DE69632194T2

DE69632194T2 - Galanthamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzmittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE69632194T2
Application number: DE69632194T
Authority: DE
Inventors: Claude Thal; Catherine Guillou; Aude Mary; Dolor Renko; Pierre Potier; Yves Christen
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1996-07-19
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2016-07-20
Also published as: WO1997003987A1; JP4177894B2; ZA966163B; IL122739A0; MX9800407A; AU6662396A; CA2227235C; DE69632194D1; DK0839149T3; ES2218596T3; ATE264332T1; US5958903A; EP0839149B9; EP0839149B1; NO980215L; CA2227235A1; NO980215D0; GB9514821D0; JPH11509541A; PT839149E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Galantamin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und ihre Verwendung insbesondere als Cholinesterase-Hemmer.
Eine gewissen Zahl von Cholinesterase-Hemmern ist klinisch verwendet worden, um die neuromuskuläre Blockade zu antagonisieren, die durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien induziert wird, um die verschiedenen Anomalien zu mildern, die mit der cholinergen Weiterleitung verbunden sind, wie die Aufrechterhaltung der Muskelkraft bei Kranken, die an Myasthenia gravis pseudoparalytica leiden, oder die Behandlung von Glaukom. Seit einigen Jahren haben sich die pharmakologischen Untersuchungen an Cholinesterase-Hemmern stark entwickelt, was zur Entwicklung von Medikamenten wie Tacrin führte. Diese Verbindung mildert die Symptome der Alzheimer-Krankheit, die das Ergebnis eines fortschreitenden neurodegenerativen Prozesses ist, der durch einen Verlust des Kurzzeit- und Langzeitgedächtnisses, der kognitiven Funktionen und der intellektuellen Leistungen gekennzeichnet ist. Unter diesen Hemmern ist Galantamin der Formel
wohlbekannt. Es ist ein Alkaloid der Familie der Amaryllidaceae, das aus dem Schneeglöckchen Galantus nivalis isoliert wurde. Dieses Alkaloid ist ein reversibler Acetylcholinesterase-Hemmer und wird allgemein bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und in jüngerer Zeit den senilen Demenzen vom Alzheimer-Typ verwendet. Galantamin-Hydrobromid wird klinisch unter dem Handelsnamen Nivaline^® verwendet.
Gegenstand der Erfindung sind also Produkte der allgemeinen Formel
in der

A eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe darstellt, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält;
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR'R" oder -N⁺R'R''R''' darstellt, in der
R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom; einen Cyanorest; einen Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst; einen Arylrest, der mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, wobei der Arylrest aus Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazolyl-, Oxazol-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl-, Benzofuryl- und Indolylresten ausgewählt ist; oder R' und R'' miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Heterocyclus bilden, der aus Pyrrol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiazolidin- und Phthalimidresten ausgewählt ist; R''' einen Cyanorest, einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst;
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel -A-R darstellt, in der A und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen;
R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R'₉ darstellt, in der R'₉ einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest darstellt, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält;
X ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.

Das pharmazeutisch annehmbare Anion X^– kann durch organische oder anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Citronen-, Propion-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Wein-, Zimt-, Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure, gebildet sein.
Das Produkt der Formel Ia, wie oben definiert, steht bei gewissen pH-Werten mit dem Produkt, das der Formel Ib entspricht
in der R, A, R₆ und R₉ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, gemäß dem folgenden Schema im Gleichgewicht
Das Vorliegen dieses Gleichgewichts gemäß dem pH-Wert kann für die Überschreitung von biologischen Barrieren gemäß der verwendeten Verabreichungsweise interessant sein.
Demgemäß bilden die Produkte der Formel Ib, wie oben definiert, sowie die Salze dieser Produkte ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
In den nachstehend angegebenen Ausdrücken stellt der Ausdruck Halogen einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-, bevorzugt einen Bromrest dar.
Der Ausdruck gesättigtes Alkylen bezeichnet eine lineare (Polymethylen) oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst. So kann der Ausdruck Alkylen den Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- (Pentamethylen), Hexylen- (Hexamethylen), Heptylen-, Octylen-, Nonanylen-, Decanylen-, Undecanylen- und Dodecanylenrest bezeichnen.
Unter ungesättigter Alkylengruppe versteht man Gruppen, die eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen umfassen.
Man versteht darunter insbesondere die Gruppen, die eine oder mehrere Doppelbindungen umfassen und insbesondere die Alkylengruppen, die eine Doppelbindung umfassen, wie die Vinylen- (oder Ethenylen-) Gruppe, die Propenylengruppe. Man versteht darunter auch die Gruppen, die eine oder mehrere Dreifachbindungen umfassen und insbesondere die Alkinylengruppen, die eine Dreifachbindung umfassen, wie die Ethinylen- oder Propinylengruppe.
Diese verschiedenen Gruppen können auch verzweigt sein. Man kann beispielsweise die Ethylethylengruppe, die Gruppe der Formel CH₃-CH-CH₂- oder die Gruppe 4-Propyl-2-pentenylen anführen.
Der Ausdruck Alkyl bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst. Vorzugsweise stellt der Ausdruck Alkyl einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und insbesondere den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- und tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexylrest dar.
Der Ausdruck Alkenyl bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkenylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst. Vorzugsweise stellt der Ausdruck Alkenyl einen linearen oder verzweigten Alkenylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und insbesondere den Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest dar.
Der Ausdruck Halogenalkyl bezeichnet vorzugsweise einen Alkylrest, der wie oben definiert ist und mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, wie beispielsweise Bromethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl oder auch Pentafluorethyl.
Der Ausdruck Alkylthio bezeichnet die Reste, in denen der Alkylrest die oben angegebene Bedeutung aufweist. Vorzugsweise stellt der Ausdruck Alkylthio einen Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio- oder Pentylthiorest dar.
Die Alkoxyreste bezeichnen die Reste, deren Alkylrest die oben angegebene Bedeutung aufweist. Man bevorzugt den Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy- oder tert-Butyloxyrest.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet ein gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die gesättigten Cycloalkylreste können aus dem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest ausgewählt sein. Die ungesättigten Cycloalkylreste können aus dem Cyclobuten-, Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cyclopentandien- oder Cyclohexadienrest ausgewählt sein.
Der Ausdruck gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Alkylreste substituiertes Amino stellt einen Aminorest dar, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, wie oben definiert, substituiert ist. Vorzugsweise bezeichnet dieser Ausdruck den Aminorest, die Monoalkylaminoreste, wie Methylamino oder Ethylamino, oder Dialkylamino, wie Dimethylamino oder Diethylamino.
Der Ausdruck Heterocyclus bezeichnet einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert ist und 3 bis 9 Kohlenstoffatome und mindestens ein Stickstoffatom enthält. Der Heterocyclus kann mehrere identische oder verschiedene Heteroatome enthalten. Vorzugsweise sind die Heteroatome aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt. Beispiele für einen Heterocyclus sind der Pyrrol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiazolidin- oder Phthalimidrest.
Der Ausdruck Acyl bezeichnet einen Acylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Acryloyl-, Crotonoyl- oder Benzoylrest.
Der Ausdruck Aryl stellt einen ungesättigten Rest dar, der aus einem Cyclus oder aus kondensierten Cyclen aufgebaut ist; jeder Cyclus kann gegebenenfalls ein oder mehrere identische oder verschiedene Heteroatome enthalten, die aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind. Beispiele für einen Arylrest sind der Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl-, Benzofuryl- und Indolylrest.
Spezieller betrifft die Erfindung die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte, insbesondere die Produkte, die den folgenden Formeln entsprechen:

– Galantaminiummethansulfonat
– 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantaminiumtrifluoracetat;
– 10-N-Demethyl-10-N-(6'-phthalimidohexyl)galantaminiumtrifluoracetat;
– 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantaminiumtrifluoracetat:
– 10-N-Demethyl-10-N-(10'-phthalimidodecyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 10-N-Demethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 6-O-Demethyl-6-O-(4'-phthalimidobutyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 6-O-Demethyl-6-O-(10'-phthalimidodecyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 6-O-Demethyl-6-O-(12'-phthalimidododecyl)galantaminium-Hydrobromid;
– 10-N-Demethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galantaminium-Hydrobromid.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formeln Ia und Ib, wie oben definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) entweder direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oxidiert,
in der R, A und R₆ die oben angegebene Bedeutung aufweist;
b) oder die Verbindung der Formel (1a), wie oben definiert, in ihr N-Oxid der Formel (2a) überführt,
in der R, A und R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, das Produkt der Formel (2a) unter Inertatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur mit einem Säureanhydrid reagieren lässt,

um ein Produkt der Formel Ia oder Ib zu erhalten, in der R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, und,
wenn das Produkt der Formel Ia oder Ib gewünscht wird, in der R₉ für R'₉ steht, das so erhaltene entsprechende Produkt der Formel Ia, in der R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Produkt behandelt, das eine nukleophile Funktion der Formel R'₉Y darstellt, in der R'₉ die oben angegebene Bedeutung aufweist und Y einen geeigneten Rest darstellt, um die Verbindung der Formel (1b) zu erhalten,
in der R, A, R₆ und R'₉ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, dann

a) entweder direkt die Verbindung der allgemeinen Formel (1b) oxidiert,
b) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (1b) in ihr N-Oxid der Formel (2b) überführt,
in der R, A, R₆ und R'₉ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, das Produkt der Formel (2b) unter Inertatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur mit einem Säureanhydrid reagieren lässt,

um ein Produkt der Formel Ia oder Ib zu erhalten, in der R₉ für R'₉ steht.

Die Produkte der Erfindung, in denen R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, können also direkt durch Oxidation der Verbindung (1a) oder indirekt ausgehend von derselben Verbindung der Formel (1a) erhalten werden. Die Produkte der Erfindung, in denen R₉ für R'₉ steht, können ebenfalls direkt durch Oxidation der Verbindung der Formel (1b) oder indirekt ausgehend von derselben Verbindung der Formel (1b) erhalten werden.
Die direkte Oxidation kann gemäß den Verfahren zur Oxidation von Aminen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. So kann die Oxidation unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 10 und 30 °C in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, in Anwesenheit von N-Bromsuccinimid und Azodiisobutyronitril (AIBN) durchgeführt werden. Die Oxidation kann auch in Anwesenheit von Iod in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (1a) oder (1b) wird gemäß einem klassischen Verfahren zur Herstellung von N-Oxid, wie beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure unter milden Bedingungen, in ihr N-Oxid überführt, das der Formel (2a) bzw. (2b) entspricht. Die Reaktion der Verbindung der Formel (2a) oder (2b) mit einem Säureanhydrid kann in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur durchgeführt werden; sie wird bevorzugt mit Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (1b) wird ausgehend vom entsprechenden Produkt der Formel, in der R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten, indem man das Letztgenannte mit einem Produkt der Formel R'₉Y, das eine nukleophile Funktion darstellt, gemäß klassischen Verfahren der nukleophilen Addition an Iminium-Funktionen, die dem Fachmann bekannt sind, reagieren lässt; in diesem Produkt der Formel R'₉Y weist R'₉ die oben angegebene Bedeutung auf und kann Y ein Metallelement darstellen, wie im Fall der Magnesium-, Lithium- und Alkylstannylverbindungen, in denen Y entsprechend MgHalogen, Li, Sn(Y')₃ darstellt, worin Y' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise den Methyl-, Butyl- oder Allylrest darstellt.
Die Verbindungen der Formel (1), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, sind im europäischen Patent EP 236684 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (1a), in der R eine Gruppe der Formel -NR'R'' oder -N+R'R''R''' darstellt, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 1 ausgehend von Galantamin erhalten werden. Die Reaktionen der O-Demethylierung, der Addition einer Verbindung der Formel R-A-X, in der R und A wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, oder der Oxidation, wie im Reaktionsschema 1 definiert, werden gemäß dem Fachmann bekannten klassischen Verfahren durchgeführt. Weiter kann die Verbindung der Formel (1a), in der R eine Phthalimidogruppe darstellt, als Ausgangsverbindung für die Synthese einer Verbindung der Formel (1a) verwendet werden, in der -NR'R'' für -NH₂ steht. Diese Verbindung (1a), in der -NR'R'' für -NH₂ steht, kann selbst auch als Ausgangsverbindung für die Synthese der Verbindungen (1) verwendet werden, in denen -NR'R'' eine substituierte Aminogruppe darstellt.
Die Erfindung betrifft auch die Produkte der Formel (1a), (1b) und (2b), wie vorstehend beschrieben, in denen R eine Gruppe der Formel -NR'R" oder – N+R'R''R''', wie vorstehend definiert, darstellt, als neue Industrieprodukte und insbesondere als neue Industrieprodukte, die zur Herstellung der Produkte der Formel Ia oder Ib bestimmt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cholinesterase-Hemmer. Diese Eigenschaft macht sie für eine pharmazeutischen Verwendung geeignet. Sie können auch in verschiedenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden. So können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, aber auch von senilen Demenzen des Alzheimer-Typs verwendet werden.
Man findet nachstehend im experimentellen Teil eine Erläuterung der pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung.
Die vorliegende Anmeldung betrifft auch die Produkte der Formel Ia oder 1b, wie vorstehend definiert, sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel Ib als Medikamente sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eines der Medikamente, wie vorstehend definiert, als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der Medikamente, wie vorstehend definiert, als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs, beispielsweise als Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien vorliegen. Bei den geeigneten festen Trägern kann es sich beispielsweise um Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs handeln.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirupe. Bei den geeigneten flüssigen Trägern kann es sich beispielsweise um Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glycole, handeln.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf klassischen Verabreichungswegen, wie oral, parenteral oder intramuskulär, verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der Formel Ia (oder Ib), wie vorstehend definiert, für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten bestimmt sind, sowie von Medikamenten, die zur Behandlung von senilen Demenzen bestimmt sind.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die vorstehenden Verfahren zu erläutern, und sollten in keinem Fall als Beschränkung des Bereichs der Erfindung angesehen werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Herstellung 1: Norgalantamin
Man rührt eine Lösung von 1,73 g (5,7 mMol) Galantamin-N-oxid und 3,17 g (11,4 mMol, 2 Äq) FeSO₄-7H₂O in 100 ml Methanol eine Stunde 30 min bei 10°C unter Argon. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt der Reaktion wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung Dichlormethan/Methanol (80 : 20) als Eluent gereinigt. Die am wenigsten polare Fraktion ergibt Galantamin, und die polarste Fraktion ergibt hauptsächlich Norgalantamin in Form eines weißen Schaums (Ausbeute = 76%).
¹H-NMR (300 MHz-CD₃OD): 6,71 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,63 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,12 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 5,91 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 4,53 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, J = 5 Hz, H₃); 4,06 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 3,89 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,79 (3H, s, OCH₃); 3,25 (2H, m, H₁₁); 2,49 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,24 (1H, ddd, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 3 Hz, H_4,β); 1,84 (2H, m, H₁₂).
Herstellung 2: 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin
Man gibt 2,11 g (7,5 mMol, 1,2 Äq) N-(4-Brombutyl)phthalimid und 1,7 ml Triethylamin zu einer Lösung von 1,70 g (6,2 mMol) Norgalantamin in 50 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird gerührt, dann über 20 Stunden zum Rückfluss gebracht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 10 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser aufgenommen. 1N Salzsäure wird bis zu pH 4–5 dazugegeben. Die organische Phase wird gewonnen, dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (90/10) als Eluent gereinigt, was das Endprodukt in Form eines gelben Öls ergibt (Ausbeute = 81%).
¹N-NMR (300 MHz – CD₃OD): 7,83–7,72 (4H, m, Phthalimido); 6,61 (1H, d, H₇); 6,54 (1H, d, H₈); 6,14 (1H, d, H₁); 5,91 (1H, dd, H₂); 4,53 (1H, breites s, H_4a); 4,15 (1H, d, H_9,α); 4,13 (1H, breites t, H₃); 3,77 (1H, d, H_9,β); 3,75 (3H, s, OCH₃); 3,65 (2H, t, H₄); 3,34 (1H, breites t, H_11,α); 3,14 (1H, dm, H_11,β); 2,57–2,44 (3H, m, H_1', H_4,α); 2,14-2,01 (2H, m, N_12,α, H_4,β); 1,63 (2H, m, H_2'); 1,59- 1,48 (3H, m, H_3', H_12,β).
Herstellung 3: 10-N-Demethyl-N-(6'-phthalimidohexyl)galantamin
Die Reaktion wird gemäß dem im Herstellungsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, indem man N-(6-Bromhexyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet (Ausbeute = 80%).
¹N-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,85–7,82 (2H, m, Phthalimido); 7,72–7,69 (2H, m, Phthalimido); 6,66 (1H, d, H₇); 6,61 (1H, d, H₈); 6,09 (1H, d, H₁); 6,00 (1H, dd, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, H₃); 4,12 (1H, d, H_9,α); 3,83 (3H, s, OCH₃); 3,80 (1H, d, H_9,β); 3,66 (2H, t, H_6'); 3,35 (1H, breites t, H_11,α); 3,16 (1H, breites d, H_11,β) 2,68 (1H, dm, H_4,β); 2,52–2,39 (2H, m, H_1'); 2,10–1,96 (2H, m, H_12,α, H_4,β); 1,72–1,60 (2H, m, H₅'); 1,54–1,41 (3H, m, H_2', H_12,β); 1,38–1,29 (4H, m, H_4', H_3').
Herstellung 4: 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid
Man gibt 116 mg (0,67 mMol, 1,1 Äq) 70%-ige Metachlorperbenzoesäure zu einer Lösung von 203 mg (0,43 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan. Die Reaktion wird unter Inertatmosphäre zweieinhalb Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung Dichlormethan/Methanol (80/20) als Eluent gereinigt, was das reine Produkt in Form eines weißen Schaums liefert (86%).
¹H-NMR (250 MHz – CD₃OD): 7,82–7,70 (4H, m, Phthalimido); 6,80–6,55 (2H, s, H₇, H₈); 6,08 (2H, s, H₁, H₂); 4,84 (1H, breites d, N_9,α); 4,69 (1H, breites s, H_4a); 4,41 (1H, d, H_9,β); 4,18 (1H, t, H₃); 4,11–3,89 (1H, m, H_11,α); 3,85–3,78 (1H, m, H_11,β); 3,82 (3H, s, OCH₃); 3,64 (2H, t, H_4'); 3,15–3,05 (2H, m, H_1'); 2,71 (1H, dm, H_a,α); 2,05 (1H, ddd, H_4,β); 1,97–1,83 (2H, m, H₁₂); 1,75–1,63 (4H, m, H_2', H_3').
Herstellung 5: 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantamin
Die Reaktion wird gemäß dem im Herstellungsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, indem man N-(-Bromoctyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet (Ausbeute = 82%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,84 (2H, m, H_{ar meta}); 7,71 (2H, m, H_{ar ortho}); 6,66 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,61 (1 H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,08 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 6,00 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, H₃); 4,13 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 3,83 (3H, s, OCH₃); 3,80 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_8'); 3,35 (1 H, breites t, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 3,17 (1H, breites d, J = 15 Hz, H_11,β); 2,68 (1H, dm, J = 15,5 Hz, H_4,α); 2,46 (2H, m, H_1'); 2,40 (1H, breites s, OH); 2,08–1,97 (2H, m, H_12,α, H_4,β); 1,65 (2H, m, H₇); 1,54–1,43 (3H, m, H_12,β, H_2'); 1,31 (4H, breites s, H_6', H_3'); 1,26 (4H, m, H_4', H_5').
Herstellung 6: 10-N-Demethyl-10-N-(10'-phthalimidodecyl)galantamin
Die Reaktion wird gemäß dem im Herstellungsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, indem man N-(10-Bromdecyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet (Ausbeute = 84%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,82 (2H, m, H_{ar meta}); 7,70 (2H, m, H_{ar ortho}); 6,66 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,61 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,09 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 5,99 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, H₃); 4,13 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 3,82 (3H, s, OCH₃); 3,81 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_10'); 3,35 (1H, breites t, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, N_11,α); 3,17 (1H, breites d, J = 15 Hz, H_11,β); 2,67 (1H, dm, J = 14 Hz, H4,α); 2,47 (2H, m, H_1'); 2,09–1,97 (2H, m, H_12,α, H_4,β); 1,66 (2H, m, H_9'); 1,54–1,46 (3H, m, H_12,β, H_2'); 1,31 (2H, breites s, H_8'); 1,25 (10H, breites s, H_3', H_4', H_5', H_6', H_7').
Herstellung 7: 10-N-Demethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)galantamin
Die Reaktion wird gemäß dem Herstellungsbeispiel 2 unter Verwendung von N-(12-Bromdodecyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid durchgeführt (Ausbeute 81%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,84 (2H, m, H_{ar meta}); 7,70 (2H, m, H_{ar ortho}); 6,66 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,61 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,09 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 6,00 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, H₃); 4,13 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 3,83 (3H, s, OCH₃); 3,82 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,67 (2H, t, J = 7 Hz, H_12'); 3,36 (1H, breites t, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 3,18 (1H, breites d, J = 15 Hz, H_11,β); 2,68 (1H, dm, J = 15,5 Hz, H_4,α); 2,46 (3H, m, OH, H_1'); 2,05–1,96 (2H, m, H_12,α, H_4,β); 1,66 (2H, m, H_11'); 1,54 – 1,45 (3H, m, H_12,β, H_2'); 1,31 (2H, m, H_10'); 1,24 (14H, breites s, H_3', H_4', H_5', H_6', H_7', H_8', H_9').
Herstellung 8: 6-O-Demethylgalantamin
Man gibt 8 ml (7,96 mMol, 4,5 Äq) 1 M L-Selectride in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 507 mg (1,77 mMol) Galantamin in 20 ml Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung 20 Stunden unter Argon auf 67°C. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0°C ab, man verdünnt mit 25 ml Ethylacetat, dann gibt man langsam 25 ml Wasser dazu. Man trennt die wässrige Phase von der organischen Phase ab und konzentriert diese im Vakuum. Man reinigt das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 9 : 1), was einen beigen Festkörper ergibt, der nach Umkristallistion aus Aceton 6-O-Demethylgalantamin liefert (Ausbeute = 95%).
¹H-NMR (250 MHz – CD₃OD): 8,06 (H, s, H₉); 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 6,43 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,01 (1H, dd, J₁ =10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,78 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₁); 4,53 (1H, breites s, H_4a); 4,15 – 4,05 (2H, m, H₃, H_11,α); 3,81 (1H, dm, J = 16 Hz, H_11,β); 3,57 (3H, s, NCH₃); 2,56 (1H, dm, J = 15,5 Hz, _H4,α); 2,18 -2,06 (3H, m, H_4,β, H₁₂).
Herstellung 9: 6-O-Demethyl-6-O-(4'-phthalimidobutyl)galantamin
Eine Lösung von 79 mg (0,29 mMol) 6-O-Demethylgalantamin and 94 mg (0,29 mMol) Cäsiumcarbonat in 3 ml destilliertem Dimethylformamid wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 90 mg (0,32 mMol, 1,1 Äq) N-(4-Brombutyl)phthalimid werden anschließend dazugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 3 × 20 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Dickschicht-Chromatographie mit einer Elutionsmischung : Dichlormethan 90/Methanol 10/Ammoniak-Dämpfe gereinigt (Ausbeute: 70%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,89 (2H, m, H_{ar ortho}); 7,77 (2H, m, H_{ar meta}); 6,64 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,05 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 6,02 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 4,57 (1H, breites s, H_4a); 4,11 (1H, breites t, J = 4,5 Hz, H₃); 4,10 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 3,95 (2H, m, H₄); 3,69 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,68 (2H, t, J = 7 Hz, H_1'); 3,28 (1 H, breites t, J₁ = 14 Hz, H_11,α); 3,06 (1H, breites d, J = 14 Hz, H_11,β); 2,68 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,42 (3H, s, NCH₃); 2,11 (1H, dm, J = 15 Hz, H_12,α); 1,99 (1H, ddd, J = 15 Hz, H_4,β; 1,89-1,72 (3H, m, H_2', H_12,β); 1,63 (2H, m, H_3').
Herstellung 10: 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantamin
Indem man auf die gleiche Weise wie in der Herstellung 9 arbeitet, aber N-(8-Bromoctyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 45%).
¹H-NMR (200 MHz-CDCl₃):7,83 (2H, m, N_{ar ortho}); 7,71 (2H, m, H_{ar meta}); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,05 (1H, d, J = 10,25 Hz, H₁); 5,98 (1H, dd, J₁ = 10,25 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 4,59 (1 H, breites s, H_4a); 4,12 (1H, breites t, H₃); 4,08 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,α); 4,02 (2H, m, H_8'); 3,67 (1H, d, J = 16 Nz, H_9,β); 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz, H_1'); 3,28 (1 H, breites t, J₁ = 14 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 3,04 (1H, m, J = 14 Hz, H_11,β); 2,83 (1 H, breites s, OH); 2,68 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,39 (3H, s, NCH₃); 2,11 (1H, dm, J = 13,5 Hz, H_12,α); 1,99 (1H, ddd, J = 16 Hz, H_4,β); 1,75–1,53 (5H, m, H_7', H_2', H_2,β); 1,33 (8H, breites s, H_3', H_6', H_4', H_5').
Herstellung 11: 6-O-Demethyl-6-O-(10'-phthalimidodecyl)galantamin
Indem man auf die gleiche Weise wie in der Herstellung 8 arbeitet, aber N-(10-Bromdecyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 48%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,84 (2H, m, H_{ar meta}); 7,71 (2H, m, H_{ar ortho}); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,05 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 6,00 (1H, dd, J₁ = 10,25 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 4,58 (1 H, breites s, H_4a); 4,13 (1H, breites t, H₃); 4,12 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_9,α); 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz, H₁₀); 3,67 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_9,β); 3,65 (2H, t, J = 7 Hz, H_1'); 3,27 (1 N, breites t, J₁ = 14,5 Hz, J₂ =13 Hz, H_11,α); 3,16 (1H, breites d, J = 14,5 Hz, H_11,β); 2,66 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,44 (1 H, s, OH); 2,36 (3H, s, NCH₃); 2,07 (1H, dm, J = 13 Hz, H_12,α); 1,99 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,β); 1,74 – 1,53 (5H, m, H_2', H_9', H_12,β,); 1,31 (12H, breites s, H_3', H_4', H_5', H_6', H_7', H_8').
Herstellung 12: 6-O-Demethyl-6-O-(12'-phthalimidododecyl)galantamin
Indem man auf die gleiche Weise wie in der Herstellung 9 arbeitet, aber N-(12-Bromdodecyl)phthalimid anstelle von N-(4-Brombutyl)phthalimid verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 67%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 7,85 (2H, m, Har meta); 7,70 (2H, m, Har ortho); 6,66 (1H, d, J = 8 Hz, H₇); 6,59 (1H, d, J = 8 Hz, H₈); 6,07 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 5,99 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 4,60 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, H₃); 4,13 (1H, d, J = 15 Hz, N_9,α); 4,03 (2H, t, J = 7 Hz, H_12'); 3,69 (1H, d, J = 15 Hz, H_9,β); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_1'); 3,29 (1H, breites t, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 3,18 (1H, breites d, J = 15 Hz, H_11,β); 2,67 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,46 (1H, s, OH); 2,38 (3H, s, NCH₃); 2,09 (2H, 1H, dm, J = 14 Hz, H_12,α); 1,96 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,β); 1,76- 1,55 (5H, m, H_2', H_11', H_12,β); 1,35 (16H, breites s, H_3', H_4', H_5', H_6', H_7', H_8', H_9', H_10').
Herstellung 13: 10-N-Demethyl-10-N-(6'-aminohexyl)galantamin
Zu einer Lösung von 1,67 g (3,32 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(6'-phthalimidohexyl)galantamin in 50 ml 95%-igem Ethanol werden tropfenweise 323 μl (2 Äq, 6,64 mMol) Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden gerührt und zum Rückfluss gebracht. 5N Salzsäure wird bis pH 1 dazugegeben. Der gebildete weiße Niederschlag wird durch Filtration entfernt, dann wird das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird anschließend in 60 ml Ethanol/Wasser (2 : 1) gelöst, und Natriumcarbonat wird bis zu pH 10 dazugegeben. Die Lösung wird mit 5 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (88 : 10 : 2) gereinigt, was einen weißen Festkörper ergibt (Ausbeute = 75%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 6,66 (1H, d, J = 8,25 Hz, H₇); 6,61 (1H, d, J = 8,25 Hz, 6,09 (1H, d, J = 10,25 Hz, H₁); 5,99 (1H, dd, J₁ = 10,25 Hz, J₂ = 4,75 Hz, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,14 (1H, breites t, J = 4,75 Hz, H₃); 4,13 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_9,α); 3,83 (3H, s, OCH₃); 3,81 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_11,β); 3,35 (1H, breites t, J = 13 Hz, H_11,α); 3,17 (1H, breites d, J = 15 Hz, H_11,β); 2,68 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_6'); 2,55–2,40 (2H, m, H_1'); 2,09–2,04 (2H, m, H_12,α); 2,01 (1H, m, H_12,α); 2,01 (1H, ddd, J₁ =16 Hz, J₂ = 5 Hz, H_4,β); 1,77 (1H, breites s, NH₂, OH); 1,55–1,37 (5H, m, H_12,β, H_2', H_5'); 1,35–1,23 (4H, m, H_4', H_3').
Herstellung 14: 10-N-Demethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galantamin
198 mg (2,40 mMol, 2 Äq) Natriumacetat werden zu einer Lösung von 75 mg (0,20 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(6'-aminohexyl)galantamin in 1,5 ml Essigsäure gegeben (Reaktions-pH = 7). Die Mischung wird 10 Minuten unter Argon auf 70°C erwärmt, dann werden 29 μl (0,22 mMol, 1,1 Äq) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran dazugegeben. Am Ende von 3 Stunden werden 10 ml Wasser (pH 5), dann kleine Mengen an Natriumcarbonat dazugegeben, um die Lösung auf pH 9 zu bringen. Die wässrige Phase wird anschließend mit 3 × 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Dickschicht-Chromatographie mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 10 : Dämpfe) aufgetrennt, was die Verbindung in Form eines farblosen Öls ergibt (Ausbeute = 79%).
¹H-NMR (250 MHz – CDCl₃): 6,67 (1H, d, J = 8,25 Hz, H₇); 6,64 (2H, t, J = 2 Hz, H_8', H_11'); 6,61 (1H, d, J = 8,25 Hz, H₈); 6,14 (2H, t, J = 2 Hz, H_9', H_10'); 6,09 (1H, dd, J₁ = 10,5 Hz, J₂ = 1 Hz, H₁); 6,00 (1H, dd, J₁ =10,5 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 4,61 (1H, breites s, H_4a); 4,15 (1H, breites t, J = 4,75 Hz, H₃); 4,14 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_9,α); 3,86 (2H, t, J = 7 Hz, H_6'); 3,84 (3H, s, OCH₃); 3,81 (1H, d, J = 15,5 Hz, H_9,β); 3,37 (1H, breites t, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 3,16 (1H, dt, J1 = 15 Hz, J₂ = 5, J₃ = 3, H_11,β); 2,73 – 2,65 (2H, m, H_4,β, OH); 2,56 – 2,38 (2H, m, H_1'); 2,10–2,05 (1H, m, H_12,α); 2,01 (1H, ddd, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5,5 Hz, J₃ = 2,5 Hz, H_4,β); 1,75 (2H, m, H_5'); 1,55–1,42 (3H, m, H_12,β, H_2'); 1,32–1,27 (4H, m, H_4', H_3').
Beispiel 1: Galantaminmethansulfonat
Man gibt 87 mg (0,49 mMol, 1,3 Äq) N-Bromsuccinimid zu einer Lösung von 127 mg (0,44 mMol) Galantamin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionsmischung wird 21 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Inertatmosphäre gerührt. Man extrahiert dann mit Dichlormethan (3 × 30 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 5 ml Tetrahydrofuran und 76 μl Methansulfonsäure aufgenommen. Die Mischung wird 1 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Inertatmosphäre gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mit Ethylacetat gewaschen, dann auf einer präparativen Platte mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (80/20) als Eluent gereinigt, wodurch man die gewünschte Verbindung in Form des Methansulfonats erhält (Ausbeute = 64%).
¹N-NMR (250 MHz – CDCl₃): 8,67 (1H, s, H₉); 7,51 (1H, d, H₇); 7,05 (1H, d, H₈); 6,21 (1H, dd, H₂); 5,71 (1H, d, H₁); 4,87 (1H, breites s, H_4a); 4,54 (1H, dd, H₃); 4,30–4,10 (2H, m, H₁₁); 4,02 (3H, s, NCH₃); 3,88 (3H, s, OCH₃); 2,85 (1H, m, H_4,α); 2,30–2,10 (3H, m, H_4,β, H₁₂).
Beispiel 2: 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantaminiumtrifluoracetat
Man gibt 308 μl (2,2 mMol, 6 Äq) frisch destilliertes Trifluoressigsäureanhydrid zu einer Lösung von 178 mg (0,36 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid in 10 ml Dichlormethan bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Argon bei 0°C gerührt, dann lässt man sie zurück auf Umgebungstemperatur kommen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, dann wird das Rohprodukt durch Dickschicht-Chromatographie mit einer Mischung Methanol/Dichlormethan/Ammoniak (5/95/Dampf) als Eluent gereinigt, wodurch man 79 mg der Verbindung Ib: 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)-9-hydroxygalantamin erhält. Nach Reinigung wird die Verbindung 1b in Anwesenheit von Trifluoressigsäure in die entsprechende Verbindung Ia überführt (Ausbeute = 44%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 8,77 (1H, s, H₉); 7,85–7,72 (4H, m, Phthalimido); 7,59 (1H, d, H₈); 7,02 (1H, d, H₇); 6,14 (1H, dd, H₂); 5,62 (1H, d, H₁); 4,81 (1H, breites s, H_4a); 4,38 (1H, breites t, H₃); 4,27–4,05 (2H, m, H₁₁); 3,98 (3H, s, OCH₃); 3,77 (2H, breites t, H_4'); 2,78 (1H, dm, H_4,α); 2,26 (2H, breites t, H_1'); 2,22 (1H, m, H_4,β); 2,13 (1H, ddd, H_12,α); 2,00 (2H, m, H_2'); 1,88–1,66 (3H, m, H_3', H_12,β).
Beispiel 3: 10-N-Demethyl-10-N-(6'-phthalimidohexyl)galantaminiumtrifluoracetat
Die Reaktion wird gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, aber unter Verwendung von 10-N-Demethyl-10-N-(6'-phthalimidohexyl)galantamin-N-oxid anstelle von 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid (Ausbeute = 58%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 8,95 (1H, s, H₉); 7,88–7,78 (4H, m, Phthalimido), 7,69 (1H, d, H₈); 7,02 (1H, d, H₇); 6,15 (1H, dd, H₂); 5,60 (1H, d, H₁); 4,78 (1H, breites s, H_4a); 4,25 (1H, breites t, H₃); 4,19–4,02 (2H, m, H₁₁); 3,98 (3H, s, OCH₃); 3,66 (2H, t, H_6'); 2,77 (1 N, dm, H_4,α); 2,25 (2H, m, H_1'); 2,12 (1H, dm, H_4,β); 2,00–1,88 (2H, m, H_5'); 1,78–1,63 (3H, m, H_12,α, H_2'); 1,52–1,35 (5H, m, H_3', H_4', H12,β).
Beispiel 4: 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantaminium-Hydrobromid
Beispiel 4a: Indirekte Synthese
Die Reaktion wird gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, aber indem man 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantamin-N-oxid anstelle von 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid verwendet.
Beispiel 4b: Direkte Synthese
Zu einer Lösung von 72 mg (0,14 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantamin in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 32 mg (0,18 mMol, 1,3 Äq) N-Bromsuccinimid und eine katalytische Menge (5%) Azodiisobutyronitril gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Argon und Lichtausschluss gerührt. 40 ml Dichlormethan werden dazugegeben, dann wird die Mischung mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird gewonnen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Dickschicht-Chromatographie mit einer Eluent-Mischung Dichlormethan 90/Methanol 9,9/ 0,5%-ige Bromwasserstoffsäure 0,1 gereinigt (Ausbeute = 52%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 10,09 (1H, s, H₉); 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,83 (2H, m, H_ar
ortho); 7,71 (2H, m, H_{ar meta}); 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,19 (1H, dd, J₁ =10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,81 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,78 (1H, breites s, H_4a); 4,45–4,33 (3H, m, H_1', H_11,α); 4,23 (1H, breites s, H₃); 4,13 (1H, dm, J₁ = 17 Hz, J₂ = 4 Hz, H_11,β); 3,97 (3H, s, OCH₃); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H₁₀); 2,75 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α) 2,23 (2H, m, H₁₂); 2,09 (H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,91 (2H, m, H_2'); 1,65 (2H, m, H_9'); 1,41 (2H, m, H_3'); 1,30–1,26 (10H, m, H_4', H_5', H_6', H_7', H_8').
Beispiel 5: 10-N-Demethyl-10-N-(10'-phthalimidododecyl)galantaminium-Hydrobromid
Beispiel 5a: Indirekte Synthese
Die Reaktion wird gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, aber indem man 10-N-Demethyl-10-N-(10'-phthalimidododecyl)galantamin-N-oxid anstelle von 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid verwendet.
Beispiel 5b: Direkte Synthese
Indem man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4b arbeitet, aber indem man 10-N-Demethyl-10-N-(10'-phthalimidodecyl)galantamin anstelle von 10-N-Demethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galantamin verwendet, erhält man die gewünschte Verbindung (Ausbeute = 45%).
¹N-NMR (300 MHz-CDCl₃): 10,17 (1H, s, H₉); 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,83 (2H, m, H_ar
ortho); 7,71 (2H, m, H_{ar meta}); 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,19 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,81 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,78 Hz (1H, breites s, H_4a); 4,45–4,33 (3H, m, H_1', H_11,α); 4,23 (1H, breites s, H₃); 4,13 (1H, dm, J₁ = 17 Hz, J₂ = 4 Hz, H_11,β); 3,97 (3H, s, OCH₃); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_10'); 2,75 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,23 (2H, m, H₁₂); 2,09 (H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,91 (2H, m, H_2'); 1,65 (2H, m, H_9'); 1,41 (2H, m, H_3'); 1,30–1,26 (10H, m, H_4', H_5', H_6', H_7', H_8').
Beispiel 6: 10-N-Demethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)galantaminium-Hydrobromid
Beispiel 6a: Indirekte Synthese
Die Reaktion wird gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, aber indem man 10-N-Demethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)- galantamin-N-oxid anstelle von 10-N-Demethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galantamin-N-oxid verwendet.
Beispiel 6b: Direkte Synthese
Zu einer Lösung von 73 mg (0,12 mMol) 10-N-Demethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)galantamin in 5 ml absolutem Ethanol werden 13 mg (0,16 mMol, 1,3 Äq) Natriumacetat und 63 mg (0,25 mMol, 2 Äq) Iod gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Argon am Rückfluss erwärmt. 3 ml einer 10%-igen Natriumbisulfit-Lösung werden tropfenweise bei Umgebungstemperatur dazugegeben, um den Überschuss an Iod zu beseitigen. Nach Verdampfen des Ethanols wird die Mischung mit 30 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nacheinander mit 50 ml einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonat-Lösung und mit 50 ml einer 0,5%-igen Bromwasserstoffsäure-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan 80/-Ethanol /0,5%-iger Bromwasserstoffsäure 1 als Eluent chromatographiert (Ausbeute = 28%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃): 10,03 (1H, s, H₉); 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,83 (2H, m, H_ar
ortho); 7,71 (2H, m, H_{ar meta}); 6,90 ( H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,18 (1H, dd, J₁ =10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,86 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,78 (1H, breites s, H_4a); 4,47–4,34 (3H, m, H_1', H_11,α); 4,22 (1 H, breites s, H₃); 4,18 (1H, dm, J₁ = 17 Hz, J₂ = 4 Hz, H_11,β); 3,96 (3H, s, OCH₃); 3,66 (2H, t, J = 7 Hz, H_12'); 2,74 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,39 (1H, breites s, OH); 2,23 (2H, m, H₁₂); 2,10 (1H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,91 (2H, m, H_2'); 1,66 (2H, m, H_11'); 1,40–1,30 (4H, m, H_3', H_10'); 1,23 (12H, breites s, H_4', H_5', H_6', H_7', H_8', H_9').
Beispiel 7: 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantaminium-Hydrobromid
Zu einer Lösung von 64 mg (0,12 mMol) 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantamin in 4 ml absolutem Ethanol werden 13 mg (0,16 mMol, 1,3 Äq) Natriumacetat und 62 mg (0,24 mMol, 2 Äq) Iod gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Argon am Rückfluss erwärmt. 1 ml einer 10%-igen Natriumbisulfit-Lösung wird tropfenweise bei Umgebungstemperatur dazugegeben, um den Überschuss an Iod zu beseitigen. Nach Verdampfen des Ethanols wird die Mischung mit 60 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nacheinander mit 50 ml einer 0,5%-igen Bromwasserstoffsäure-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über ein Kieselgelsäule mit Dichlormethan 90/Ethanol 9,9/0,5%-iger Bromwasserstoffsäure 0,1 als Eluent chromatographiert (Ausbeute = 57%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃ +2 Tropfen CD₃OD): 9,40 (1H, s, H₉); 7,84 (2H, m, H_{ar ortho}); 7,77 (1H, d, J = 9 Hz, H₈); 7,73 (2H, m, H_ar
meta); 6,96 (1H, d, J = 9 Hz, H₇); 6,16 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,79 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,77 (1H, breites s, H_4a); 4,32 (1H, breites t, J₁ = 17 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 4,22 (1H, breites t, J = 5 Hz, H₃); 4,15–4,09 (3H, m, H_1', H_11,β); 4,02 (3H, s, NCH₃); 3,68 (2H, t, J = 7 Hz, H_8'); 2,76 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,30 (1H, tm, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, J₃ = 3 Hz, H_12,α); 2,16 (1H, dm, J₁ = 15 Hz, H_12,β); 2,10 (1H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5,5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,83 (2H, m, J = 7 Hz, H_2'); 1,68 (2H, m, H_7'); 1,43 (6H, breites s, H_4', H_5', H_6').
Beispiel 8: 6-O-Demethyl-6-O-(4'-phthalimidobutyl)galantaminium-Hydrobromid
Indem man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 arbeitet, aber indem man 6-O-Demethyl-6-O-(4'-phthalimidobutyl)galantamin anstelle von 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalmidooctyl)galantamin verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 55%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃ + 2 Tropfen CD₃OD): 9,40 (1H, s, H₉); 7,86 (2H, m, H_{ar ortho}); 7,77 (1H, d, J = 9 Hz, H₈); 7,73 (2H, m, H_{ar meta}); 6,96 (1H, d, J = 9 Hz, H₇); 6,16 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,79 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,77 (1H, breites s, H_4a); 4,32 (1H, breites t, J₁ = 17 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 4,22 (1H, breites t, J = 5 Hz, H₃); 4,15–4,09 (3H, m, H_1', H_1', H_11,β); 4,02 (3H, s, NCH₃); 3,68 (2H, t, J = 7 Hz, H_8'); 2,76 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,30 (1H, tm, J₁ = 15 Hz, J₂ = 13 Hz, J₃ = 3 Hz, N_12,α); 2,16 (1H, dm, J₁ = 15 Hz, H_12,β); 2,10 (1H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5,5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,83 (2H, m, J = 7 Hz, H_2'); 1,68 (2H, m, H_7'); 1,43 (6H, breites s, H_4', H_5', H_6').
Beispiel 9: 6-O-Demethyl-6-O-(10'-phthalimidodecyl)galantaminium-Nydrobromid
Indem man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 arbeitet, aber indem man 6-O-Demethyl-6-O-(10'-phthalimidodecyl)galantamin anstelle von 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantamin verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 56%).
¹H-NMR (300 MHz – CDCl₃ +2 Tropfen CD₃OD): 9,44 (1H, s, H₉); 7,84 (2H, m, H_{ar ortho}); 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,72 (2H, m, H_ar
meta); 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,17 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,80 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,77 (1H, breites s, H_4a); 4,33 (1H, breites t, J₁ = 17 Hz, J₂ = 13 Hz, H_11,α); 4,22 (1H, breites t, J = 5 Hz, H₃); 4,15 – 4,02 (3H, m, H_1', H_11,β); 4,03 (3H, s, NCH3); 3,67 (2H, t, J = 7 Hz, H₁₀); 2,74 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,30 (1H, tm, J₁ = 15 Hz, J₂ = 12 Hz, J₃ = 3 Hz, H_12,α); 2,16 (1H, dm, J₁ = 15 Hz, H_12,β); 2,10 (1H, dm, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 1,83 (2H, m, J = 7 Hz, H_2'); 1,67 (2H, m, H_9'); 1,42 (2H, m, H_3'); 1,30 (10H, breites s, H_4', H_5', H_6', H_7', H_8').
Beispiel 10: 6-O-Demethyl-6-O-(12'-phthalimidododecyl)galantaminium-Nydrobromid
Indem man auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 arbeitet, aber indem man 6-O-Demethyl-6-O-(12'-phthalimidododecyl)galantamin anstelle von 6-O-Demethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galantamin verwendet, erhält man das gewünschte Produkt (Ausbeute = 58%).
¹N-NMR (300 MHz – CDCl₃ + 2 Tropfen CD₃OD): 9,46 (1H, s, H₉); 7,85 (2H, m, H_{ar ortho}); 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,73 (2H, m, Har meta); 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,18 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 4,5 Hz, H₂); 5,78 (1H, d, J = 10 Hz, H₁); 4,75 (1H, breites s, H_4a); 4,31 (1H, breites t, J₁ =17 Hz, J₂ =13 Hz, H_11,α); 4,22 (1H, breites t, J = 4,5 Hz, H₃); 4,18 – 4,07 (3H, m, H_1', H_11,β); 4,03 (3H, s, NCH₃); 3,68 (2H, t, J = 7 Hz, H_12'); 2,76 (1 H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,68 (1H, m, H_12,α); 2,28 (1H, dm, J = 15 Hz, H_12,β); 2,10 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,β); 1,85 (2H, m, J = 7 Nz, H_2'); 1,68 (2H, m, H_11'); 1,31 (16H, breites s, H_3', H_4', H_5', H_6', H_8', H_9', H_9', H_10').
Beispiel 11: 10-N-Demethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galantaminium-Hydrobromid Die Reaktion wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, aber indem man 10-N-Demethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galantamin anstelle von Galantamin verwendet (Ausbeute = 58%).
¹N-NMR (300 MHz – CDCl₃): 8,88 (1 H, s, H₉); 8,86 (1H, breites s, NH); 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₈); 7,23 (2H, t, J = 2 Hz, H_8' und H_11'), 7,14 (2H, t, J = 2 Hz, H_9', H_10'); 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz, H₇); 6,13 (1H, dd, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz, H₂); 5,58 (1H, d, J = 10 Nz, H₁); 4,80 (1H, breites s, H_4a); 4,32.gtoreq.4,23 (2H, m, H_1'); 4,15 (1H, breites t, J = 5 Hz, H₃); 4,12–4,00 (4H, m, H₁₁, H_6'); 3,99 (3H, s, OCH₃); 2,74 (1H, dm, J = 16 Hz, H_4,α); 2,28–2,19 (2H, m, H₁₂); 2,11 (1H, ddd, J₁ = 16 Hz, J₂ = 5 Hz, J₃ = 2 Hz, H_4,β); 2,00–1,88 (2H, m, H_5'); 1,82–1,68 (2H, m, H_2'); 1,49 -1,36 (4H, m, H_4', H_3').
Indem man die oben angegebenen Verfahren verwendet, kann man auch die folgenden Produkte herstellen, die ebenfalls einen Teil der Erfindung bilden und die bevorzugte Produkte darstellen:
Pharmakologische Studie von Produkten der Erfindung
Um die Cholinesterase-Hemmwirkung von Verbindungen der Erfindung zu messen, bewertet man die enzymatische Aktivität von Acetylcholinesterase durch das Verfahren von Ellman (Biochemical Pharmacology, 1961, S. 88–95, Ellman et al.).
Das Prinzip des Verfahrens besteht darin, den Gehalt an Thiocholin bei der Hydrolyse von Acetylcholin durch das Enzym zu messen. Die Hydrolyse wird von einer kontinuierlichen Reaktion zwischen Thiocholin und 5,5'-Dithio-2-nitrobenzoesäure (DTNB) begleitet, die zur Bildung des 5-Thio-2-nitrobenzoat-Anions mit gelber Farbe führt. Die Rate der Bildung des Anions wird durch die Extinkion bei 412 nm gemessen.
Das verwendete Material umfasst einen Phosphatpufter: 0,1 M Na₂HPO4/-NaH₂PO₄ (pH 8), ein Enzym: Acetylcholinesterase des elektrischen Organs des Zitterrochens Electrophorus electricus (SIGMA C 2888), auf Sephadex-Harz gereinigt, ein Substrat: 7,5 mM Acetylthiocholiniodid (21,67 mg/10 ml Phosphatpuffer) und ein Reagens: 10 mM 5,5'-Dithio-2-nitrobenzoesäure (DTNB) (39,6 mg/10 ml Phosphat-Puffer).
So werden 3 ml Phosphat-Puffer, 100 μl DTNB, 2 μl Enzym, 3,3 μl der erfindungsgemäßen Verbindung und 200 μl Substrat bei 25°C gemischt, dann wird sofort die Extinktionsänderung bei 412 nm aufgezeichnet. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als Hemmkonzentration, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst (IC₅₀ stellt die Hemmkonzentration bei 50% Aktivität des Enzyms dar).

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
und Ib
in denen: A eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe darstellt, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR'R" oder -N+R'R''R''' darstellt, in der R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom; einen Cyanorest; einen Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst; einen Arylrest, der an eine Alkylgruppe gebunden ist, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, darstellen, wobei der Arylrest aus Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazolyl-, Oxazol-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl-, Benzofuryl- und Indolylresten ausgewählt ist; oder R' und R'' miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Heterocyclus bilden, der aus Pyrrol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiazolidin- und Phthalimidresten ausgewählt ist; R"' einen Cyanorest, einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst; R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel -A-R darstellt, in der A und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen; R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R'₉ darstellt, in der R'₉ einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest darstellt, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; X ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel wie in Anspruch 1 definiert und den folgenden Formeln entsprechend: – Galanthaminiummethansulfonat; – 10-N-Desmethyl-10-N-(4'-phthalimidobutyl)galanthaminiumtrifluoracetat; – 10-N-Desmethyl-10-N-(6'-phthalimidohexyl)galanthaminiumtrifluoracetat; – 10-N-Desmethyl-10-N-(8'-phthalimidooctyl)galanthaminiumtrifluoracetat; – 10-N-Desmethyl-10-N-(10'-phthalimidodecyl)galanthaminiumhydrobromid; – 10-N-Desmethyl-10-N-(12'-phthalimidododecyl)galanthaminiumhydrobromid; – 6-O-Desmethyl-6-O-(8'-phthalimidooctyl)galanthaminiumhydrobromid; – 6-O-Desmethyl-6-O-(4'-phthalimidobutyl)galanthaminiumhydrobromid; – 6-O-Desmethyl-6-O-(10'-phthalimidodecyl)galanthaminiumhydrobromid; – 6-O-Desmethyl-6-O-(12'-phthalimidododecyl)galanthaminiumhydrobromid; – 10-N-Desmethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galanthaminiumhydrobromid.
Verfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formeln Ia und Ib, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass a) man entweder direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel (1a)
in der R, A und R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, oxidiert; b) oder die Verbindung der Formel (1b), wie vorstehend definiert, in ihr N-Oxid der Formel (2a)
in der R, A und R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, überführt, das Produkt der Formel (2a) mit einem Säureanhydrid unter Inertatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur reagieren lässt, um ein Produkt der Formel Ia oder Ib zu erhalten, in der R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, und wenn das Produkt der Formel Ia oder Ib gewünscht wird, in der R₉ für R'₉ steht, man das entsprechende so erhaltene Produkt der Formel Ia, in der R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Produkt behandelt, das eine nukleophile Funktion der Formel R'₉Y aufweist, in der R'₉ die in Anspruch 1 angegebenene Bedeutung aufweist und Y einen geeigneten Rest darstellt, um die Verbindung der Formel (1b)
zu erhalten, in der R, A, R₆ und R'₉ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dann c) entweder direkt die Verbindung der allgemeinen Formel (1b) oxidiert, d) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (1b) in ihr N-Oxid der Formel (2b)
in der R, A, R₆ und R'₉ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, überführt, das Produkt der Formel (2b) mit einem Säureanhydrid unter Inertatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur reagieren läasst, um ein Produkt der Formel Ia oder Ib zu erhalten, in der R₉ für R'₉ steht.
Produkte der Formel Ia und Ib, wie in Anspruch 1 definiert, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel Ib mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren als Medikamente.
Produkte der Formel Ia und Ib, wie in Anspruch 2 definiert, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel Ib mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren als Medikamente.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente enthalten, wie in einem der Ansprüche 4 oder 5 definiert.
Verwendung der Produkte der Formel Ia und Ib, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 und 2 definiert, für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten bestimmt sind.
Verwendung der Produkte der Formel Ia und Ib, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 und 2 definiert, für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von senilen Demenzen bestimmt sind.
Verbindungen der Formel (1a), (1b), (2a) und (2b)

in denen A eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe darstellt, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; R eine Gruppe der Formel -NR'R'' oder -N+R'R''R''' darstellt, in der R' und R'' unabhängig ein Wasserstoffatom; einen Cyanorest; einen Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst; einen Arylrest, der an eine Alkylgruppe gebunden ist, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, darstellen, wobei der Arylrest aus Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazolyl-, Oxazol-, Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidyl-, Benzothienyl-, Benzofuryl- und Indolylresten ausgewählt ist; oder R' und R'' miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen Heterocyclus bilden, der aus Pyrrol-, Imidazol-, Isothiazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiazolidin- und Phthalimidresten ausgewählt ist; R''' einen Cyanorest, einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst: R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel -A-R darstellt, in der A und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen; und R'₉ einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder einen linearen oder verzweigten Alkenylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, als neue industrielle Produkte.