DE69314413T2 - Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl Verbindungen zur Behandlung von ischämischen Störungen - Google Patents
Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl Verbindungen zur Behandlung von ischämischen StörungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen, die als therapeutische Wirkstoffe verwendbar sind.
- Genauer ausgedrückt, betrifft die vorliegende Erfindung neue Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen gemäß der Formel:
- in der R¹ eine Hydroxygruppe oder Acyloxygruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt; von R² und R³ das eine eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, und das andere ein Wasserstoffatom darstellt; einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
- Bis heute sind als therapeutische Wirkstoffe für Gehirnischämieerkrankungen und für arterielle Ischämieerkrankungen gewöhnlich Inhibitoren von Thrombozytenaggregation oder Antithrombosemittel wie Ticlopidin, Cilostazol und Prostacycline verwendet worden.
- Diese Mittel zeigen jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Tachykardie und Lebererkrankungen.
- Deshalb sind vorteilhaftere therapeutische Mittel wünschenswert, die eine spezifischere Wirkung gegen Thrombozytenaggregation bei geringeren unerwünschten Nebenwirkungen zeigen.
- Die Japanische Patentanmeldung (OPI) Nr. 108688/90 (Der hier verwendete Ausdruck "OPI" bezieht sich auf eine nicht geprüfte Japanische Patentanmeldung) offenbart, daß die Carbostyrilverbindung gemäß der Formel:
- eine herzstimulierende Wirkung, gefäßerweiternde Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung zeigt und als ein herzstimulierendes, gefäßerweiterndes und blutdrucksenkendes Mittel verwendbar ist.
- Die vorliegende Erfindung schafft neue Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die eine Thrombozytenaggregation hemmende Aktivität zeigen und daher als ein Mittel gegen Thrombozytenaggregation verwendbar sind.
- Die vorliegende Erfindung schafft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als einen Wirkstoff enthalten. Andere Merkmale und Vorteile der vorliegende Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich werden.
- Die vorliegende Erfindung schafft Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die Thrombozytenaggregation hemmende Aktivität zeigen.
- Daher sind die erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Heilmittel für die Vorbeugung gegen Gehirnischämieerkrankungen und arterielle Ischämieerkrankungen und für die Behandlung derselben verwendbar.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Acyloxygruppe" bedeutet eine aliphatische oder aromatische Acyloxygruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel sind Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Naphthoyloxygruppen eingeschlossen.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder tertiäre Butoxycarbonylgruppen eingeschlossen.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel sind Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder tertiäre Butylgruppen eingeschlossen.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Haloalkylgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sind, zum Beispiel sind Chlormethyl-, Trifluormethyl- oder Trichlorethylgruppen eingeschlossen.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom.
- Von den erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen gemäß der Formel (I) kann eine Verbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung, wie oben beschrieben hat; von R&sup4; und R&sup5; das eine ein Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Haloalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zubereitet werden durch katalytische Hydrierungs-Ringbildung aus einer o-Nitrozimtsäureverbindung gemäß der Formel:
- in der R¹, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben; R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei ein Katalysator wie Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Tetrahydrofuran verwendet wird, und anschließend wird im Falle einer Verbindung, in der R¹ eine Hydroxygruppe darstellt, bedarfsweise die resultierende Verbindung mit einer Carbonsäure gemäß der Formel:
- R'OH (IV)
- in der R' eine aromatische Acylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe darstellt, oder mit einem reaktiven funktionellen Derivat derselben acyliert.
- Von den durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyril-verbindungen kann eine Verbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben hat; von R&sup7; und R&sup8; das eine eine Nitrogruppe darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zubereitet werden durch katalytische Hydrierungs-Ringbildung aus einer o-Nitrozimtsäureverbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ und R&sup6; die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, und anschließende Nitrierung der resultierenden Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung, wie oben beschrieben hat, wobei ein Nitrierungsmittel wie rote rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Natriumnitrit, Kaliumnitrit, Natriumnitrat oder Kaliumnitrat in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird, und anschließend, im Falle einer Verbindung, in der R¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wird, wenn gewünscht, die resultierende Verbindung in der gleichen Weise wie oben beschrieben acyliert.
- Von den erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbo-styrilverbindungen gemäß der Formel (I) kann eine Verbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben hat; von R&sup9; und R¹&sup0; das eine ein Chloratom oder ein Bromatom und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zubereitet werden, indem die durch die Formel (VI) dargestellte Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS), Brom oder Chlor in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Essigsäure halogeniert wird, und anschließend, im Falle einer Verbindung, in der R¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wenn erwünscht, die resultierende Verbindung in der gleichen Weise wie oben beschrieben acyliert wird.
- Von den durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyril-verbindungen kann eine Verbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben hat; von R¹¹ und R¹² das eine eine Cyanogruppe und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zubereitet werden, indem man die durch die Formel (Ic) dargestellte Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung reagieren läßt mit einer Cyanidverbindung gemäß der Formel:
- R¹³CN (VII)
- in der R¹³ ein Kupfer-, ein Natrium- oder ein Kaliumatom in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethanol oder Pyridin darstellt.
- Weiter kann von den durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyril-verbindungen eine Verbindung gemäß der Formel:
- in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben hat; von R¹&sup4; und R¹&sup5; das eine eine untere Alkoxycarbonylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zubereitet werden, indem die durch die Formel (Id) dargestellte Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung unter alkalischen Bedingungen, z.B. einer Natriumhydroxidlösung verseift wird und anschließend die resultierende Carbonsäureverbindung unter Verwendung von Diazomethan oder eines Alkohols in einer gewöhnlichen Weise verestert wird und anschließend, im Falle einer Verbindung, in der R¹ eine Hydroxygruppe darstellt, wenn gewünscht, die resultierende Verbindung auf die gleiche Weise wie oben beschrieben acyliert wird.
- o-Nitrozimtsäureverbindungen der Formeln (III) und (V), die als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, stellen neue Verbindungen dar und können wie folgt hergestellt werden. Das heißt, eine Acetalverbindung gemäß der Formel:
- in der X ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt; von R¹&sup6; und R¹&sup7; das eine ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-Gruppe oder ein Fluoratom, und das andere ein Wasserstoffatom darstellt; R¹&sup8; und R¹&sup9; eine niedrige Alkylgruppe darstellen oder miteinander kombiniert sind zum Bilden einer Alkylenkette, wird mit 4-Piperidinol in Anwesenheit einer basischen Substanz wie Triethylamin, Pyridin, 1,6-Diazabicyclo[5,4,0]-7-Undecen oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-Nonen, oder mit einer Überschuß-Menge 4-Piperidinol in einem inerten Lösungsmittel reagieren gelassen, um eine Piperidinbenzenverbindung zu erhalten gemäß der Formel:
- in der R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8; und R¹&sup9; die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, und anschließend wird die erhaltene Verbindung der Formel (IX) mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in wassrigem Alkohol oder wässrigem Aceton behandelt, um die Schutzgruppe zu entfernen, gefolgt von der Dehydrierungskondensationsreaktion der resultierenden Verbindung mit einer Malonsäureverbindung gemäß der Formel:
- in der R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt; R²¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt, in Anwesenheit einer basischen Substanz wie Piperidin, Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-Undecen oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-Nonen in einem inerten Lösungsmittel, um die oben genannte o-Nitrozimtsäureverbindung zu erhalten.
- Die als ein Ausgangsmaterial in dem oben genannten Verfahren verwendete Acetalverbindung der Formel (VIII) kann wie folgt hergestellt werden. Das heißt, eine Benzaldehydverbindung gemäß der Formel:
- in der X, R¹&sup6;, R¹&sup7; die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, wird mit einem Nitriermittel in Anwesenheit oder Abwesenheit des Lösungsmittels nitriert, um eine Nitroverbindung zu erhalten gemäß der Formel:
- in der X, R¹&sup6; und R¹&sup7; die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, und die nitrierte Verbindung der Formel (XII) wird mit einem Schutzreagens einer Formylgruppe wie Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder Triethylorthoformiat behandelt, um die Acetalverbindung der Formel (VIII) zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formeln (IV), (VII) und (XI), die als weitere Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder können einfach durch ein Verfahren, ähnlich dem in der Literatur offenbarten, zubereitet werden.
- Von den durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen sind Verbindungen zu bevorzugen, in denen R¹ eine Hydroxygruppe darstellt, zum Beispiel können
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Nitro-3,4-Dihihydrocarbostyril,
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-5-Nitro-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 5-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 5-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Cyano-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Methoxycarbonyl-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Methyl-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Fluor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril und
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Trifluormethyl-3,4-Dihydrocarbostyril genannt werden. Darüberhinaus sind 7-substituierte Verbindungen stärker bevorzugt als 5-substituierte Verbindungen, zum Beispiel können
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Nitro-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Cyano-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Methoxycarbonyl-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Fluor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril und
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Trifluormethyl-3,4-Dihydrocarbostyril genannt werden und die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind
- 7-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Cyano-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 7-Fluor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril und
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Trifluormethyl-3,4-Dihydrocarbostyril.
- Die Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen gemäß Formel (I) der vorliegenden Erfindung können in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze nach konventionellen Verfahren umgewandelt werden. Beispiele solcher pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen Säurezugabesalze mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Fumarsäure. Diese pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen die gleiche Thrombozytenaggregation hemmende Aktivität und sind daher als Mittel gegen Thrombozytenaggregation verwendbar.
- Wenn die erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze therapeutisch verwendet werden, können sie in verschiedenen Dosierformen je nach den beabsichtigten Therapien verabreicht werden. Die Verabreichung der Verbindung für solche Heilzwecke kann oral oder parenteral sein, wobei geeignete Dosierformen, z. B. Tabletten, Pillen, Pulver, Granulat, Kapseln und injizierbare Zubereitungen verwendet werden können. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß einem konventionellen Verfahren zubereitet werden.
- Beim Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen in eine Tablettenform kann eine breite Vielfalt im Stand der Technik bekannter konventioneller Träger verwendet werden. Beispiele geeigneter Träger sind Arzneimittelträger wie Glukose, Laktose, Sukrose, teilweise vorgelierte Stärke, mikrokristalline Zellulose und Kalziumhydrogenphosphat, Bindemittel wie Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon und Croscarmelose-Natrium, Disintegratoren wie Carmelose- Kalzium und niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat und Talk dar. Die Tabletten können bei Bedarf beschichtet und zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder zu Tabletten gemacht werden, die mit zwei oder mehr Schichten überzogen sind.
- Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer injizierbaren Zubereitung ausgeführt wird, werden die resultierende Lösung und Suspension vorzugsweise sterilisiert und sind bezüglich Blut isotonisch. Beim Zubereiten der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Lösung und Suspension können alle üblicherweise im Stand der Technik verwendeten Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierten Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glukose oder Glycerol können in ein Heilmittel in einer Menge eingeschlossen werden, die zum Zubereiten einer isotonischen Lösung ausreichen. Das Heilmittel kann weiter gewöhnliche Lösungshilfen, Puffer, schmerzlindernde Mittel und Konservierungsstoffe und fakultativ Farbstoffe, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und andere pharmakologisch aktive Mittel enthalten, die im Stand der Technik bekannt sind.
- Die Dosierung der erfindungsgemäßen Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen kann in einem Bereich von etwa 10 bis 1000 mg pro erwachsenen Menschen pro Tag bei oraler Verabreichung oder von etwa 1 bis 100 mg pro erwachsenen Menschen pro Tag bei parenteraler Verabreichung in Mehrfachdosis abhängig von dem Typ der Erkrankungen, der Stärke des zu behandelnden Zustands und dergleichen liegen.
- Die vorliegende Erfindung wird weiter detailierter durch die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und ein Versuchsbeispiel veranschaulicht. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte sind unkorrigiert.
- Eine Lösung aus 5 g 5-Chlor-2-Nitrobenzaldehyd-dimethylacetal und 8,8 g 4-Hydroxypiperidin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 80ºC 14 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereingt, um 4,3 g 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyddimethylacetal zu erhalten.
- Gelbes Öl
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,60-1,69(2H, m), 1,96-2,02(2H, m), 3,19-3,25(2H, m), 3,47(6H, s), 3,76-3,82(2H, m), 3,96-3,99(1H, m), 6,07(1H, s), 6,78(1H, dd, J=9,2 Hz, J=2,9 Hz), 7,21(1H, d, J=2,9 Hz), 8,01(1H, d, J=9,2 Hz)
- 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitro-p-Tolaldehyddimethylacetal wurde aus 5-Chlor-2-Nitro-p-Tolaldehydimethylacetal unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben, zubereitet.
- Gelbes Öl
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,48(1H, d, J=4,2 Hz), 1,70-1,80(2H, m), 2,00- 2,10(2H, m), 2,33(3H, s), 2,80-2,90(2H, m), 3,20- 3,30(2H, m), 3,43 (6H, s), 3,85-3,95(1H, m), 5,97(1H, s), 6,78(1H, dd, J=9,2 Hz, J=2,9 Hz), 7,33(1H, s)
- 4-Fluor-5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyd-dimethylacetal wurde aus 4,5-Difluor-2-Nitrobenz-aldehyddimethylacetal unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie in Referenzbeispiel 1 beschriebenen, hergestellt.
- Gelbes Öl
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,65-1,80(2H, m), 1,95-2,10(2H, m), 3,00-3,15(2H, m), 3,45(6H, s), 3,55-3,70(2H, m), 3,85-4,00(1H, m), 6,00(1H, s), 7,28(1H, d, J=10,4 Hz), 7,77(1H, d, J=12,6 Hz)
- Zu einer Lösung aus 4,3 g 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyddimethylacetal in 40 ml Aceton wurden 40 ml 2 N Salzsäure hinzugegeben. Nach Refluxen während 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um 3,5 g 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyd zu erhalten.
- Orangefarbenes Pulver
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,63-1,71(2H, m), 1,97-2,04(2H, m), 3,29-3,36(2H, m), 3,79-3,85(2H, m), 4,01-4,06(1H, m), 6,95(1H, dd, J=9,3 Hz, J=3,0 Hz), 7,14(1H, d, J=3,0 Hz), 8,10(1H, d, J=9,3 Hz), 10,53(1H, s)
- Sp 131-133 ºC
- Zu einer Lösung aus 10,1 g 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyd und 34,4 g Ethylmalonatnatriumsalz in 120 ml Pyridin wurden 9,9 g konzentrierte Schwefelsäure und 850 mg Piperidin hinzugegeben. Nach Refluxen während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert. Verdünnte Salzsäure wurde dem Rückstand hinzugegeben, und er wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, um 10,6 g Ethyl 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrozinnamat zu erhalten.
- Orangefarbenes Öl
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,35(3H, t, J=7,1Hz), 1,63-1,71(2H, m), 1,98- 2,03(2H, m), 3,23-3,29(2H, m), 3,75-3,81(2H, m), 3,99-4,04(1H, m), 4,29(2H, q, J=7,1 Hz), 6,22(1H, d, J=15,7 Hz), 6,80-6,86(2H, m), 8,10(1H, d, J=9,3 Hz), 8,29(1H, d, J=15,7 Hz)
- Eine Suspension aus 5,2 g Ethyl 5-(4-Hydroxypiperidin)-2- Nitrozinnamat und 1 g 5%-igem Palladium auf Kohlenstoff in 50 ml Essigsäure wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50ºC 14 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethanol rekristallisiert, um 1,9 g 6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Farblose Nadeln
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,35-1,65(2H, m), 1,70-1,85(2H, m), 2,35-2,40(2H, t, J=7,2 Hz), 2,65-2,85(4H, m), 3,30-3,45(2H, m) 3,50-3,65(1H, m), 4,64(1H, d, J=3,8 Hz), 6,65- 6,77(3H, m), 9,81(1H, s)
- Sp 204-211ºC
- Zu einer Lösung aus 200 mg 6-C4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril in 2 ml Pyridin wurden 92 mg Essigsäureanhydrid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 40 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 226 mg 6-(4-Acetoxypiperidin- 3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Farblose Nadeln
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,61-1,69(2H, m), 1,85-1,95(2H, m), 2,01(3H, s), 2,36-2,40(2H, m), 2,79-2,92(4H, m), 3,29-3,38(2H, m), 4,76-4,80(1H, m), 6,70-6,78(2H, m), 6,80(1H, s), 9,82(1H, s)
- Sp 217-222ºC
- Eine Suspension aus 3,5 g 2,4-Dichlorbenzofluorid, 1,28 g Triphenylphosphin, 865 mg Paradium(II)chlorid, 2,68 g Natriumiodide, 712 mg Nickel(II)bromid, 4,94 g Triethylamin und 1,79 g Ethylacrylat in 16 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 140ºC über Nacht in einer abgedichteten Röhre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgefiltert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,12 g Ethyl 3- Chlor-4-Trifluormethylzinnamat zu erhalten.
- Blasse braune Kristalle
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,35(3H, t, J=7,1 Hz), 4,29(2H, q, J=7,1 Hz), 6,51(1H, d, J=16,0 Hz), 7,47-7,72(4H, m)
- Sp 65-67 ºC
- Zu einer Lösung aus 100 g Ethyl 3-Chlor-4-Trifluormethylzinnamat und 1,8 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 42 ml 60%-tiger Salpetersäure bei -15ºC hinzugegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für ein paar Minuten wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatography gereinigt, um 102 mg Ethyl 5-Chlor-2-Nitro-4-Trifluormethylzinnamat zu erhalten.
- Blasse gelbe Kristalle
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,36(3H, t, J=7,1 Hz), 4,31(2H, q, J=7,1 Hz), 6,43(1H, d, J=15,9 Hz), 7,77(1H, s), 8,09(1H, d, J=15,8 Hz), 8,43(1H, s)
- Sp 42-44ºC
- Eine Lösung aus 50 g Ethyl 5-Chlor-2-Nitro-4-Trifluormethylzinnamat und 150 mg 4-Hydroxypiperidin in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 130ºC 20 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert und anschließend wurde 0,5 N Salzsäure und Ethylacetat zu dem Rückstand hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatography gereinigt, um 20 mg Ethyl 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitro-4-Trifluormethylzinnamat zu erhalten.
- Gelbes dickflüssiges Öl
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,36(3H, t, J=7,1 Hz), 1,73-1,81(2H, m), 2,02- 2,07(2H, m), 2,98-3,04(2H, m), 3,35-3,40(2H, m) 3,94-3,98(1H, m), 4,31(2H, g, J=7,1 Hz), 6,31(1H, d, J=15,8 Hz), 7,24(1H, s), 8,18(1H, d, J=15,8 Hz), 8,41(1H, s)
- Zu einer Lösung aus 3,1 g 6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril in 60 ml Essigsäure wurden 1,7 g Natriumnitrit hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurden Wasser und eine 17%-tige Methanol-Chloroform- Mischung zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Die Rohmischung wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und von 2- Propanol rekristallisiert, um 1,1 g 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Nitro-3,4-Dihydrocarbostyril und 130 mg 6-(4-Hydroxypiperidin)-5-Nitro-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- rotes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,26-1,54(2H, m), 1,79-1,82(2H, m), 2,44-2,56(2H, m), 2,73-2,79(2H, m), 2,94(2H, t, J=7,5 Hz), 3,03-3,08 (2H, m), 3,57-3,64(1H, m), 4,67(1H, d, J=4,3 Hz), 7,23(1H, s), 7,30(1H, s), 10,16(1H, s)
- Sp 203-206ºC
- Orangefarbenes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 270 MHz)
- δ: 1,37-1,46(2H, m), 1,70-1,80(2H, m), 2,45-2,49(2H, m), 2,65-2,73(4H, m), 2,91-2,95(2H, m), 3,53- 3,58(1H, m), 4,64(1H, d, J=4,4 Hz), 6,99(1H, d, J=8,7 Hz, 7,31(1H, d, J=8,7 Hz), 10,36(1H, s)
- Sp 258-261ºC
- Zu einer Lösung aus 300 mg 6-(4-Acetoxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril in 7 ml Chloroform wurden 370 mg N-Bromsuccinimid hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurde ein wässriges Natriumthiosulfat zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Die Rohmischung wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 87 mg 6-(4- Acetoxypiperidin)-7-Brom-3,4-Dihydrocarbostyril und 41 mg 6-(4-Acetoxypiperidin)-5-Brom-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Dieses 7-Bromcarbostyril wurde in 2,5 ml einer Chlorwasserstoff-Methanollösung aufgelöst und die Mischung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 56 mg 7-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 270 MHz)
- δ: 1,50-1,65(2H, m), 1,75-1,95(2H, m), 2,39-2,45(2H, m), 2,65-2,85(4H, m), 3,00-3,20(2H, m), 3,50- 3,70(1H, m), 7,07(2H, s), 10,05(1H, s)
- Sp 209-212ºC
- Das oben genannte 5-Bromcarbostyril wurde in 1 ml einer Chlorwasserstoff-Methanollösung aufgelöst und die Mischung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 24 mg 5-Brom-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,50-1,65(2H, m), 1,80-1,90(2H, m), 2,40-2,50(2H, m), 2,60-2,75(2H, m), 2,95-3,15(4H, m), 3,55- 3,70(1H, m), 6,83(1H, d, J=8,0 Hz), 7,03(1H, d, J=8,0 Hz), 10,10(1H, s)
- Sp 223-226ºC
- 7-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril und 5-Chlor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril_ wurden aus 6-(4-Acetoxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril_durch das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 2 beschriebenen, hergestellt mit der Ausnahme, daß N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid verwendet wurde.
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,60-1,75(2H, m), 1,90-2,05(2H, m), 2,52-2,56(2H, m), 2,75-3,00(2H, m), 3,15-3,30 (2H, br), 3,65- 3,80(1H, br), 7,02 (1H, s), 7,22(1H, s), 10,05(1H, s)
- Sp 195-199ºC
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,50-1,59(2H, m), 1,82-1,84(2H, m), 2,43-2,46(2H, m), 2,61-2,67(2H, m), 2,95-2,98(2H, m), 3,02- 3,07(2H, m), 3,57-3,62(1H, m), 4,63(1H, d, J=4,3 Hz), 6,77(1H, d, J=8,5 Hz), 6,98(1H, d, J=8,5 Hz), 10,06(1H, s)
- Sp 239-243ºC
- Zu einer Lösung aus 100 mg 7-Brom-6-(4-Acetoxypiperidin)- 3,4-Dihydrocarbostyril in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 36 mg Kupfer(I)cyanid hinzugegeben. Nach Refluxen während 8 Stunden wurden ein wässriges Ethylendiamin und Chloroform zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Nitrilverbindung zu erhalten. 1 N Natriumhydroxid (0,1 ml) wurde zu der Lösung der Nitrilverbindung in 1,5 ml Methanol hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde, wurden 0,1 ml 1 N Salzsäure und Chloroform der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, um 30 mg 7-Cyano-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Weißer Feststoff
- NMR (DMSO-d&sub6;, 270 MHz)
- δ: 1,60-1,75(2H, m), 1,90-2,05(2H, m), 2,56(2H, dd, J=6,4 Hz, J=7,9 Hz), 2,90-3,00(2H, m), 3,03(2H, dd, J=7,1 Hz, 7,9 Hz), 3,35-3,45(2H, m), 3,74(1H, m), 4,81(1H, d, J=4,3 Hz), 7,16(1H, s), 7,19(1H, s), 10,22 (1H, br-s)
- Sp 241-246ºC (dec.)
- Eine Lösung aus 30 mg 7-Cyano-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4- Dihydrocarbostyril in 3 ml 2 N Natriumhydroxid wurde 5 Stunden lang refluxiert. 2 N Salzsäure (3 ml) wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und anschließend wurde die Mischung unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Dichlormethan aufgelöst und 2 ml Methanol und ein Volumen Diazomethanetherlösung wurde unter Rühren zu der Lösung hinzugegeben. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 12 mg 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Methoxycarbonyl-3,4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Farblose Nadeln
- NMR (DMSO-d&sub6;, 270 MHz)
- δ: 1,45-1,60(2H, m), 1,75-185(2H, m), 2,42(2H, dd, J=7,2 Hz, J=7,8 Hz), 2,65-2,75(2H, m), 2,87(2H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 3,00-3,10(2H, m) 3,56(1H, m), 3,78(3H, s), 4,59(1H, d, J=4,3 Hz), 6,97(1H, s), 7,10(1H, s), 9,98(1H, br-s)
- Sp 157-162ºC
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Methyl-3,4-Dihydrocarbostyril wurde aus 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitro-p-Tolaldehyddimethylacetal durch das gleiche Verfahren, wie den in den Bezugsbeispielen 4 bis 6 beschriebenen zubereitet.
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,49-1,53(2H, m), 1,81-1,83(2H, m), 2,15(3H, s) 2,36-2,40(2H, m), 2,50-2,58(2H, m), 2,76-2,80(2H, m), 2,88-2,91(2H, m), 3,50-3,60(1H, br), 4,62(1H, d, J=3,9 Hz), 6,63(1H, s), 6,84(1H, s), 9,84(1H, s)
- Sp 159-163 ºC
- 7-Fluor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyril wurde aus 4-Fluor-5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitrobenzaldehyd-dimethylacetal durch das gleiche Verfahren, wie den in den Bezugsbeispielen 4 und 6 beschriebenen, zubereitet.
- Weißes Pulver
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,45-1,60(2H, m), 1,75-1,90(2H, m), 2,40(2H, t, J=7,5 Hz), 2,60-2,75(2H, m), 2,80(2H, t, J=7,5 Hz), 3,05-3,20(2H, m), 3,50-3,65(1H, m), 4,63(1H, d, J=4,1 Hz), 6,60(1H, d, J=13,1 Hz), 6,89(1H, d, J=9,0 Hz), 9,91(1H, s)
- Sp 214-217ºC
- Zu einer Lösung aus 45 mg 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Nitro- 3,4-Dihydrocarbostyril in 1 ml Pyridin wurden 40 mg Propionsäureanhydrid und 4 mg Dimethylaminopyridin hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert. Wasser und Chloroform wurden zu dem Rückstand hinzugegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 39 mg 6- (4-Propionyloxypiperidin)-7-Nitro-3, 4-Dihydrocarbostyril zu erhalten.
- Orangefarbenes Pulver
- NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
- δ: 1,16(3H, t, J=7,6 Hz), 1,81-1,89(2H, m), 2,00- 2,06(2H, m), 2,35(2H, q, J=7,6 Hz), 2,64-2,67(2H, m), 2,90-3,02(4H, m), 3,14-3,20(2H, m), 4,92- 4,98(1H, m), 7,01(1H, s), 7,28(1H, s), 8,31(1H, s)
- Sp 203-210ºC
- 6-(4-Hydroxypiperidin)-7-Trifluormethyl-3,4-Dihydrocarbostyril wurde aus Ethyl 5-(4-Hydroxypiperidin)-2-Nitro-4- Trifluormethylzinnamat durch das gleiche Verfahren, wie das in Referenzbeispiel 6 beschriebene zubereitet.
- Blasse gelbe Kristalle
- NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz)
- δ: 1,46-1,54(2H, m), 1,79-1,81(2H, m), 2,44-2,51(2H, m), 2,73-2,79(2H, m), 2,92-2,95(2H, m), 3,03- 3,08(2H, m), 3,58-3,63(1H, m), 4,63(1H, d, J=4,1 Hz), 7,22(1H, s), 7,29(1H, s), 10,13(1H, s)
- Sp. 167-169ºC
- Hemmende Wirkung auf durch Adenosindiphosphat CADP) ausgelöste Thrombozytenaggregation.
- Thrombozytenreiches Plasma (platelet rich plasma-PRP) wurde aus Blut von japanischem weißen Kaninchen zubereitet, das aus der Halsschlagader in eine 3,8%-tiges Natriumcitrat (1/10 Volumen) enthaltende Spritze gezogen und bei 400 x g 10 Minuten lang zentrifugiert wurde. Thrombozytenaggregation in PRP wurde durch 20 µm ADP ausgelöst und durch das Turbidimeterverfahren unter Verwendung eines Aggregomators (Hema-Tracer: Niko Bioscience Co., Ltd., Japan) bestimmt. Die Potenz der Verbindung in dieser Erfindung wurde ausgedrückt durch die Konzentration, bei der die Verbindung 50% der Thrombozytenaggregation (IC&sub5;&sub0; : µM) hemmte.
Claims (7)
1. Eine Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung gemäß
der Formel:
in der R¹ eine Hydroxygruppe oder Acyloxygruppe mit 2 bis
11 Kohlenstoffatomen darstellt; von R² und R³ das eine eine
Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, und das andere ein
Wasserstoffatom darstellt; einschließlich ihrer pharmazeutisch
verträglichen Salze.
2. Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung nach Anspruch
1, gemäß der Formel
in der von R² und R³ das eine eine Nitrogruppe, eine
Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Haloalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein
Halogenatom und das andere ein Wasserstoffatom darstellt,
einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung nach Anspruch
2, gemäß der Formel
in der R³' eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine
Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom
darstellt, einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze.
4. Piperidin-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung nach Anspruch
3, gemäß der Formel
in der R³" eine Cyanogruppe, eine Haloalkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellt,
einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Eine
7-Fluor-6-(4-Hydroxypiperidin)-3,4-Dihydrocarbostyrilverbindung nach Anspruch 4,
gemäß der Formel
einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche und einen
pharmazeutischen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 5 für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung mit Thrombozytenaggregation inhibierender Aktivität.
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