JP5136930B2 - ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤 - Google Patents

ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5136930B2
JP5136930B2 JP2008025064A JP2008025064A JP5136930B2 JP 5136930 B2 JP5136930 B2 JP 5136930B2 JP 2008025064 A JP2008025064 A JP 2008025064A JP 2008025064 A JP2008025064 A JP 2008025064A JP 5136930 B2 JP5136930 B2 JP 5136930B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
lower alkyl
aryl
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2008025064A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008150389A (ja
Inventor
ヤツト・サン・オアー
ジエイ・アール・ラリー
ロルフ・ワグナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2008150389A publication Critical patent/JP2008150389A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5136930B2 publication Critical patent/JP5136930B2/ja
Expired - Lifetime legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

本発明は、免疫調節活性を有する新規な化合物およびその新規化合物の製造に有用な合成中間体、および特にマクロライド免疫調節剤に関するものである。より詳しくは、本発明はラパミシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）の半合成類似体、それらの製造方法、そのような化合物を含む薬剤組成物、およびそれらを用いる治療方法に関するものである。
化合物シクロスポリンＡは、臓器移植および免疫調節の分野に導入され、移植処置の成功率を大きく増加させたことから、広範囲に使用されるようになった。近年、潜在的免疫調節活性を有する数種類の大環式化合物が発見された。オクハラらは、１９８６年６月１１日に出願された欧州特許出願Ｎｏ．１８４，１６２号において、ストレプトミセス属から単離された多くの大環式化合物を開示している。ツクバエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）の菌から単離された免疫抑制剤ＦＫ−５０６は、次記式により示される２３員大環状ラクトンである。
Figure 0005136930
Ｃ−２１におけるアルキル置換基の点でＦＫ５０６と異なるＦＲ−９００５２０およびＦＲ−９００５２３のような他の関連する天然産物が、ハイグロスコピクス・ヤクシムナエンシス（Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｙａｋｕｓｈｉｍｎａｅｎｓｉｓ）から単離された。ツクバエンシスにより製造された更に別の類似体ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置換されている点でＦＫ−５０６と異なる。腎毒性のようなシクロスポリンとＦＫ−５０６に係わる満足できない副作用のために、向上した効能と安全性を有する免疫抑制化合物が求め続けられてきた。
ラパミシンは、特にカンジダ・アルビカンスに対して生体内と生体外の両方において抗真菌活性を有することが発見されたストレプトミセス・ハイグロスコピクスにより製造される大環状トリエン抗生物質である（ヴェチーナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９７５，２８，７２１；セーガル（Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９７５，２８，７２７；ベイカー（Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９７８，３１，５３９；米国特許Ｎｏ．３，９２９，９９２号および米国特許Ｎｏ．３，９９３，７４９号）。
Figure 0005136930
ラパミシンは単独で（米国特許Ｎｏ．４，８８５，１７１号）またはピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）と共に（米国特許Ｎｏ．４，４０１，６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。１９７７年には、ラパミシンは、多発性硬化症のモデルである実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデル、リューマチ性関節炎のモデルである補助薬の関節炎モデルにおいても有効であることが示され、免疫グロブリンＥ様抗体の形成を効果的に抑制することが示された（マーテル（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ）らのＣａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７７，５５，４８）。
ラパミシンの免疫抑制効果は、また、組織不適合齧歯類動物の臓器移植における生存期間を延長し得ることがＦＡＳＥＢ（１９８９年、３，３４１１）において開示されている（モーリス（Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ）のＭｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９８９，１７，８７７）。ラパミシンのＴ細胞活性阻害能がシュトラウフ（Ｍ．Ｓｔｒａｕｃｈ）により開示された（ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１）。ラパミシンのこれらおよび他の生物学効果は、トランスプランテーション・レビューズ（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ）において再検討されている。
ラパミシンのモノエステルおよびジエステル誘導体（３１および４２の位置におけるエステル化）は抗真菌剤として有用であり（米国特許Ｎｏ．４，３１６，８８５号）、ラパミシンの水溶性プロドラッグとして有用である（米国特許Ｎｏ．４，６５０，８０３号）ことが示されている。
ラパミシンおよび３０−脱メトキシラパミシンの発酵および精製が文献に開示されている（ヴェチーナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（東京），１９７５，２８（１０），７２１；セーガル（Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ）らのＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（東京），１９７５，２８（１０），７２７；１９８３，３６（４），３５１；パビア（Ｎ．Ｌ．Ｐａｖｉａ）らのＪ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９１，５４（１），１６７〜１７７）。
ラパミシンに数多くの化学的修飾が試みられた。これらは、ラパミシンのモノおよびジエステル誘導体（ＷＯ ９２／０５１７９）、ラパミシンの２７−オキシム（ＥＰＯ ４６７６０６）、ラパミシンの４２−オキソ類似体（米国特許Ｎｏ．５，０２３，２６２）、二環式ラパミシン（米国特許Ｎｏ．５，１２０，７２５）、ラパミシン二量体（米国特許Ｎｏ．５，１２０，７２７）、ラパミシンのシリルエーテル（米国特許Ｎｏ．５，１２０，８４２）、およびアリールスルホネートおよびスルファメート（米国特許Ｎｏ．５，１７７，２０３）の製造を含む。最近、ラパミシンが天然に存在する鏡像体形で合成された（ニコラウ（Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ）らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４４１９〜４４２０；シュライバー（Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，７９０６〜７９０７；ダニシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ）らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，９３４５〜９３４６）。
ラパミシンは、ＦＫ−５０６のようにＦＫＢＰ−１２に結合することが知られている（ジーキールカ（Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．）；フング（Ｈｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．Ｙ．）；ポー（Ｐｏｅ，Ｍ．）；リン（Ｌｉｎ，Ｃ．Ｓ．）；サイガル（Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．）のネイチャー，１９８９，３４１，７５５〜７５７；ハーディング（Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．）；ガラート（Ｇａｌａｔ，Ａ）；ウェーリング（Ｕｅｌｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．）；シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．）のネイチャー，１９８９，３４１，７５８〜７６０；デューモント（Ｄｕｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．）；メリノ（Ｍｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｒ．）；シュタルーフ（Ｓｔａｒｕｃｈ，Ｍ．Ｊ．）；コプラーク（Ｋｏｐｒａｋ，Ｓ．Ｌ．）；フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．）；サイガル（Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．）のＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９０，１４４，１４１８〜１４２４；ビエラー（Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．）；シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．）；ブラコフ（Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．）のＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，２１，４３９〜４４５；フレッツ（Ｆｒｅｔｚ，Ｈ．）；アルベルス（Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．）；ガラート（Ｇａｌａｔ，Ａ）；シュタンデルト（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ，Ｒ．Ｆ．）；レイン（Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．）；ブラコフ（Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．）；ビエラー（Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．）；シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，１４０９〜１４１１）。近年、ラパミシン／ＦＫＢＰ−１２錯体が、ＦＫ−５０６／ＦＫＢＰ−１２錯体が抑制するタンパク質、カルシノイリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）と異なるさらに別のタンパク質に結合することが発見された（ブラウン（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｊ．）；アルベルス（Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．）；シン（Ｓｈｉｎ，Ｔ．Ｂ．）；イチカワ（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．）；ケイス（Ｋｅｉｔｈ，Ｃ．Ｔ．）；レイン（Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．）；シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．）のネイチャー，１９９４，３６９，７５６〜７５８；サバチニ（Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．）；エルジュメント−ブロマージ（Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，Ｈ）；ルイ（Ｌｕｉ，Ｍ．）；テンペスト（Ｔｅｍｐｅｓｔ，Ｐ）；シュナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．）のＣｅｌｌ，１９９４，７８，３５〜４３）。
これらの修飾化合物の幾つかは免疫抑制活性を示すが、高頻度で免疫抑制治療に係わる重大な副作用を示さない大環状免疫抑制剤がなお要求されている。従って、本発明の目的は、所望の免疫調節活性を有するが不利な副作用を最少限にすることが見い出され得る新規半合成マクロライドを提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、発酵により得られる出発材料からそのような化合物を製造する合成方法、およびそのような合成方法において有用な中間体化学物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、活性成分として、前記化合物の少なくとも一種を含む薬剤組成物を提供することにある。本発明のさらにもう一つの目的は、移植後の組織拒絶反応および自己免疫機能障害を含む種々の病状を治療する方法を提供することにある。
本発明の一つの要旨において、
式Ｉ：
Figure 0005136930
 〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は
（１）−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
（２）−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、
（３）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ａ（ここで、Ｒ２１ａは低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキル）、
（４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル）または５−テトラゾリル）、
（５）−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換される。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環式、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
（６）−ＯＲ２５（ここでＲ２５は前記定義と同意義）、
（７）保護ヒドロキシ基、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでｉは１または２、Ｒ２０は独立して前記定義と同意義）、
（１０）−Ｏ（ＣＨ（Ｓｉ（ＣＨ３）３））−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでｊは０または１、Ｒ２０は独立して前記定義と同意義）、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１２）−Ｏ（ＣＨ２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１３）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１５）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１６）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１７）−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１８）−Ｏ（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（１９）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−ＳＨ（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２０）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−Ｓ−低級アルキル（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２１）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−Ｓ−アリール（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、および
（２２）−Ｎ３、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ｉで示される好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は前記定義と同意義、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル）、−Ｏ−ベンゾトリアゾリル、−Ｏ−２’−ピリジルまたは５−テトラゾリル）、
（３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４おびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換される。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環式、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
（４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（６）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、または
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｉで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル），−Ｏ−ベンゾトリアゾリル、−Ｏ−２’−ピリジルまたは５−テトラゾリル）、
（３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環式、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
（４）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（６）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、または
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｉで示される最も好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式ＩＩ：
Figure 0005136930
 〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は
（１）−ＳＲ２４（ここで、Ｒ２４は、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ環式、または
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル、
（２）−ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（３）−ＳＣ（＝Ｎ−ＮＨ２）−ＮＨ２、
（４）−Ｓｅ−フェニル、または
（５）−Ｓｅ（Ｏ）−フェニル、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここで−ＳＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ＩＩで示される好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩで示されるより好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ２４は水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ２４は水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩで示される最も好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ２４は水素、イミダゾール−２−イルまたはＮ−メチル−イミダゾール−２−イル）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式ＩＩＩ：
Figure 0005136930
 〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は
（１）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される。）、
（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
（３）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ＊、または
（４）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ＊（ここでＲ＊は
（ａ）低級アルキル、
（ｂ）シクロアルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ヘテロ環、
（ｅ）独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｘ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換された低級アルキル、
（ｆ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、独立して、水素、低級アルキルおよび−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）（ここでＲｃおよびＲｄは、独立して、水素および低級アルキルから選択される。）から選択される。）、または
（ｇ）−ＯＲ＊（ここでＲは前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ＩＩＩで示される好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩＩで示されるより好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、またはＲ２４とＲ２５は一緒になってヘテロ環式環を形成する。）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩＩで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、低級アルキル、前記定義した置換低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、またはＲ２４とＲ２５は一緒になってヘテロ環式環を形成する。）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＩＩで示される最も好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は水素、
Ｒ９は−ＮＨ２、２−ピリドン−１−イルまたは４−ピリドン−１−イル、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式ＩＶ：
Figure 0005136930
 〔式中、Ｚは
Figure 0005136930
 Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９は、Ｒ８およびＲ９の一方は水素であり他方は水素でなくＲ１８およびＲ１９の一方は水素であり他方は水素でないという条件下に、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
（３）−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、
（４）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２１ａ（ここで、Ｒ２１ａは低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキル）、
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル）、−Ｏ−ベンゾトリアゾリル、−Ｏ−２’−ピリジルまたは５−テトラゾリル）、
（６）−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここで、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環式、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
（７）−ＯＲ２５（ここでＲ２５は前記定義と同意義）、
（８）保護ヒドロキシ基、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでｉは１または２、Ｒ２０は独立して前記定義と同意義）、
（１１）−Ｏ（ＣＨ（Ｓｉ（ＣＨ３）３））−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでｊは０または１、Ｒ２０は独立して前記定義と同意義）、
（１２）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１３）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１５）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１６）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１７）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１８）−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（１９）−Ｏ（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２０）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−ＳＨ（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２１）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−Ｓ−低級アルキル（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２２）−ＯＣＨ（Ｒ２４）−Ｓ−アリール（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２３）−Ｎ３、
（２４）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
（２５）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（２７）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（２８）−Ｓ−Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、および
（２９）−Ｓ−ｑ−Ｒ２４（ここでｑは−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−Ｃ（Ｎ（Ｒ２７））−ＮＨＮＨ−からなる群より選択される２価基であり、Ｒ２４およびＲ２７は前記定義と同意義）
から選択される、または
Ｒ８とＲ９は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）、
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、または
Ｒ１８とＲ１９は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４（ここでＲ２４は独立して前記定義と同意義）、
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２４およびＲ２５は独立して前記定義と同意義）、または
Ｒ８およびＲ９の一方はＲ１８およびＲ１９の一方と一緒になってヘテロ環式環を形成しＲ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９の他方は水素または一緒になって結合を形成する、または
Ｒ８およびＲ１８は水素およびＲ８’およびＲ１９は結合を形成する、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ＩＶで示される好ましい化合物は、
Ｚは
Figure 0005136930
 Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＶで示されるより好ましい化合物は、
Ｚは
Figure 0005136930
 Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＶで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｚは
Figure 0005136930
 Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＩＶで示される最も好ましい化合物は、
Ｚは
Figure 0005136930
 Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式Ｖ：
Figure 0005136930
 〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は
（１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２０）（Ｒ２４）または
（２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ環であり、それぞれ要すれば低級アルキル、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換されており、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ
（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または
−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式Ｖで示される好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ８は前記定義と同意義、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、
Ｒ２０は前記定義と同意義、
Ｒ２４は前記定義と同意義、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｖで示されるより好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２０）（Ｒ２４）（ここでＲ２０およびＲ２４は前記定義と同意義）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｖで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２０）（Ｒ２４）（ここでＲ２０は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル、およびＲ２４は水素、低級アルキルまたはシクロアルキル）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式Ｖで示される最も好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２０）（Ｒ２４）（ここでＲ２０は水素、メチルまたはベンジル、およびＲ２４は水素またはメチル）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式ＶＩ：
Figure 0005136930
 〔式中、
ＲはＦ、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ＶＩで示される好ましい化合物は、
ＲはＦ、
Ｒ１はメチル
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩで示されるより好ましい化合物は、
ＲはＦ、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩで示されるより好ましい化合物は、
ＲはＦ、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩで示される最も好ましい化合物は、
ＲはＦ、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
本発明のもう一つの要旨において、
式ＶＩＩ：
Figure 0005136930
 〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソ、
Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）ジアゾ、
（３）＝ＣＨ２、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
（７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
（８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は
（１）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでｉは１または２、Ｒ２０は独立して前記定義と同意義）、
（２）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または
−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する、
（３）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（４）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（５）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
（６）−（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、または
（７）−（ＣＨ２）ｉＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５））（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は、独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソ、および
Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す。〕
で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグがある。
式ＶＩＩで示される好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は前記定義と同意義、
Ｒ８は前記定義と同意義、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩＩで示されるより好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は
（１）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、または
（２）−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉ、Ｒ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩＩで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩＩで示されるより一層好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になって
（１）オキソ、
（２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される。）、または
（３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）、
Ｒ８は−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）低級アルキル、
（ｃ）アルケニル、
（ｄ）アルキニル、
（ｅ）シクロアルキル、
（ｆ）置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換シクロアルキル（ここで、その低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は、独立して、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ−低級アルキル、−Ｑ−アリール、−Ｑ−（アリールアルキル）、−Ｑ−ヘテロ環または−Ｑ−（ヘテロ環式アルキル）（ここでＱは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（ＮＲ２７）ＮＨＮＨ−および−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ２７）−（ここでＲ２７は水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロ環））、
（ｖ）シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ環、
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）（ここでＲ２８およびＲ２９は、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される。）、
（ｉｘ）グアニジノ、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は低級アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、
（ｘｉ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１（ここでＲ１１は前記定義と同意義）、
（ｘｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｘｉｖ）−ＳＲ２８（ここでＲ２８は前記定義と同意義）、
（ｘｖ）ハロゲン、
（ｘｖｉ）オキソ、および
（ｘｖｉｉ）エポキシ
から選択される一または二の置換基により置換されている。）、
（ｇ）アリール、
（ｈ）ヘテロ環、
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロ環、および
（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ（ここでＲｆはカルボキシアルキル）により置換された低級アルキル
から選択される、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）は一緒になって窒素含有ヘテロ環式基を形成する。）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
式ＶＩＩで示される最も好ましい化合物は、
Ｒ１はメチル、
Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシ、
Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソ、
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソ、
Ｒ８は−Ｏ（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）（Ｒ２５）（ここでｉは１または２、Ｒ２４は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルおよびＲ２５は水素、低級アルキルまたはシクロアルキル）、
Ｒ９は水素、
Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素、および
ＸとＹは一緒になってオキソ
を表す化合物である。
一般的なｉｎ ｖｉｔｒｏの生物学的分析（アッセイ）を用いて免疫調節活性について試験すると、本発明の化合物は優れた免疫抑制剤であることが認められる。本発明の化合物は、免疫抑制性、抗菌性、抗真菌性、抗ウィルス性、抗炎症性および抗増殖性活性を有する。さらに、本発明の化合物は化学療法の薬剤抵抗性を回復させる能力を有する。ＨＩＶ細胞増殖の必須要件であるＴ細胞活性化を防止する薬剤として、前記化合物はＨＩＶの複製を防止するための予防薬として有用である。本発明の化合物は他の薬剤と独立して用いる場合に有用であるが、他の免疫抑制剤との併用療法においても同様に有用である。これら他の免疫抑制剤は例えば、ＦＫ−５０６、ラパミシン、シクロスポリンＡ、マイコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレキナーおよびレフルノミドである。
従って、本発明のもう一つの要旨において、本発明の化合物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む薬剤組成物が開示されている。適当なキャリアおよび調製方法も開示されている。
本発明のさらなる要旨において、前記化合物の製造方法、免疫調節作用を有するラパミシンのこれらおよび他の誘導体の製造において有用な合成中間体が開示されている。
本発明のさらにもう一つの要旨において、本発明の化合物の少なくとも一種の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、ヒトまたはより下等な哺乳類の免疫調節療法が開示されている。
この明細書および添付の請求の範囲の全体において、次の用語は所定の意味を有する。
ここで用いられる「アルカノイルアミノ」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０８（ここでＲ１０８は低級アルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭素原子数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む。
ここで用いられる「アルケニルオキシ」という用語は、−ＯＲ１００（ここでＲ１００はアルケニル基である。）を意味し、例えば、２−プロペニル−オキシ等を含む。
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ１０１（ここでＲ１０１は低級アルキル基である。）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級−ブトキシ、第三級−ブトキシ等を含む。
ここで用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、−ＯＲ１０２ＯＲ１０３（ここでＲ１０３は低級アルキル基および
Ｒ１０２はアルキレン基である。）を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ等を含む。
ここで用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基が付加しているアルキル基を意味する。
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０４（ここでＲ１０４は低級アルキル基である。）を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を含む。
ここで用いられる「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニル基が付加しているアルケニル基を意味する。
ここで用いられる「アルコキシカルボニルチオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−Ｒ１０５−Ｒ１０６（ここでＲ１０５はアルキレン基およびＲ１０６はアルコキシカルボニル基である。）を意味する。
ここで用いられる「アルキレン」という用語は、炭素原子数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される二価基であり、例えばメチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−プロピレン等である。
ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ１０７（ここでＲ１０７は低級アルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１０（ここでＲ１１０は低級アルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する炭素原子数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等を含む。
ここで用いられる「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
ここで用いられる「アミノカルボニルアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ１０９−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ここでＲ１０９はアルキレン基である。）を意味する。
ここで用いられる「アリール」という用語は、一つまたは二つの芳香環を有する一、二または三環式炭素環式環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル等を含む。アリール基は、非置換であっても、または、独立して低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、（アルコキシカルボニル）チオアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルコキシ、アルカノイルアミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、シアノアルコキシ、（ヘテロ環式）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、フェニル−置換アルケニル、フェニル置換アルキニル、ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２およびテトラゾリルアルコキシから選択される一つ、二つまたは三つの置換基により置換されていてもよい。さらに、置換アリール基はテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
ここで用いられる「アリールアルコキシ」という用語は、−ＯＲ１１３（ここでＲ１１３はアリールアルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「アリールアルキル」という用語は、アリール基が付加したアルキル基を意味する。アリールアルキルの例は、ベンジル、２−フェネチル等を含む。
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲ１１４（ここでＲ１１４はアリール基である。）を意味する。
ここで用いられる「ビシクロアルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合を有する二環式炭素環式基を意味する。二環式アルケニルの例は、１，２−ジヒドロナフト−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル等を含む。
ここで用いられる「カルボキシアルケニル」という用語は、カルボキシ基が付加しているアルケニル基を意味する。
ここで用いられる「カルボキシアルコキシ」という用語は、−ＯＲ１１１（ここでＲ１１１はカルボキシアルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基が付加しているアルキル基を意味する。カルボキシアルキルの例はカルボキシメチル、２−カルボキシメチル等を含む。
ここで用いられる「シアノアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ１１２−ＣＮ（ここでＲ１１２はアルキレン基である。）を意味する。
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニルの例は１−シクロヘキセニル、シクロヘキス−１−エン−３−イル等を含む。
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜１０の環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
ここで用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基が付加しているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル等を含む。
ここで用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ１１５Ｒ１１６（ここでＲ１１５およびＲ１１６は独立して低級アルキルから選択される。）を意味する。
ここで用いられる「ジアゾ」という用語は、−Ｎ＝Ｎ−を意味する。
ここで用いられる「エポキシ」という用語は、
Figure 0005136930
 を意味する。
ここで用いられる「グアニジノ」という用語は、
Figure 0005136930
 を意味する。
ここで用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉを意味する。
ここで用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ１１７（ここでＲ１１７はハロアルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、少なくとも一つのハロゲン置換基を有する低級アルキル基、例えば、クロロメチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチル等を意味する。
ここで用いられる「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む任意の３−または４−員環、あるいは、一つ、二つまたは三つの窒素原子、一つの酸素原子、一つのイオウ原子、一つの窒素原子と一つのイオウ原子、一つの窒素原子と一つの酸素原子、隣接しない位置にある二つの酸素原子、隣接しない位置にある一つの酸素原子と一つのイオウ原子、または隣接しない位置にある二つのイオウ原子を含む５−、６−または７−員環を意味する。５−員環は０−２二重結合を有し、６−および７−員環は０−３二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は要すれば四級化していてもよい。「ヘテロ環式」という用語は、また、任意の前記ヘテロ環式環がベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または他のヘテロ環式環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）に縮合されている二環式基を含む。ヘテロ環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジルおよびベンゾチエニルを含む。ヘテロ環は、また、
式：
Figure 0005136930
 （式中、Ｘ＊は−ＣＨ２−または−Ｏ−、およびＹ＊は−Ｃ（Ｏ）−または［−Ｃ（Ｒ″）２−］ｖ（ここでＲ″は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、およびｖは１、２または３である。）を表す。）
で示される化合物、例えばベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等も含む。
ヘテロ環は、また、ピリジン−２−オン−１−イルのエチレンケタール、ピリジン−４−オン−１−イルのエチレンケタール等のような二環式スピロ環式ヘテロ環も含む。
ヘテロ環は、また、ヘキソースモノサッカリド（例えば、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース等）およびペントースモノサッカリド（Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース等）も含む。
ヘテロ環は、非置換であっても、または、独立してヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および低級アルキルから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。さらに、窒素含有ヘテロ環がＮ−保護されていてもよい。
ここで用いられる「（ヘテロ環式）アルキル」という用語は、前記定義された低級アルキル基に付加した前記定義されたヘテロ環式基を意味する。
ここで用いられる「ヘテロ環式アルコキシ」という用語は、−ＯＲ１１８（ここでＲ１１８はヘテロ環式アルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基が付加したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等を含む。
ここで用いられる「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ１１９−ＯＨ（ここでＲ１１９はアルキレン基である。）を意味する。
ここで用いられる「ヒドロキシ保護基」という用語は、有機合成の分野において、合成処理中に望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護すること、および選択的に除去し得ることが知られている基を意味し、例えば、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびウツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第２版，ジョン・ウィリー・アンド・サン社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．），１９９１（これを参照のためにここに組み入れる。）に開示されているヒドロキシ保護基である。この例は、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル；シリルエーテル、例えば、ジメチルヘキシルシリル、トリス（低級アルキル）シリルのような三置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、第３級−ブチルジメチルシリル、トリ−第３級−ブチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェニルメチルジメチルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第３級ブチルジフェニルシリル等）、トリアリールシリル（例えば、トリフェニルシリル、トリキシリルシリル等）およびトリアリールアルキルシリル（例えば、トリベンジルシリル等）；−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル（例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル等）；−Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、ベンゾイル等）；アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）；−ＳＯ）２−（低級アルキル）；−Ｓ（Ｏ）２−（アリール）等を含む。
ここで用いられる「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０の一価の直鎖または分岐鎖状基を意味し、例えぱ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、イソブチル、第３級ブチル、デシル等を含む。
ここで用いられる「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を意味する。
ここで用いられる「テトラゾリルアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ１２０−テトラゾリル（ここでＲ１２０はアルキレン基である。）を意味する。
ここで用いられる「薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを意味する。これらは、健全な医学的判断の範囲において、過度の毒性、炎症、アレルギー性応答等を有するヒトおよび下等動物の組織に接触して用いることに適しており、合理的な利益／危険率に相当し、意図する用途に効果的であると共に、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン性状のものである。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、前記化合物の最終的単離および精製中にその場で調製することができ、または、別々に、遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させ、そのように形成された塩を単離することにより製造することができる。代表的塩は、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、スルフェート、ビスルフェート、フォスフェート、ニトレート、アセテート、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホネート等を含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、また非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む）を含み得る。（例えば、ベルゲ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）らの「ファーマスーティカル・ソールツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１〜１９（１９７７）、これを参照のために本明細書に組み入れる。）
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性エステルの例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（ここでアルキル基は直鎖または分岐鎖である。）を含む。許容されるエステルは、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルおよび、ベンジルのようなアリールアルキルエステルも含む。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法により調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性アミドの例は、アンモニア、第１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドおよび第２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン（ここでアルキル基は直鎖または分岐鎖である。）から誘導されるアミドを含む。第２級アミンの場合、アミンは、一つの第２級窒素原子を含む５または６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第１級アミドおよびジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）第２級アミドから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法により調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、生体内で、例えば血液中における加水分解により迅速に変態して前記式で示される親化合物を形成する化合物を意味する。ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）の「プロドラッグス アズノベル デリバリー システムズ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびバイオリバーシブル・キャリアーズ・イン・ドラッグ・デザイン（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ），ロッシェ（ＥｄｗａＲｄＢ．Ｒｏｃｈｅ）編集、アメリカン・ファーマスーティル・アソシエーション・アンド・パーガモン・プレス（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），１９８７，において充分な論議がなされており、これらをいずれも参照のために本明細書に組み入れる。
適当な場合には、本発明の化合物の誘導体のプロドラッグは任意の適当な方法により調製することができる。プロドラッグ部分がアミノ酸またはペプチド官能基である化合物の場合、アミノ基とアミノ酸およびペプチドとの縮合を、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ）試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等の通常の縮合方法により行うことができる。アミノ酸縮合反応のための古典的方法が「ペプタイド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ），クラウスナー（Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ）およびオンデッティ（Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ）（１９７６）に記載されている。
従来のペプチド合成におけるように、アミノ酸におけるアルファおよびオメガ位の分岐鎖アミノ基およびカルボキシ基を保護し、要すれば脱保護してよい。用いることのできるアミノ基のための保護基は、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ（ＮＯ２））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ（ＯＭｅ））、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルニアロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）およびジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍｐｔ）を含む。
カルボキシル基のための保護基の例は、例えば、ベンジルエステエル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ２）、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等を含む。
本発明のある化合物の合成中において、アルギニン、システイン、セリン等のような分岐鎖中にアミノおよびカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸を、要すれば、適当な保護基により保護してよい。例えば、アルギニン中のグアニジノ基（ＮＧ）をニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）等で保護し、システイン中のチオニル基をベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２，４，６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）等で保護し、セリン中のヒドロキシ基をベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）等で保護することが好ましい。
ここで用いられる「保護ヒドロキシ」という用語は、前記定義した「ヒドロキシ保護基」が付加しているヒドロキシ基の酸素原子を意味する。
本発明の化合物は、以下の方法の一またはそれ以上を用いて製造することができる。これらの方法に用いられる出発物質は、好ましくは、既知の方法（米国特許Ｎｏｓ．３，９２９，９９２および３，９９３，７４９；ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），１９７５，２８（１０），７２１〜７２６，７２７〜７３２およびジャーナル・オブ・アンチバイオティクス，１９７８，３１（６），５３９〜５４５に開示されている。）に従ってストレプトマイセス・ハイドロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）を発酵させることにより得られる培地から単離されるマクロライドの一つである。次に、以下に示す方法の一つまたはそれ以上を用いて、本発明の所望の化合物を製造する。
そのような方法は、
（ａ）Ｒ８およびＲ９の一方が水素および他方がヒドロキシである対応する前駆体を、所望の生成物の製造に適当な条件下に適当な量のフルオロスルホニル無水物と反応させることを含んで、式ＩまたはＶＩで示される化合物を選択的に活性化させることにより製造すること、
（ｂ）Ｒ８およびＲ９の一方が水素および他方がヒドロキシである対応する前駆体を、所望の生成物の製造に適当な条件下に適当な量のトリフルオメタンスルホニル無水物と反応させることを含んで、式ＩまたはＶＩで示される化合物を選択的に活性化させることにより製造すること、
（ｃ）Ｒ８が水素でＲ９がヒドロキシの対応する前駆体を適当なクロロホルメートまたは活性化カルボニル化合物と反応させることにより、Ｒ８が水素でＲ９が−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−トリアゾール、−ＯＣ（＝Ｏ）−イミダゾリル、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ベンゾトリアゾリルである式Ｉで示される化合物を製造すること、
（ｄ）Ｒ８が水素でＲ９が−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｎ−サクシンイミジル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−トリアゾリル、−ＯＣ（＝Ｏ）−イミダゾリル、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ヒドロキシベンゾトリアゾリル）である対応する前駆体を適当なアミン（ＨＮＲ２４Ｒ２５）と反応させることにより、Ｒ８が水素でＲ９が−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４Ｒ２５である式Ｉで示される化合物を製造すること、
（ｅ）Ｒ９が水素でＲ８が−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３である対応する前駆体を適当な溶媒と反応させることにより、Ｒ８が水素でＲ９がヒドロキシである式Ｉで示される化合物を製造すること、
（ｆ）Ｒ９が水素でＲ８が−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である対応する前駆体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水と反応させることにより、Ｒ８が水素でＲ９が−Ｏ−ホルミルである式Ｉで示される化合物を製造すること、
（ｇ）Ｒ９が水素でＲ８が−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である対応する前駆体をＨ−ＳＲ２４，Ｈ２ＮＣ（Ｓ）ＮＨ２、またはＨ−ＮＲ２４Ｒ２５と反応させることにより、Ｒ８が水素でＲ９が−ＳＲ２４または−ＮＲ２４Ｒ２５である式ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｈ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０（ここでＲ２０は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｉ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＮＲ２４Ｒ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｊ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｋ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｌ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４（ここでＲ２４は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｍ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで−ＮＲ２４Ｒ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｎ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここで−ＮＲ２４Ｒ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｏ）対応するヒドロキシ化合物をエーテル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここで−ＮＲ２４Ｒ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｐ）（ｉ）対応する−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ官能基を活性化し、（ｉｉ）そこから直接または続く合成工程において−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ３官能基を生成し、（ｉｉｉ）クルチウス転移を行い、（ｉｖ）式Ｒ２４ＣＯ２Ｈで示されるカルボン酸で捕捉し、（ｖ）所望の−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４部分を発生させるために加熱することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４で他方が水素である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｑ）−ＯＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏイソシアネート基を形成し、次にアミンＨＮＲ１４Ｒ１５を添加することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここで−ＮＲ２４Ｒ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｒ）ＮＨＲ２４Ｒ２５と対応する化合物中の−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０との縮合により、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｓ）ＮＨ（ＯＲ２４）Ｒ２５と対応する化合物中の−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０との縮合により、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｔ）ＮＨＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５と対応する化合物中の−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０との縮合により、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｕ）−ＯＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏイソシアネート基を形成し、次にＨＮ（ＯＲ２４）Ｒ２５を付加することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｖ）−ＯＣＨ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏイソシアネート基を形成し、次にＨＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５を付加することにより、Ｒ８およびＲ９の一方が水素で他方が−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここで−ＮＲ２４Ｒ２５およびＲ２４は前記定義と同意義）である式ＩまたはＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｗ）対応する化合物中の−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３基を置換することにより、Ｒ９が−Ｎ３である式Ｉで示される化合物を製造すること、
（ｘ）対応する化合物中の−Ｎ３基を還元することにより、Ｒ９が−ＮＨ２である式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｙ）対応するアミンをアシル化することにより、Ｒ９が−ＮＨＣＯＲ＊である式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｚ）対応するアミンをアシル化することにより、Ｒ９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ａａ）対応するアミンを選択的にスルホニル化することにより、Ｒ９が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ＊基である式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｂｂ）対応するアミンをアシル化することにより、Ｒ９が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｃｃ）対応するアミンをスルフェニル化することにより、Ｒ９が−ＮＨ−ＳＲ＊である式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｄｄ）対応するアミンからイソシアネートを形成することにより、Ｒ９が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｅｅ）対応する−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３基を置換することにより、Ｒ９が−Ｓｅ−Ｐｈである式ＩＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｆｆ）対応する−ＳｅＰｈ基を酸化することにより、Ｒ９が−Ｓｅ（Ｏ）−Ｐｈである式ＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｇｇ）−Ｓｅ（Ｏ）Ｐｈ基を含む対応する化合物中のＨ−ＯＳｅＰｈ基を選択的に１，２−除去することにより、Ｒ８およびＲ９の一方とＲ１８およびＲ１９の一方とが一緒になり結合を形成し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９の他方が水素である式ＩＶで示される化合物を製造すること、
（ｈｈ）対応する化合物中のオレフィンを選択的に１，２−ジヒドロキシル化することにより、Ｒ８およびＲ９の一方がＯＨで、Ｒ１８およびＲ１９の一方がＯＨで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９の他方が水素である式ＩＶで示される化合物を製造すること、
（ｉｉ）対応する化合物中の１，２−ジヒドロキシ基を選択的に官能化することにより、Ｒ８またはＲ９とＲ１８またはＲ１９が一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−または−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ−（ここでｍは０〜６）を形成し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９の他方が水素である式ＩＶで示される化合物を製造すること、
（ｊｊ）対応する化合物からＲ１０ａ＝Ｒ１０ｂ＝Ｈである式Ｉ−ＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｋｋ）対応する化合物からＲ１０ａ＝Ｈ、Ｒ１０ｂ＝ＯＣＨ３またはＲ１０ａ＝アリル、Ｒ１０ｂ＝Ｈである式Ｉ−ＶＩＩで示される化合物を製造すること、
（ｌｌ）Ｒ８が水素およびＲ９が−ＯＨまたはＲ８がＯＨおよびＲ９が水素である式Ｉで示される化合物をフルオロスルホニル無水物またはトリフルオロメチルスルホニル無水物と反応させ、次に得られるスルホネートをシリカゲルまたは適当な塩基と反応させることによりエノールエーテルを形成し、次にエノールエーテルを加水分解することにより、Ｒ８とＲ９が一緒になってオキソを形成する式ＩＶｃで示される化合物を製造すること、
（ｍｍ）所望の生成物の製造に適当な条件においてシリカゲルまたは適当な穏やかな酸の存在下に、Ｒ８が−ＯＳＯ２Ｆまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３でありＲ９が水素である式Ｉで示される化合物を転移し、エノールエーテルを加水分解することにより式ＩＶで示される化合物を製造すること
を含む。
方法（ａ）において、アルコールの活性化のための適当な試薬はフルオロスルホニル無水物（コングリチャ（Ｓ．Ｋｏｎｇｐｒｉｃｈａ，Ｗ．Ｇ．），プロイゼ（Ｗ．Ｇ．Ｐｒｅｕｓｓｅ）およびシュバーラー（Ｒ．Ｓｃｈｗａｒｅｒ）によりインオーガニック・シンセシス（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９６８，１１，ｐｐ１５１〜１５５において記載された手順により調製される）である。活性化は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、用いられる方法により冷却または加熱を要する場合がある。さらに、反応は、好ましくは、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機または無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、好ましくは、−１００℃〜３０℃、より好ましくは−７８℃〜０℃である。反応は、選択する試薬により、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｂ）において、アルコールの活性化に適当な試薬はトリフルオロメタンスルホニル無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）である。活性化は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、用いられる方法により冷却または加熱を要する場合がある。さらに、反応は、好ましくは、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機または無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、好ましくは、−１００℃〜３０℃、より好ましくは−７８℃〜０℃である。反応は、選択する試薬により、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｃ）において、活性化アルコール誘導体の形成に適当な試薬はアリールクロロホルメート、ヘテロ環式クロロホルメート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジ−（Ｎ−サクシンイミジル）カーボネート、またはカルボニルジ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。活性化は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドン、ピリジンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、用いられる方法により冷却または加熱を要する場合がある。さらに、反応は、好ましくは、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機または無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応は、選択する試薬により、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｄ）において、カルバメートの形成に適当な試薬は任意の適当なアミンである。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドン、ピリジンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、用いられる方法により冷却または加熱を要する場合がある。さらに、反応は、好ましくは、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機または無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応は、選択する試薬により、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｅ）において、転化に適当な試薬は水である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフランＮ−メチルピロリドン、ピリジンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、用いられる方法により冷却または加熱を要する場合がある。反応温度は、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応は、選択する試薬により、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｆ）において、転化に適当な試薬および溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応は、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｇ）において、適当な試薬はＨ−ＳＲ２１、Ｈ−ＮＲ２４Ｒ２５またはＨ２ＮＣ（Ｓ）ＮＨ２およびモルホリンまたはフーニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基のような第２級または第３級アミン塩基である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラアルキルウレアまたはＮ−メチルピロリドン、ピリジンまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応温度は、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応は、完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
方法（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）において、エーテル形成を、例えば、適当な置換アルキルハライドを用いて、ＫＹ−ゼオライト（オオナカ（Ｏｎａｋａ，Ｍ．）；カワイ（Ｋａｗａｉ，Ｍ．）；イズミ（Ｉｚｕｍｉ，Ｙ．）のＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８３，１１０１）、ポリマー物質（キムラ（Ｋｉｍｕｒａ，Ｙ）；キルゼンスタイン（Ｋｉｒｓｚｅｎｓｚｔｅｊｎ，Ｐ．）；
レーゲン（Ｒｅｇｅｎ，Ｓ．Ｌ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，３８５）、ニッケル触媒（カンプス（Ｃａｍｐｓ，Ｆ．）；コル（Ｃｏｌｌ，Ｊ．）；モレト（Ｍｏｒｅｔｏ，Ｊ．Ｍ．）のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２，１８６；
ヤマシタ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ）のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７，８０３））、アリールアルキル−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート（デヴィック（Ｄｅｗｉｃｋ，Ｐ．Ｍ．）の Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１，１１，８５３）、カリウムまたはナトリウムアルコキシド（ベイツ（Ｂａｔｅｓ，Ｒ．Ｂ．）；ヤンダ（Ｊａｎｄａ，Ｋ．Ｄ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３７４）、ピリジンまたは他の塩基（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７８，５７）、テトラアルキルアンモニウムハライド（ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．）；ソー（Ｓｏ，Ｋ．Ｈ．）；クラーク（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｈ．）のＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１８８７）、過塩素酸水銀（マキロップ（ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．）；フォード（Ｆｏｒｄ，Ｍ．Ｅ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７４，３０，２４６７）、シルバートリフラートまたは酸化銀（クーン（Ｋｕｈｎ，Ｒ．）；レウ（Ｌｏｅｗ，Ｉ．）；トリシュマン（Ｔｒｉｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．）のＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５７，９０，２０３；クルーン（Ｃｒｏｏｎ，Ｉ）；リンドバーグ（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｂ．）のＡｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９５９，１３，５９３）または相間移動触媒（マキロップ（ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．）；フィオード（Ｆｉａｕｄ，Ｊ．−Ｃ．）；ハグ（Ｈｕｇ，Ｒ．Ｐ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７４，３０，１３７９）の存在下に行うことができる。エーテル形成は、また、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にジアルキルまたはジアリールリン酸を用いて（カシュマン（Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．Ｊ．）のＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，９１２）、塩化錫（ＩＩ）の存在下にジアゾ化合物を用いて（クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｌ．Ｆ．）；ブルーム（Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，３３９８）、または塩基の存在下に２，２，２−トリクロロアルカノールを用いて（コレイ（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．）；リンク（Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，１９０６；コレイ（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．）；リンク（Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３４３１）行うこともできる。さらに、エーテル形成は、酸触媒の存在下に適当なトリクロロアセトイミデートを用いて完了することができる（ヴェッセル（Ｗｅｓｓｅｌ，Ｈ．Ｐ．）；イヴァーセン（Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｔ．）；ブンドル（Ｂｕｎｄｌｅ，Ｄ．Ｒ．Ｊ．）のＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ Ｔｒａｎｓ．１９８５，１，２２４７）。エーテル形成は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル、アセトニトリル、シクロヘキサン等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
Ｏ−アルキル化は、トリエチルアミン、フッ化カリウム、炭酸銀、銀トリフラート、または酸化銀（Ｉ）のような適当な塩基の存在下に、置換アルキルハライド、置換アルキルトリフルオロメタンスルホネート、置換フルオロスルホネート等を用いて行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、好ましくは−７８℃〜８０℃で行われる。また、アルキル化は、ジアゾメタン、エチルジアゾアセテート等のような置換ジアゾアルカンを用いて、金属触媒、例えばＲｈ（ＯＡｃ）２の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中において好ましくは−２０℃〜８０℃の温度で行うことができる。
方法（ｐ）において、−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４の形成は、分子中の−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨを、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような第３級アミンの存在下にイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートで活性化し、ナトリウムアジド、ヒドラゾ酸、トリメチルシリルアジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジドのようなアジド源で処理することにより最初に−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ３を形成することにより行うことができる。第３級アミンの存在下にジフェニルホスホリルアジドを用いて直接アシルアジドを形成することもできる。次に、反応混合物を４０℃〜１００℃で０．５〜６時間加熱し、そこでＲ２４ＣＯ２Ｈを添加し、不活性溶媒中、反応物を４０℃〜１２０℃に加熱し−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４を形成する。
方法（ｑ）において、−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５の形成は、分子中の−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨを、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような第３級アミンの存在下にイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートで活性化し、ナトリウムアジド、ヒドラゾ酸、トリメチルシリルアジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジドのようなアジド源で処理することにより最初に−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ３を形成することにより行うことができる。第３級アミンの存在下にジフェニルホスホリルアジドを用いて直接アシルアジドを形成することもできる。次に、反応混合物を４０℃〜１００℃で０．５〜６時間加熱し、そこでアミンＨＮＲ２４Ｒ２５を２３℃〜１００℃の温度で添加する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で行われ、あるいは、−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５部分はＣ４２ヒドロキシル基をＬＧ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＬＧはハロゲンまたは活性化ヒドロキシル、例えばメシラート、トリフラート、フルオロスルホネート等である。）でアルキル化することにより形成することができる。
方法（ｒ）において、アミンと式−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＨで示される基との縮合は、前記酸の混合または対称無水物、そのカルボン酸のアシルシアニド、またはそのカルボン酸のアシルアジドを用いて行うことができる。また、−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０ａ（ここでＲ２０ａは水素を除いてＲ２０と同様に定義される。）で示される基において、ＯＲ２０ａがＮＲ２４Ｒ２５と置換され、ここで置換はジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われ、Ａｌ（ＣＨ３）３、Ｓｎ［Ｎ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２］２、グリニヤール試薬等により促進され得る。
方法（ｓ）において、ＮＨ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）と式−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＨで示される基との縮合は、前記酸の混合または対称無水物、そのカルボン酸のアシルシアニド、またはそのカルボン酸のアシルアジドを用いて行うことができる。また、−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０ａ（ここでＲ２０ａは水素を除いてＲ２０と同様に定義される。）で示される基において、ＯＲ２０ａがＮ（ＯＲ２４）Ｒ２５と置換され、ここで置換はジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われ、Ａｌ（ＣＨ３）３、Ｓｎ［Ｎ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２］２、グリニヤール試薬等により促進され得る。
方法（ｔ）において、ＮＨＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＲ２４およびＲ２５は前記定義と同意義）と式−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＨで示される基との縮合は、前記酸の混合または対称無水物、そのカルボン酸のアシルシアニド、またはそのカルボン酸のアシルアジドを用いて行うことができる。また、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｉＣ（Ｏ）ＯＲ２０ａ（ここでＲ２０ａは水素を除いてＲ２０と同様に定義される。）で示される基において、ＯＲ２０ａがＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５と置換され、ここで置換はジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われ、Ａｌ（ＣＨ３）３、Ｓｎ［Ｎ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２］２、グリニヤール試薬等により促進され得る。
方法（ｕ）において、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５の形成は、分子中の−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨを、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような第３級アミンの存在下にイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートで活性化し、ナトリウムアジド、ヒドラゾ酸、トリメチルシリルアジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジドのようなアジド源で処理することにより最初に−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ３を形成することにより行うことができる。第３級アミンの存在下にジフェニルホスホリルアジドを用いて直接アシルアジドを形成することもできる。次に、反応混合物を４０℃〜１００℃で０．５〜６時間加熱し、そこでアミンＨＮ（ＯＲ２４）Ｒ２５を２３℃〜１００℃の温度で添加する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で行われ、また、−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５部分はＣ４２ヒドロキシル基をＬＧ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ２４）Ｒ２５（ここでＬＧはハロゲンまたは活性化ヒドロキシル、例えばメシラート、トリフラート、フルオロスルホネート等である。）でアルキル化することにより形成することができる。
方法（ｖ）において、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５の形成は、分子中の−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨを、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような第３級アミンの存在下にイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートで活性化し、ナトリウムアジド、ヒドラゾ酸、トリメチルシリルアジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジドのようなアジド源で処理することにより最初に−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ３を形成することにより行うことができる。第３級アミンの存在下にジフェニルホスホリルアジドを用いて直接アシルアジドを形成することもできる。次に、反応混合物を４０℃〜１００℃で０．５〜６時間加熱し、そこでアミンＨＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５を２３℃〜１００℃の温度で添加する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で行われ、また、−ＯＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５部分はＣ４２ヒドロキシル基をＬＧ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２５（ここでＬＧはハロゲンまたは活性化ヒドロキシル、例えばメシラート、トリフラート、フルオロスルホネート等である。）でアルキル化することにより形成することができる。
方法（ｗ）において、適当なアジド試薬は、クラウンエーテルの存在または不存在下におけるナトリウムおよびリチウムアジド（ＮａＮ３またはＬｉＮ３）のようなアルカリ金属アジド、より反応性の高いテトラアルキルアンモニウムアジド（ダニシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｉ，Ｓ．Ｊ．）；デニノ（ＤｅＮｉｎｎｏ，Ｍ．Ｐ．）；チェン（Ｃｈｅｎ，Ｓ．−Ｈ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，３９２９）、銅補助アジド反応（ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．）；アサオ（Ａｓａｏ，Ｎ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，５３０３）および水素アジド−アミン系（サイトー（Ｓａｉｔｏ，Ｓ）；ヨコヤマ（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ）；イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ）；ニワ（Ｎｉｗａ，Ｎ）；モリワケ（Ｍｏｒｉｗａｋｅ，Ｔ）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，６６３；サイトー（Ｓａｉｔｏ，Ｓ）；タカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．）；イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ）；モリワケ（Ｍｏｒｉｗａｋｅ，Ｔ）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，６６７）を含む。アジド置換反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、クロロホルム、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｘ）において、還元は水素を用いて触媒の存在下に行うことができる。適当な触媒は、例えば、白金触媒（酸化白金、白金黒）、パラジウム触媒（例えば、酸化パラジウム、炭担持パラジウム、パラジウム黒、炭担持水酸化パラジウム、鉛で無力化された炭酸カルシウム担持パラジウム、キノリン含有炭酸バリウム担持パラジウム）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、ロジウム触媒（例えばアルミナ担持ロジウム）を含む。還元は、相間移動条件下のホウ水素化ナトリウム、イオン交換樹脂に担持されたホウ水素化物、水素化アルミニウムリチウム等、さらに、１，３−プロパンジチオール−トリエチルアミン法（ベイリー（Ｂａｙｌｅｙ，Ｈ）；シュタウドリング（Ｓｔａｕｄｒｉｎｇ，Ｄ．Ｎ．）；ノウレス（Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７８，３６３３）、トリフェニルホスフィン（ヴァウルティール（Ｖａｕｌｔｉｅｒ，Ｍ）；ノウヂ（Ｋｎｏｕｚｉ，Ｎ．）；カーリー（Ｃａｒｒｉｅ，Ｒ）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，７６３）および水素化テルルナトリウム（スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．）；タカオカ（Ｔａｋａｏｋａ，Ｋ．）のＣｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１９８４，１７３３）のような金属還元試薬を用いて行うこともできる（再検討版を参照、スクライブン（Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．）；ターンブル（Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ｋ．）のＣｈｅｍ Ｒｅｖ．１９８８，８８，３２１；パタイ（Ｐａｔａｉ，Ｓ．）編集「ザ・ケミストリー・オブ・ジ・アジド・グループ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｚｉｄｅ Ｇｒｏｕｐ」，インターサイエンス・パブリッシャーズ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），ニューヨーク，１９７１；スクライブン（Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．）編集「アジズ・アンド・ニトレンズ・リアクティビティー・アンド・ユーティリティー（Ａｚｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｅｎｅｓ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｕｔｉｌｉｔｙ）」，アカデミック・プレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク，１９８４）。
還元は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アルコール、水、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｙ）において、適当なＮ−アシル化は、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびそれに関連する縮合剤）、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ウッドワード試薬Ｋ法、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよびホスホニウム含有試薬（例えば、ベンゾトリアゾリルオキシトリス［ジメチルアミノ］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ビス［２−オキソ−３−オキス−アゾリジニル］ホスホロジアミジッククロライド、ジエチルホスホロブロミデート、ジフェニルホスホリルアジド、ブロモトリス［ジメチルアミノ］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等）のような適当な縮合剤を用いて、対称カルボン酸無水物、カルボン酸ハライド、混合炭酸−カルボン酸無水物、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、シアノエチル等）およびカルボン酸の方法を利用して行うことができる。アミド形成のための適当な試薬は、例えば、ホルミル誘導体、アセチルハライド（クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、アセトアセチル、［Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ］アセチル等）、および置換プロピオニル誘導体（３−フェニルプロピオニル、イソブチリル、ピコリノイル等）を含む。他の基は、ザ・ペプチズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ），グロス（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．）およびマインホファー（Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８１の第３巻およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク、第７章，１９８１に見い出し得る。典型的に用いられるカップリング条件はグロス（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ）；マインホファー（Ｅ．Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ，Ｊ）の「ザ・ペプチズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」，第３巻，アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），１９８１に記載されている。Ｎ−アシル化は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｚ）において、尿素形成は以下の反応により行うことができる；ケイ素テトライソシアネートまたはケイ素テトライソチオシアネートとの反応（ネヴィル（Ｎｅｖｉｌｌｅ，Ｒ．Ｇ．）；マクギー（ＭｃＧｅｅ，Ｊ．Ｊ．）のＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６３，４１，２１２３）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ−チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後、Ｎ−置換第１級または第２級アミンまたはアンモニアと反応（シュターブ（Ｓｔａａｂ，Ｈ．Ａ．）；ヴェンデル（Ｗｅｎｄｅｌ，Ｋ．）のＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６８，４８，４４）、および第３級アミンの存在下においてホスゲンまたはチオホスゲンと反応させた後、Ｎ−置換第１級または第２級アミンまたはアンモニアと反応。ウレイド形成は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ａａ）において、Ｎ−スルホニル化は、トリアルキルアミン、ピリジン等の適当な第３級アミンの存在下に置換スルホニルハライドを用いて行うことができる（レマーズ（Ｒｅｍｅｒｓ，Ｗ．Ａ．）；ロス（Ｒｏｔｈ，Ｒ．Ｈ．）；ギブス（Ｇｉｂｓ，Ｇ．Ｊ．）；ヴェイス（Ｗｅｉｓｓ，Ｍ．Ｊ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，１２３２）。適当な試薬は、例えば、ベンゼンスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルハライド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド、ベンゼンスルホニルハライド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルハライド、トリフルオロメチルスルホニルハライド、フェナシルスルホニルハライド等を含む。幾つかの他の代表的基が、ザ・ペプチズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ），グロス（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．）およびマインホファー（Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ， Ｊ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８１の第３巻およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク、第７章，１９８１に見い出し得る。Ｎ−アリールまたはアルキルスルホニル化は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｂｂ）において、Ｎ−カルバメート形成は、例えば、メチルカルバメート（シクロプロピルメチル，９−フルオレニルメチル等）、置換エチルカルバメート（２，２，２−トリクロロエチル、２−ホスホノエチル、２−メチルチオエチル等）、置換プロピルおよびイソプロピルカルバメート（１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、第３級ブチル、フェニル、ｐ−ニトロベンジル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、ベンジル、ジメトキシベンジル、９−アンスリルメチル、１−アダマンチル、シクロヘキシル、第３級アミル、シンナモイル、イソブチル、Ｎ’−ｐ−フェニルアミノチオカルボニル、Ｎ’−ピペリジニルカルボニル、ジフェニルメチル等）のような一般的なアミノ基のための保護基を用いて行うことができる。Ｎ−カルバメートおよび他の基の調製が、ザ・ペプチズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ），グロス（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．）およびマインホファー（Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８１の第３巻およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク、第７章，１９８１に見い出し得る。Ｎ−カルバメート形成は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｃｃ）において、Ｎ−スルフェンアミドはアミンとスルフェニルハライドから調製することができる（デイビス（Ｄａｖｉｓ，Ｆ．Ａ．）；ナディル（Ｎａｄｉｒ，Ｕ．Ｋ．）のＯｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９７９，１１，３３；コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．）；イイノ（Ｉｉｎｏ，Ｋ．）；ヒラオカ（Ｈｉｒａｏｋａ，Ｔ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，５５０５；Ｚｅｒｖａｓ，Ｌ．，Ｂｏｒｏｖａｓ，Ｄ．，Ｇａｚｉｓ，Ｅ．のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１９６３，８５，３６６０）。適当な試薬は、例えば、ベンゼンスルフェニルハライド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルハライド、２，４−ジニトロスルフェニルハライド、ペンタクロロベンゼンスルフェニルハライド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニルハライド、トリフェニルメチルスルフェニルハライド等を含む。他の基が、ザ・ペプチズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ），グロス（Ｇｒｏｓｓ，Ｅ．）およびマインホファー（Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８１の第３巻およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク、第７章，１９８１に見い出し得る。Ｎ−スルフェニル化は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｄｄ）において、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏはアミンとオキサリルクロライド、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから、塩基の存在または不存在下に調製することができる（ヴァイセンフェルト（Ｗｅｉｓｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１（１３）：２４３４〜２４３６，１９８６；エケルト（Ｅｃｋｅｒｔ，Ｈ．）；フォルスター（Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ｂ．）のＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，ＩＥ，２６（９）：８９４〜８９５，１９８７；アーノルド−スタントン（Ａｒｎｏｌｄ−Ａｔａｎｔｏｎ，Ｒ．）；レマール（Ｌｅｍａｌ，Ｄ．Ｊ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６（１），１４６〜１５１，１９９１；ダンダ（Ｄａｎｄａ，Ｈ．）；チノ（Ｃｈｉｎｏ，Ｋ．）；ワケ（Ｗａｋｅ，Ｓ．）のＣｈｅｍ．Ｅｘｐ．，６（４），２６１〜２６４，１９９１）。反応のための適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等である。
反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、アセトン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｅｅ）において、−ＳｅＰｈ基は、塩基の存在下に、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆまたは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３のベンゼンセレノールによる選択的置換により調製することができる。
反応のための適当な塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｆｆ）において、−Ｓｅ（Ｏ）Ｐｈ基は、塩基の存在下に、−Ｓｅ−Ｐｈ基の適当な過酸化物による選択的酸化により調製することができる。
適当な過酸化物は過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、過酢酸、またはｍ−クロル過安息香酸等である。反応のための適当な塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または重炭酸セシウム等である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。
方法（ｇｇ）において、式ＩＶで示される化合物（ここでＲ８およびＲ９の一方とＲ１８およびＲ１９の一方が一緒になって結合を形成し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９の他方が水素である。）は、塩基の存在または不存在下において−Ｓｅ（Ｏ）Ｐｈ基を含む対応する化合物中のＨ−ＯＳｅＰｈ基の選択的１，２−除去により調製される。
反応のための適当な塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または重炭酸セシウム等である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、エーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等）中で行うことができる。反応は室温より高温、室温、室温より低温で行うことができる。 方法（ｈｈ）において、１，２−ジオールを形成するための二重結合の選択的酸化は、第３級アミンＮ−オキシド−オスミウムテトラオキシド（ヴァンレーネン（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ，Ｖ．）；ケリー（Ｋｅｌｌｙ，Ｒ．Ｃ．）およびチャ（Ｃｈａ，Ｄ．Ｙ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７６，２５，１９７３〜１９７６；フレイザー−レイド（Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ，Ｂ．）；モリノ（Ｍｏｌｉｎｏ，Ｂ．Ｆ．）；マグチンスキー（Ｍａｇｄｚｉｎｓｋｉ，Ｌ．）およびムートゥー（Ｍｏｏｔｏｏ，Ｄ．Ｒ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４５０５〜４５１１）、ピリジン−オスミウムテトラオキシド（チミノ（Ｃｉｍｉｎｏ，Ｇ．）；ガバニン（Ｇａｖａｇｎｉｎ，Ｍ．）；ソダノ（Ｓｏｄａｎｏ，Ｇ）；スピネラ（Ｓｐｉｎｎｅｌｌａ，Ａ．）；ストラツロ（Ｓｔｒａｚｚｕｌｌｏ，Ｇ．）；シュミッツ（Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｆ．Ｊ．）およびヤラマンチリ（Ｙａｌａｍａｎｃｈｉｌｉ，Ｇ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，２３０１〜２３０３．）、キラルアミン−オスミウムテトラオキシド（ヤマダ（Ｙａｍａｄａ，Ｔ．）およびナラサカ（Ｎａｒａｓａｋａ，Ｋ．）のＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，１３１；トクレス（Ｔｏｋｌｅｓ，Ｍ．）およびシュナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｋ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，３９５７）を用いて行うことができる。
反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、選択される方法により冷却または加熱を要する場合がある。
方法（ｉｉ）において、１，２−ジオールの保護および誘導体形成は、環式アセタール、環式ケタール、環式オルトエステル、環式ボロネート、環式カーボネート、または環式シリル誘導体として行われる。適当な環式アセタールおよび環式ケタールの形成は、酸触媒の存在下にジオールとカルボニル化合物の反応を用いて行うことができる（フレッチャー（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊｒ．Ｈ．Ｇ）のＭｅｔｈｏｄｓ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，ＩＩ，３０７；アマルナス（Ａｍａｒｎａｔｈ，Ｖ．）およびブルーム（Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．）のＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７７，７７，１８３；レーゼ（Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，３１４３；クロード（Ｃｌｏｄｅ，Ｄ．Ｍ．）のＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７９，７９，４９１；ハネシアン（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．）；チャン（Ｃｈｕｎｇ，Ｇ．Ｙ．）；ラバリー（Ｌａｖａｌｅｅ，Ｐ．）およびパーネット（Ｐｅｒｎｅｔ，Ａ．Ｇ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，８９２９；ユシール（Ｙｕｃｅｅｒ，Ｌ．）のＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９７７，５６，８７．）。環式オルトホルメートを含む環式オルトエステルの形成は、広く種々の試薬を用いて、例えば、テトラメチルオルトカーボネート−ｐ−トルエンスルホン酸法（ニアズ（Ｎｉａｚ，Ｇ．Ｒ．）およびレーゼ（Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．）のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６９，５５２）または酸触媒したトランスケタール化（レーゼ（Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．）のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，３１４３；アマルナス（Ａｍａｒｎａｔｈ，Ｖ．）およびブルーム（Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．）のＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７７，７７，１８３；アーマド（Ａｈｍａｄ，Ｍ．）；ベルグストロム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｒ．Ｇ．）；カッシェン（Ｃａｓｈｅｎ，Ｍ．Ｊ．）；マクレランド（ＭａＣｌｅｌｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．）およびポーウェル（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９，４８２７）により行うことができる。環式カーボネートは、１，２−ジオールとホスゲンまたはクロロホルメートから調製することができる（ホウ（Ｈｏｕｇｈ，Ｌ．）；プリドル（Ｐｒｉｄｄｌｅ，Ｊ．Ｅ．）およびテオバルト（Ｔｈｅｏｂａｌｄ，Ｒ．Ｓ．）のＡｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，１５，９１〜１５８；アマルナス（Ａｍａｒｎａｔｈ，Ｖ．）およびブルーム（Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．）のＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７７，７７，１８３；レツィンガー（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｌ．）およびオギルビー（Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｋ．Ｋ．）のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，２９６；クトニー（Ｋｕｔｎｅｙ，Ｊ．Ｐ．）およびラートクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ａ．Ｈ．）のＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７５，５，４７．）。１，２−ジオールノ環式シリル誘導体は、ビス−（第３級ブチル）ジクロロシラン−トリエチルアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８１，２２，４９９９）またはジイソプロピルシルルビス（トリフルオロメタンスルホネート）−第３級アミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８２，２３，４８７１）等を用いる反応により調製することができる。環式ボレート形成は、次の参照文献を利用して行うことができる（フェリール（Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｒ．Ｊ．）のＡｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７８，３５，３１〜８０；フレヒト（Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．）；ヌイェンズ（Ｎｕｙｅｎｓ，Ｌ．Ｊ．）およびセイマー（Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｅ．）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７９，１０１，４３２）。
反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、選択される方法により冷却または加熱を要する場合がある。
方法（ｊｊ）において、適当な還元剤はトリアルキルシランである。適当な酸は、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ボロトリフルオライドエーテレート等である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはクロロホルム、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、−５０℃〜０℃で行うことができる。
方法（ｋｋ）において、適当なアルキル化剤はアリルトリメチルシランまたはアルキルアルコールである。適当な酸は、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ボロトリフルオライドエーテレート等である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはクロロホルムまたはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は、−５０℃〜０℃で行うことができる。
方法（ｌｌ）において、式で示されるアルコールの活性化のための適当な試薬はフルオロスルホニル無水物（コングプリチャ（Ｓ．Ｋｏｎｇｐｒｉｃｈａ）；プロイセ（Ｗ．Ｇ．Ｐｒｅｕｓｓｅ）およびシュバーラー（Ｒ．Ｓｃｈｗａｒｅｒ）のインオーガニック・シンセシス（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９６８，１１，ｐ１５１〜１５５に記載された手順により調製される。）またはトリフルオロメタンスルホニル無水物である。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドン、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は使用される方法により冷却または加熱を要する場合がある。さらに、反応は、好ましくは、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機または無機塩基の存在下に行われる。反応温度は好ましくは−１００℃〜３０℃、より好ましく−７８℃〜０℃である。反応は、選択される試薬により２０分〜２４時間を要する場合がある。
活性化アルコールの脱水に適当な試薬はシリカゲルまたはトリエチルアミンである。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはトルエン、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は使用される方法により冷却または加熱を要する場合がある。反応温度は好ましくは−１００℃〜３０℃、より好ましく−２０℃〜０℃である。反応は、選択される条件により完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。脱水されたエノールエーテルの加水分解は希釈された水性酸中にて室温で行うことができる。
方法（ｍｍ）において、活性化アルコールの転移に適当な酸はシリカゲルである。反応は反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはトルエン、またはそれらの混合物）中で行うことができる。反応は使用される方法により冷却または加熱を要する場合がある。反応温度は好ましくは−１００℃〜３０℃、より好ましく−２０℃〜０℃である。反応は、条件により完了するのに２０分〜２４時間を要する場合がある。
本発明の化合物中には多くの対称中心があることに注目すべきである。特記した場合を除いて、本発明は種々のステレオ異性体およびそれらの混合物を包含している。基Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７または下付きの整数ｍおよびｓのような構造式の種々の要素は、特定の式において一回以上現れることに注目すべきである。そのような例において、一つの式において、これらの変数の値は各場合において同じまたは異なり得る。
本発明を以下の限定しない代表的実施例により説明する。以下の実施例において、特記しない限りＲ１０ａ＝−ＯＣＨ３およびＲ１０ｂ＝Ｈである。
次の省略形が用いられる：ＤＤＱ；２，３−ジクロロ−５、６−シアノ−１、４−ベンゾキノン、ＥＤＡＣ；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）−プロピルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル、ＥｔＯＨ；エタノール、ＨＯＢｔ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＭｅＯＨ；メタノール。
式ＶＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ＝Ｆ；Ｒ ９ ＝Ｈ
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中にラパミシン（０．４５７ｇ）と２，６−ルチジン（０．２２ｇ）を含む溶液に、−７０℃において攪拌下、フルオロスルホニル無水物（０．１７ｇ、１ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中）を添加した。−７０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎの氷冷塩酸とに分配した。有機相を飽和ブラインで一度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル（２ｇ）を通してエーテルで溶離して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を冷蔵庫に貯蔵した。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（ｐ−ニトロ−フェニル）；Ｒ ９ ＝Ｈ
乾燥ピリジン（２ｍＬ）中にラパミシン（０．９ｇ）を含む溶液に、室温で攪拌下、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５ｇ）を添加した。４０〜５０℃で０．５時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、エーテルと０．４Ｎの氷冷塩酸とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）により２０％アセトン／ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物を０．７２ｇ得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１１１７。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン；Ｒ ９ ＝Ｈ
３．５ｍＬの無水ジクロロメタン中の実施例２で得られた化合物（５１４．５ｍｇ）の溶液へ、モルホリン（２５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０ｇ）により２５％アセトン／ヘキサンで溶離して精製し、表記化合物を３４３．２ｍｇ得た。融点１１５〜１９９℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０６５。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｎ−サクシンイミジル）；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンとジ−（Ｎ−サクシンイミジル）−カーボネートとから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｎ−トリアゾール）；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）とから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｎ−イミダゾール）；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、ピリジン中のラパミシンと１，１’−カルボニルジ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）とから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ピペリジン；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とピペリジンとから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｏ−ホルミル
実施例１の表記化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物をエーテルと水とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより３０％アセトン／ヘキサンで溶離して精製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＨ
４ｍＬの塩化メチレンにラパミシン（５０５．４ｍｇ）を含み−７８℃に冷却された溶液に、１４０μＬの２，６−ルチジンを添加し、次に１ｍＬの塩化メチレンに１００μＬの（ＦＳＯ２）２Ｏを含む溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物をエーテルと０．１ＮのＨＣｌとに分配した。有機相を２０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグに通し冷エーテルで溶離した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＴＨＦとＤＭＳＯとの１：１混合物１０ｍＬに溶解した。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を冷蔵庫に２日間貯蔵した。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）中に５００ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を希ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ、および飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１５ｇ）カラムにてクロマトグラフィーにかけジクロロメタン中４％イソプロパノールにより溶離して、２７１ｍｇの表記化合物を得た。融点９０〜９３℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９５２。選択されたＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
２１５．２，２０８．１，１９２．８，１６９．７，１６９．３，１６６．７，１４０．５，１４０．１，１３６．０，１３５．７，１３３．６，１３３．３，１３０．２，１２９．５，１２９．０，１２６．７，１２６．４，９８．７，９８．５，８６．４，８４．９，８４．３，８０．６，７７．２，７５．６，６７．８，６７．２，６５．５，５９．３，５９．０，５６．４，５５．９，５１．３，４６．５，４６．０，４４．２，４１．４，４０．７，４０．２，３９．０，３８．７，３５．６，３５．２，３４．４，３３．８，３３．１，３２．９，３２．４，３１．４，３０．９，２９．６，２７．２，２７．１，２５．３，２４．４，２１．５，２０．７，１６．３，１６．２，１６．０，１５．９，１３．７，１３．２および１０．２。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（ｐ−ニトロ−フェニル）
実施例２に記載の手順に従って、実施例１０から得られる化合物と４−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン
実施例３に記載の手順に従って、実施例１１から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
式ＶＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ＝−ＣＦ ３
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中にラパミシン（０．４５７ｇ）と２，６−ルチジン（０．２２ｇ）を含む溶液に、−７０℃において攪拌下、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０．２ｇ）を１ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に含む溶液を添加した。その温度で１時間攪拌した後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎの氷冷塩酸とに分配した。有機相を飽和ブラインで一度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル（２ｇ）を通してエーテルで溶離して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を冷蔵庫に貯蔵した。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＳ（Ｏ） ２ Ｆ
実施例１に記載の手順に従って、実施例１０から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＳ（Ｏ） ２ ＣＦ ３
実施例１に記載の手順に従って、実施例１０から得られる化合物とトリフルオロメタンスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
式Ｖ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＭｅ（ＯＨ）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とＮ−メチルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
式Ｖ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＭｅ（ＯＭｅ）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４４９．８ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）にピリジン（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液に、実施例２で得られる化合物（８２６．２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌとＥｔ２Ｏとに分配した。有機相を，飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲル（１０ｇ）の短いカラムに通した。部分的に精製された化合物を、さらに、ＨＰＬＣ（ライニン・ミクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）シリカ・ゲル）によりヘキサン中７５％アセトンで溶離して精製し、表記化合物を得た。融点１０５〜１０９℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０３９。選択されたＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２１５．５，２０８．１，２０７．６，１９２．５，１６９．８，１６９．２，１６６．８，１５６．９，１４０．８，１４０．２，１３６．１，１３５．５，１３３．７，１３３．４，１３０．１，１３０．０，１２９．６，１２９．３，１２６．７，１２６．４，９８．５，８６．５，８４．９，８４．４，８１．１，７８．１，７７．２，７５．５，６７．８，６７．２，６１．５，５９．３，５７．６，５６．２，５５．９，５１．３，４６．６，４６．１，４４．２，４１．４，４０．７，４０．２，３８．９，３８．３，３６．１，３５．６，３５．１，３４．６，３３．８，３３．３，３３．０，３２．９，３１．６，３１．３，３０．１，２７．９，２７．３，２７．０，２５．３，２４．３，２２．６，２１．７，２１．５，２０．７，１６．２，１６．１，１５．９，１５．０，１４．１，１３．８，１３．１および１０．２。
式Ｖ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＢｎ）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｎ−メチルピペラジン）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とＮ−メチルピペラジンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＡｃ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＨ；Ｒ ９ ＝−Ｈ
ＥＰ ０５０７５５６（実施例４）に従って表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−Ｏ−（第３級ブチルジメチルシリル）；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｏ−（第３級ブチルジメチルシリル）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
ＥＰ ０５０７５５６（実施例４）に従ってラパミシンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝ＮＮＭｅ ２ ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＨ；Ｒ ９ ＝−Ｈ
ＥＰ ０５０７５５６（実施例１）に従ってラパミシンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝ＮＮＭｅ ２ ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＨ
米国特許Ｎｏ．５，１２０，７２６の実施例５に記載の手順（これを参照として本明細書に組み入れる。）に従って、実施例１０から得られる化合物（４２−エピ−ラパミシン）とＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｎ−ＯＭｅ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＨ
米国特許Ｎｏ．５，１２０，７２６の実施例５および英国特許ＧＢ２，２４７，０１７Ａに記載の手順（これを参照として本明細書に組み入れる。）に従って、ラパミシンとＯ−メチルヒドロキシルアミンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−Ｏ−（第３級ブチルジメチルシリル）；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＨ；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例２１から得られる化合物をアセトニトリル中に含む溶液に、０℃において攪拌下、アセトニトリル中４８％水性ＨＦの２当量を滴下して加える。その温度で１時間攪拌後、粉末状重炭酸ナトリウムを添加し、さらに０．５時間攪拌する。固形分を濾去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｎ−ＯＭｅ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＳ（Ｏ） ２ Ｆ
実施例１に記載の手順に従って、実施例２４から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
式ＶＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝第３級ブチルジメチルシリル；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ＝Ｆ；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例１に記載の手順に従って、実施例２５から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
式ＶＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＡｃ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ＝Ｆ；Ｒ ９ ＝Ｈ
実施例１に記載の手順に従って、実施例２０から得られる化合物とフルオロスルホニル無水物から表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｎ−ＯＭｅ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ（ｐ−ニトロフェニル）
実施例２に記載の手順に従って、実施例２４から得られる化合物と４−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−Ｏ−（第３級ブチルジメチルシリル）；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニル）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、実施例２５から得られる化合物と４−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＡｃ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニル）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例２に記載の手順に従って、実施例２０から得られる化合物と４−ニトロフェニルクロロホルメートから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｎ−ＯＭｅ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２９から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−Ｏ−（第３級ブチルジメチルシリル）；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例３０から得られる化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＡｃ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例３１から得られあ化合物とモルホリンから表記化合物を調製する。
式ＩＶｃ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ とＲ ９ は一緒になって＝Ｏ
エーテル中に実施例１３から得られる化合物（０．５３ｇのラパミシンから調製される。）を含む溶液に、０℃においてシリカゲル（２５ｇ）を添加した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粉末を８℃で８日間凍結した。シリカゲルに担持された生成物をアセトンで溶離し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＨＰＬＣ（ライニン・ミクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）シリカ・ゲル）により３０％アセトン／ヘキサンで溶離して精製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２０。
式ＩＶａ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ
エーテル中に実施例１３から得られる化合物（０．５３ｇのラパミシンから調製される。）を含む溶液に、０℃においてシリカゲル（２５ｇ）を添加した。次に溶媒を減圧下に除去し、得られた粉末を８℃で８日間凍結した。シリカゲルに担持された生成物をアセトンで溶離し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＨＰＬＣ（ライニン・ミクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）シリカ・ゲル）により３０％アセトン／ヘキサンで溶離して精製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９３４。
式ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ とＲ １９ は一緒になって結合を形成する
実施例３６のシリカゲルに担持された反応混合物から表記化合物を単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９３４。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｓ−（２’−イミダゾール）
ラパミシン（８３８ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの塩化メチレン中に含む溶液に、４５０μＬの２，６−ルチジジンを−７８℃で添加し、次に（ＦＳＯ２）２Ｏ（２００μＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に２０分間攪拌し、次に２０４ｍｇの２−メルカプトイミダゾールを５ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、窒素雰囲気下に一晩攪拌した。反応混合物を、１５０ｍＬの水と、ＥｔＯＡｃとＥｔ２Ｏとの２１：１混合物とに分配した。水相を有機溶媒混合物１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにおいて１：１アセトン−ヘキサンで溶離することにより精製し、３８０ｍｇの部分的に精製した物質を得、それを更に、ＨＰＬＣにおいて塩化メチレン中５％イソプロパノールで溶離することにより精製した。融点１２２〜１２６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０３４。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｓ−（２’−Ｎ−メチルイミダゾール）
ラパミシン（６３９ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレン中に含む溶液に、２５０μＬの２，６−ルチジジンを−７８℃で添加し、次に（ＦＳＯ２）２Ｏ（１６０μＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に２０分間攪拌し、次にエーテルと０．１ＮのＨＣｌとに分配した。有機相をシリカゲルプラグに通してＥｔ２Ｏで溶離した。この活性化された中間体を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、２，６−ルチジン（２５０μＬ）で処理し続いて１−メチル−２−メルカプトイミダール（１７１．４ｍｇ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に一晩攪拌し、Ｅｔ２Ｏと０．１ＮのＨＣｌとに分配した。有機相を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにおいて塩化メチレン中４％イソプロパノールにより溶離することにより精製して、１５９ｍｇの表記化合物を得た。融点１１１〜１１６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１４８。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になってオキソ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になってオキソ；ＸとＹは一緒になってオキソ；Ｒ ８ ＝ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ
酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（３ｍｇ）を含んでいるジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラパミシン（０．５８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を還流しつつ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中Ｎ−フェニルジアゾアセトアミド（１０１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。添加完了後、反応液を３０分間還流し、さらにジクロロメタン（１．５ｍＬ）中Ｎ−フェニルジアゾアセトアミド（２０２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加完了後、還流を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＨＰＬＣにおいてシリカゲルにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜め、高減圧下に一定重量になるまで濃縮し、所望の生成物を得た。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ −−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になってオキソ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になってオキソ；ＸとＹは一緒になってオキソ；Ｒ ８ ＝ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ
酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（３ｍｇ）を含んでいるジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラパミシン（０．５８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を還流しつつ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中モルホリノジアゾアセテート（９８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。添加完了後、反応液を３０分間還流し、さらにジクロロメタン（１．５ｍＬ）中モルホリノジアゾアセテート（１９６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、添加完了後、還流を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＨＰＬＣにおいてシリカゲルにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜め、高減圧下に一定重量になるまで濃縮し、所望の生成物を得た。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−Ｃｌ−Ｐｈ）
酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（３ｍｇ）を含んでいるジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラパミシン（０．５８ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しつつ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中Ｎ−ｐ−Ｃｌ−フェニルジアゾアセトアミド（１０１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加える（２４時間）。添加完了後、反応液を０℃でさらに２４時間維持する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を提供する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ （Ｒ ２４ Ｒ ２５ は一緒になって（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ）
実施例４２に記載の手順を用い、Ｎ−フェニルジアゾアセトアミドを４−（２−ジアゾ−１−オキソエチル）モルホリンに代えて、表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３
実施例４２に記載の手順を用い、Ｎ−フェニルジアゾアセトアミドをＮ−（３−アセチルオキシプロピル）ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−ピリジル）
実施例４２に記載の手順を用い、Ｎ−フェニルジアゾアセトアミドをＮ−（４−ピリジル）ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ（フルオレニルメチル）
実施例４２に記載の手順を用い、Ｎ−フェニルジアゾアセトアミドをＮ−（２−（フルオレニルメチルオキシ）−２−オキソエチル）ジアゾアセトアミドに代えて、表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＨ
実施例４６より得られる化合物をジクロロメタンに溶解し、１当量のピペリジンで処理する。ＴＬＣにより出発物質が完全に消費されたことが確認された後、物質をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（２’−ピリジルメチル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とＮ−（２’−ピリジルメチル），Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミンから表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝−Ｈ；Ｒ ３ ＝−ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（フェニル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）；Ｒ ９ ＝−Ｈ
実施例３に記載の手順に従って、実施例２から得られる化合物とＮ−（フェニル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミンから表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝Ｎ ３ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３により得られる化合物（９３７．２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトン中に含む溶液に、水０．５ｍＬ中アジ化ナトリウム（３５５．６ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに一日攪拌した。無水硫酸ナトリウム（２ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。粗混合物をシリカゲルカラムに通した。この部分的に精製された物質を、シリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけヘキサン中３５％アセトンで溶離することにより表記化合物（３８０ｍｇ，４０％）を得、それをエーテルから再結晶させた。融点１４１〜１４６℃分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７７。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＨ ２ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５０から得られる化合物（１００ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を水０．２ｍＬを含んでなる１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９５１。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＨＡｃ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５１から得られる化合物（１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、無水酢酸（０．１５ｍＬ）を添加し続いてＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）を添加する。その温度で３０分間攪拌後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎ塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより粗生成物を得た。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＣＯ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
トリホスゲン（０．１５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、攪拌下、０℃で、実施例５１から得られる化合物（１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に添加する。その温度で３時間攪拌後、反応液をエーテルと０．１Ｎ塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＨＳＯ ２ Ｐｈ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５２から得られる化合物、ベンゼンスルホニルクロライドおよびＮ−メチルモルホリンをジクロロメタン中に含む溶液から実施例５２の記載の手順に従って表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰｈ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５１から得られる化合物（１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、５０℃で、フェニルイソシアネート（０．１５ｍＬ）を添加し続いてＮ−メチルホルホリン（０．３ｍＬ）を添加する。その温度で３０分間攪拌後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎ塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＭｅ ２ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５４から得られる化合物（１ｇ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、１，１−ジメチルヒドラジン（０．０７ｇ）を添加し、一晩冷凍する。ピリジンを減圧下に除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中６５％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝Ｓｅ−Ｐｈ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１の表記化合物（１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下、０℃で、ベンゼンセレノール（０．２ｍＬ）を添加する。その温度で２時間攪拌後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎ塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝Ｓｅ（Ｏ）−Ｐｈ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例５６から得られる化合物（１ｇ）および粉末状炭酸セシウム（１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、攪拌下、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜６０％、０．５ｇ）を添加する。その温度で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルと０．１Ｎ重炭酸ナトリウムとに分配する。有機相を、ブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより精製する。
ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝ＯＨ，Ｒ ９ ＝Ｒ １９ ＝Ｈ
実施例３７から得られる化合物（０．９ｇ）および四酸化オスミウム（０．０３ｍＬ，４％水溶液）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、攪拌下７日間、室温で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２６ｇ）を添加する。反応混合物をエーテルと１Ｎ亜硫酸水素ナトリウムとに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝Ｈ，Ｒ ９ とＲ １９ は一緒になって環状炭酸塩を形成する
実施例５８から得られる化合物（１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、攪拌下、０℃で、トリホスゲン（０．１５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を添加する。その温度で３時間攪拌後、反応混合物をエーテルと０．１Ｎ塩酸とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝Ｈ，Ｒ ９ とＲ １９ は一緒になって環状硫酸塩を形成する
実施例５８から得られる化合物および塩化スルフリルのピリジン中溶液から、実施例５９に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
式ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝Ｈ，Ｒ ９ とＲ １９ は一緒になって環状亜硫酸塩を形成する
実施例５８から得られる化合物および塩化チオニルのピリジン中溶液から、実施例５９に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（０．９４ｇ）と２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）の溶液に、攪拌下、−７８℃で、粉末状チオ尿素（０．１０６ｇ）を添加し、室温まで温めた。室温で１６時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＳＨ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６３から得られる化合物を、室温で、８５μＬ（１当量）のモルホリンに添加した。２時間攪拌した後、さらに２０μＬのモルホリンを添加し、さらに１時間攪拌を続けた。さらにモルホリン（６０μＬ）を添加し、攪拌をさらに３０分間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物（１８９ｍｇ）を得た。融点１０５〜１１１℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９６８。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＳＣ（＝ＮＮＨ ２ ）ＮＨ ２ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（０．９４ｇ）と２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）の溶液に、攪拌下、−７８℃で、粉末状チオセミカルバジド（０．１０６ｇ）を添加し、室温まで温める。室温で１６時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロロメタン中５％イソプロパノールで溶離することにより精製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＳＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｅｔ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６４から得られる化合物（１ｇ）および２，６−ルチジン（０．２ｇ）のアセトアニリル中溶液に、窒素雰囲気で攪拌下、室温で、エチルブロモアセテート（０．２ｍＬ）を添加する。室温で５時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝４’−ピリジルＣＨ ２ Ｓ−；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６４から得られる化合物、４−ピコリルクロライド塩酸塩および２，６−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例６６に記載の手順に従って、６０℃で、表記化合物を調製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝３’−ピリジルＣＨ ２ Ｓ−；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６４から得られる化合物、３−ピコリルクロライド塩酸塩および２，６−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例６６に記載の手順に従って、６０℃で、表記化合物を調製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝２’−ピリジルＣＨ ２ Ｓ−；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６４から得られる化合物、２−ピコリルクロライド塩酸塩および２，６−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例６６に記載の手順に従って、６０℃で、表記化合物を調製する。
式ＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＳＣＨ ２ ＣＯＣＯ ２ Ｅｔ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例６４から得られる化合物、エチルブロモピルベートおよび２，６−ルチジンのアセトニトリル中溶液から、実施例６６に記載の手順に従って、６０℃で、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−（ピリジン−４−オン−１−イル）；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（１．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのメタノールを含むＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン（０．５１３２ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３６時間攪拌し、次にシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより０．２７７ｇの表記化合物を得た。融点１２６〜１３１℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０２９。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−（ピリジン−２−オン−１−イル）；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（９２４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０．２５ｍＬの２，６−ルチジンを添加し、続いて２−ヒドロキシピリジン（０．５１１２ｇ）のジクロロメタン−テトラヒドロフラン（１：１，４ｍＬ）中溶液の５１１．２ｇを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより０．４５ｇの表記化合物を得た。融点１０１〜１０６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０２９。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ピリジン−４−オン−１−イルのエチレンケタール；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（０．９５ｇ）および２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に、攪拌下、室温で、４−（ヒドロキシエトキシ）ピリジン（０．５１ｇ）のジクロロメタン−テトラヒドロフラン（１：１，４ｍＬ）中懸濁液を添加する。室温で３６時間攪拌後、反応混合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中５０％アセトンで溶離することにより表記化合物を得る。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１３から得られる化合物（１．２１ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０．２５ｍＬの２，６−ルチジンを添加し、続いて０．８７ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンおよび０．５ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌し、シリカゲルカラムに注いでヘキサン中３５％アセトンで溶離して部分的に精製された物質を得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけヘキサン中２５％アセトンで溶離することにより物質４６２ｍｇを得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけ酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離することにより純粋な表記化合物１０８ｍｇを得た。融点１０２〜１０６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９６６。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝ＯＣＨ ２ ＳＣＨ ３ ；Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
ラパミシン（１．０３４９ｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（３ｍＬ）および０．５ｍＬの塩化メチレンを添加した。反応混合物を室温で一日攪拌し、次にエーテルと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中２５％アセトンで溶離することにより精製して部分的に精製された化合物を得、それをシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度かけ塩化メチレン中２％イソプロパノールで溶離することにより純粋な表記化合物（２７０．７ｍｇ）を得た。融点９４〜９８℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０１２。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＣＨ ２ ＳＣＨ ３ ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１から得られる化合物（１ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１４時間攪拌する。反応混合物をエーテルと水とに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝ＯＨ；Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ １０ａ ＝−Ｏ−ｎ−ブチル；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
塩化メチレン（２０ｍＬ）とｎ−ブタノール（２０ｍＬ）との溶液中にラパミシン（１．１３ｇ）を含む溶液に、攪拌下、０℃で、トルエンスルホン酸（０．２５６ｇ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それをエーテルと水とに分配した。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製して０．４１ｇの表記化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９９４。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＨ；Ｒ １０ａ ＝−Ｏ−ｎ−ブチル；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１０から得られる化合物、ｎ−ブタノールおよびトルエンスルホン酸から、実施例７７に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＨ；Ｒ １０ａ ＝−Ｈ；Ｒ １０ｂ ＝ＯＣＨ ３
実施例１０から得られる化合物、メタノールおよびトルエンスルホン酸から、実施例７７に記載の手順に従って表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＨ；Ｒ １０ａ ＝−Ｈ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１０から得られる化合物（１ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１．２ｇ）のジクロロメタン中溶液に、攪拌下、−４５℃で、トリエチルシラン（０．２ｇ）を添加する。室温で１時間攪拌後、反応混合物をエーテルと重炭酸ナトリウムとに分配する。有機相をブラインで一回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＨ；Ｒ １０ａ ＝−アリル；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ
実施例１０から得られる化合物、アリルトリメチルシランおよびトリフルオロ酢酸から、実施例７７に記載の手順により表記化合物を調製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ＯＨ；Ｒ １０ａ とＲ １０ｂ は一緒になって＝Ｏ
実施例１０から得られる化合物（１ｇ）とＤＤＱ（当量）の溶液を湿潤ジクロロメタン中、室温で一晩攪拌する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにおいてヘキサン中４０％アセトンで溶離することにより精製する。
式ＩＶｂ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ １０ａ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ １０ｂ ＝Ｈ；Ｒ ８ ＝Ｒ １８ ＝Ｈ；Ｒ ９ とＲ １９ は一緒になって結合を形成する：の化合物の別の調製
実施例５８から得られる化合物（１ｇ）のクロロホルム中溶液を５０〜６０℃で４時間攪拌する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにおいてヘキサン中４０％アセトンにより精製する。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ３
メチレンクロライド中のヒューニック（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基と酢酸で、実施例１から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル
メチレンクロライド中のヒューニック塩基と安息香酸で、実施例１から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）
メチレンクロライド中のヒューニック塩基とイソニコチン酸で、実施例１から得られる化合物を処理して表記化合物を得る。
式Ｉ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＣＨ ３ ）（ＣＨ ３ ）
実施例１１から得られる化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから、実施例３に記載の手順により表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル
実施例５２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、塩化ベンゾイルと実施例５１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）− ＣＨ ２ −ＣＯ ２ Ｈ
実施例５２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、塩化マロニルと実施例５１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ２ −ＣＯ ２ Ｈ
実施例５２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、無水コハク酸と実施例５１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −ＣＯ ２ Ｈ
実施例５２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、無水グルタル酸と実施例５１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ４ −ＣＯ ２ Ｈ
実施例５２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、無水アジピン酸と実施例５１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ピリジン−２−オン−１−イルのエチレンケタール
実施例７２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、２−（２’−ヒドロキシエトキシ）ピリジンと実施例１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝ピペリジン−４−オン−１−イルのエチレンケタール
実施例７２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、ピペリジン−４−オンのエチレンケタールと実施例１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−（ピペリジン−４−オン−１−イル）
実施例７２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、４−ヒドロキシピペリジンと実施例１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−（ピペリジン−４−オン−１−イル）
実施例７２に記載の手順に従って、ジクロロメタン中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、ピペリジン−４−オンと実施例１から得られる化合物とから、表記化合物を調製する。
式ＩＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝Ｈ；Ｒ ９ ＝−（ピペリジン−２−オン−１−イル）
実施例７２から得られる化合物から、エタノール中、炭素担持パラジウム触媒を用いる接触水素化により表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣ ２ Ｈ ５
ラパミシン（３０４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とエチルヨードアセテート（２７６μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００μＬ）中溶液を、０℃で、Ａｇ２Ｏ（３０８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）により、５分間かけて少しずつ処理した。次に反応液を室温まで温め、５日間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ，６０Ａ，５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させることにより混合物をシリカゲル上に吸着させた。吸着したシリカ床をシリカの新しいパッド上に置いて、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ（９：１，４：１，２：１，１：１）混合物で溶離した。生成物を含むフラクションを溜め、濃縮し、ＹＭＣ１５ミクロン球形６０ＡシリカによるＨＰＬＣにおいて、ヘキサン：アセトン（３：１）混合物により溶離することによりさらに精製して所望の生成物（１１２ｍｇ）を提供する。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０３８。分析：Ｃ５５Ｈ８５ＮＯ１５についての計算値：Ｃ，６６．０４；Ｈ，８．５６；Ｎ，１．４０：実測値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，８．５１；Ｎ，１．３６
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ２ Ｐｈ（４−ＯＭｅ）
実施例９８の手順を用いエチルヨードアセテートをｐ−メトキシベンジルヨードアセテートに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＨ
実施例９９で得られる生成物を、温ベンゼン中のジクロロジシアノベンゾキノンで処理する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけシリカゲルにより精製して純粋な表記化合物を提供する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝メチル；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝ベンジル
実施例１００から得られる生成物（９１２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してから、Ｎ−メチルモルホリン（１０３．４μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し続いてイソブチルクロロホルメート（１２２．２μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加する。得られる懸濁液を０℃で２０分間攪拌し、その後、Ｎ−ベンジル，Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（２５７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩続ける。反応混合物をクロマトグラフィーにおいてシリカゲルにより精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝Ｏ−ベンジル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−メチル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ ３
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝ＣＨ ３
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝シクロプロピル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをシクロプロピルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝シクロプロピル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−シクロプロピル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝シクロヘキシル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−シクロヘキシル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｐｈ（４−ＯＭｅ）
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをグリシンｐ−メトキシベンジルエステルに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ
実施例１００に記載の手順を用い、実施例９９から得られる生成物を実施例１０９から得られる生成物に代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−ビフェニル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを３−ビフェニルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ；Ｒ ２５ ＝３−ビフェニル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ，Ｎ−（エタノール−２−イル）−（３−ビフェニル）アミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ）（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ）；Ｒ ２５ ＝フェニル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−フェニル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（エタノール−２−イル）エチルジアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ ；Ｒ ２５ ＝フェニル
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ−フェニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチルジアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ （３−ピリジル）；Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ （３−ピリジル）
実施例１０１の手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを３，３’−ジピピコリルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４−モルホリニル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに１当量の４−アミノモルホリンと０．１当量の４−ジメチルアミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ （Ｒ ２４ とＲ ２５ は一緒になって−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ ＣＨ ２ −となり、結合している窒素を組み込んで６員環を形成する）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにチオモルホリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−ＣＦ ３ −フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−アミノベンゾトリフルオライドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−Ｆ−フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−フルオロアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−（４−モルホリノ）−フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−モルホリノアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−ＨＯ−フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにｐ−アミノフェノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−ピリジル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに３−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−ピリジル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル，Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝２−ピリジル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに２−アミノピリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−ＮＨＣＯ ２ ＣＨ ３
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにメチルカルバゼートで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（Ｌ−プロリンカルボキサミド）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＬ−プロリンカルボキサミドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−プロリンカルボキサミド）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＤ−プロリンカルボキサミドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（Ｌ−プロリノール）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＬ−プロリノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（Ｄ−プロリノール）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＤ−プロリノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ）ＮＨ（ＣＯ ２ ＣＨ ３ ）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ−（エタノール−２−イル）−Ｎ’−カルボメトキシヒドラジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−（フェニルエチニル）フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに３−フェニルエチニルアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ；Ｒ ２５ ＝４−フルオロフェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに（４−フルオロアニリノ）−１−プロパノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−フルオロフェニル
実施例１３２から得られる化合物を、テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），３０：５０４５〜４８（１９８９）に記載の手順により無水コハク酸で処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ とＲ ２５ は一緒になって次の２価基−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ −を形成する
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，６］デカンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−ＣＯ−（４−ピリジル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにイソニコチン酸ヒドラジドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−フルオロフェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにｍ−フルオロアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−ヒドロキシフェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにｍ−アミノフェノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ とＲ ２５ は一緒になって次の２価基，−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ −を形成する
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝１，４−ベンゾジオキサン−６−イル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）−アニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝１−ナフタレニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに１−ナフチルアミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（１−ピロリジニル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにピロリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（１−ピペリジニル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにピペリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ２ −（９−フルオレニル）
ラパミシン（１１．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解する。酢酸ロジウム（ＩＩ）２量体（１００ｍｇ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。９−フルオレニルメチルジアゾアセテート（３．３５ｇ，０．１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をシリンジポンプを用いて約０．５ｍＬ／時間の速度で反応液に加える。約２４時間で添加を完了する。反応液を０℃でさらに２４時間攪拌し、次にシリカ（２３０〜４００メッシュ，４００ｇ）上に注ぎ、溶媒をフード内において空気流により蒸発させる。吸着したシリカを、１リッター焼結ガラス漏斗内において新しいシリカ（８００ｇ）上に層状に乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＣＮとの混合物により溶離する。生成物を含むフラクションを併せ、濃縮して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＨ
実施例１４４から得られる生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ここにピペリジンを添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、次に分液漏斗に移し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で溶離し、次に１ＮＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗う。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して表記粗化合物を得、それをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて精製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５
実施例１４５から得られる生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を０℃に冷却する。ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏを添加し、続いてＥＤＡＣを添加し、フェネチルアミンを添加する。反応液を室温まで温め、一晩攪拌する。ジクロロメタンを添加し、有機相を１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および次にブラインで洗う。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得る。これをＨＰＬＣ（２０×３００ｍｍシリカカラム）においてヘキサン：アセトン（３：１）で溶離することにより精製する。生成物を含むフラクションを併せ、溶媒を減圧下に除去して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＯＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンをＮ，Ｎ−メチルオキシ，２−フェニルエチルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ５ ＮＨ−ダンシル
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンをダンシルカダベリンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−Ｃ ６ Ｈ ５
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンをアニリンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ
実施例１０１に記載の方法において、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを２−（４−モルホリノ）エチルアミンに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンを３−（４−モルホリノ）プロピルアミンに代えて表記化合物を調製する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２
実施例１０１に記載の方法において、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを２−ジメチルアミノエチルアミンに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンを３−ジメチルアミノプロピルアミンに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−［（Ｓ）−ＨＮＣＨ（ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５ ）ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｐｈ（４−ＯＭｅ）］
実施例１４６に記載の手順を用い、２−フェニルエチルアミンをＬ−フェニルアラニンに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−［（Ｓ）−ＨＮＣＨ（ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５ ）ＣＯ ２ Ｈ］
実施例１００に記載の方法において、実施例９９からの生成物を実施例１５４からの生成物に代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−［（Ｒ）−ＨＮＣＨ（ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５ ）ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｐｈ（４−ＯＭｅ）］
実施例１４６に記載の方法において、２−フェニルエチルアミンをＤ−フェニルアラニンｐ−メトキシベンジルエステルに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｉ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−［（Ｒ）−ＨＮＣＨ（ＣＨ ２ Ｃ ６ Ｈ ５ ）ＣＯ ２ Ｈ］
実施例１００に記載の方法において、実施例９９からの生成物を実施例１５６からの生成物に代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＳＨ
実施例１００の生成物（１．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却してから、Ｎ−メチルモルホリン（１５５．１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し続いてイソブチルクロロホルメート（１２２．２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られる懸濁液を０℃で２０分間攪拌し、次に２−アミノエタンチオール塩酸塩（３２０．８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌してから、さらにＮ−メチルモルホリン（３８７．８μＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を一晩攪拌し、焼結漏斗内のシリカ（４０ｍＬ）に注ぎ、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ヘキサン：アセトン（１：１，２００ｍＬ）続いてアセトン（１００ｍＬ）で溶離する。生成物を含むフラクションを合せ、溶媒を減圧下に除去し粗生成物を得る。この物質をさらにＨＰＬＣ（３０×３００ｍｍシリカカラム）にてヘキサン：アセトン（２：１）で溶離することにより精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ ＳＨ
実施例１５８に記載の方法において、２−アミノエタンチオールを３−アミノプロパンチオールに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）とｔ−ブチルヨードアセテート（８２８μＬ，７．０ｍｍｏｌ）とに溶解しているラパミシン（７９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、酸化銀（Ｉ）（９２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で５日間攪拌し、揮発分を減圧下に除去する。生成物を実施例９８に記載のようにシリカゲルによるクロマトグラフィーにより単離する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝２−ナフチル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに２−ナフチルアミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−（Ｈ ２ ＮＳＯ ２ ）フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにスルファニルアミドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２５ ＝フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝ＣＨ ３ ，Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ’−メチル（３−ジメチルアミノプロピル）アミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝フェニル，Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−フェニル（３−ヒドロキシプロピル）アミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ，Ｒ ２５ ＝−ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ） ２
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにセリノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ，Ｒ ２５ ＝３−（ＣＦ ３ ）フェニル
施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに３−トリフルオロメチルアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＮ
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにイミノジアセトニトリルで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）−（１−アジリジニル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１に記載の手順により活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにアジリジンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）
実施例１００から得られる化合物（５６４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中においてＮ−メチルピペリジン（７３μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７３μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）と共に、室温で５分間攪拌し、次に還流温度で３時間攪拌する。攪拌溶液を室温まで冷却し、モルホリン（１５７μＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を２０×３００ｍｍのカラム（ＹＭＣ１５μ，６０・球状ＳｉＯ２）によるＨＰＬＣにて、ヘキサン：アセトン（１：１）、次にヘキサン：アセトン（２：３）により段階的に溶離して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１７２と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりにアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１７２と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりに安息香酸で処理し、混合物を加熱する。シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ
実施例１００から得られる化合物を実施例１７２と同様に活性化し、次にモルホリンの代わりに３−アミノプロパノールで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝６−カルボメトキシメチルメルカプトプリンヒドラジド−イル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに６−カルボメトキシメチルメルカプトプリンヒドラジドで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ とＲ ２５ は一緒になって次の基：−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −を形成する
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりにチオモルホリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝ＣＨ ２ ＣＨ ２ 一（４−Ｆ−フェニル）
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−フルオロフェネチルアミンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−Ｃｌ−フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−クロロアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝４−（ＯＣＨ ３ ）−フェニル
施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに４−メトキシアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝Ｈ；Ｒ ２５ ＝３−Ｉ−フェニル
実施例１００から得られる化合物を実施例１０１と同様に活性化し、次にＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンの代わりに３−ヨードアニリンで処理して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ ２ −［（１Ｒ）−（＋）−アルファピネン−１０−イル）］
（ａ）頭上攪拌機を備える２リットル三つ口丸底フラスコにジエチルエーテル（８００ｍＬ）、クロロアセチルクロライド（４０ｍＬ，０．５ｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−ノポール（８５．３ｍＬ，０．５ｍｏｌ）を仕込んだ。０℃において、トリエチルアミン（６９．５ｍＬ，０．５ｍｏｌ）を１５分間で滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。混合物をブフナー漏斗を通して減圧濾過し、白色ケーキをエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。濾過物を０．５ＮＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で続けて洗った。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、混合物を濾過し、濃縮して淡黄褐色油状物（１０４ｇ）を得た。得られたノポールクロロアセテートは次の工程で用いるのに充分に純粋であった。
（ｂ）ヨー化ナトリウム（２０．１ｇ，１３４ｍｍｏｌ）をアセトン（５５ｍＬ）中で５分間還流し、室温まで冷却した。工程（ａ）からのノポールクロロアセテート（５．８５ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られたスラリーを水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。水性部分を、さらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機分を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および１０％重亜硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）で続けて洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して琥珀油（７ｇ）を得た。得られるノポールヨードアセテートは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
（ｃ）ラパミシン（２．９ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）および工程（ｂ）からのノポールヨードアセテート（５．７０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，５．４当量）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解する。均質溶液が得られた後、それを０℃に冷却し酸化銀（Ｉ）（３．１３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ（１５分間で）添加する。氷を少しずつ溶かすことにより溶液を室温まで昇温し、５日間攪拌する。反応液をジエチルエーテルで希釈し、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ、２０ｍＬ）上に注ぎ、自然乾燥する。吸着したシリカを新しいシリカ（７０〜２３０メッシュ、１００ｍＬ）上に層状にのせ、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、塩化メチレン：アセトニトリル（９：１，４５０ｍＬ；３：１，３００ｍＬ；１：１，２００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）で溶離する。フラクション５０ｍＬを収集する。生成物を含むフラクションを溜め、濃縮し、シリカによるＨＰＬＣにおいてヘキサン：アセトン（３：１）で溶離することにより更に精製し純粋な表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ ２ −［４−ニトロフェニル］
（ａ）頭上攪拌機を備える２リットル三つ口丸底フラスコにジエチルエーテル（８００ｍＬ）、クロロアセチルクロライド（４０ｍＬ，０．５ｍｏｌ）および４−ニトロベンジルアルコール（７６．５ｇ，０．５ｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。トリエチルアミン（６９．５ｍＬ，０．５ｍｏｌ）を１５分間で滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。混合物をブフナー漏斗を通して減圧濾過し、白色ケーキをエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。濾過物を０．５ＮＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で続けて洗った。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、混合物を濾過し、濃縮して淡黄褐色油状物（７４．８ｇ）を得た。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶した。融点７１〜７２℃。
（ｂ）ヨウ化ナトリウム（３９．５ｇ，２６０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０４ｍＬ）中で３分間還流し、室温まで冷却した。工程（ａ）からの４−ニトロベンジルクロロアセテート（１０．７ｇ，４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られたスラリーを水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。水相を、さらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合せた有機分を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗った。有機分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して純粋な生成物（１５．６ｇ）を得た。
（ｃ）ラパミシン（５．８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）および工程（ｂ）からの４−ニトロベンジルヨードアセテート（１５．６ｇ，４８．６ｍｍｏｌ，７．７当量）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解する。均質溶液が得られた後、それを０℃に冷却し酸化銀（Ｉ）（５．９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ（１５分間で）添加する。氷を少しずつ溶かすことにより溶液を室温まで昇温し、５日間攪拌する。反応液をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ、４０ｍＬ）上に注ぎ、自然乾燥する。吸着したシリカを新しいシリカ（７０〜２３０メッシュ、２００ｍＬ）上に層状にのせ、塩化メチレン（５００ｍＬ）、塩化メチレン：アセトニトリル（９：１，４００ｍＬ；６：１，３００ｍＬ；３：１，１０００ｍＬ；１：１，５００ｍＬ；１：２，３００ｍＬ）で続けて溶離する。フラクション１００ｍＬを収集する。所望の生成物を含むフラクション（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ＝３：１）を溜め、減圧下に濃縮して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ Ｒ ２５ ；Ｒ ２４ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ；Ｒ ２５ ＝−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ
実施例１０１に記載の手順により、Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをＮ，Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］［２−（４−モルホリノ）−エチル］アミンに代えて表記化合物を合成する。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシロキシ
アセトニトリル（１ｍＬ）中のアルファ−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラアセテート（２．４６ｇ，６ｍｍｏｌ）およびラパミシン（９１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ａｇ２Ｏ（９２８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を室温まで温め、５日間攪拌する。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより混合液を精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシロキシ
無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のアルファ−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラアセテート（１．２３ｇ，３ｍｍｏｌ）、ラパミシン（９１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および粉砕４Å分子篩（２ｇ）を、−７８℃で、ＡｇＣＯ３（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および続いてＡｇ（ＯＳＯ２ＣＦ３）（２５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を８時間で室温まで温め、さらに５時間攪拌する。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより混合液を精製して表記化合物を得る。
式ＶＩＩ：Ｒ １ ＝ＣＨ ３ ；Ｒ ２ ＝Ｒ ９ ＝Ｈ；Ｒ ３ ＝ＯＨ；Ｒ ４ とＲ ５ は一緒になって＝Ｏ；Ｒ ６ とＲ ７ は一緒になって＝Ｏ；ＸとＹは一緒になって＝Ｏ；Ｒ ８ ＝−ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＣｌ ３
実施例１８３に記載の手順により、ｐ−ニトロベンジルアルコールを２，２，２−トリクロロエタノールに代えて表記化合物を調製する。
生物学的活性の生体外検定
本発明の化合物の免疫抑制活性を、キノ（Ｋｉｎｏ，Ｔ．）らのトランスプランテーション・プロシーディングス（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ），ＸＩＶ（５）：３６〜３９，補遺６（１９８７）に記載のヒトの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）検定を用いて決めた。本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫抑制活性は、ラットのリンパ節および脾臓細胞を用いて一方向同種異系混合白血球反応（ＭＬＲ）検定により、次にように決めた：免疫応答細胞をブラウンノーウェイラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ ｒａｔｓ）（ハーラン・スプレイグ・ドーリー社（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．）、インジアナ州インジアナポリス在）のリンパ節から得、刺激細胞はルイスラット（Ｌｅｗｉｓ ｒａｔｓ）（ハーラン・スプレイグ・ドーリー社（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．）の脾臓から単離した。２００〜２５０ｇのラットをＣＯ２で窒息死させ、膝窩および腸間膜リンパ節または脾臓を滅菌解剖により取り出した。組織を、１０％の加熱不活性化牛胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０μＭの２−メルカプトエタノール、５０単位／ｍＬのペニシリンＧおよび５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（完全ＲＰＭＩ培地）を加えたＲＰＭＩ １６４０中に置いた。組織を機械的に破壊し、破片を１×ｇで沈降させ、懸濁細胞を吸い出した。細胞懸濁液を４００×ｇで１０分間遠心分離し、免疫応答細胞を完全ＲＰＭＩ培地に２×１０６細胞／ｍＬの割合で再度懸濁させた。赤血球を除去するために、脾臓細胞を、ｐＨ７．４の０．１４Ｍ ＮＨ４Ｃｌ／０．０１７Ｍトリス−ＨＣｌ溶解緩衝液に２分間懸濁させ、ＲＰＭＩ１６４０と混合し、前述のように遠心分離した。次に、脾臓細胞をＲＰＭＩ１６４０中での遠心分離により３回洗った。その増殖能を抑制するために、脾臓細胞を、完全ＲＰＭＩ培地において１×１０７細胞／ｍＬの割合で懸濁させ、２５μｇ／ｍＬのマイトマイシンＣの存在下に３７℃で３０分間培養した。マイトマイシンＣで処理した脾臓細胞をＲＰＭＩ １６４０中での遠心分離により３回洗ってから、完全ＲＰＭＩ培地に４×１０６細胞／ｍＬの割合で懸濁させた。
ＭＬＲのために、１×１０５のリンパ節細胞を５×１０５のマイトマイシンＣ処理脾臓細胞と０．２ｍＬの完全ＲＰＭＩ １６４０中で混合し、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で１２０時間培養した。試験化合物をジメチルスルホキシドに１０ｍＬ溶解し、完全ＲＰＭＩ培地中に希釈し、２５μＬの試験化合物をリンパ節細胞に加えから、脾臓細胞を加えた。最後の６時間において、ウェル当たり０．５マイクロキュリーのトリチウム化チミジン（３Ｈ−ＴｄＲ；デユポン・エヌイーエヌ・リサーチ・プロダクツ社（ＤｕＰｏｎｔ ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、マサチューセッツ州ボストン在）で細胞を標識した。細胞を減圧濾過によりガラス繊維フィルター上に捕捉し、フィルターの放射能をＭＡＴＲＩＸ ９６００ディレクトベータカウンター（ｄｉｒｅｃｔ ｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒ）（パッカード・インストルメント社（Ｐａｃｋａ Ｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）、コネチカット州メリデン在）で測定した。検定において５０％抑制（ＩＣ５０）を示す化合物濃度を計算するために、抑制データを対数計算一次関数にあてはめた。
以下の表１に示す検定の結果は、試験した化合物がナノモル濃度で効果的な免疫調節剤であることを示している。
Figure 0005136930
本発明の化合物は、実施例に特定されているものを含むがそれらに限定されることはなく、哺乳類（特に人）において免疫抑制活性を有する。免疫抑制剤としては、本発明の化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ，ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、肢、筋肉、神経、十二指腸、膵島細胞等のような臓器または組織の移植による拒否反応のような免疫仲介疾患；骨髄移植により引き起こされる移植片対宿主疾患；慢性間接リューマチ、全身エリテマトーデス、慢性リンパ球性甲状腺炎（橋本病）、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等の自己免疫疾患；およびさらにＨＩＶのような病原性微生物により引き起こされる伝染性疾患の治療および予防に有用である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２および関連するレトロウィルス菌の特別の場合において、ウィルスの複製はＴ−細胞の増殖機能に阻害するので、Ｔ−細胞の増殖禁止はウィスルの複製を抑制する。更なる用途は、炎症性および過剰増殖性の皮膚病および免疫媒介疾患による皮膚への発現、例えば、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔せん、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼そう、にきび、および円形脱毛症；種々の目の疾患（自己免疫性およびその他）、例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に係わるぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ）、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴズ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、等；喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息（ｄｕｓｔ ａｓｔｈｍａ））、特に慢性または難治性喘息（例えば、末期喘息および気道過敏症）および気管支炎等のような疾患を含む可逆性閉塞性気道病；胃潰瘍および、虚血病および血栓症起因血管損傷のような粘膜および血管の炎症、の治療と予防を含む。さらに、過剰増殖性の血管疾患、例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特にその後の生物学的または機械的血管損傷を本発明の化合物により治療または予防することができる。他の治療し得る疾患は、限定されないが、腸虚血疾患、腸炎症疾患、壊死性腸炎、熱焼による腸損傷およびリューコトリエンＢ４による疾患；腸の炎症／アレルギー、例えば、セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎；胃腸管から離れた症状を発現する食品性アレルギー性疾患（例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹）；腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性ネフロパシー；神経疾患、例えば、多発性筋炎、ギヤン−バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ，ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎および神経根障害；内分泌疾患、例えば、甲状腺機能亢進およびバセドウ病；血液疾患、例えば、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全；骨疾患、例えば、骨粗しょう症；呼吸疾患、例えば、サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎；皮膚疾患、例えば、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常魚鱗せん、光アレルギー感受性および皮膚Ｔ細胞リンパ腫；循環器疾患、例えば、動脈硬化、アテローム硬化、大動脈炎症候群、結接性多発動脈炎および心筋症；膠原病、例えば、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯周疾患、例えば、歯肉、歯周、歯槽骨およびセメント質の疾患；ネフローゼ症候群、例えば、糸球体腎炎；脱毛予防または毛髪生長の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；アディソン病；活性酸素に係わる疾患、例えば、保存または移植の際に生じる（心臓、肝臓、腎臓および消化管のような）臓器の虚血時再灌流損傷のような臓器損傷、または虚血疾患（例えば、血栓症および心臓損傷（ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ））；腸疾患、例えば、薬剤または照射による内毒素性ショック、偽膜性腸炎および大腸炎；腎臓疾患、例えば、虚血性急性腎不全および慢性腎不全；肺疾患、例えば、肺への酸素または薬剤（例えば、パラコートおよびブレオマイシン）により起こる中毒、肺ガンおよび肺気腫；目疾患、例えば、白内障、鉄症、網膜炎、色素沈着（ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、老年黄斑変性、ガラス体瘢痕および角膜のアルカリ焼け；皮膚炎、例えば、多形紅斑、線状皮膚炎（ｌｉｎｅａｒ ＩｇＡ ｂａｌｌｏｕｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）およびセメント皮膚炎（ｃｅｍｅｎｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；他の疾患、例えば、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば、空気汚染）により引き起こされる病気、老化、発癌、癌の転移および高山病；ヒスタミンまたはリューコトリエンＣ４ の放出により起こる疾患；ベーチェット病、例えば、腸、血管または神経のベーチェット病、また、口腔、皮膚、目、外陰、関節、精巣上体、肺、腎臓等に影響を与えるベーチェット病、を含む。さらに、本発明の化合物は、肝臓疾患、例えば、免疫原疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは窒息による壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ・非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアルコール性肝硬変）、および劇症肝不全、末期発症肝不全および「急性−慢性」肝不全（急性肝不全から慢性肝臓疾患に移行するもの）のような肝不全の治療および予防に有用であり、さらに、化学療法効果の増大、サイトメガロウィルス感染、特にＨＣＭＶ感染、抗炎症活性等のように有用な活性故に種々の疾患に有用である。
さらに、本発明の化合物は、ＦＫ−５０６対抗特性を有する。本発明の化合物は、このように免疫抑制の治療すなわち免疫抑制を含む疾患に用いることができる。免疫抑制を含む疾患の例はＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、外傷（傷治癒、手術およびショックを含む）、慢性細菌感染、および特定の中央神経系疾患を含む。治療すべき免疫抑制は、免疫抑制性大環状化合物、例えば、ＦＫ−５０６のような１２−（２−シクロヘキシル−１−メチルビニル）−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン、またはラパミシンの過剰投与により引き起こすことができる。そのような薬剤の摂取を忘れたことを分かったときにその薬剤を患者が過剰に投与することは極めてよくあることであり、激しい副作用を導き得る。
本発明の化合物が増殖性疾患を治療する能力は、バンチマン（Ｂｕｎｃｈｍａｎ ＥＴ）とブルックシャー（ＣＡ Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ）のＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄ．２３ ９６７〜９６８（１９９１）；ヤマギシ（Ｙａｍａｇｉｓｈｉ）らのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９１ ８４０〜８４６（１９９３）；およびシチリ（Ｓｈｉｃｈｉｒｉ）らのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７ １８６７〜１８７１（１９９１）に記載された方法により示すことができる。増殖性疾患は、平滑筋増殖、全身性硬化、肝硬変、成人呼吸促進症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、糖尿病網膜症または他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥大、心臓肥厚、動脈損傷または他の血管の病的狭窄に続いて起こる再狭窄、を含む。
本発明の水性液状組成物は、自己免疫疾患（例えば、円錐角膜、角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、白斑、モーレン潰瘍、スクレヴィティス（ｓｃｌｅｖｉｔｉｓ）およびグレーヴス眼障害を含む）および角膜移植の拒否反応のような種々の目の疾患の治療および予防に特に有用である。
前記のまたは他の治療に用いるとき、治療有効量の本発明の化合物の一つを、純粋な形で、またはそのような形状が存在する場合には薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形で用いることができる。また、その化合物は、所望の化合物を一種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という表現は、いかなる医療的治療にも適用し得る合理的な利益／危険比で疾患を治療するために充分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計の一日の使用量は、しっかりした医学的判断のできる担当医師により決められる。特定の患者に対する特定の治療有効量水準は、治療すべき疾患およびその疾患の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、用いる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは一緒に用いられる薬剤；および医学分野において良く知られている要因を含む種々の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに要求されるよりも少ない水準で化合物の投与を始め、所望の効果が達せられるまで投与量を次第に増やすことは当業者の技術範囲に充分収まるものである。
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の一日の合計投与量は、約０．００１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与のためには、より好ましい投与量は約０．００５〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。要すれば、一日の有効投与量は、投与のために複数回に分けてよく、従って、投与一回分の組成物は一日の投与量とする量またはその約数量を含み得る。
本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤を含み、それは、経口的に、直腸から、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、（粉末、軟膏、ドロップまたは経皮パッチとして）局部に、ほおに含んで、または口腔もしくは鼻孔用スプレーとして投与することができる。「薬学的に許容されるキャリア」という表現は、非毒性の固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの調製助剤を意味する。ここで用いられる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内への注射および注入を含む投与様式を意味する。
非経口注射のための本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルは、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、ポリレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油のような）、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用、分散液の場合には要求される粒子寸法の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともできる。微生物の影響は、種々の抗菌性および抗真菌性薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含めることにより防止される。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが好ましい場合もある。注射可能薬剤の吸収は、アルモニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることにより遅延させることができる。
ある場合には、薬剤の効果を遅延させるために、皮下または筋肉内注射の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルファス材料の液状懸濁液を用いることにより達成することができる。薬剤の吸収速度は、結晶寸法および結晶形に従う溶解速度に依存する。また、非経口投与された薬剤の吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより遅延する。
注射可能な貯蔵物（ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍ）は、ポリラクチド−ポリグリコシドのような生物分解性ポリマー中の薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによりつくられる。薬剤とポリマーとの比および用いる特定のポリマーの種類により、薬剤の放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注射可能な貯蔵組成物は、体の細胞と相溶性のあるリポソームまたは微細エマルジョンに薬剤を捕捉することによっても調製される。
注射可能組成物は、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することのできる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。
経口投与のための固体投与形状はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形状において、活性化合物は少なくとも一種の不活性な薬学的に許容される添加剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロール、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形状において緩衝剤も含み得る。
類似の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟充填または硬充填ゼラチンカプセル中において充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固形投与剤は、薬剤調製分野において良く知られている腸溶性コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよび外殻を用いて調製することができる。それらは要すれば乳白剤を含んでよく、腸管の特定の部分において、要すれば遅延して、活性成分のみをまたは選択的に放出するような組成物とすることもできる。使用することのできる埋封組成物の例はポリマー材料およびワックスを含む。
活性化合物は、適当な場合には前述の添加剤の一種またはそれ以上を用いてマイクロカプセル化された状態とすることもできる。
経口投与のための液状投与形状は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液状投与剤は、当分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、アメリカホドイモ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでよい。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味、風味および芳香付与剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて沈殿防止剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでよい。
局部投与は、皮膚または、肺および目の表面を含む粘膜への投与を含む。吸入用を含む局部投与のための組成物は、加圧または非加圧乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物において、細かく粉砕した状態の活性成分は、例えば直径１００ミクロンまでの寸法の粒子を含むより寸法の大きな薬学的に許容される不活性キャリアと混合して用いるとができる。適当な不活性キャリアはラクトースのような糖類を含む。望ましくは、活性成分の少なくとも９５重量％の粒子が０．０１〜１０μｍの範囲の有効粒子寸法を有する。
また、組成物は加圧し、窒素または液化ガス噴射剤のような加圧ガスを含んでよい。液化噴射剤媒体および実際の全体の組成物は、活性成分が実質的な程度にそこに溶解しないようなものであることを好ましい。加圧組成物は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は液状または固形の非イオン性界面活性剤、または固形のアニオン性界面活性剤であってよい。固形のアニオン性界面活性剤をナトリウム塩の状態で用いることが好ましい。
局部投与のさらなる形態は目への、自己免疫疾患、アレルギー性または炎症性疾患、および角膜移植のような免疫に係わる疾患の治療のためのものである。本発明の化合物は、化合物が角膜および目の内部領域、例えば、前眼房、後眼房、ガラス体、房水、ガラス体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜、および強膜を貫通するように化合物の目の表面への接触が充分な時間維持されるように、薬学的に許容される眼球用ビヒクルに分散される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、室温で固形であるが体温では液状であり従って直腸または膣腔において溶解し活性成分を放出するようなカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスのような好適な非刺激性補助剤またはキャリアと本発明の化合物を混合することにより調製することができる座薬である。
本発明の化合物は、リポソームの形状で投与することもできる。当分野において知られているように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または複層水和液状結晶により形成される。リポソームを形成することのできる任意の非毒性の生理学的に許容される且つ代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形状の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、補助剤等を含み得る。好ましい脂質は、いずれも天然または合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当分野において知られている。例えば、プレスコット（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ）編、メソズ・イン・セル・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第ＸＩＶ巻、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク在、（１９７６）、ｐ３３以下を参照されたい。
前述の前記詳細な記載および添付の実施例は単に説明のためであって本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその同等内容と定義されると解される。開示された態様への種々の変化および修正は当業者に明白である。そのような変化および修正は、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、製剤および／または本発明の使用方法を限定することなく、本発明の精神および範囲から離れることなく設けることができる。

Claims (6)

  1. 式：
    Figure 0005136930
     〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ保護基、低級アルキルまたはフェニル置換低級アルキルであり、
    Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシまたはＲ２とＲ３は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ４は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ５はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ５は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ４はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ６は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ７は水素、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはＲ７は水素もしくはフェニル置換低級アルキルおよびＲ６はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって
    （１）オキソ、
    （２）ジアゾ、
    （３）＝ＣＨ２、
    （４）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
    （５）−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−、
    （６）−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
    （７）−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
    （８）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される）、または
    （９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される。）を表し、
    Ｒ８は水素、
    Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ ２４ はヘテロ環である）、
    Ｒ１０ａは水素およびＲ１０ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ｂは水素およびＲ１０ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、ハロゲンまたは−ＳＲ２８（ここでＲ２８は独立して前記定義と同意義）、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂはいずれもアルコキシまたは−ＳＲ２８ａ（ここでＲ２８ａは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環）、あるいはＲ１０ａとＲ１０ｂは一緒になってオキソを表し、
    Ｘは水素およびＹは水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、またはＹは水素およびＸはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、あるいはＸとＹは一緒になってオキソを表す〕
    で示される化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキルエステル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルから選択されるそれらのエステル。
  2. Ｒ１はメチルであり、
    Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシであり、
    Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は−ＳＲ２４であり、
    Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素であり、ＸとＹは一緒になってオキソである
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１はメチルであり、
    Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシであり、
    Ｒ４は水素およびＲ５はヒドロキシ、またはＲ５は水素およびＲ４はヒドロキシ、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ６とＲ７は一緒になって
    （１）オキソ、
    （２）＝Ｎ−ＯＲ２０（ここでＲ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環式アルキルであり、それぞれ要すれば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロ環で置換される）、または
    （３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここでＲ２１およびＲ２２は独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式アルキルから選択される）を表し、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は−ＳＲ２４ であり、
    Ｒ１０ａは水素、メトキシまたはフルオロおよびＲ１０ｂは水素であり、ＸとＹは一緒になってオキソを表す
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１はメチルであり、
    Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシであり、
    Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は−ＳＲ２４ であり、
    Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素であり、
    ＸとＹは一緒になってオキソを表す
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１はメチルであり、
    Ｒ２は水素およびＲ３はヒドロキシであり、
    Ｒ４とＲ５は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソを表し、
    Ｒ８は水素であり、
    Ｒ９は−ＳＲ２４（ここでＲ２４ はイミダゾール−２−イルまたはＮ−メチル−イミダゾール−２−イル）であり、
    Ｒ１０ａはメトキシおよびＲ１０ｂは水素であり、
    ＸとＹは一緒になってオキソを表す
    請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１の化合物と薬学的に許容し得るキャリアを有する免疫抑制用医薬組成物。
JP2008025064A 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤 Expired - Lifetime JP5136930B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15506493A 1993-11-19 1993-11-19
US08/327,391 1994-10-26
US08/155,064 1994-10-26
US08/327,391 US5527907A (en) 1993-11-19 1994-10-26 Macrolide immunomodulators

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51448295A Division JP4105761B2 (ja) 1993-11-19 1994-11-07 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008150389A JP2008150389A (ja) 2008-07-03
JP5136930B2 true JP5136930B2 (ja) 2013-02-06

Family

ID=22553986

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008025065A Pending JP2008150390A (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025064A Expired - Lifetime JP5136930B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025068A Expired - Lifetime JP5021513B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025066A Pending JP2008150391A (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025069A Expired - Lifetime JP5136932B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025067A Expired - Lifetime JP5136931B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008025065A Pending JP2008150390A (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008025068A Expired - Lifetime JP5021513B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025066A Pending JP2008150391A (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025069A Expired - Lifetime JP5136932B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP2008025067A Expired - Lifetime JP5136931B2 (ja) 1993-11-19 2008-02-05 ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤

Country Status (2)

Country Link
US (1) US5527907A (ja)
JP (6) JP2008150390A (ja)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
SK78196A3 (en) * 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US6187757B1 (en) * 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
ES2187660T3 (es) * 1995-06-09 2003-06-16 Novartis Ag Derivados de rapamicina.
WO1998002441A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Non immunosuppressive antifungal rapalogs
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
JP2002508971A (ja) * 1998-01-15 2002-03-26 アリアド・ジーン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 多量体キメラ蛋白質を使用する生物学的イベントの調節
US6984635B1 (en) * 1998-02-13 2006-01-10 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Dimerizing agents, their production and use
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
ES2219388T3 (es) * 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
US7067526B1 (en) 1999-08-24 2006-06-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
WO2001051049A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
US7432277B2 (en) * 2002-02-01 2008-10-07 Araid Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
ES2485841T3 (es) 2002-02-01 2014-08-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos
JP2005537854A (ja) * 2002-09-06 2005-12-15 アボット・ラボラトリーズ 水和抑制剤を具備する医療器具
WO2004027027A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
WO2004060283A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2004101803A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Wyeth Holdings Corporation Process for producing anticancer agent ll-d45042
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
MXPA06000117A (es) * 2003-07-08 2006-04-27 Novartis Ag Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para el tratamiento de perdida osea.
WO2005016252A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
JP2007505932A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20060182783A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
JP2008530127A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 マクサイト， インコーポレイテッド 眼の処置のための処方物
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
AU2006227116A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
AU2007212271B2 (en) * 2006-02-09 2012-11-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
WO2007112052A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US7820812B2 (en) * 2006-07-25 2010-10-26 Abbott Laboratories Methods of manufacturing crystalline forms of rapamycin analogs
EP2407471A3 (en) 2006-07-25 2012-06-20 Abbott Laboratories Process for preparing a crystalline form of rapamycin analogs
US7812032B2 (en) * 2006-07-25 2010-10-12 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
CA2711765A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
CN101676291B (zh) * 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
EP2455104B1 (en) 2010-11-19 2013-07-17 Universitätsklinikum Freiburg Bio-functionalized stimulus-responsive dissolvable PEG-hydrogels
RU2603261C2 (ru) * 2011-04-01 2016-11-27 Сандоз Аг Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42
CA2901115A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 The Regents Of The University Of California Heterodimeric conditionally active chimeric antigen receptor and methods of use thereof
EP3663405A1 (en) 2013-06-11 2020-06-10 Takara Bio USA, Inc. Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same
EP2878312A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Reversible PEGylation of nanocarriers
KR101973488B1 (ko) 2014-09-30 2019-04-29 애플 인크. 표면 반사에 의해 야기되는 오디오 칼라레이션이 감소된 라우드스피커
USRE49437E1 (en) 2014-09-30 2023-02-28 Apple Inc. Audio driver and power supply unit architecture
CN104327097B (zh) * 2014-10-11 2017-02-08 福建省微生物研究所 雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途
US10392607B2 (en) 2015-06-03 2019-08-27 The Regents Of The University Of California Cas9 variants and methods of use thereof
US11066416B2 (en) 2016-02-04 2021-07-20 The Johns Hopkins University Rapafucin derivative compounds and methods of use thereof
MX2018009408A (es) 2016-02-04 2018-11-09 Univ Johns Hopkins Rapaglutinas, nuevos inhibidores de transportadores de glucosa (glut) y uso de los mismos.
EP3782636A1 (en) 2016-02-04 2021-02-24 The Johns Hopkins University Rapadocins, inhibitors of equilibrative nucleoside transporter 1 and uses thereof
CN108713028B (zh) * 2016-02-04 2021-12-28 约翰霍普金斯大学 rapafucin文库的合成和组合物
WO2020047527A2 (en) 2018-09-02 2020-03-05 F1 Bioventures, Llc Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
UA124768C2 (uk) 2016-06-30 2021-11-17 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
US10834497B2 (en) 2016-09-23 2020-11-10 Apple Inc. User interface cooling using audio component
EA201990127A1 (ru) 2016-12-30 2020-08-18 Дьюрект Корпорейшн Депо-препарат
JP2020507632A (ja) * 2017-02-10 2020-03-12 マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. ラパマイシン類似体
KR20200003370A (ko) 2017-03-03 2020-01-09 에프1 온콜로지, 인코포레이티드 림프구를 형질도입 및 팽창시키고 이들의 활성을 조절하기 위한 방법 및 조성물
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
FI3788049T3 (fi) 2018-05-01 2023-05-30 Revolution Medicines Inc C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
EP3860643A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
EP3860642A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
EP3632461A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)
EP3632460A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 St. Anna Kinderkrebsforschung A group of chimeric antigen receptors (cars)

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
EP0429436A3 (en) * 1985-12-06 1991-12-27 The University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
FI921595A (fi) * 1991-04-17 1992-10-18 American Home Prod Rapamycinkarbamater
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
JPH06502659A (ja) * 1991-05-31 1994-03-24 ファイザー　インク 免疫抑制剤としてのラパマイシンプロドラッグの使用
SG43072A1 (en) * 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
US5202332A (en) * 1991-08-07 1993-04-13 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressant
CA2103454C (en) * 1991-09-05 2004-11-02 Jay R. Luly Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) * 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5262424A (en) * 1992-02-18 1993-11-16 American Home Products Corporation Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith
US5260299A (en) * 1992-03-05 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents
MX9301188A (es) * 1992-03-05 1994-07-29 American Home Prod Nuevos sulfonatos y 42-(n-carboalcoxi)sulfamatos en posicion 42 de la rapamicina, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende.
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
DE69302945T2 (de) * 1992-03-27 1996-10-10 American Home Prod 29-Demethoxyrapamycin zur Induktion der Immunosuppression
AU681579B2 (en) * 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
AU670937B2 (en) * 1992-04-28 1996-08-08 Wyeth Method of treating hyperproliferative vascular disease
ZA935111B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935110B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
MX9304868A (es) * 1992-08-13 1994-05-31 American Home Prod 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene.
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
EP0593227B1 (en) * 1992-10-13 2006-03-22 Wyeth Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
CA2175215C (en) * 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP5136931B2 (ja) 2013-02-06
JP2008156369A (ja) 2008-07-10
JP2008150391A (ja) 2008-07-03
JP2008150389A (ja) 2008-07-03
US5527907A (en) 1996-06-18
JP2008174560A (ja) 2008-07-31
JP2008150390A (ja) 2008-07-03
JP2008150392A (ja) 2008-07-03
JP5136932B2 (ja) 2013-02-06
JP5021513B2 (ja) 2012-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5136930B2 (ja) ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
JP4105761B2 (ja) ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
AU641319B2 (en) Amide esters of rapamycin
US5457111A (en) Macrocyclic immunomodulators
JP3790424B2 (ja) 半減期の短いテトラゾル含有ラパマイシン類似体
US5256790A (en) 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
RU2172316C2 (ru) 42-оксимы и гидроксиламины рапамицина, способ получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ лечения заболевания
AU641785B2 (en) Rapamycin derivatives
JP3644957B2 (ja) 大環式イムノモジュレーター
JPH08507790A (ja) 大環状カルバメート免疫調節剤
EP0730597A1 (en) Heterocyclic esters of rapamycin and pharmaceutical compositions containing them
WO1998009972A1 (en) Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
US5563172A (en) Macrocyclic amide and urea immunomodulators
US5708002A (en) Macrocyclic immunomodulators
JPH08507789A (ja) 大環状アミド及び尿素免疫調節剤
AU5007193A (en) 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
US5534632A (en) Macrocyclic carbamate immunomodulators
JPH08507788A (ja) 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110830

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111117

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20111122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120228

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121003

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20121015

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121030

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121102

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141122

Year of fee payment: 2

EXPY Cancellation because of completion of term