8 (s), 20.84 (menor), 20.53 (p), 1 9.44 (p, menor), 16.29 (p), 16.12 (p-P-OCH2CH3). 16.06 (p-P-OCH2CH3). 1 5.88 (p), 14.33 (p, menor), 14.28 (p), 1 1 .68 (p), 9.74 (p, menor), 9.37 (p); 1H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5 Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5 Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1 .01 (d, J=5Hz, CH3), 1 .05 (m, CH2), 1 .35 (t, K=7.5Hz, P-OCH2CH3), 1 .6 (s, CH3), 1 .63 (s, CH3, menor), 1 .64 (s, CH3), 1 .66 (s, CH3, menor), 1 .78 (m, CH2, CH), 1 .92 (m, CH2), 2.18 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (m, CH, menor), 2.8 (ddd, J1 =J2=2.5HZ, j3=1 5Hz, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, 21 y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3, mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 3.67 (d, J=10Hz, CH), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 4.1 5 (m, CH y P-OCH2CH3), 4.23 (OH), 4.44 (m, CH2), 4.61 (d, J=5Hz, CH), 4.89 (s, OH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.2 (br, s, CH, menor), 5.35 (br, s, CH); Análisis Elemental calculado para C47H78NO?5P: C;60.82; H.8.47; N, 1 .50. Encontrado C, 60.43; H, 8.59; N, 1 .38. Ejempl? j25 (1 R.2R.4R)-4-((E)-2-f(1 R.9S.12S.13R.14S.17R.21 S.23S.24R.25S.27R)-17- etil-1 .14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13.1 9.21 .27-tetrametil-2.3.10, 16- tetraoxo-1 1 .28-dioxa-4-azatricilof22.3.1 .04 91octacos-18-en-12-in-1 - propenil}-2-metoxiciclohexil difenil fosfato Una solución de ascomicina (500 mg, 0.63 mmol) y trietilamina (0.1 75 mL, 1 .26 mmol) en benceno (1 0 ml) se trató con difenilclorofosfato (0.265 ml, 1 .26 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (1 0 mg, 0.082 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 minutos, se permitió para calentarse a temperatura ambiente, y agitarse durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con 1 0% de NaHSO4 (20 ml) y se partió con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánicas se lavó exitosamente con 10% de NaHSO4 (20 ml, X2), NaHCO3 saturado (20 ml, X2), agua salada (20 ml, X3) y se secó (Na2SO ). Siguiendo la evaporación a la sequedad, el residuo crudo (583 mg) se purificó por HPLC de fase reversa (Delta prep.) utilizando una columna 2" fenilo eluyéndose con un gradiente de CH3CN: 10% CH3OH/H2O (programa: 60% a 0% de 10% de metanol/agua durante 55 minutos; valores máximos colectados a 21 5 i; número de inyecciones = 7). Los valores máximos recolectados se liofilizaron para proporcionar un compuesto titular (105 mg, 16%). MS (FAB) m/x; M+K+=1062; 13C NMR (500 MHz en CDCI3) d 213.64 (q, menor), 213.56 (q), 196.16 (q), 192.38 (q, menor), 168.96 (q), 168.62 (q, menor), 165.83 (q, menor), 164.69 (q), 1 50.85 (q, Ar, menor), 150.79 (q, Ar), 150.60 (q, Ar, menor), 1 50.54 (q, Ar), 139.67 (q, menor), 138.77 (q), 132.75 (q), 132.14 (q, / menor), 129.52 (t, Ar, menor), 129.49 (t, Ar), 128.59 (t), 125.08 (t, Ar, menor), 124.93 (t, Ar), 123.28 (t, menor), 122.99 (t), 120.19 (t, Ar, menor), 120.15 (t, Ar), 120.05 (t, Ar, menor), 120.01 (t, Ar), 98.67 (q), 96.99 (q), 82.29 (t), 82.1 7 (t, menor), 81 .22 (t, menor), 81 .1 7 (t), 77.54 (t, menor), 77.67 (t), 76.61 (t, menor), 75.20 (t), 73.70 (t), 73.63 (t, menor), 72.91 (t), 72.16 (t, menor), 70.1 3 (t), 69.1 7 (t, menor), 57.45 (p, menor), 56.94 (p), 56.61 (p), 56.31 (t), 54.98 (t, menor), 54.64 (t), 52.70 (t, menor), 48.60 (s), 5 48.47 (s, menor), 43.83 (s, menor), 43.04 (s, menor), 42.82 (s), 40.14 (t, menor), 39.6 (t), 39.23 (s), 36.10 (s), 35.99 (s, menor), 35.45 (s, menor), 34.49 (t), 34.26 (t), 33.59 (t, menor), 32.85 (s), 32.74 (s), 32.58 (s, menor), 31 .12 (s), 30.33 (s), 27.60 (s), 26.38 (t), 26.20 (s, menor), 25.98 (t, menor), 24.55 (s, menor), 24.51 (s), 24.64 (s. menor), 24.14 (s), 21 .18 (s), 10 20.84 (menor), 20.53 (p), 1 9.44 (p, menor), 16.29 (p), 1 5.88 (p), 14.33 (p, menor), 14.28 (p), 1 1 .68 (p), 9.74 (p, menor), 9.37 (p); 1 H NMR (500 MHz en CDCI3) d 0.84 (m, CH3), 0.87 (m, CH3), 0.92 (d, J=5Hz, CH3, menor), 0.96 (d, J=5Hz, CH3), 0.98 (d, J=5Hz, CH3, menor), 1 .01 (d, J=5Hz, CH3), 1 .05 (m, CH2), 1 .6 (s, CH3), 1 .63 (S, CH3, menor), 15 1 .64 (s, CH3), 1 .66 (s, CH3, menor), 1 .78 (m, CH2, CH), 1 .92 (m, CH2), 2.18 (m, CH2), 2.31 (m, CH, CH y CH), 2.75 (m, CH, menor), 2.8 (ddd, J1 =J2=2.5Hz, J3=15Hz, CH), 3.3 (m, CH2), 3.21 (m, CH y CH), 3.31 (s, OCH3), 3.34 (s, OCH3, menor), 3.38 (s, OCH3, menor), 3.40 (s, OCH3), 3.43 (s, OCH3l mayor y menor), 3.51 (m, CH), 3.58 (m, CH), 3.67 (d, J=10Hz, 20 CH), 3.80 (m, CH y CH mayor y menor), 4.44 (m, CH2), 4.61 (d, J=5Hz, CH), 5.04 (m, CH mayor y menor, CH), 5.2 (br. s, CH, menor), 5.35 (br. s, CH); / Análisis Elemental calculado para C55N78NOi5P0.75H2O: C, 63.66; H, 7.72; N, 1 .34. Encontrado C, 63.86; H, 7.84; N, 105. 25 Ejemplo 26 (1R.9S.12S.13S.14S.17R.21S.23S.24R.25S.27R)-17-etil-1.14-hidroxi- 23.25-dimetoxi-12-((E)-2-f(1R,3R)-3-metoxi-4-oxociclohexill-1-metiletenilo}- 13.19.21,27-tetrametil-11.28-dioxa-4-azatriciclof22.3,1,0491octacos-18- ene-2.3.10.16-tetrona 5 El complejode cloro de metílsulfuro se preparó al agregar cloruro de oxalilo (0.32 g) en una solución de dimetiisuífóxido (0.44 g) en 4 mL de cloruro de metileno y se agitó a -70°C por 30 minutos. La solución del complejo se agregó lentamente a una solución agitada de ascomicina (1.6 g) en 5 mL de cloruro de metileno a -70°C. Después de agitarse por 0 30 minutos, la trietilamina (1.4 g) se agregó y la mezcla se permitió para agitarse por unos 30 minutos adicionales a -70°C. La mezcla de reacción se permitió así para calentarse a temperatura ambiente seguido por la agitación adicional por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de éter, se lavó con 1N-HCI de solución ac. (30 mL x 2), agua salada 5 (30 mL), se secó en anhidro de sulfato de magnesio, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó en 70 gramos de gel de sílice, eluyéndose con éter para obtener 0.95 g del compuesto titular. MS (FAB) m/z: (M+H)+=790. Ejemplo 27 0 (1R.9S.12S,13S.14S.17R.21S,23S.24R,25S,27R)-17-etil-1.14-hidroxi-12- ((E)-2-f(1R.3R.4S)-4-hidroxi-3-metoxiciclohex¡p-1-metilefenilo)-23.25- dimetoxi-13, 19,21.27-tetrametil-11.28-dioxa-4- azatriciclof22,3.1,0 91octacos- 8-ene-2.3.10.16-tetrona El hidruro de tri-n-butoxialuminio de litio (0.2 mL, iM en THF) 5 se agregó lentamente a una solución agitada del producto del Ejemplo 15 ^^^A^ (0.058 g) en 1 mL de THF anhidroso a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación a -70°C por 3 horas, la mezcla se partió entre 50 mL de éter y 1 0 mL de 1 N-HCI. La solución etérea se lavó con agua salada, se secó en anhidro de sulfato de magnesio. El producto crudo obtenido se purificó por TLC preparativo, utilizando 35% de acetona en hexano como un solvente para lograr 0.025 g del compuesto titular. MS (FAB) m/z: (M+K)+=830. Los análogos de fosfato en donde R6 es -OP(O)AB y R5 es hidrógeno pueden prepararse utilizando el producto del Ejemplo 27 y los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 -25.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o promedicamento de los mismos, en donde, n es un entero de 1 -3; R1 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) metilo, (2) etilo, (3) propilo, y (4) alilo R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (l ) hidrógeno y (2) OR7, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de t (a) hidrógeno y (b) grupo protector hidroxi, o R2 y R3 tomados juntos se seleccionan del grupo que consiste de (1 ) oxo y (2) tíoxo; R4 se selecciona del grupo que consiste de (l ) hidrógeno y (2) OR7, en donde R7 se define previamente; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (l ) hidrógeno y z li -O Í A (2) B • en donde Z se selecciona del grupo que consiste de O y S; A se selecciona del grupo que consiste de (a) NR80R81 en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo y (ii) arilalquilo (b) morfolina; (c) tiomorfolina, y (d) OR8 en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de (i) alquenilo, (ii) alquilo, (iii) alquinilo/ (iv) arilo (v) arilalquilo (vi) cicloalquílo, (vii) cicloalquilalquilo (viii) heterociclo (ix) heterociloalquilo (x) NR82R83 alquileno, en donde R82 y R83 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno alquilcarbonilo, y formilo siempre que al menos uno de R82 y R83 sea diferente a hidrógeno B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) alquilo, (2) arílo, (3) cianoaiquilo, y (4) haloalquilo; siempre que al menos uno de R5 y R6 sea diferente a hidrógeno; y una línea quebrada representa la presencia de un enlace doble opcional, siempre que cuando R4 sea OR7, en donde R7 es hidrógeno, el doble enlace esta ausente. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , de la fórmula II: / s-<~---í'^~ " — • •^Htl o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o grupo promedicamenteo de los mismos. 3. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es hidrógeno 4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque A es NR80R81 en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; y B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y cianoalquilo. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 1 3R, 14S, 1 7R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-13, 1 9,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .04 9]octacos-18-en-12-¡l)-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil metil diisopropilfosforamidoito, y [(1 R,9S, 12S, 1 3R, 14S, 1 7R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23.25-dimetoxi-1 3, 1 9,21 ,27-tetrametil-2 ,3, 1 0, 16-tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1 .04 9]octacos-18-en-12-il)-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil diisopropilfosforamidoito, 6. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque. A es OR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de heterocicioalquilo; y B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste alquilo y cianoalquilo. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque, el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furano, isoindolina, isoxazolina, morfolina, piperacina, piperidina, piridina, pirimidina, pirrolidina, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, y tiofeno. 8. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque, el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furano, isoindolina, morfolina, piridina, pirrolidina, y tiofeno. 9. Un compuesto según la reivindicación 8 que se selecciona del grupo que consiste de: (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12SI13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)- 17-etil-1 , 14-dihidroxí-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 '9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 4-pirídinilmetil fosfato. (1R,2R,4RH-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S)17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28- dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04'9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 3-piridinilmetil fosfato. (1 R,2R,4RH-{(E)-2-K1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 2-piridinilmetil fosfato. (1 R,2R,4RH-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetox¡-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexíl 2-furilmetil metil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetox¡-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metox¡ciclohexil 3-furilmetil metil fosfato. (1 R,2R.4RH-{(E)-2-[(1 R.9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)- 17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricílo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohex¡l metil 3-tienilmetil fosfato. (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R.9S, 12S, 1^3R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetox¡-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04'9]octacos-18-en-12-il]-1-propeni^2-metoxiciclohexil metil 2-(4- morfolinil)etil fosfato, (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R,21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21 , 27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricílo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil metil 2-(1 -pirrolidinil)etil fosfato, 10. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque. A es OR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; y B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste alquilo y cianoalquilo. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Bencil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R.9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetox¡-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-11 ,28-dioxa^-azatricilo[22.3.1.0 '9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato. (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1 R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil 4-fluorobencil metill fosfato. (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2- 1 R.9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13, 19,21, 27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 '9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil metil 4-nitrobencil fosfato. (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04'9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil 3-yodofenil metil fosfato, (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)- 17-etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxiciclohexil 4-fluorofenil metil fosfato, (1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxí-13,19,21,27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil 4-formilfeníl metil fosfato, 4-acetilfenil(1R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi-23, 25-dimetoxi-13, 19,21, 27-tetrametil-2, 3,10, 16-tetraoxo-11, 28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04,9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxicíclohexil metil fosfato. 12. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque. A es OR8, en donde R8 es NR82R83alquileno; y B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste alquilo y cianoalquilo. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, que es 2-(acetilamino)etil (1 R,2R,4R)-4-{(E)-2-[(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1,14-dihidroxi- 23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10, 16-tetraoxo-1 1 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1 .0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil metil fosfato. 14. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque. A es OR8, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; y B es OR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste alquilo y arilo. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de dietil (1R,2R,4R)-4-{(E)-2- [(1 R,9S, 12S, 13R, 14S, 17R.21 S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-2,3, 10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.0 ,9]octacos-18-en-12-il]-1 -propenil}-2-metoxiciclohexil fosfato, y (1R,2R,4RH-{(E)-2- 1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-17-etil-1 ,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-2,3,10,16-tetraoxo-11 ,28-dioxa-4-azatricilo[22.3.1.04'9]octacos-18-en-12-il]-1-propenil}-2-metoxíciclohexil difenil fosfato. 16. Una composición farmacéutica útil para la inmunomodulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un comuestpo de la reivindicación 1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. / 17. Un método para suprimir el sistema inmune en un mamífero huésped en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 . 1 8. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque el método cosnsite de tratar el rechazo de tejido u órgano después del transplante y las enfermedades autoínmunes. 19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque el tejido u órgano después del transplante comprende corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, cornea, pulmón, páncreas, intestino tenue, limbo, músculo, nervio, duodeno, intestino delgado, y célula de isleta pancreática. 20. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad autoinmune comprende psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y dermatitis por ezcema, dermatitis seborreica, plano líchen, pénfigo, penfigoide ampollóse epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitidos, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné y alopecia areata. - 1 06 - ' "" *~ RESUMEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I) que son útiles como inmunomoduladores, en particular, inmunosupresores de macrolido. La invención se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula (I), composiciones que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos.