DE69110713T2

DE69110713T2 - 7-Oxabicycloheptan-imidazol-prostaglandin-Analoge, verwendbar bei der Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen.

Info

Publication number: DE69110713T2
Application number: DE69110713T
Authority: DE
Inventors: Steven E Hall; Philip D Stein
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-12
Publication date: 1996-02-15
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: DE69110713D1; US4977174A; CA2036486A1; EP0447188B1; JPH0578368A; EP0447188A3; EP0447188A2

Description

Die vorliegende Erfindung stellt 7-Oxabicycloheptanimidazol-prostaglandin-Analoge zur Verfügung, die Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;) Rezeptor-Antagonisten oder kombinierte Thromoxan A&sub2; Rezeptor-Antagonisten/Thromboxan Synthatase-Inhibitoren sind, zum Beispiel verwendbar zur Behandlung von thrombotischen und/oder vasospastischen Erkrankungen, und die eine gute Wirkungsdauer haben. Diese Verbindungen haben die Strukturformel I
einschließlich aller Stereoisomeren, wobei
m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; n 1, 2, oder 3 ist; und p 1, 2, oder 3 ist;
(wobei Y O oder eine Einfachbindung ist); mit der Maßgabe daß, wenn m 0 ist, Y eine Einfachbindung ist;
R CO&sub2;H, CO&sub2;-Niederalkylrest, CO&sub2;-Alkalimetall, CONHSO&sub2;R&sub2; (wobei R&sub2; ein Niederalkyl- oder Arylrest ist) oder eine -CH&sub2;-5-Tetrazolylgruppe ist;
A CHOH, - -, - - (wobei R&sub3; H oder ein Niederalkylrest ist) oder eine Einfachbindung ist; und
R&sub1; H, ein Niederalkyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest st; R&sub1; nur dann H sein kann, wenn A eine Einfachbindung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen demnach die folgenden Verbindungsarten:
Die US-Patente US-A-4,52,901 und US-A-4,456,617 und die Europäischen Patentanmeldungen EP-A-374,952 (veröffentlicht am 27.6.90) und EP-A-403,090 (veröffentlicht am 19.12.90) offenbaren Prostaglandin-Analoge mit einer anderen unteren Seitenkette und einer Z-Gruppe, die eine C&sub2;- aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist. Die Europäische Patentaneldung EP-A-391,652 (veröffentlicht am 10.10.90) offenbart Prostaglandin-Analoge, bei denen Z die gleiche Bedeutung haben kann, wie hier definiert, bei denen p aber Null ist.
Der Begriff "Niederalkylrest" oder "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich sowohl auf gerad- wie auch auf verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, und dergleichen, wie auch auf solche Reste, die 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten, einen Arylsubstituenten, einen Alkyl-Arylsubstituenten, einen Halogenarylsubstituenten, einen Cycloalkylsubstituenten, oder einen Alkylcycloalkylsubstituenten umfassen.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,die eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, von denen jede Gruppe mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten, 1 oder 2 Niederalkoxyresten und/oder 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann, einschließen.
Der Begriff "Arylrest" oder "Ar", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Aryl- (oder Ar) Phenyl- oder Naphthylgruppe kann substituierte Aryl-, substituierte Phenyl- oder substituerte Naphthylgruppen einschließen, die 1 oder 2 Substituenten entweder an der Phenyl- oder Naphthylgruppe, wie einen Niederalkylrest, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom (Cl, Br oder F) , einen Niederalkyoxy-, Niederaryloxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Niederarylthio-, Niederarylsulfinyl- und/oder Niederarylsulfonylrest, umfassen.
Der Begriff "Aralkyl-", "Aryl-Alkyl-"oder "Aryl- Niederalkylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf niedere Alkylreste, wie vorstehend besprochen, mit einem Arylsubstituenten, wie eine Benzylgruppe.
Der Begriff "Niederalkoxy-", "Alkoxy-" oder "Aralkoxyrest" bezieht sich auf jede der vorstehenden Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste, die mit einem Sauerstoffatom verbunden sind.
Der Begriff "Halogen" oder "Halo" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatome, wobei Chloratome bevorzugt sind.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen m 2 ist, n 1 ist, p 1 ist, R CO&sub2;H ist, A CHOH, C=O, eine Einfachbindung, - NH ist und R&sub1; ein Cycloalkylalkylrest oder H ist, und -A-R&sub1; in 4-Stellung des Imidazolrings ist,
Z
ist und Y eine Einfachbindung ist.
Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können wie folgt hergestellt werde.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A CHOH ist, werden ausgehend von dem Imidazol-Alkoholhydrochlorid hergestellt,
das neutralisiert wird, indem über eine Säule mit Ionenaustauscherharz, Hydroxyform, geschickt wird, wodurch sich die freie Base B bildet
Die freie Base B wird dann durch Behandlung einer Lösung von B in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Methylenchlorld, mit Magnesiumdioxid oder Bariummanganat in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, oxidiert, wodurch sich das Aldehyd C bildet.
Das Aldehyd C wird dann einer Grignard-Reaktion durch Behandlung von C mit einem Grignard-Reagenz der Struktur
D BrMg-R&sub1;
(hergestellt durch Zugabe des Bromids E
E Br-R&sub1;
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, zu einer gerührten Suspension von Mg-Spänen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether), unter Verwendung eines Molverhältnisses von E:C in einem Bereich von etwa 1,5:1 bls etwa 5:1, unterzogen, wodurch sich der Alkohol F bildet.
Der Alkohol F wird mit einer Schutzgruppe, wie Chlordimethyl- t-butylsilan in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, und eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Methylenchlorid, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren behandelt, wodurch sich die geschützte Verbindung G bildet,
in der Pro eine Schutzgruppe darstellt.
Beispiele von Schutzverbindungen, die hier zur Reaktion mit Alkohol F geeignet sind, schließen, aber sind nicht begrenzt darauf, (Chlordimethylthexylsilan) (Chlordimethyl-t-butylsilan) (t-Butylchlordiphenylsilan)
ein.
Eine Lösung des geschützten Alkohols G wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, gebildet, das mit einer Base, wie Natriumhydrid (gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Trägermaterials wie Mineralöl) oder Lithiumdiisopropylamid (in Tetrahydrofuran oder Hexangemisch) behandelt wird. Die so erhaltene Lösung wird mit dem Tosylat H behandelt
(hergestellt wie in U.S.Patent US-A-4,663,336 beschrieben, in dem Z keine Phenyl-Zwischengruppe ist) unter Verwendung eines Molverhältnisses von H:G im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,2:1, behandelt, wodurch sich die Imidazolverbindung II bildet.
Unter Anwendung von Standardverfahren, zum Beispiel durch Behandlung einer Lösung von II in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, in einer Inertgasatmosphäre, wie Argon, mit Acetylchlorid wird dann die Schutzgruppe von Verbindung II entfernt, wodurch sich der entsprechende Alkohol IE bildet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A C=O ist, können hergestellt werden, indem der Alkoholester IE einer allylischen Oxidation, durch Behandlung einer Lösung von IE in Dioxan oder Benzol mit einem Oxidationsmittel, wie aktiviertem Mangandioxid, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 125ºC, unterzogen wird, wodurch sich der erfindungsgemäße Ester IF bildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen A C=O ist, durch Behandlung des Tosylats H mit dem Imidazol J
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, THF oder vorzugsweise Dimethylsulfoxid, und einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butoxid oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.1]octan (DABCO) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25ºC bis etwa 90ºC, unter Verwendung eines Molverhältnisses von H:J im Bereich von etwa 0,95:1 bis etwa 0,4:1, hergestellt werden, wodurch sich die Imidazolverbindung IF bildet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A eine Einfachbindung ist, und R&sub1; anders als H ist, können durch Erhitzen einer Lösung des Imidazols K
und des Tosylats H in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie wasserfreies Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 20ºC bis etwa 125ºC unter Verwendung eines Molverhältnissesvon K:H im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 5:1, hergestellt werden, wodurch der erfindungsgemäße Ester IG gebildet wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A eine Einfachbindung ist, und R&sub1; H ist, können durch Erhitzen einer Lösung des Tosylats H und Imidazol
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder HMPA, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 125ºC, unter Verwendung eines Molverältnisses von H:Imidazol im Bereich von etwa 1,1:1 bis etwa 0,17:1, hergestellt werden, wodurch der erfindungsgemöße Ester IH gebildet wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A
ist, können, ausgehend von Imidazolcarbonsäure L,
die zuerst mit einem Carboxyl-Aktivierungsmittel, wie 1,1'- Carbonyldiimidazol, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und anschließend mit einem Aminsalz der Formel M
in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, behandelt wird, hergestellt werden, wodurch das Amid N gebildet wird.
Das Amid N wird dann mit dem Tosylat H, unter Verwendung eines Molverhältnisses von H:N im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,2:1, in Gegenwart einer Base, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-t-butoxid, und einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder HMPA, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 125ºC kondensiert, wodurch die Verbindung IJ gebildet wird.
Die Ester IE, IF, IG, IH und IJ können in die entsprechenden Säuren, d.h. IK,
durch Behandlung der Ester mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, umgewandelt werden, wodurch die entsprechenden Alkalimetallsalze gebildet werden, gefolgt von Neutralisation mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, wodurch die erfindungsgemässen Säureverbindungen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R CONHSO&sub2;R&sub2; ist, d.h. IL,
werden durch Behandlung der Säure IK mlt einem Sulfonamid der Struktur P
in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol oder Ethyl-3(3-dimethylamino)propylcarbodiimid (WSC) und 4- Dimethylaminopyridin, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, unter Verwendung eines Molverhältnisses von P:IK im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1, hergestellt, wodurch das Sulfonamid IL gebildet wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei den R eine -CH2-5- Tetrazolylgruppe ist, und Y eine Einfachbindung ist, d.h. IQ,
werden hergestellt, indem die Ester IE, IF, IG, 1H oder IJ, bei denen Z
ist, einer Reduktion mit einem Hydrid Reagenz, wie Lithiumboranat oder Natriumboranat, unterzogen werden, wodurch sich der Alkohol VIII ergibt,
der durch Behandlung mit Triphenylphosphoniumdibromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in das Bromid umgewandelt wird. Das Bromid wird dann durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol/Wasser, in das Nitril IX umgewandelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R eine -CH&sub2;- 5-Tetrazolylgruppe und Y=O ist, d.h. IR,
werden durch Umwandlung des Alkohols X in XI, unter Anwendung der Verfahren, die hier zur Umwandlung des Alkoholesters XIX in die Endprodukte dargelegt sind, hergestellt. Alkohol X kann unter Verwendung herkömmlicher Homologisierungsverfahren, wie sie U.S. Patent US-A-4,663,336 beschrieben, aus dem Alkohol XXII hergestellt werden.
XI wird durch Abspaltung der Schutzgruppe,
zum Beispiel mit wässriger HCl, wenn Pro eine Methoxymethylgruppe ist, mit nachfolgender Alkylierung des so erhaltenen Phenols mit einem Halogennitril T
T Hal-(CH&sub2;)n-CN
in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in das Nitril XII umgewandelt.
Die Nitrile werden dann einer Cycloadditionsreaktion durch Behandlung von IX oder XII mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Dimethylformamid und Lithiumchlorid bei Temperaturen von etwa 100ºC bis etwa 130ºC unterzogen, wodurch entsprechend IQ und IR gebildet werden.
Das Ausgangstosylat H, bei dem Y eine Einfachbindung ist und m 1, 2, 3 oder 4 ist, wird ausgehend von einem Bromphenylalkylalkohol U,
bei dem m 1, 2, 3 oder 4 ist, der unter Verwendung herkömmlicher Verfahren mit einer Schutzgruppe, wie t-Butylchlordiphenylsilan, in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, und einem inerten Lösungsmittel behandelt wird, hergestellt, wodurch die geschützte Bromphenylalkylverbindung V
gebildet wird, in der Pro eine Schutzgruppe ist.
Beispiele für Schutzgruppen, die hier zur Verwendung geeignet sind, sind wie vorstehend beschrieben.
Die geschützte Verbindung V wird dann durch Behandlung mit t-C&sub4;H&sub9;Li oder n-C&sub4;H&sub9;Li in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen von etwa -100ºC bis etwa 0ºC transmetallisiert, oder wird vorzugsweise durch Behandlung mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether, einer Grignard-Reaktion unterzogen, und wird dann mit (exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzo-pyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol (hergestellt wie in U.S. Patent US-A-4,143,054 beschrieben) der Struktur W,
unter Verwendung eines Molverhältnisses von W:V im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:4 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF, bei niedrigen Temperaturen von etwa -78ºC bis etwa 25ºC, kondensiert, wodurch die kondensierte 7-Oxabicycloheptan-Verbindung XV
gebildet wird.
Die kondensierte Verbindung XV wird dann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumhydroxid auf Kohle, In Essigsäure oder einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, einer Hydrospaltung unterzogen, wodurch der Alkohol XVI gebildet wird.
Die Alkoholfunktion des Alkohols XVI wird zum Beispiel durch Behandlung mit einer Lösung Essigsäureanhydrid, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin geschützt, wodurch der geschützte Alkohol XVII gebildet wird.
In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung XVII zum Beispiel durch Behandlung mit einer Lösung aus Essigsäureanhydrid und Pyridin geschützt werden, wodurch Verbindung XVIII gebildet wird,
die dann einer Hydrospaltung, wie vorstehend beschrieben, unterzogen wird, wodurch Verbindung XVII zur Verfügung gestellt wird.
Der geschützte Alkohol XVII, bei dem Pro eine t- Butyldimethylsilyl- oder Dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl)silylgruppe ist, wird einer Jones-Oxidation unter Anwendung von Verfahren, die vorstehend beschrieben worden sind, unterzogen, wodurch die rohe Säure gebildet wird, die durch Umsetzung mit einem wässrigen Hydroxid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF, entacetyliert und dann verestert wird, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem sauren Alkohol, wie methanolischer HCl, wodurch sich der Alkoholester XIX bildet.
Nach einem anderen Verfahren zur Bildung des Alkoholesters XIX wird der geschützte Alkohol XVIII einer Jones-Oxidation und einer Veresterung unterzogen, wodurch der Ester XX gebildet wird,
der dann einer Hydrospaltung und anschließender Entfernung der Acetat-Schutzgruppe durch Umesterung unterworfen wird, wodurch sich der Alkoholester XIX ergibt.
Der Alkoholester XIX wird dann durch Behandlung von XIX mit Tosylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triethanolamin, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, tosyliert, wodurch das Tosylat H gebildet wird.
Das Ausgangstosylat H, bei dem Y O ist, kann wie folgt hergestellt werden: Bromphenol A¹
wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren mit einer Schutzverbindung, wie Chlor-t-butyldimethylsilan, Benzylbromid oder Brommethylmethylether, vorzugsweise Benzylbromid oder Brommethylmethylether bei ortho-Bromphenol, behandelt, wodurch die geschützte Bromphenylverbindung B¹ gebildet wird,
bei der Pro eine Schutzgruppe ist.
Beispiele für Schutzverbindungen, die hier für die Reaktion mit Bromphenol A¹ geeignet sind, schließen solche ein, die vorstehend bezüglich des Schutzes von Alkohols U dargelegt wurden.
Die geschützte Verbindung B¹ wird dann transmetallisiert (unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich dem ist, das vorstehend bezüglich der Transmetallisierung von V mit n-Butyllithium in THF dargelegt wurde), und mit dem Hemiacetal W kondensiert, wodurch die kondensierte 7- Oxabicycloheptanverbindung XXI hergestellt wird.
Die kondensierte Verbindung XXI wird dann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in Essigsäure einer Hydrospaltung unterzogen, wodurch in dem Fall, wo Pro eine Silyl- oder Methoxymethylether-Schutzgruppe ist, der Alkohol XXII gebildet wird, oder XXV direkt hergestellt wird, wenn Pro eine Benzylgruppe ist.
Wenn Pro eine Silyl-Schutzgruppe ist, wird bei Verbindung XXII die Schutzgruppe zum Beispiel durch Behandlung mit einer Lösung aus Acetonitril und wässriger Flußsäure abgespalten, wodurch der Alkohol ohne Schutzgruppe XXIII gebildet wird.
Der Alkohol XXIII wird dann durch Behandlung einer Lösung des Alkohols XXIII in Tetrahydrofuran mit einer äquimolaren Menge Natriumhydrid oder einer ein- bis vierfachen molaren Menge einer Carbonatbase, wie Kaliumcarbonat, alkyliert. Die so erhaltenen Phenoxid-Lösung wird durch Behandlung mit einem Halogenalkylsäure-alkylester C¹
C¹ Hal-(CH&sub2;)m-CO&sub2;Alkyl
unter Verwendung eines Molverhältnisses von C¹: XXII von etwa 1:1 bis etwa 3:1 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF oder Dimethylformamid oder Dimethoxyethan, alkyliert, wodurch der Ester XXIV hergestellt wird.
In einer anderen Ausführungsform wird die freie Hydroxylgruppe als Benzylether geschützt, wenn die Schutzgruppe in XXII eine Methoxymethylgruppe ist. Die Methoxymethyl-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit einer wässrigen Säure entfernt. Das so erhaltene Phenol wird mit Ethylbromacetat, wie vorstehend für die Alkylierung von XXIII beschrieben, alkyliert. Die Benzyl-Schutzgruppe wird dann durch Hydrospaltung mit Palladiumhydroxid und Wasserstoff entfernt, wodurch sich XXIV ergibt.
In einer anderen Ausführungsform können die Alkoholester-Ausgangsmaterialien der Formel XXIV nach dem Verfahren, wie es in U.S. Patent US-A-4,536,513 beschrieben ist, hergestellt werden.
Das Ausgangstosylat H, bei dem Y eine Einfachbindung ist, und m 0 ist, d.h. Benzoesäuren oder ihre Derivate, der Struktur IU
kann ausgehend von Brombenzylalkohol D¹
hergestellt werden, der mit einer Schutzverbindung, wie t- Butylchlordiphenylsilan, in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einer Aminbase, wie Triethylamin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorld, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren behandelt wird, wodurch die geschützte Brombenzylverbindung E¹
gebildet wird, in der Pro eine Schutzgruppe darstellt.
Beispiele von Schutzverbindungen, die hier zur Verwendung geeignet sind, unter Ausschluß von Benzylbromid, wurden vorstehend bei der Reaktion mit Bromphenylalkylalkohol U dargelegt.
Die geschützte Verbindung E¹ wird dann durch Behandlung mit t-C&sub4;H&sub9;Li oder n-C&sub4;H&sub9;Li in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen von etwa -100ºC bis etwa 0ºC transmetallisiert (oder wird einer Grignard-Reaktion durch Behandlung mit Magnesium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydfrofuran (THF) oder Diethylether, unterzogen) und wird dann mit (exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol oder (exo)Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol der Struktur W, unter Anwendung eines Molverhältnisses von W:E¹ im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:4, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF, bei einer niedrigen Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 25ºC kondensiert, wodurch die kondensierte 7-Oxabicycloheptanverbindung XXV hergestellt wird.
Verbindung XXV wird dann zum Beispiel durch Behandlung mit einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Pyridin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin geschützt, wodurch die Verbindung XXVI gebildet wird.
Von dem geschützten Alkohol XXVI wird dann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren die Schutzgruppe abgespalten, und der so erhaltene Alkohol wird nach Verfahren, die vorstehend beschreiben sind, einer Jones-Oxidation unterzogen, wodurch die rohe Säure hergestellt wird. Die rohe Säure wird durch Umsetzung mit wässrigem Hydroxid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF, deacetyliert und dann, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem sauren Alkohol, verestert, wodurch der Alkoholester XXVII
gebildet wird.
Der Alkoholester wird dann, wie vorstehend beschrieben, einer Hydrospaltung unterzogen, wodurch die Alkoholesterverbindung XXVIII
zur Verfügung gestellt wird.
Nach einem bevorzugten Verfahren können erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen m 0 ist, n 1 ist und Y eine Einfachbindung ist und R in ortho-Stellung ist, das heißt Benzoesäuren oder Derivate davon, der Struktur IW
ausgehend von Oxazolin
(hergestellt wie bei A.I. Meyers et al., in J. Org. Chem. 39 2787 (1974) beschrieben) hergestellt werden, das durch Behandlung mit t-C&sub4;H&sub9;Li oder n-C&sub4;H&sub9;Li in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer niedrigen Temperatur von etwa -100ºC bis etwa 0ºC metallisiert und dann mit (exo)Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol (hergestellt wie in U.S. Patent US-A-4,143,054 beschrieben), der Struktur F¹
unter Verwendung eines Molverhältnisses von F¹:Oxazolin im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:4, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie THF, bei einer niedrigen Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 0ºC metallisert wird, wodurch die kondensierte 7-Oxabicycloheptanverbindung XXIX
gebildet wird.
Verbindung XXIX wird dann einer sauren wässrigen Hydrolyse durch Behandlung mit wässriger Oxalsäure unterzogen, wodurch Verbindung XXX gebildet wird.
XXX wird dann einer Hydrospaltung, wie vorstehend beschrieben, und Veresterung unterzogen, wodurch die Alkoholesterverbindung XXXI zur Verfügung gestellt wird.
Verbindung XXXI kann anstelle von Alkohol XIX zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen IW, bei denen m 0 ist und n 1 ist, verwendet werden.
Das Ausgangsimidazol K, bei dem A in 4- oder 5- Stellung des Imidazolrings gebunden ist, kann ausgehend von der Säure G¹ hergestellt werden,
G¹ R&sub1;- OH
die mit Oxalylchlorid behandelt wird, wodurch das entsprechende Säurechlorid H¹ gebildet wird.
H¹ R1- -Cl
Das Säurechlorid H¹ wird in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 150ºC mit Cyanotrimethylsilan behandelt, wodurch das Nitril J¹ gebildet wird.
J¹ R&sub1;- -CN
Das Nitril J¹ wird einer reduktiven Acylierung durch Behandlung von J¹ mit einer Suspension aktivierten Zinstaubs in Essigsäureanhydrid und Essigsäure in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 75ºC unterzogen, wodurch K¹ gebildet wird,
K¹ R&sub1;- -CH&sub2;-NH- CH&sub3;
das durch Behandlung von K¹ mit Salzsäure in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, hydrolysiert wird, wodurch das Aminhydrochlorid L¹ gebildet wird.
L¹ R&sub1;- -CH&sub2;-NH&sub3; Cl
Verbindung L¹ wird dann durch Umsetzung von L¹ mit einer wässrigen Lösung von KSCN bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 100ºC unter Verwendung eines Molverhältnisses von L¹:KSCN im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,25:1 cyclisiert, wodurch das Imidazolthiol M¹ gebildet wird.
M¹ wird einer reduktiven Entschwefelung durch Behandlung von M¹ mit einer Raney-Nickel-Suspension oder einem anderen Reduktionsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Ethanol, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 90ºC unterzogen, wodurch das Ausgangsimidazol K gebildet wird.
Das Ausgangsimidazol K, bei dem R&sub1; an die 2-Stellung des Ringes gebunden ist, kann durch Behandlung des geschützten Imidazols N¹ mit einer starken Base, zum Beispiel mit n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, hergestellt werden, wodurch das Anion gebildet wird, das mit einem
Alkylierungsmittel O¹, bel dem Hal ein Bromid, Iodid oder ein Alkylulfonat ist, kondensiert wird, wodurch das Imidazol P¹ gebildet wird, von dem die Schutzgruppe unter Standardbedingungen abgespalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vier Asymmetriezentren, wie durch die Sternchen in Formel I angezeigt ist. Es ist jedoch offensichtlich, daß jede der vorstehend dargelegten Formeln, die keine Sternchen enthält, dennoch alle möglichen Stereoisomeren davon darstellt. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen liegen im Rahmen der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich cis-exo, cis-endo und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können durch Verwendung der Ausgangsmaterialien und nach den Verfahren, die in U.S. Patent Nr. 4,143,054 dargelegt sind, hergestellt werden. Beispiele solcher Stereoisomere sind nachstehend dargestellt.
Das Ringsystem jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus Gründen der Einfachheit veranschaulicht als
es ist auch einzusehen, daß das Ringsystem der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht werden kann als
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Thromboxan Rezeptor-Antagonisten und sind als solche als Inhibitoren von Wirkungsfunktionen, die von Thromboxan Rezeptoren vermittelt werden, verwendbar, und sie sind auch Inhibitoren von Thromboxan Synthetase. Der Begriff "Thromboxan Rezeptor- Antagonist" schließt Verbindungen, die sog. Thromboxan A&sub2; Rezeptor-Antagonisten, Thromboxan A&sub2; Antagonisten, Thromboxan A&sub2;/Prostaglandin Endoperoxid-Antagonisten, TP-Rezeptor- Antagonisten oder Thromboxan Antagonisten sind, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren von Thrombozytenfunktionen verwendbar, d.h. zur Vorbeugung oder Behandlung von thrombotisch bedingten vaskulären Okklusionsstörungen, ob total oder partiell, zum Beispiel bei arterieller Thrombose, einschließlich der koronaren, der zerebralen, der ophthalmischen, der hepatischen, der mesenterialen, der renalen, der periphären Arterien, oder bei vaskulären oder Organtransplatationen, instabiler Angina, transitorisch ischämischen Attacken oder intermittierender Claudicatio. Sie können zur Verhinderung von Thrombose nach einem vaskulären Trauma, das im Verlauf von diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen, wie Endarterektomie oder Angiographie, hervorgerufen wurde, nützlich sein. Die Verbindungen können bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen nützlich sein, die durch Thrombozytenverbrauch und/oder -aktivierung charakterisiert sind, einschließlich Thrombozytenaktivierung, -dysfunktion, und/oder Verlust während extrakorporaler Zirkulation, der Verwendung von radiographischen Kontrastmitteln, thrombotischer Thrombozytopenia purpura, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Purpura fulminans, haemolytischer Transfusionsreaktion, haemolytischem Urämiesyndrom, systemischem Lupus, Zyklosporin-induzierte Renaltoxizität, pulmonale Hypertonie, Nebenwirkungen bei der Dialyse oder Wiederherstellung eines abdominalen Aortenaneurysma. Die Verbindungen können bei der Behandlung von venöser Thrombose oder Embolie, einschließlich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, hepatischer Venenthrombose und renaler Venenthrombose, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren arterieller oder venöser Gefäßverengung verwendbar. Deshalb können sie zur Verhinderung von Gefäßverengung im Zusammenhang mit instabiler Angina, chronisch stabiler Angina oder sich ändernder Angina, oder Prinzmetal-Angina, Raynaud-Syndrom, Migränekopfschmerzen, Gefäßspasmus der koronaren, zerebralen, ophthalmischen, hepatischen, mesenterischen, renalen, periphären Arterien oder bei Gefäßtransplantation, Gefäßverletzungen, wie solche im Zusammenhang mit operativen Eingriffen oder Trauma verwendet werden. Weitere Beispiele gefäßverengender Störungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können sind Schwangerschaftshypertonie, das hepato-renale Syndrom, und pulmonale Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar als Inhibitoren von Bronchokonstriktion, d.h. Atemwegs-Hyperreagibilität, allergischem Bronchospasmus, Asthma und bronchokonstriktivem Ansprechen auf Umwelt-, infektiöse, noxische oder mechanische Stimuli.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar als Inhibitoren von ischämischer und Reperfusions-Verletzung verschiedener Gewebe, einschließend Myokard, Haut, Gehirn, Eingeweide oder Niere, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die den Blutfluß wiederherstellen sollen. Diese Verbindungen können zum Beispiel zur Verbesserung postischämischer Myokardfunktion und zur Verringerung des Umfangs eines Myokardinfarkts verwendet werden. Ischämie, die durch verringerten Blutfluß bei diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen verursacht ist, kann durch die Behandlung mit diesen Verbindungen positiv beeinflußt werden, sie verringern zum Beispiel die nach einer Bypass-Operation beobachtete Myokardbetäubung. Zusätzlich können sie zur Verringerung von Gewebeschäden, die durch einen Schlaganfall verursacht worden sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Prävention oder Behandlung anderer Erkrankungen, einschließlich Verbrennungen, diabetischer Retinopathie, Tumormetastase und tardiver Dyskinäsie, verwendet werden. Die Verbindungen können bei der Potenzierung diuretisch-induzierter Diurese vwendet werden.
Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Thromboxan Rezeptor-Antagonisten mit einem thrombolytischen Agens, wie t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase Aktivator-Komplex (APSAC) innerhalb von 6 Stunden nach einem Myokardinfarkt verwendet werden. In solchen Fällen kann das thrombolytische Agens in herkömmlicherweise verwendeten Mengen angewandt werden, wie zum Beispiel im Handbuch für Ärzte (Physicians' Desk Reference) zur Verringerung post-ischämischer Myokardschäden offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können den verschiedenen Säugerarten, von denen bekannt ist, daß sie solchen Krankheiten unterliegen, z.B. Menschen, Katzen, Hunden und dergl., in einer wirksamen Menge im Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis etwa 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg (oder von etwa 5 bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 2000 mg) nach einem Therapieschema in einer Einmaldosis oder aufgeteilt auf 2 bis 4 Tagesdosen, oral oder parenteral verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, wie Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I, oder für eine topische Anwendungsform zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.% der Verbindung von Formel I, 1 bis 5 Anwendungen pro Tag) eingesetzt werden. Sie können mit herkömmlichen Substanzen, mit einem physiologische verträglichen Vehiculum oder Träger, Exzipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoff etc., oder mit einem topischen Träger, wie Plastibase (Mineralöl mit Polyethylen geliert), formuliert werden, wie es von der allgemein anerkannten pharmazeutischen Praxis verlangt wird. Wie auch in der vorstehenden Diskussion angedeutet, dienen bestimmte Vertreter zusätzlich als Zwisschenprodukte für andere Vertreter der Gruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch zur Behandlung periphärer Gefäßerkrankungen verabreicht werden und können als solche als Creme oder Salbe rezeptiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Falls nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt.

Herstellung 1

A. 1H-Imidazol-4-methanol

Die freie Base von 4-(Hydroxymethyl)imidazol wurde hergestellt, indem 10,00g des Hydrochlorids (74,31 mMol) durch eine Säule mit 187 ml Ionenaustauscherharz analytischen Reinheitsgrades (Bio-Rad AG 1-X8, 100-200 Mesh, Hydroxidform, 1,2 meg/ml Harzbett) geleitet wurden. Die Eluierung wurde so lange mit Wasser durchgeführt, bis der Eluent nicht mehr basisch, und keine freie Base mehr im TLC sichtbar war (Kieselgel, 90/10 CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH). Das Elutionsvolumen war ca. 650 ml. Das Wasser wurde in vacuo entfernt und mit Toluol azeotrop destllliert, wodurch als Ausbeute 7,21 g eines weißen, kristallinen Festoffs erhalten wurden:
¹H NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 7,53, S (1H); 7,35, S (1H); 6,93, S (2H); 3,76, br S.

B. 1H-Imidazol-4-carboxyaldehyd

Eine Lösung des Imidazols (7,21 g, 74,3 mMol) von Teil A wurde in 360 ml Dioxan mit 86,9 g aktiviertem MnO&sub2; (220,5 mMol) 40 Minuten unter Argon unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Suspension durch einen Bausch Celite filtriert und mit mehreren Portionen heißem Dioxan (55ºC) gewaschen; das gesamte Waschvolumen war 300 ml. Dioxan wurde in vacuo entfernt, wodurch als Ausbeute 2,68 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Der Filterkuchen wurde jeweils mit 300 ml siedendem Dioxan gewaschen. Die Verdampfung der vereinigten Filtrate ergab als Ausbeute einen weißlichen Feststoff, der mit dem obigen Feststoff vereinigt wurde. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Ethylacetat suspendiert, durch Filtration aufgefangen, und mit 25 ml Ethylacetat und dann Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5,81 g eines weißen Feststoffs: Smp. 169-170ºC zers.;
¹H NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 9,80, S (1H); 7,81, S (1H); 7,79 S (1H); 3,75, br S (1H)

C. (3-Brompropyl)cyclohexan

Die Titelverbindung wurde wie bei Kanun, O; Marvel, C.S. in Organic Synthesis 1921, 1, 1-13, Verfahren G, beschrieben, hergestellt;
¹H NMR: δ 3,38, T, J=7 Hz (2H); 0,83-1,91, M (15H).
¹³C NMR: δ 37,0, 35,9, 34,2, 33,2, 30,4, 26,6, 26,3.

D. α-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-methanol

Zu einer gerührten Suspension aus Mg-Spänen (4,40 g, 181,1 mMol) in 117 ml Tetrahydrofuran (THF) (Raumtemperatur, unter Argon) wurden einige Tropfen einer Lösung des Bromids von Teil C, 30,96 g (150,9 mMol) in 25 ml THF gegeben. Der Start wurde durch die Zugabe eines I&sub2;-Kristalls überprüft, der sich sofort entfärbte. Dann wurde die restliche Lösung des Bromids von Teil C tropfenweise so zugegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrecht erhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 45 Minuten weitergerührt. Nach TLC (Kieselgel, 75/25 Hexangemisch/Ethylacetat zweimal, PMA) war die Bromidverbindung von Teil C vollständig verbraucht worden. Die Verbindung von Teil B (5,80 g, 60,4 mMol) wurde in mehreren Einzelportionen zugegeben und löste sich nicht gut auf. Es wurde wieder 1 Minute unter Rückfluß gekocht, wonach sich das meiste der Verbindung von Teil B aufgelöst hatte, und die Reaktion lief heftig ohne äußere Wärmeeinwirkung 90 Minuten lang ab. Danach wurde weitere 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der vollständige Verbrauch der Verbindung von Teil B wurde durch TLC angezeigt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 72 ml einer 20%igen HCl-Lösung (0ºC) gegossen und 5 Minuten gerührt. THF wurde in vacuo entfernt, 200 ml Wasser wurden zugegeben, es wurden 2 Extraaktionen mit jeweils 40 ml CHCl&sub3; durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 2M wässriger NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 gebracht. Das Rohprodukt wurde dreimal mit Ethylacetat (insgesamt 450 ml) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch als Ausbeute 13,33 g eines weißlichen, klebrigen Feststoffs (99%) erhalten wurden. Durch Verreiben mit 200 ml Diethylether (2 Ausbeuten) wurden als Ausbeute 12,57 g eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten: Smp. zers. > 88ºC;
¹H NMR: δ 9,29, br S (2H); 7,71 br S (1H); 6,85 br S (1H); 4,71, br S (1H); 1,78, br S (2H); 1,66, br S und 1,62, br S (5H); 1,41-1,15, M (8H); 0,83, M (2H).
¹³C NMR: δ 139,66, 134,68, 115,76, 66,49, 37,55, 37,62, 37,03, 33,34, 26,66, 26,35, 23,09.

Herstellung II

A. 1H-lmidazol-4-carbonsäure

Verbindung A wurde nach dem Verfahren von Cohen, David & Kirk (J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) hergestellt.

B. 4-Cyclohexylbutylaminhydrochlorid

Zu einer gerührte Lösung 4-Phenylbutylamin (10,6 g, 71,1 mMol), Aldrich) in 100 ml Eisessig unter Argon wurde 87% PtO&sub2; (1,06 g, 10 Gew.% bezogen auf 4-Phenylbutylamin) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur bei 3,7 bar (54 psi) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen 5 cm (2") Celite-Bausch entfernt, und das Filtrat in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Diethylether, 100 ml CH&sub3;OH und 8 ml konzentrierter HCl verdünnt. Dieses Gemisch wurde in vacuo eingeengt und mit Diethylether verrieben, wodurch 13,1 g (97%) des gewünschten Ami HCl erhalten wurden.

C. N-(4-Cyclohexylbutyl)-IH-imidazol-4-carboxyamid

Eine Suspension aus 0,3 g Säure von Teil A (2,68 mMol) in 3,0 ml Dimehtylformamid (DMF) (Raumtemperatur, Argon) wurde mit 0,52 g (3,21 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt. Es wurde über Nacht gerührt. Triethylamin (0,45 ml, 3,21 mMol) wurde zugegeben und danach das Amin von Teil B (0,62 g, 3,21 mMol). Es wurde 6 Stunden gerührt. DMF wurde in vacuo entfernt (Vakuumpumpe, Trockeneis-gekühlter Auffangkolben). Ethylacetat und 30 ml 0,1M HCl wurden zugegeben. Die Ethylacetat-Phase wurde mit 0,1M HCl (dreimal, jeweils 5 ml), einer gesättigten wässrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung (dreimal, jeweils 5 ml)und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch als Ausbeute 0,67 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Durch Verreiben mit 10 ml Hexangemisch (1 Ausbeute) wurden als Ausbeute 0,63 g der Titelverbindung in Form eines weißlichen Feststoffs erhalten.

Beispiel 1

Methylester der [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-[[Cyclohexylbutyl)amino]carbonyl]-1H-imidazol-1-yl]methyl]-7-oxabicyclo- 2.2.1)hept-2-yl]methyl]benzolpropionsäure

A. Methylester der 3-(2-Bromphenyl)-2-propensäure

Zu einer gerührten Suspension von 46,8 g (140 mMol, Aldrich) Methyl(triphenylphosphoranyliden)-acetat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) (destilliert über Kalium/Benzophenon) wurden während 30 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 25 g (135 mMol, Aldrich) 2-Brombenzaldehyd zugegeben. Die Reaktion war schwach exotherm und wurde homogen. Die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden gerührt und dann in vacuo eingeengt, wodurch ein öliger Feststoff erhalten wurde. Dies Material wurde mit 250 ml Hexan aufgeschlämmt und dann filtriert, um das feste Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, und das so erhaltene Öl wurde durch einen Bausch Kieselgel (Merck Silica, 9,5 x 2,0 cm, 1:4 Ethylacetat/Petrolether Elution) geleitet. Das Elutionsmittel wurde in vacuo eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Destillation (125-135º, 0,5 mm) über eine Destillationsbrücke gereinigt, wodurch sich 32,09 (133 mMol, 98%) des Titelacrylats als hellgelbe Flüssigkeit ergaben.

B. Methylester der 2-Brombenzolpropionsäure

Ein Gemisch aus 14,0 g (58,1 mMol) des Acrylats von Teil A und 750 mg eines 5% Rhodium auf Aluminium-Katalysators wurden in 150 ml Methanol (Burdick und Jackson) 3 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt (bis das Ausgangsmaterial nach TLC verbraucht war). Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 um Polycarbonat-Membran geleitet, und das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, wodurch ein orangefarbenen Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 100 ml Diethylether gelöst, dann mit 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, 50 ml einer gesättigten Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet (Magnsesiumsulfat) und in vacuo eingeengt, wodurch sich 13,7 g (56,4 mMol, 97%) der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit ergaben.

C. 2-Brombenzolpropanol

Zu einer Lösung aus 13,6 g (56,0 mMol) der Verbindung von Teil B in 75 ml Toluol (Burdick und Jackson), die auf -78º gekühlt war, wurden 118 ml (1,0 M in Toluol, 118 mMol) Aldrich) einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei -78 gerührt und dann für 2 Stunden auf 0º erwärmt. Die so erhaltene Lösung wurde durch sehr langsame Zugabe von 10 ml 6N HCl und dann durch schnellere Zugabe von 100 ml 6N HCl gequencht. Die Reaktion wurde weitere 10 Minuten gerührt, dann zu 50 ml Diethylether gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit zwei 100 ml Portionen 1N HCl, 100 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo eingeengt, wodurch sich 12,0 g (55,8 mMol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.

D. 1-Brom-2-[3-([Dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)oxy]propyl]benzol

Zu einer Lösung aus 29 g (135 mMol) des rohen Alkohols von Teil C und 24,1 g (135 mMol, Petrarch) Thexyldimethylchlorsilan in 200 ml trockenem Methylenchlorid (destilliert über Phosphorpentoxid) wurden bei Raumtemperatur 20 ml (143 mMol, destilliert über Calciumhydrid) Triethylamin, dann 200 mg (1,64 mMol, Aldrich) 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde mit 100 ml Hexan verdünnt, unter Rühren für 15 Minuten auf 0º abgekühlt, und dann filtriert, um das feste Triethylaminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Merck Silica, 15 x 10 cm, 1:9 Ethylacetat (EtOAc)/Petrolether) gereinigt, wodurch sich 45,5 g (127 mMol, 94%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit ergaben.

E. [1S-(1α,2α,3α,4α))-[2-[3-[[Dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl)silyl)oxy]propyl]phenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1)heptan-2,3-dimethanol

Zu einer auf -100º gekühlten Lösung von 5,00 g (14,0 mMol) der Verbindung von Teil D in 30 ml trockenem Diethylether (destilliert über Ketyl) wurden über 15 Minuten tropfenweise 15 ml (1,7 M in Pentan, 25 mMol, Aldrich) einer t-Butyllithium-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -100º gerührt und dann 15 Minuten bei 0º. Die so erhaltene hellgelbe Anionen-Lösung wurde wieder für 15 Minuten auf -78º abgekühlt, dann wurden 30 ml trockenes THF (destilliert über Ketyl) zugeführt mit anschließender schneller Zugabe einer Lösung von 875 mg (5,61 mMol) [3aR- (3aα,4β,7β,7aα)]-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol in 10 ml THF. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0º aufgewärmt, 1 Stunde gerührt, mit 5 ml Wasser gequencht, und dann mit 100 ml Wasser und 25 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichen 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zusammengefaßt, getrocknet (Magnsiumsulfat) und in vacuo eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Merck SIlica, 12 x 5,0 cm, 1:4 Ethylacetat/Petrolether, dann 4:1 Ethylacetat/Petrolether) gereinigt, wodurch sich 2,35 g (5,41 mMol, 97%) des diastereomeren Titelalkohols als farbloses Öl ergaben.

F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[2-[3-[[Dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-methanol

Ein Gemisch von 1,90 g (4,38 mMol) des diastereomeren Alkohols von Teil E und 1,9 g eines 20% Palladiumhydroxid auf Kohle-Katalysators (feucht, < 50% Wasser, Aldrich) in 60 ml Eisessig wurde 5 Stunden heftig in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine 4 um Polycarbonat-Membran filtriert, und das Filtrat in vacuo eingeengt (Raumtemperaturbad). Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml einer 1M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Material wurde durch Flash- Chromatographie (Merck Silica, 12 x 5,0 cm, 1:2 Ethylacetat/Petrolether) gereinigt, wodurch sich 1,03 g (2,39 mMol, 55%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben. Zusätzlich wurden 573 mg (1,37 mMol, 30%) des Ausgangsmaterials von Teil C (als einzelnes Diastereomer) zurückgewonnen.

G. Methylester der [1Sα-(1α,2α,3α,4α)-2-[[3- (Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung von 1,00 g (2,39 mMol) der Verbindung von Teil F und 50 mg (0,41 mMol, Aldrich) 4-Dimethylaminopyridin in 6 ml 1:1 trockenem Pyridin/Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt, und der Rückstand mit 25 ml Ethylacetat und 20 ml 1M wässriger HCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml 1M wässriger NaOH und dann gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in vacuo eingeengt, wodurch sich das rohe Acetat als Öl ergab.
Zu einer auf 0º gekühlten Lösung des rohen Acetats in 15 ml Aceton-Reagenz wurden schnell 3,3 ml (2,6M an Cr+&sup6;, zur Herstellung siehe Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, S. 142) Jones-Reagenz gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, durch Zugabe von 1 ml Isopropanol gequencht und weitere 30 Minuten gerührt. Die so erhaltene grüne Aufschlämmung wurde durch einen Bausch Celite filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, und der Rückstand mit 25 ml Diethylether und 25 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und in vacuo eingeengt, wodurch die rohe Acetat-Säure als Öl erhalten wurde.
Eine Lösung der rohen Acetat-Säure in 15 ml 2:1 1M wässriger NaOH/THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, durch Zugbe von 15 ml einer 1M wässrigen HCl-Lösung gequencht und dann mit zwei 25 ml Portionen Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit 25 ml einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen und in vacuo eingeengt, wodurch die rohe Alkohol-Säure als Öl erhalten wurde.
Eine Lösung der rohen Alkohol-Säure in 10 ml saurem Methanol (hergestellt durch Zugabe von 0,5 ml Acetylchlorid zu 10 ml trockenem Methanol bei 0º) wurde 2 Stunden bei 0º gerührt und dann in vacuo eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Merck Silica, 15 x 3,0 cm, Ethylacetat) gereinigt, wodurch sich 526 mg (1,76 mMol, 74% der Verbindung von Teil F) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
In den folgenden Teilen H, I und J wurden alle Chromatographien mit E. Merck Kieselgel 60 (240-400 Mesh) durchgeführt.

H. Methylester von [1S-(1α,2α,3α,4α))-2-[[3-[[[(4- Methylphenyl)sulfonyl)oxy)methyl)-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-yl)methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung von 0,33 g der Verbindung von Teil G (1,08 mMol) in 14 ml CH&sub2;Cl&sub2; (Raumtemperatur, Ar) wurde mit 0,41 g (2,15 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin (1,31 ml, 16,20 mMol) behandelt. Es wurde über Nacht gerührt. TLC (Kieselgel, 50/50 Hexangemisch/EtOAc) zeigte an, daß die Verbindung von Teil G nicht verbraucht war. Eine zusätzliche Portion p-Toluolsulfonylchlorid wurde zugegeben (0,21 g, 1,08 mMol), und die Reaktion über das Wochenende laufen gelassen. TLC zeigte den vollständigen Verbrauch der Verbindung von Teil G an. Dichlormethan wurde in vacuo verdampft und durch 15 ml EtOAc ersetzt. Die EtOAc-Lösung wurde dreimal mit je 5 ml 1M HCl, viermal mit je 3 ml einer gesättigten K&sub2;CO&sub3;-Lösung und einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Flash-Chromatographie über 38 g Kieselgel ergab als Ausbeute 0,42 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Öls (84%). Nach der vollständigen Eluierung des nicht umgesetzten p-Toluolsulfonylchlorids mit 80/20 Hexangemisch/EtOAc wurde das Produkt mit 50/50 Hexangemisch/EtOAc eluiert.
¹H NMR (270 MHz): δ 7,78, D (2H) und 7,34, D (2H), J=8,21 Hz; 7,16-7,08, M (4H); 4,36, D (1H) und 4,16, D (1H), J=4,69 Hz; 4,13-4,01, M (2H); 3,68, S (3H); 2,91, T (1H); 2,63-2,57, M (3H); 2,45, S (3H); 2,40-2,16, M (3H); 1,76-1,54, M (2H); 1,50-1,43, M (1H); 1,35-1,27, M (1H)
¹³C NMR (270 MHz): 173,04, 144,82, 138,48, 138,25, 132,95, 129,87, 129,47, 129,47, 128,92, 127,83, 126,53, 79,33, 78,84, 69,63, 56,76, 46,59, 46,25, 34,87, 30,21, 29,23, 27,47, 21,57.

I. Methylester von [1S-(1α,2α,3α,4α))-2-[[3-[[4- [[(Cyclohexylbutyl)amino]carbonyl)-1H-imidazol-1- yl)methyl)-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-yl)methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung aus 0,3 g des Amids von Herstellung II, Teil C (1,2 mMol) in 3,0 ml DMSO (Raumtemperatur, Ar) wurde mit 0,048 g NaH (1,20 mMol einer 60%igen Mineralöldispersion) behandelt. Es wurde 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 0,35 g der Verbindung von Teil H (0,76 mMol) in 4 ml DMSO wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei @ 80ºC (Ölbadtemperatur) über Nacht laufen gelassen. DMSO wurde in vacuo entfernt (Vakuumpumpe, Trockeneis-gekühlter Auffangkolben). EtOAc (6 ml) und 1M HCl wurden zugegeben, die EtOAc- Phase wurde dreimal mit 1M HCl (insgesamt 12 ml), und dreimal mit einer gesättigten wässrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet une in vacuo eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 0,45 g eines gelbbraunen Klumpens ergaben (> 100%). Das Mineralöl wurde mit Hexangemisch (-78ºC, viermal, dekantiert, insgesamt 20 ml), ohne Produktverlust in den Hexandekantaten nach TLC, ausgewaschen. Flash-Chromatographie über 42 g Kieselgel (99/1 CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH) ergab als Ausbeute 0,27 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Öls.
¹H NMR (270 MHz): δ 7,62, 2 (1); 7,48, S (1H); 7,18, M (4H); 4,26, D (1H) und 4,18, D (1H); J 4,10 Hz; 4,01, M (2H); 3,67, S (3H); 3,39, Q (2H); 2,98, T (2H); 2,75-2,58, M (4H); 2,39, M (2H); 1,66-1,17, M (19H); 0,94-0,78, br T (2H).
¹³C NMR (270 MHz): 172,72, 162,04, 138,16, 137,71, 136,48, 128,75, 128,67, 126,38, 120,89, 79,62, 78,37, 51,30, 47,71, 46,31, 38,64, 37,19, 36,80, 24,51, 33,00, 30,00, 29,77, 29,29, 29,00, 27,20, 26,36, 26,03, 23,91.

Beispiel 2

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-[[(Cyclohexylbutyl)amino]carbonyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (0,27 g, 0,50 mMol) in 11,8 ml THF 2,4 ml H&sub2;O wurde mit 5,1 ml einer 1,0M wässrigen LiOH-Lösung behandelt. Das trübe, zweiphasige Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden heftig gerührt. THF wurde in vacuo entfernt, und das Produkt wurde viermal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit konzentrierter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch sich als Ausbeute 0,24 g eines weißen Feststoffs ergaben. Flash-Chromatographie über 17 g Kieselgel mit 99/1 EPAW* ergaben einen Rückstand, der nach Entfernung von EPAW in vacuo in einer geringen Menge Chloroform gelöst, durch eine Gelman Acrodisc-CR Filterscheibe (0,45 Mikron) filtriert und eingedampft wurde, wodurch als Ausbeute ein Feststoff erhalten wurde. Durch Verreiben mit 4,0 ml Hexangemisch wurden als Ausbeute 0,20 g der Titelverbindung in Form eines weißlichen Feststoffs erhalten.
*EPAW = ETOAc/PAW; PAW=20/6/11 Pyridin/HOAc/H&sub2;O
¹H NMR (270 MHz) : δ 7,70, S (1H); 7,54, S (1H); 7,44, br S (4H); 4,29, D, J=3,52 Hz (1H); 4,18, D, J=4,10 Hz (1H); 4,02- 3,98, M (2H); 3,38, Q (2H); 3,00, T (2H); 2,74-2,61, M (4H); 2,41-2,36, M (2H); 1,69-1,50, M (9H); 1,40-1,17, M (10H); 0,88-0,83, M (2H).
¹³C NMR (270 MHz): 175,95, 162,44, 138,80, 138,02, 137,36, 137,04, 129,24, 126,85, 126,73, 126,16, 80,08, 78,79, 48,03, 46,88, 46,54, 39,28, 37,58, 37,15, 35,31, 33,38, 30,61, 29,92, 29,63, 29,09, 27,79, 26,72, 26,41, 24,28.

Beispiel 3

Methylester der [1S-(1α,2α,3α,4α))-2-[[3-[[4-(4-Cyclohexyl-1- oxobutyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]methyl)benzolpropionsäure

A. Methylester der [1S-[1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[[(4- Methylphenyl)sulfinyl)oxy)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-yl)methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung aus 0,33 g des Alkohols von Beispiel 1, Teil G (1,08 mMol) in 14 ml CH&sub2;Cl&sub2; (Raumtemperatur, Ar) wurde mit 0,41 g (2,15 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin (1,31 ml, 16,20 mMol) behandelt. Es wurde über Nacht gerüht. TLC (Kieselgel, 50/50 Hexangemisch/EtOAc) zeigte an, daß der Alkohol von Beispiel 1, Teil G nicht umgesetzt war. Eine zusätzliche Portion p-Toluolsulfonylchlorid wurde zugeführt (0,21 g, 1,08 mMol), und die Reaktion wurde über das Wochenende laufen gelassen. TLC zeigte die vollständige Umsetzung des Alkohols von Beispiel 1, Teil G an. Dichlormethan wurde in vacuo verdampft und durch 15 ml EtOAc ersetzt. Eie EtOAc-Lösung wurde dreimal mit je 5 ml 1M HCl, viermal mit je 3 ml einer gesättigten wässrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung und einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Flash-Chromatographie über 38 g Kieselgel ergab als Ausbeute 0,42 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (84%). Nach vollständiger Eluierung des nicht umgesetzten p-Toluolsulfonylchlorids mit 80/20 Hexangemisch/EtOAc wurde das Produkt mit 50/50 Hexangemisch/EtOAc eluiert.

B. 4-(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)-1H-imidazol

Eine Suspension aus 2,5 g des Alkohls von Herstellung I, Teil D (11,24 mMol) in 55 ml Dioxan wurde mit 2,93 g, 33,77 mMol MnO&sub2; unter Ar über Nacht unter Rückfluß gekocht. TLC (Kieselgel 90/10 CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH) zeigte an, daß ein Teil der Verbindung von Beispiel 1, Teil D nicht umgesetz war. Eine zusätzliche Portion MnO&sub2; wurde zugeführt (1,47 g), und es wurde für weiter 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. TLC zeigte die vollständige Umsetzung der Verbindung von Herstellung I, Teil D an. Die Reaktionssuspension wurde durch ein Bausch Celite filtriert und mehrmals mit einer Gesamtmenge von 100 ml siedenden Dioxans gewaschen. Das Dioxan wurde in vacuo entfernt, der gelbe, ölige Rückstand wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst, dreimal mit einer wässrigen 2M Trinatriumcitrat-Lösung gewaschen (insgesamt 20 ml), über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet une eingeengt, wodurch sich als Ausbeute 2,24 g eines hellrotbraunen Öls, nach TLC mit einer guten Reinheit, ergaben. Die ¹H und ¹³C NMR Spektren eines früheren Ansatzes (J838-010-33) zeigten ebenfalls eine gute Reinheit des Rohproduktes an. Flash-Chromatographie über 157 g Kieselgel (97/3 CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH dann 97/3 CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH) ergaben als Ausbeute 1,25 g der Titelverbindung in Form eines weißlichen Feststoffs (50%). Die Chromatographie erbrachte nur einen geringen Unterschied in der Produktreinheit, verringerte aber die Ausbeute deutlich.
¹H NMR: δ 7,80, br S (1H); 7,75, S (1H); 2,82, br S (2H); 1,85-1,45, M (9H); 1,35-1,05 (6H); 1,90-1,80, M (2H).
¹³C NMR: δ 138,54, 39,42, 37,52, 37,12, 33,29, 26,67, 26,35, 22,17.

C. Methylester der [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-(4- Cyclohexyl-1-oxobutyl)-1H-Imidazol-1-yl]methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl]benzolpropionsäure

und

D. Methylester der [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[5-(4- Cyclohexyl-1-oxobutyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl]benzolpropionsäure

Eine Lösung aus 0,48 g der Verbindung von Teil B (2,2 mMol) in 3,0 ml DMSO (Ar) wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu der erhärteten Masse wurde eine NaH-Dispersion gegeben. Es wurde 20 Minuten bei 0ºC weitergerührt. Die Verbindung von Teil A wurde zugegeben (0,40 g, 0,87 mMol), und die Reaktion wurde bei 72ºC (Ölbadtemperatur) über Nacht durchgeführt. DMSO wurde mit einer Vakuumpumpe/Trockeneis-gekühlter Auffangkolben entfernt. Ethylacetat und 1M HCl wurden zugegeben, die Ethylacetat-Phase wurde dreimal mit 1M HCl, dreimal mit einer gesättigten, wässrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch sich als Ausbeute 0,76 g eines viskosen braunen Öls ergaben. Flash-Chromatographie über 52 g Kieselgel mit 99/1 CH&sub2;Cl&sub2;CH&sub3;OH ergab als Ausbeute 0,36 g eines viskosen, gelben Öls, das aus den nicht aufgetrennten Verbindungen von Teil C und D bestand. Das Produkt wurde nochmals über 25 g Kieselgel mit 99/1 EPAW* chromatographiert.
Ausbeute: 0,26 g der Verbindung von Teil D und 0,08 g eines Gemisches der Verbindung von C und D.

Verbindung C

¹H NMR: δ 7,65, S (1H); 7,57, S (1H); 7,19, br S (4H); 4,28, D, J=3,69 Hz (1H); 4,19, D, J=4,22 Hz (1H); 4,03-4,00, M (2H); 3,68, S (3H); 2,97, M (4H); 2,78-2,56, M (4H); 2,39, M (2H); 1,73-1,69, M (9H); 1,42-1,39, M (2H); 1,26-1,18, M (8H); 0,08, M (2H).

Verbindung D

¹H NMR: δ 7,84, S (1H), 7,71, S (1H); 7,24-7,15, M (4H); 4,63, DD, J=12,66 Hz, J=3,70 Hz (1H); 4,23, D, J=4,22 Hz (1H); 4,17, D J=4,22 Hz (1H); 4,05, DD, J=12,66 Hz, J=11,08 Hz (1H); 3,68, S (3H); 3,04, T (2H); 2,80, DD (teilweise unklar), J=4,22 Hz (1H); 2,78, T (2H); 2,67-2,63, M (3H); 2,44-2,37, M (2H); 1,73-1,63, M (9H); 1,39-1,10, M (11H); 0,95-0,80, M (2H).

Beispiel 4

[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)-1H- imidazol-1-yl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl)benzolpropionsäure

Eine Lösung aus 0,26 g der Verbindung von Beispiel 3 (0,52 mMol) in 12 ml THF (Raumtemperatur, Ar) wurde mit 5,0 ml einer 1,0M wässrigen LiOH-Lösung behandelt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden schnell gerührt. THF wurde in vacuo entfernt. Chloroform und 1M HCl wurden zugegeben (bis zu einem pH-Wert 1,0), die wässrige Phase wurde viermal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch sich eine Ausbeute von 0,26 g eines Feststoffs ergab. Flash- Chromatographie über 17 g Kieselgel mit 99/1 EPAW* ergab eine Ausbeute von 0,21 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
*EPAW = EtOAc/PAW PAW = 20/6/11 Pyridin/Essigsäure/H&sub2;O
¹H NMR: δ 7,76, S (1H); 7,65, S (1H); 7,22-7,18, M (4H); 5,70-4,35, br S; 4,31, D (1H) und 4,21, D (1H), J=4,11 Hz; 4,11, DD J=4,69 Hz, J=14,07 Hz (1H); 4,03, DD J=13,00 Hz, J=14,07 Hz (1H); 2,99, T (1H); 2,90, T (2H); 2,74, DD, J=14,07 Hz, J=4,69 Hz (1H); 2,67-2,57, M (3H); 2,43-2,34, M (2H); 1,71-1,66, M (9H); 1,44-1,36, M (2); 1,27-1,10, M (8H); 0,88-0,85, M (2H).
¹³C NMR: δ 196,33, 176,21, 141,82, 138,68, 138,14, 137,91, 129,30, 129,06,. 126,82, 126,65, 123,16, 79,79, 78,70, 48,06, 46,91, 46,53, 39,13, 37,46, 37,03, 35,04, 33,23, 30,61, 29,51, 29,03, 27,56, 26,64, 26,32, 21,48. Beispiel Nr. Y (Position) A (Position) Beispiel Nr. Y (Position) A (Position) Beispiel Nr. Y (Position) A (Position)

Claims

1. Verbindung der Formel

einschließlich aller Stereoisomeren, wobei

m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

n 1, 2, oder 3 ist; p 1, 2 oder 3 ist;

Z

ist, wobei

Y O oder eine Einfachbindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn m 0 ist, Y eine Einfachbindung ist;

R CO&sub2;H, CO&sub2;-Alkalimetall, CO&sub2;-Alkyl, CONHSO&sub2;R&sub2; (wobei R&sub2; ein Alkyl- oder Arylrest ist), oder eine -CH&sub2;-5- Tetrazolylgruppe ist;

A CHOH, C=O, - - (wobei R&sub3; H oder ein Alkylrest ist), oder eine Einfachbindung ist;

R&sub1; ein Alkyl-, Aryl-, oder Cycloalkylrest oder H ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1; nur H sein kann, wenn A eine Einfachbindung ist;

wobei "Alkylrest" gerad- und verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie auch solche Reste, die 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten, einen Arylsubstituenten, einen Alkylarylsubstituenten, einen halogenierten Arylsubstituenten, einen Cycloalkylsubstituenten oder einen Alkylcycloalkylsubstituenten einschließen; "Cycloalkylrest" gesättigte cyclische Kohlenwassertoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jeder dieser Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten, 1 oder 2 Niederalkyoxyresten und/oder 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann; "Arylrest" gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil bedeutet; und "Alkoxyrest" einen mit einem Sauerstoffatom verbundenen Niederalkylrest (wie bereits definiert) bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der m 2 ist, n 1 ist und p 1 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

5. Verbindung nach Anspruch 4, In der m 2 ist, n 1 ist und p 1 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

7. Verbindung nach Anspruch 6, in der n 1 ist, m 2 ist und p 1 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

9. Verbindung nach Anspruch 8, in der n 1 ist, m 2 ist und p 1 ist.

10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R CO&sub2;H, CONHSO&sub2;R&sub2; oder die -CH&sub2;-5- Tetrazolylgruppe ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, in der Y eine Einfachbindung ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Bezeichnung [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-[[(Cyclohexylbutyl)amino]carbonyl]-1H-imidazol-1-yl]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2- yl]methyllbenzolpropionsäure und ihr Methylester.

13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Bezeichnung [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[4-(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)-1H- imidazol-1-yl]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl]benzolpropionsäure oder ihr Methylester.

14. Zusammensetzung zur Inhibierung von Thrombozytenaggregation und/oder Bronchokonstriktion, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Inhibierung von Thrombozytenaggregation, zur Inhibierung von Bronchokonstriktion im Zusammenhang mit Asthma, zur Verbesserung post-ischämischer Myokard-Dysfunktion, zur Behandlung von Toxämie während der Schwangerschaft, zur Verhinderung oder Verringerung venöser Thrombose, zur Verhinderung oder Verringerung von Thrombozytenverlust bei extrakorporalem Kreislauf, zur Behandlung von Verbrennungen und/oder zur Unterstützung der Wundheilung durch systemische oder lokale Anwendung, oder zur Verringerung post- ischämischer Myokard-Verletzung innerhalb von 6 Stunden nach Myokardinfarkt.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Thromozytenaggregation.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Bronchokonstriktion im Zusammenhang mit Asthma.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung post-ischämischer Myokard-Dysfunktion.

19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Toxämie während der Schwangerschaft.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Verringerung venöser Thrombose.

21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Verringerung von Thrombozytenverlust bei extrakorporalem Kreislauf.

22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Verbrennungen und/oder Unterstützung der Wundheilung bei systemischer oder lokaler Anwendung.

23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von post-ischämischer Myokard-Verletzung innerhalb von 6 Stunden nach Myokardinfarkt bei einem Säugerwirt, an das oder an den auch ein thrombolytisches Agens verabreicht wird.

24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei das thrombolytische Agens t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder ein anisoylierter Plasminogen-Streptokinase Aktivator-Komplex ist.