JPS62470A

JPS62470A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS62470A
Application number: JP60139952A
Authority: JP
Inventors: Mineo Tsuruta; 鶴田　峯生; Takanori Oe; 大江　孝範; Kazuyuki Kawasaki; 川崎　和幸; Hiroshi Mikashima; 三ケ島　浩; Hiroshi Yasuda; 寛安田
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1985-06-25
Filing date: 1985-06-25
Publication date: 1987-01-06
Also published as: JPH0574589B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かつ医薬として有用なイミダゾール誘導
体または、その医薬上許容し得る塩に関する。

〔従来の技術〕

特開昭５８−１５０５６６号公報には、トロンボキサン
Ａｘ合成阻害作用、血小板凝集抑制作用などを有するイ
ミダゾール誘導体が記載されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、すぐれたトロンボキサンＡ２合成阻害作
用、血小板凝集抑制作用などを有する化合物を開発すべ
く、鋭意検討を行なってきた。

〔問題点を解決するための手段〕

これら検討の結果、本発明者らは新規なイミダゾール誘
導体がすぐれた作用を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は一般式で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬上許容
し得る塩に関する。

式中、Ｒ１，Ｒ１はそれぞれ水素、低級アルキルを、Ｘ
は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを、
Ｙはホルミル、式　ＣＨ（Ｒ”）−Ｚ、−Ａ−Ｎ　（Ｒ
４）　（Ｒ’＞で表わさｈるｉを示ｔ。

ここで、Ｒ３は水素、低級アルキルを、Ｚは水酸基、低
級アルコキシ、アシルオキシ、置換基としてハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロを少なくとも１個有していてもよいフェノキシを
、Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ水素、低級アルキル、ヒドロキ
シアルキル、カルボキシアルキル、アシル、１位の窒素
が低級アルキル、アラルキルで置換されたピペリジルを
示すか、Ｒ４，Ｒ５が隣接する窒素原子と結合して複素
環を形成する基を、Ａはカルボニル、メチレン、低級ア
ルキル置換メチレンを示す。

末完明言において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルな
どを、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
３級ブトキシなどを、ヒドロキシアルキルとはヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを、
カルボキシアルキルとはカルボキシメチル、カルボキシ
エチル、カルボキシプロピルなどを、アラルキルとはベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどを、ア
シルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ピバロイル、ベンゾイル、ニコチノイルなどを、
アシルオキシとはアセトキシ、プロピオニルオキシ、イ
ソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ニコチノイルオキシなどを、複素環とはさらに窒素
、酸素を有していてもよく、ピロリジニル、ピペリジノ
、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミ
ダゾリルなどの５〜７員環を意味する。

本発明の一般式（Ｈの化合物は、たとえば次の方法によ
り製造される。

立抜土一般式（式中、Ｑはハロゲンを示し、その他の記号は前記と同
義である。）で表わされる化合物をイミダゾールと反応させる方法。

この反応は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド、ニトロベンゼン、イソア
ミルアルコールなど）中、一般にはイミダゾールを塩基
（水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、炭酸カリウムなど）の存在下に、一般式
（Ｉｆ）の化合物と加熱下に１〜２４時間反応させる。

本反応において、触媒（銅粉、ヨウ化第−銅、臭化第一
銅など）を使用すれば、さらに都合よく反応が進行する
。

一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を還元する方法。

還元反応に用いられる還元剤としてはカルボニル基を水
酸基に還元し得る能力を有することで周知の還元剤を用
いればよく、特にその種類は限定されないが、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ビス（２−メトキシエチル）アルミニウムナトリウムな
どの金属錯化合物で、還元を行なうことが最も一般的で
ある。

また、一般式（ｒ）の化合物において、Ｙが−ＣＨ（Ｒ
’）−Ｚであり、Ｚが水酸基の場合は、一般式（式中、Ｒは水素、低級アルキルを示し、他の記号は前
記と同義である。）で表わされる化合物を還元することによっても得られる
。

１店」− 一般式（１）の化合物において、Ｙが−ＣＨ（Ｒ″）−
Ｚであり、Ｚがアシルオキシの場合は、方法２で得られ
た化合物をアシル化することによっても得られる。

反応は適当な溶媒（水、アセトン、酢酸エチル、クロロ
ホルム、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）中、脱
酸剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下、対応す
る酸クロリド、酸無水物などを用いることによって進行
する。

去迭ニ一般式（１）でＹがアミノメチルの場合は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を方法２と同様に還元することにより得られる。

Ｙがホルミル体である一般式（Ｉ）の化合物は、方法４
により生成される中間体であるイミノ化合物を加水分解
することにより、Ｙがアシルアミノメチルである化合物
は、方法４により得られるアミノメチル化合物を方法３
と同様にアシル化することにより製造される。

このようにして製造される一般式（１）のイミダゾール
誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無
機酸、およびシュウ酸、フマール酸、マレイン酸、マン
デル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸と
の酸付加塩とすることができる。

本発明の化合物は光学異性体が存在するが、本発明はこ
れら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれも包含
するものである。ラセミ化合物を分割することが必要な
場合には分別結晶、種々のクロマトグラフィーなどの公
知の手段が利用できる。

一般式ＣＩ＋）の原料化合物は次のような方法により製
造される。

（１１一般式（Ｒ＠は低級アルキルを示す。）で表わされる化合物を、たとえば濃硫酸の存在下エタノ
ールと反応させて一般式で表わされる化合物を得、これを還元することによって
、一般式で表わされる化合物が得られる。

化合物（ｄ）は化合物（ｂ）を還元することによっても
製造される。

（２）　　化合物（ｂ）を塩化チオニルなどのハロゲン
化剤と反応させて対応する酸ハライド化合物（ｅ）とし
、これに一般式％式％）（式中、Ｒ９は水素、低級アルキルを示す。）で表わさ
れる化合物を反応させ、加水分解、脱炭酸反応を行なっ
て、一般式で表わされる化合物を得、これを還元することによって
一般式で表わされる化合物が得られる。

（３）　　一般式で表わされる化合物と一般式（Ｈａｔはハロゲンを示す。）で表わされる化合物または −以下余白一で表わされる化合物を得、これを還元することによって
一般式で表わされる化合物が得られる。

（４）化合物（ｅ）をアミド化して一般式で表わされる
化合物を得、これを還元することによって一般式で表わされる化合物が得られる。

（５）化合物（ｅ）を水素化ホウ素ナトリウムなどで還
元して一般式で表わされる化合物を得、これを塩化チオニルなどのハ
ロゲン化剤で一般式％式％で表わされる化合物とし、これとアミン化合物とを反応
させて一般式で表わされる化合物を得、これを還元することによって
一般式％式％で表わされる化合物が得られる。

（６）化合物（ｐ）と一般式％式％（式中、ＲＩＧは低級アルキル、置換基としてハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ニトロを少なくとも１個有していてもよいフェニルを
、Ｍはナトリウムなどの金属を示す。）で表わされる化合物と反応させて、一般式％式％で表わされる化合物を得、これを還元することによって
一般式で表わされる化合物が得られる。

（７）　　化合物（ｐ）とイミダゾールを反応させて、
一般式で表わされる化合物を得、これを還元することによって
一般式で表わされる化合物が得られる。

これら＋１１〜（７）において、酸化反応に用いられる
酸化剤としてはクロム酸、過マンガン酸カリウム、硝酸
などが、還元反応に用いられる還元剤としては水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムなどがあげ
られる。

（８）　　その他の方法として、化合物（ａ）の記号Ｒ
１１がイソプロピルの場合、希硝酸により酸化すると、
対応するアセチル体〔化合物（Ｗ）〕が得られ、これを
ハロホルム反応を付すと化合物（ｂ）が得られる。また
、化合物（Ｗ）を還元すると、一般式で表わされる化合物が得られる。

一般式（Ｉ［［）、（ＩＶ）および（Ｖ）の原料化合物
は上記化合物（ｂ）、　　（ｃ）、　　（ｆ）、　　（
ｋ）。

（ｍ）、（０）、（Ｑ）、（ｓ）、（ｕ）および（ｗ）
とイミダゾールとを方法１に記載した方法で製造される
。

一般式（ＶＩ）の原料化合物は、化合＠（ｅ）に水酸化
アンモニウムを反応させて、一般式で表わされる化合物
を得、これをオキシ塩化リンなどと反応させて、一般式で表わされる化合物を得、これとイミダゾールとを反応
させることによって得られる。

〔作用および発明の効果〕

一般式（１）のイミダゾール誘導体およびその酸付加塩
は、トロンボキサンＡ２の生合成阻害作用、血小板凝集
抑制作用および血管拡張作用などの薬理作用を有し、血
栓症、脳卒中、心筋梗塞、急性心臓死、狭心症、高血圧
、ぜん息、腎炎などの予防や治療のために、さらには癌
の転移防止に有用である。

さらにまた、本発明化合物は四塩化炭素などにより引き
起こされる動物の肝障害に対して高い防禦効果を示し、
急性および慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、またはエタノー
ル、有機リン殺虫剤、クロロホルム、四塩化炭素などに
より引き起こされる中毒性肝炎などの肝機能障害の治療
のために有用である。

本発明の化合物は医薬として用いる場合、それ自身また
は薬理上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形態で経口的または非経口的に投与することができる。

投与量は対象疾患、症状によって変動し得るが、人間の
体重１　ｋｇ当たり、０．０１〜５０ｍｒ／日の範囲が
好ましい。

以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳細
に述べるが、何らこれらに限定されるものではない。

参考例１２−メチル−５−ヨード安息香酸クロリドとメシチレン
をジグコロエタン中、無水塩化第二鉄を触媒とした、−
ｉ的フリーデルクラフッ反応によって得られる５−ヨー
ド−２，２°　、　　４’　　、　　６゜−テトラメチ
ルベンゾフェノン２００ｇを２０％硝酸１．３ｊ！と、
激しい攪拌下に４８時間加熱還流を行なう。反応終了後
、冷却しトルエンを加え析出する結晶を濾取すると、５
−ヨード２．　２’　。

４°　−トリメチル−６′　−カルボキシベンゾフェノ
ンが融点２４６〜２４９℃の白色結晶として得られる。

参考例２（１）５−ヨード−２，２’　、　　６’　　−１−リ
メチルー４°　−イソプロピルベンゾフェノン３４ｇを
２０％硝酸２１０ｍ１と激しく攪拌しながら５時間加熱
還流を行なう。冷後トルエンにて抽出を行ない、希水酸
化ナトリウム水溶液にて洗浄し、水洗乾燥後トルエンを
留去し、残金をシリカゲル２５０ｇを用いて精製を行な
うと、５−ヨード−２，２°　。

６”　−トリメチル−４°　−アセチルベンゾフェノン
が白色針状晶として得られる。　融点１１４〜１１６℃
。

（２）水２２５１に水酸化ナトリウム３４．１　ｇを溶
解し、水冷下に臭素４９．６　ｇをゆっくりと加える。

この溶液に５−ヨード−２，２’　、６”　−トリメチ
ル−４°　−アセチルベンゾフェノン１８．６　ｇとジ
オキサン１１０ｍ１を加え、攪拌しながら３５℃まで加
温する。ゆっくりと発熱する。４０℃で２時間攪拌した
後、室温に一夜放置すると、カルボン酸ナトリウム塩が
白色結晶として析出する。これを濾取し乾燥後、エタノ
ール４５０ａ＋１に懸濁し、攪拌下、濃硫酸１６ｍ１を
加え、４時間攪拌還流を行なう。反応終了後、エタノー
ルを減圧留去し、残香に水を加えトルエンにて抽出する
。抽出物を希水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄を
行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する
と、５−ヨード−２，２’　、６’　　−トリメチル−
４″　−エトキシカルボニルベンゾフェノンが白色針状
晶として定量的収率で得られる。融点１１５〜１１８℃
。

参考例３５−ヨード−２，２“、６°　−トリメチル−４゜−エ
トキシカルボニルベンゾフエノン１５．３ｇ。

イミダゾール３．０ｇおよび炭酸カリウムｓ、　４　ｇ
　４ジメチルホルムアミド５０ｍ１に懸濁し、これに銅
粉０．３ｇおよびフッ化カリウム０．３ｇを加え１４０
℃にて４時間攪拌加熱する。反応終了後、ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残香に水を加え、析出する結晶
を酢酸エチルで抽出する。不溶の銅化合物を濾去し１．
有機層を分取し乾燥後濃縮する。

残香に少量の酢酸エチルを加え、水冷後、析出する結晶
を濾取すると、５−（１−イミダゾリル）−２，２’　
、６’　−）リメチル−４゛　−エトキシカルボニルベ
ンゾフェノンが白色結晶として高収率で得られる。融点
１６７〜１６９℃。

参考例４（１）３−ブロモベンズアルデヒド・ジエチルアセクー
ル５１ｇを乾燥エーテル２００ｍ１に溶解し、攪拌下−
３５〜−４５℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１
４１ｎ＋１をゆっくりと滴下する。

−３０〜−４０℃で５０分間攪拌を行なった後、−６０
℃まで冷却し、３−フルオロベンゾニトリル２４ｇを滴
下する。その後、冷却浴を除き室温までゆっくりと昇温
させる０反応終了後、水を注加し、濃塩酸６０ｍ１を加
え、加熱してエーテルを留去し、内湯が５０℃に達する
まで加熱を続ける。

分離する油をトルエンで抽出し、乾燥後Ｎａｗｉする。

残留物を減圧蒸留を行ない、１５０〜１５５℃１０、Ｏ
８ｍｍＨｇの留分を集める。この留分をイソプロピルエ
ーテルから再結晶すると、３−フルオロ−３°　−ホル
ミルベンゾフェノンが針状晶として得られる。融点６７
〜６９℃。

（２）３−フルオロ−３゛　−ホルミルベンゾフェノン
１８ｇおよびオルツギ酸エチル２３ｇをエタノール１１
０ｍ１に溶解し、少量の塩化アンモンを加え、２時間加
熱還流を行なう。反応後エタノールを減圧留去し、残香
にｎ−ヘキサンを加え、分離する塩化アンモニウムを濾
去し、濃縮すると３−フルオロ−３°　−ホルミルベン
ゾフェノン・ジエチルアセタールが無色透明油状物とし
て得られる。

次に、水素化ナトリウム３．５ｇをヘキサメチルホスホ
ロトリアミド７５ｍ１に懸濁し、攪拌下に少量ずつ、イ
ミダゾール６．４ｇを加える。加え終えてから、室温で
１時間攪拌を続けた後、上記のアセタールを加え、７０
℃で２２時間攪拌する。冷後、水を加え、分離する油状
物をトルエンにて抽出する。油状物に希塩酸を加え、４
０〜５０℃で１時間攪拌し、水層を分取する。３０％水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、分離する油状
物を酢酸エチルから抽出し、水洗乾燥後、濃縮する。

残香を少量の酢酸エチルを含むイソプロピルエーテルか
ら再結晶すると、３−（１−イミダゾリル）−３°　−
ホルミルベンゾフェノンを白色針状晶として得られる。

融点１１０〜１１２℃。

参考例５５−ヨード−２，２°、６’−）ツメチル−４゛−カル
ボキシベンゾフエノン４．５ｇをジクロロエタン３５ｍ
１に懸濁し、これに塩化チオニル２．８ｇを加え６時間
加熱還流下、攪拌する。反応後、過剰の塩化チオニルお
よびジクロロエタンを留去する。残香をジクロロエタン
５０ｎ＋１に溶解させ、水冷攪拌する。これにピペリジ
ン２．５ｇを加えた後、室温で３０分間攪拌する。反応
終了後、水、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得
られた残香をジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶解させ
、これにイミダゾール２．２　ｇ　、炭酸カリウム３ｇ
および臭化第一１１４１ｇを加え、１２０〜１２５℃で
４．５時間攪拌する。反応終了後、氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出する。この時、不要の触媒は濾別する。酢酸
エチル層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。残香をトルエンで再結晶すると、５−（
１−イミダゾリル）−２゜２°　、６°　−トリメチル
−４′　−ピペリジノカルボニルベンゾフェノンが淡黄
色結晶として高収率で得られる。融点１１９〜１２２℃
。

参考例６参考例５と同様の方法で得られた５−ヨード−４°−ク
ロロカルボニル−２，２”　、６’　　−）リンチルベ
ンゾフエノン１５ｇを水冷下、水素化ホウ素ナトリウム
３．４ｇ、水３０ｍ１およびエタノール１５０　ｍｌの
混合溶液中に攪拌しながら少しずつ加える。全量加えた
後、室温で１．５時間攪拌する。反応終了後、水にあけ
、析出物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
水洗、乾燥後濃縮する。

残香をトルエンで再結晶すると、５−ヨード−４゜−ヒ
ドロキシメチル−２，２°　、６′　−トリメチルベン
ゾフェノンが融点１５７〜１６０℃の白色結晶としてほ
ぼ定量的に得られる。得られた結晶１３ｇをジクロロエ
タン６５ｆｆｉ１に懸濁し、これに室温で塩化チオニル
６．１ｇを滴下する。全量滴下後、１．５時間還流し、
濃縮する。残香を金属ナトリウム１ｇおよびメタノール
４０ｍ１溶液に加え、１．５時間還流下、攪拌する。反
応終了後水にあけ、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残香
をカラムクロマトグラフィーで精製すると、５−ヨード
−４゛−メトキシメチル−２，２’　　、６″　−トリ
メチルベンゾフェノン１０．５　ｇが得られる。これを
ジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解させ、イミダゾー
ル２．７ｇ、炭酸カリウム５．６ｇ、銅粉０．３ｇおよ
びフン化カリウム０．３ｇを加えて、１２０〜１３０℃
で４時間攪拌する０反応終了後、酢酸エチルを加え、不
溶物を濾去する０次いで、酢酸エチル溶液を２回水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残香をト
ルエンから再結晶すると、５−（１−イミダゾリル）−
４°　−メトキシメチル−２，２°、６’−トリメチル
ベンゾフェノン８ｇが融点１４９〜１５１℃の淡黄色結
晶として得られる。

参考例７参考例５と同様の方法で得られた５−ヨード−４°−ク
ロロカルボニル−２，２°　、６’−トリメチルベンゾ
フェノンをアンモニア水と反応させると定量的に５−ヨ
ード−２，２′、６’−トリメチル−４″　−力ルバモ
イルベンゾフェノンが得られる。このカルバモイル体１
０ｇをオキシ塩化リン１５ｍ１とともに還流攪拌する。

３０分後反応物を氷水にあけ、しばらく攪拌する。析出
した結晶を濾取し、よ（水洗した後少量のエタノールで
洗い乾燥すると、５−ヨード−４°　−シアノ−２゜２
’　、　　６’　　−）リンチルベンゾフエノンが定量
的に得られる。これをジメチルホルムアミド６０ｍ１に
溶解させ、次いでイミダゾール３．５ｇ、炭酸カリウム
５．３ｇ、銅粉０．５ｇおよびフン化カリウム０．５ｇ
を加え、１４０℃で３時間反応させる。反応終了後、氷
にあけ、酢酸エチルで抽出する。この時析出した不溶物
は濾去する。酢酸エチル層を分取し、水洗乾燥後、濃縮
する。残香をトルエンから再結晶すると、５−（１−イ
ミダゾリル）−４°−シアノ−２，２°、６°　−トリ
メチルベンゾフェノン７ｇが融点１６０〜１６５℃の淡
黄色として得られる。

実施例１水素化アルミニウムリチウム０．７ｇを乾燥エーテル４
０ｍ１に溶解し、攪拌しながら、５−　（１−イミダゾ
リル）−２，２”、６’−１−リメチル−４゛　−エト
キシカルボニルベンゾフェノン４．５ｇとテトラヒドロ
フラン５０ｍ１からなる溶液をゆっ（り滴下する。滴下
終了後、３０分間室温で攪拌を行い反応を完結させる。

水冷後、水を注意しつつ滴下することにより、過剰の水
素化アルミニウムリチウムを分解させる。有機層を分離
し、水層はメタノールを少量含むクロロホルムで抽出を
行なう。抽出物を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮する。残香をトルエン：ジメチルホルムアミド＝３
：１の混合溶媒から再結晶すると、非常に高収率で白色
針状晶として、５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−（４−ヒドロキシメチル−２，６−シメチルフエ
ニル）ベンゼンメタノールが得られる。融点１８９〜１
９１’Ｃ０実施例２５−（１−イミダゾリル）−４゛　　−カルバモイル−
２，２’　、６°　−トリメチルベンゾフェノン３ｇを
エタノール１８ｍ１に懸濁し、これに水素化ホウ素ナト
リウム０．５ｇおよび水５ｍ１Ｉ液を加える。１時間還
流上攪拌した後、氷水にあける。析出した結晶を濾取し
、メタノールから再結晶すると、５−（１−イミダゾリ
ル）−２−メチル−α−（４−カルバモイル−２，６−
シメチルフエニル）ベンゼンメタノール２．５ｇが融点
２４７〜２４９℃の白色結晶として得られる。

実施例３５−（１−イミダゾリル）−４゛　　−ジエチルアミノ
メチル−２，２°、６′　−トリメチルベンゾフェノン
４．６ｇをエタノール２５ｍ１に溶解させ、水素化ホウ
素ナトリウム０．９３　ｇおよび水１０ｍ１溶液を加え
る。２時間還流上攪拌した後、氷水にあける。析出した
油状物をクロロホルムで抽出し、乾燥後濃縮する。残香
をイソプロピルアルコール４０ｍ１に溶解させ、これに
塩酸−イソプロピルアルコール溶液を加え、酸性とした
後水冷する。析出した結晶を濾取し、エタノールから再
結晶すると、５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−
α−（４−ジメチルアミノメチル−２，６−シメチルフ
エニル）ベンゼンメタノール・２塩酸塩３．６ｇが融点
２４４〜２４５℃（分解）の白色結晶として得られる。

一以下余白一実施例４５−（１−イミダゾリル）−４°　−フェノキシメチル
−２，２’　、　　６°　−トリメチルベンゾフェノン
７ｇをエタノール５０ｍ１に溶解させ、これに水素化ホ
ウ素ナトリウム１ｇおよび水５ｍｌ溶液を加え、還流下
４．５時間攪拌する。反応終了後、氷水にあけ、析出し
た沈澱物を、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を分取し、水洗乾燥後、濃縮する。得られた残香をトル
エンから再結晶すると、５−（１−イミダゾリル）−２
−メチル−α−（４−フェノキシメチル−２，６−シメ
チルフエニル）ベンゼンメタノールが融点８１〜８５℃
の白色結晶として高収率で得られる。

実施例５（１）水素化アルミニウムリチウム１．７ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍ１に懸濁させ、水冷上攪拌する。次
いでこれに５−（１−イミダゾリル）−４”−シアノ−
２，２“　、６’−）リンチルベンゾフエノン９．２ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍ１溶液を３０分間かけて
滴下する。全量滴下後、室温で４０分間攪拌する。反応
終了後、水５０ｍ１を加え加水分解する。析出した沈澱
物をクロロホルムで抽出し、この時不溶物は濾去する。

クロロホルム層を分取し、水洗乾燥後濃縮する。得られ
た残香をエタノール−クロロホルムの混合溶媒から再結
晶すると、５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α
−（４−ホルミル−２，６−シメチルフエニル）ベンゼ
ンメタノール７．６ｇがＭ点２２７〜２３１’ｌｌ：の
白色結晶として得られる。

（２）水素化アルミニウムリチウム０．９ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍ１に懸濁させ、水冷上攪拌しながら、
これに５−（１−イミダゾリル）−４°　−シアノ−２
，２″　、６°　−トリメチルベンゾフェノン３ｇのテ
トラヒドロフラン４０ｎ＋１？ｌ液を１５分間かけて滴
下する。全量滴下後、５０℃で７時間攪拌する。反応終
了後、反応混合物を氷冷し、これに水２０ｍ１を加える
。不溶物を濾別し、さらにメタノールで良く洗う。濾液
と洗液を合せて濃縮する。得られた油状物をカラムクロ
マトグラフィーで精製した後エタノール中でフマール酸
塩とし、さらにメタノールから再結晶すると、５−（１
−イミダゾリル）−２−メチル−α−（４−アミノメチ
ル−２，６−シメチルフエニル）ベンゼンメタノール・
フマール酸塩・１水和物２．８ｇが融点１４０〜１４２
℃（分解）の白色結晶として得られる。

実施例６５−（１−イミダゾリル）−２−クロロ−α−（４−ヒ
ドロキシメチル−２，６−シメチルフエニル）ベンゼン
メタノール１．５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に
溶解させ、トリエチルアミン０．５３ｇを加え、−５０
℃に冷却する。これにイソブチリルクロリド０．５６　
ｇを一度に加える。その後、室温で１時間攪拌した復水
にあける。析出した沈澱物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する
。得られた残香をエタノールから再結晶すると、５−（
１−イミダゾリル）−２−メチル−α−（４−イツブチ
リルオキシメチル−２，６−シメチルフエニル）ベンゼ
ンメタノールが融点１６０〜１６２℃の白色結晶として
高収率で得られる。

実施例７２−クロロ−５−ヨード−α−（４−（１−ヒドロキシ
エチル）−２，６−シメチルフエニル〕ベンゼンメタノ
ール１０ｇ１イミダゾール２．１ｇおよび炭酸カリウム
４．６ｇをジメチルホルムアミド３５１１に９．濁し、
これに銅粉０．２ｇおよびフン化カリウム０．２ｇを加
え、１４０℃にて５〜６時間攪拌加熱する。反応終了後
、参考例３と同様の処理を行ない、少量のジメチルホル
ムアミドを含むトルエンから再結晶すると、融点１８３
〜１８５℃の５−（１−イミダゾリル）−２−クロロ−
α−〔４−（１−ヒドロキシエチル）−２，６−シメチ
ルフエニル〕ベンゼンメタノールが得られる。

以下同様の方法で次の化合物が得られる。

（８）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−（
４−（１−ヒドロキシエチル）−２，６−シメチルーフ
エニル〕ベンゼンメタノール、融点１６５〜１６８℃ （９）３−（１−イミダゾリル）−α−（３−ヒドロキ
シメチルフェニル）ベンゼンメタノール、無色油状物Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、十少量ＣＤ、ＯＤ）：ＣＨｚ　
　ＯＨ（４，５６ｐｐｍ、　　２　Ｈ，シングレット） −ＣＨ−ＯＨ（５，８ｐｐｍ、２Ｈ，シングレット）（１０）５−（１−イミダゾリル）−２−クロロ−α−
（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチ□ルフェニル
）ベンゼンメタノール、Ｍ点１９９〜２０１℃ （１１）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（６−ヒドロキシメチル−２，６−シメチルフエニル）
ベンゼンメタノール、融点１９４〜１９６℃ （１２）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−メトキシメチル−２，６−シメチルフエニル）ベ
ンゼンメタノール、Ｍ点１３２〜１３５℃ （１３）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−イソプロポキシメチル−２，６−シメチルフエニ
ル）ベンゼンメタノール、融点１３８〜１４０℃ （１４）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−アセトキシメチル−２，６−シメチルフエニル）
ベンゼンメタノール、融点１４３〜１４５℃ （１５）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−イソブチリルオキシメチル−２，６−シメチルフ
エニル）ベンゼンメタノール、融点１２３〜１２４．５
℃ （１６）５−（１−イミダゾリル）−２−クロロ−α−
（４−ニコチノイルオキシメチル−２，６−シメチルフ
エニル）ベンゼンメタノール、融点２０４〜２０５℃ （１７）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−ニコチノイルオキシメチル−２，６−シメチルフ
エニル）ベンゼンメタノール、融点２１１〜２１３℃ （１８）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（ジエチルカルバモイル−２，６−シメチルフエニル）
ベンゼンメタノール、８点１８２〜１８３℃ （１９）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−メチルカルバモイル−２，６−シメチルフエニル
）ベンゼンメタノール・１水和物、融点１３７〜１３９
℃ （２０）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−ピペリジノカルボニル−２，６−シメチルフエニ
ル）ベンゼンメタノール、融点２３６〜２３８℃ ル（２１）５−（１−イミダゾリ＃）−２−メチル−α−
（４−イソプロピルカルバモイル−２，６−シメチルフ
エニル）ベンゼンメタノール・１水和物、融点１４１〜
１４３℃（分解）（２２）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−オクチルカルバモイル−２，６−シメチルフエニ
ル）ベンゼンメタノール、淡黄色無定形界ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｉ　　） ■ −ＣＨ−ＯＨ（６，２２ｐ　ｐｍ、　　Ｉ　Ｈ，シング
レット）（２，Ｏ２ｐｐｍ　、　３８　、　　シングレット）（
２，２２ｐｐｍ　、　３８　、　　シングレット）（２
３）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−（４
−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）カ
ルバモイル−２，６−シメチルフエニル〕ベンゼンメタ
ノール・３／２シユウ酸塩、融点１９８〜１９９℃（分
解）（２４）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−２，６
−シメチルフエニル〕ベンゼンメタノール・ｌ水和物、
融点１２５〜１３０℃ （２５）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−カルボキシメチルカルバモイル−２，６−シメチ
ルフエニル）ベンゼンメタノール・１水和物、融点１７
０〜１７１℃（分解）（２６）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−（１−イミダゾリル）メチル−２，６−シメチル
フエニル）ベンゼンメタノール、融点１９３〜１９５℃ （２７）５−（１−イミダゾリル）−２−メチル−α−
（４−アセチルアミノメチル−２，６−シメチルフエニ
ル）ベンゼンメタノール、淡黄色無定形界ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｉ） −ＣＨ−ＯＨ（６，２４ｐｐｍ　　、ＩＨ，シングレッ
ト）（４，３ｐｐｍ　、２Ｈ、ダブレット）ＣＨ３ＣＯＮ　
Ｈ（２，１２ｐｐｍ　　、　　３　Ｈ。

シングレット）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬上許容
し得る塩。式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ水素、低級アルキルを
、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
を、Ｙはホルミル、式−ＣＨ（Ｒ＾３）−Ｚ、−Ａ−Ｎ
（Ｒ＾４）（Ｒ＾５）で表わされる基を示すここで、Ｒ
＾３は水素、低級アルキルを、Ｚは水酸基、低級アルコ
キシ、アシルオキシ、置換基としてハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロを
少くとも１個有していてもよいフェノキシを、Ｒ＾４、
Ｒ＾５はそれぞれ水素、低級アルキル、ヒドロキシアル
キル、カルボキシアルキル、アシル、１位の窒素が低級
アルキル、アラルキルで置換されたピペリジルを示すか
、Ｒ＾４、Ｒ＾５が隣接する窒素原子と結合して複素環
を形成する基を、Ａはカルボニル、メチレン、低級アル
キル置換メチレンを示す。