JPS61233667A - ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 厘柴上の利用分野 Ｎ田作用ｋｌする耕規ジヒドロピリジン誘導体、それの
シ、′、造法および該６導体會言有する高皿圧治僚沖１
に関する。

従来の枝術 （２２う 温血齋ｊ物の）ｕ臓血管系中のカルシウムイオンの移動
會阻止し、これにより抗高血圧効果音生じる多数の２，
６−ジアルキル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリ
ジン−６，５−ジカルボキシレー）Ｍ導体は公知である
。ごれらのうちで最も多く使用されるのはニフェジピン
、即ちジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−〇−ニトロフェニルピリジンー３．５−ジカルボキ
シレートである。

また、β−アドレナリン作動神経遮断作用ケ弔しかつ抗
高血圧作用會も生じる多数の１−アリールオキシ−６−
アミツーブロパンー２−オール誘導体も公知である。こ
れらのうち最も多く使用されるものの２つは、プロプラ
ノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）とアテノｏ　−
ル（ａｔｅｎｏｌｏｌ）であって、これらはそれぞわ１
−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−ｐ−カルバ
モイルメチルフェノキシ−６−イソプロビルアミノゾロ
パン−２−オールである。

これら２つのタイプの化学構造を１つの分子中に結合す
る、唯１つの記鯖された試みは、メルク社員により６ジ
ヤーナル・オブ・メゾシナＡ、−ケミストリイ（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈθｍ１θｔｒ
ｙ　）　ＩＩ、１９８１年第２４巻第６２８自〜第６６
１負に報告されており、この中では６−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシに１！ｌｉ１基が４−アリール−１
，４−ジヒドロピリジン誘導体の４−アリール置＃基中
へ導入されたが、看者の求めたタイプの抗歯血圧作用を
町する化＠物の製造ににあ複す成功しなかった。

兄明かがト決しようとする問題点 ところで、１用な抗高血圧作用’（ｔ［ｌ’る化合９勿
は、６−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン部分と１．４−ジヒドロピリジン音１５分とｔ適当に
結合することによって得ることのでさることが判明した
。

間昭点葡鯛決するだめの手段 本光明によりは次式のジヒドロピリジンまたは七の瞭伺
加堪が提供さねる： Ｈ 式中ＨＡおよびＲ２は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアルコキシア
ルキルであり； Ｒ３は灰素原子叡６までのアルキルであシ；ベンゼン環
Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
および炭素原子林６までのアルキルから選ばれた１イ］
＾１または数個の酋抄基會肩するが、または２位および
６位に結合した置換基 ＝Ｎ−０−Ｎ＝ ン有しくつまジベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核全形成する）： Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニルまたはインデニルであｐｌ　これらは非置換で
あるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミン、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ、およ
びそれぞれ＃？索原子鯵６までのアルギル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ルおよびアルカノイルアミノであるか、またはＡｒすｒ
股系、窒素および佃Ｃ黄がら選はれ；ｉ　１１Ｎ、２１
＋ｆｆｌまｆｃ　ｋｗ６１回のへテロ原子金倉弔する５
貞または６−の複素環であり、ｌ塚は飽和または不飽和
であり、非動゛候であるかまたはオキソ、ハロケゝン、
トリフルオロメチル、フェニルおよびモルホリノ、およ
びそわそわ炭素原子鮪６までのアルキルおよびアルコキ
シ、および灰糸原子叡１２までのアリールアルキルがら
選はれた１　１１６１　ｆたは１個の一゛候基を菊し、
がつ形埠はベンゼン卑に融合していてもよく、Ａｒは槙
索埠からまたはｈｗ台ベンゼン塊からの分子の残部に結
合されており： ｐは０または１であシ； ｑは１．２．　６または４であり； Ｘは一〇−１−ＮＨ−１−ＮＨＣＯ−まｆＣＩｎ、　−
ＣＯＮ）（−であり； かつＹは炭素原子殻×２〜１２の伯鎖′！ｌ：たは分枝
鎖アルキレンであって、場合により酸、累（−０−）、
値黄（−８−）、イミノおよび置換イミ／：（−ＮＲ’
、但しＲ４は水系、それぞれ炭素原子数１０までのアル
キルｔ４ｉＪアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数
１２までのアラルキルである）、フェニレン、置換フェ
ニレン、ビリジレン、炭素原子バ６までのシクロアルキ
レン、１．４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジン
ジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−
）基から選ばれた１個または２個の基によって中断され
ていてもよい。

本発明のジヒドロピリジン＝＝体は少なくとも２つの不
★炭素原子、つまりアルカノールアミン鎖中の一〇Ｉ（
ＯＨ−基の炭素原子とジヒドロピリジン核の４位の炭素
原子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存在し
うることが餡められる。本発明はジヒドロピリジン誘導
体のラセミ形と、抗菌血圧作用を有する任意の光学活性
形を包合するものと解すべきであり、ラセミにして決定
しうるかは一般的常障の事項である。

ざらにβ−アドレナリン作動神ｈｍ断作用社通常、ｐか
１である場合アルカノールアミン鎖中の該−ＣＨｏＨ−
基の６Ｓ″絶対配置およびｐが０である場合″Ｒ”絶対
配置を有する該光学活性形において優勢である。

Ｈｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはベンゼン壌Ａまたは
Ａｒ　中の置換基がアルキルである場合の過当なものは
、たとえはメチル、エチル筐たけイングロビルである。

Ｒ１またはＲ２がアルコキシアルキルである場合の適当
なものは、たとえはメトキシエチル、エトキシエチル筐
たけプロポキシエチルである。

ベンゼン猿人中またはＡｒ　　中の適当なハロゲン置換
分は、たとえば部系、塩素または臭素である。

Ａｒ　中のアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ
、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル
アルキル筐たはアルカノイルアミノ置換基は、たとえば
アリル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アリル
オキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイル
メチルまたはアセトアミドである。

アルカノイルである場合のＢ１１たけＡｒ中のアルカノ
イル置換基の過当なものは、たとえはホルミル、アセチ
ル複たはベンゾイルである。

アラルキルである場合のＲ４、ＥたけＡｒ中のアラルキ
ル置換基の過当なものは、たとえばベンジルである。

合Ａｒの過当なものは、たとえば４−モルホリノ−１，
２，５−チアジアゾール−３−イル、１−メチル−４−
インドリル、２−オフソー１゜２．３．４−テトラヒド
ロ−５−キノリル、４−インドリル、４−カルバゾリル
、４−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、５−ベンゾ［１，４］ジ
オキサニルまたは６−ジアツー２−ピリジルである。

Ｙの適当なものね−、たとえは式’　（−ＣＨ２）ｎ−
の直鎮アルキレン（式中ｎは２〜１２の整数）または−
（ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨ３ｈ−；または−（ＣＨｚ）ｍ−
ＮＨ−（ＣＨａ）ｎ−−（ＣＨａ）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−
（ＣＨ２）ｎ−−（ＣＨ２）ｍ−０（ＣＨ２）ｎ− −（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（但しｍお
よびｎは同しかまたは異なり、それぞね２．３．４また
は５である）； −ＣＨ３Ｃ’０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ− （但しｎは２，３，４ゴたは５である）；（但し１ｍお
よびｎは同じかまたは異なり、それぞれ１，２，３ｔた
は４でありかつ同累娠中の二重結合は任意である。つ筺
すシクロヘキシレンまたはフェニレン−ビス−アルキレ
ン）。

本発明の有利なジヒドロピリジン誘導体は、Ｒ１および
Ｒ２が同じかまたは異なり、それぞれメチルまたはエチ
ルであり　　Ｒ３がメチルであ’）　、Ｉｍ　Ａ　カ２
−クロロフェニルまたは６−二トロフエニルであり、Ａ
ｒが非置換かまたは２位にクロロ、シアン、メチルまた
はメトキシ置換基を有するか、またはＡｒが非置換１−
ナフチル、４−インドリルまたは４−カルバゾリル（但
しｐおよびｑは双方共１である）、Ｘが−０−１−ＮＨ
ＣＯ−テたは−ＣＯＮＨ−であり、かつＹか（６しυ 一〇−１−ＮＨ−ゴたは−ＣＯＮＨ−により中断されて
いてもよい炭素原子数２〜５のアルキレンである上記式
を自′１″るか寸たけかかる化合物の酸性Ｄ口塩である
。

自利なＲ１はメチルまたはエチルであり　Ｒ２はエチル
であり、Ｘに−０−であり、Ｙは一〇−によって中断さ
れていてもよい炭素原子１２〜４のアルキレンである。

本発明のジヒドロキシビリジンの適当な絃付刀Ｏ塩は、
たとえは無機酸から肪専された地、たとえは塩歌地、芙
化水素敵地、燐酸塩または硫酸基、もしくは有機酵から
誘導された地、たとえは修酸塩、乳１Ｌ　コハク敵地、
？１８！！ｂ眩塩、酢酸基、サリチル酸塩、クエン敵地
、安息合敵塩、β−ナフトエ酸塩筐たはアジピン数基で
ある。

本発明の計細なジヒドロピリジン肪寺体は下記に実施例
に記載する。そのうち、有利な化合物は次のものである
： エチル２−［２−（３−ｏ−シアノフエノキシ−２−ヒ
ドロキシプロピルアミン）エトキシコメチル−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−
ｍ−ニトロフェニルピリジン−６−カルボキシレート； エチル−４−ｏ−クロロフェニル−２−［２−（３−０
−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
エトキシコメチル−１ｊ４−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチルビリジン−６−カルボキシレート
； エチル２−＋２−［３−Ｃカルバゾール−４−イルオキ
シ）−２−ヒドロキシゾロビルアミノコエトキシ）メチ
ル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボ
キシレート；ジエチル−２−［２−（３−ｏ−シアノフ
ェノキシ−２−ヒドロキシゾロビルアミノ）エトキシ〕
メチルー１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニト
ロフェニルビリジン−３，５−ジカルボキシレート； エチル２−４３−（３−０−シアノフェノキシ−２−ヒ
ドロキシゾロビルアミン）プロポキシコメチル−１，４
−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４
−ｍ−二トロフェニルビリジン−６−カルポキシレート
； エチル２−［４−（３−ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒ
ドロキシゾロビルアミノ）−ブトキシコメチル−１，４
−ジヒドロ−５−メトキシカルｇ＝ルー６−メチル−４
−ｍ−二トロフェニルビリジン−６−カルポキシレート
；およびエチル２（２−［２−（３−ｏ−シアノフェノ
キシ−２−ヒドロキシゾロビルアミノ）−エトキシ）メ
チル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−６−カル
ボキシレート。

本発明のジヒドロピリジン肪寺体は、化学的ｈｈ化合物
の製造に有用であることの知らねている任意の化学的方
法によって製造することができる。

本発明」のジヒドロピリジンｖ５専体の１つの有利な製
造法は、式： 〔式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ％ＸおよびＹは上記の
ものを衣わす〕で示されるアミンと、式：〔式中Ａｒ　
およびｐは上記のものヲ吹わす〕で示されるエポキシド
、寸たＩＤｐｌ：Ｊ″−Ｏである場合には式： ％式％ ［式中　Ａｒは上記のもの’に表わし、Ｈａｌ［ハロゲ
ノ、たとえは臭素を衣わ１〕で示されるハロケトンとを
反応させ、引続きこうして得られたアミノケトンをたと
えは水素化硼系ナトリウムで還元することからなる。

反応は、アルコール性布釈剤または浴剤、たとえはイソ
プロパツール中で、該布ヤ〈剤または浴剤の沸点までの
錦度で実施１−ることがｔきる。

基−Ｙ−が上述したように中断さねているアルキレンで
ある本発明のジヒドロビリシンｖ５導体の第２の有オロ
な製造法は、分子の２つの部分をＹの中断点で結合する
ことからなる。こうしてたとえはＹがアミド基−ＣＯＮ
Ｈ−により中断されているアルキレンである場合には、
方法は式：〔式中Ａ、、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｑ　オヨヒ
Ｘ　ｉ、ｉ上記）ものヶ表わす〕で示される敗またけそ
の粘性す導体と、式： ％式％） 〔式中Ａｒおよびｐけ上記のものを表わし　ｙｌおよび
Ｙ２は、−Ｙ”−ＣＯＮＨ−Ｙ”−カｙ　Ｋ　つき上述
したと同じ意味を有するようなものである〕で示される
アミンと反応させることからなる。

本発明のジヒドロピリジン誌導体の第６の製造法は、式
： ［式中ＡＸＲ１、Ｒ２、Ｒ”、（１，ＸおよびＹｌ上記
のものを吸わし、２は置換可能基を衣ゎ１〕で示される
化合物と式： ％式％ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものヲ表わす〕　で示され
るアミンとを反応させることからなる。

２の適当なものは、たとえばハロゲン基、たとえは兵素
、寸だけ塩素ｆたけスルホニルオキシ基、たとえはメタ
ンスルホニルオキシ牙たはｐ−トルエンスルホニルオキ
７基である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第４の製造法は、式
： 〔式中Ａ［上記のものを衣わ１〕で示されるアルデヒド
と式； ％式％ 〔式中Ｒ１およびＲ３は上記のものＴＩ［ゎす］で示さ
れるアミノクロトネートと、式： ％式％） 〔式中Ａｒ％　９％　ｑＸＲ２、ＸおよびＹ１上記のも
のを表わす〕で示されるケ）ｍｖｊ専体とを反応させる
ことからなる。

この方法は、希釈剤または＃ｉ−刑中、高めた温度、ジ
ヒドロビリシンのハンチ（Ｈａｎｔｓｚｃｈ　）合成に
普通に使用される条件で実施することができる。

上述したように、本発明のジヒドロ、ピリジン誘導体は
抗高血圧作用を有する。これは、この化合物が再発島血
圧性ネズミの血圧筐たはデオキシコルチコステロンアセ
テートでの処理により篩血圧性にしたネズミ、または１
側腎切除術のボルドプラット技術により対何賢臓挾止に
よって高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうろことによ
って衣わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高
血圧効果を六わすために使用される標準試験である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干はβ−アドレナ
リン作動神経辿断作用を有し、それの若干バカルシウム
イオンスローチャンネル辷断（ｓｌｏｗ　ｃｈａｎｎｅ
ｌ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　）作用ヲ有しかつそれらの若干
はかかる作用の双方を有する。本発明の１ぐねたジヒド
ロピリジン誘導体はかがる作用を双方共有する。β−ア
ドレナリン作動神経越断作用は、生体内では化合物がネ
ズミマたはネコにおけるイソルナリン訪発頻脈を阻止す
る能力により、試験管内ではモルモット心房のインプレ
ナリンに対する用加応答曲籾會右方へすらすことによっ
て示すことができる。力る自発性収縮減少能力によって
懺わすことができる。これらはすべて前記作用を衣わす
ために使用される１〕Ｍ準試験である。

β・−アドレナリン作動神経越断および／筐たはカルシ
ウムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明の
ジヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓
扶患の治療にも有用である。

ネズミまたはイヌにおいて有効な抗高血圧効果を生成す
るジヒドロピリジン誘導体の用蓋において、毒性の徴候
は出現しない。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒトを含む温血動
物に、有効成分として本発明のジヒドロビリジン誘導体
少なくとも１釉、またはその酸性７Ｊｌ］　ｊＪ　、そ
れの薬学的に許容しうる希釈剤または賦形剤とともに含
有する調合剤医業の形で投与１−ることができる。

適当な調合剤は、たとえは錠剤、カプセル、水浴液寸た
は油性浴液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾル
剤である。

調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に刀口えて
、鎮静剤、たとえはフエノバルビトン、メゾロバメート
、クロロプロマシンおよびペンゾゾアゼビン系鎮静剤、
たとえはクロルゾアゼボキシドおよびジアゼパム；血管
拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタエ
リスリトール４硝酸塩、インソルビド２硝酸地およびヒ
ドラジン；利尿剤：たとえばクロルタリドン、ベンドロ
フルアシド、ハイドロクロロチアジドおよびクロロチア
ジド；他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン、ベタニシ
ン、およびグアンチゾン；心臓弁験安定剤、たとえはキ
ニジン；パーキンソン氏病および他の振戦の治療に使用
ｇｈる薬剤、たとえはベンズヘキサゾール；強心剤、た
とえはジャタリス製酌；およびα−アドレナリン作動神
経辿断剤、たとえはフェントールアミンから選はれた１
釉または数釉の薬物金谷有していてもよい。

心肺、扶患、たとえば狭心症および心臓不！Ｉ：脈の治
療のため、またはヒトにおける篩■ｌ圧扛の治療のため
に使用する場合には、ジヒドロピリジン誘導体導体は連
日２０〜〜６ＵＯ即の全経口用誉で投与するか、または
１〜〜２０■の静脈内注射で投与することが期待される
。

有利な経口剤形は、有効成分１０〜１００〜、有利に１
０■筐たは５０１ｎ９を官有する錠剤ずたはカプセルで
ある。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜
１％ｗ／ｖ　、とくに有効成分１．１ｗ／ｖを含有する
ジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸性７Ｍ塩の
安定な酢液である。

次の実施例により本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。

実施例 例１ エチル２−（２−アミノエトキシ）メチル−１，４−ジ
ヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メー１−ルー４
−ｍ−二トロフェニルビリシン−６−カルボキシレート
（ヨーロッハ特許第８９１６７号明細誓に記載された蓚
酸塩１．１ｇから、炭酸ナトリウム１０％水浴液と振り
、塩化メチレン中へ抽出することにより単離した）、１
−ｏ−シアノフェノキシ−２，３−エポキシプロパン（
Ｌ］、３５９　）および）、　、ｔｖ工ｙ　（１５ｍ１
）の混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで蒸発乾固
し、残漬をシリカゲルカラム（メルク９３８５）での、
溶離液として塩化メチレンとメタノールとの１９　：　
１ｖ／ｖ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。

生成物全エタノールに齢かし、エタノール中の修酸の飽
和浴液を加え、混合物を濾過した。こうして、固形生成
物エチル２−［２−（３−。

−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
エトキシコメチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジ
ン−６−カルボキシレート蓚酸塩（融点１２１〜１２５
６Ｃ）が得られた。

上記の方法を、相応する０−シアノフェノキシ化合物の
代りにフェニルダリシシルエーテルを使用して繰返し、
こうして油状物としてエチル１．４−ジヒドロ−２−［
２−（２−ヒドロキシ−６−フェンキシプロビルアミノ
）エトキシコメチル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン＝３−カルボキ
シレート修酸塩が得られ、その輛造は元素分析および陽
子（ホ）気共鳴分元分町によって確認した。

上記の方法を、４−ｍ−二トロフェニル化合物の代りに
相応する−４−〇−ジクロロフェニルピリジン−６−カ
ルボキシレート使用しかつ蓚酸塩生成工程を省略して繰
返した。こうして、油状物としてエチル４−ｏ−クロロ
フェニル−２−［２−［３−０−シアノフェノキシ−２
−ヒドロキシゾロビルアミノ）エトキシコメチル−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチルビ
リジン−６−カルボキシレートが得られ、その構造は元
素分析および陽子磁気共鳴分光分析によってａｈした。

例２ 例１に記載した方法を出発物質として適当なアルキル２
−アミノアルコキシメチルビリジン−３−カルボキシレ
ート（英国％許第１５８５９７８号明細誉に記載されて
いるようにして製造）および適当なエポキシドを用いか
つ蓚酸塩生成工程を省略して繰返した。こうして油状物
として次光に記載した化合物が得られ、そのすべての構
造は元素分析、９Ｍ菫分光分析および陽子磁気共鳴分光
分析によって確認した： エチル　　エチル　　２２−シアノフェニル　　　　−
”メチル　エチル　　２２−メトキシフェニル　　　１
メチル　エチル　　２４−インドリル　　　　　　半４
メチル　エチル　　２４−カルバゾリル　　　　　半メ
チル　エチル　　６　フェニル　　　　　　　　　−＊
　反応混合物は１８時間加熱した。

例６ エテル１，４−ジヒドロ−２−［２−（２−メシルオキ
シエトキシ）エトキシメチル〕−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−６
−カルホキシレー）（０，９４ｇ）、１−アミノ−３−
ｏ−シアノフェノキシプロパン−２−オール（０，６７
ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）を１００
００で４時間〃口熱し、次いで蒸発乾固した。残漬全塩
化メチレンＣ２０ｍ／；）に浴かし、酢液を水で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカｒ／Ｉ／（メ
ルク９３８５）カラムで、溶離液としてトルエン、エタ
ノールおよび酢酸エチルの６０　：　３５　：　２０　
ｖ／ｖ／ｖ混合物に増、Ｆ］［Ｉｍのアンモニア水（比
ｍ　Ｏ，８８）を６０，３５：２０：　１ｖ／ｖ／ｖ／
ｖ混合物になるまで刀口えたものを使用するフラッシュ
クロマトグラフィーによって部分的に和製した。最後に
、生成物を、シリカデル板（２０ｃｒｘ　２　Ｕｃｍ　
’、厚さ２關）で、展開溶媒として酢酸エチルと、トリ
エチルアミンの９９　：　１ｖ／ｖ混合物を使用して分
収薄層クロマトグラフィーによってｔＩＩＩ＊した。こ
うして、油状物としてエチル２（２−［２−（３−ｏ−
シアノフェノキシ−２−ヒドロキシゾロｔルアミノ）エ
トキシ〕エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニ
ルピリジン−６−カルボキシレート半水和物が得らね、
その構造は元素分析、ｉ振分光分析および陽子磁気共鳴
分光分析によって確酩した。

出発物質として使用したメシルオキシ化合物は次のよう
にして製造した： ６−オキサペンタメテレン−１，５−ジオール（１［）
、！ｉ＋）、）リフェニルメチルクロリド（トリチルク
ロリド８．８．９　）およびピリジン（１００ｍｇ）の
混合物を１００’Ｏで２時間〃口熱し、水（ＩＵＵＩＩ
Ｉｎで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を１−次に水、１Ｎ虫酸、水、ＩＬ］チｖｒ／ｖ
炭酸ナトリウム水浴液および水で洗沖し、乾燥し、蒸発
乾固した。残漬ヲト、ルエンと右油エーテル（沸点６０
〜８０℃）の混合物から晶出させ、こうして２−（２−
トリチルオキシエトキシ）エタノール（融点１１６〜１
１４℃）を得た。

テトラヒドロフラン中の上記エタノール（６，６ｇ）の
浴液を、テトラヒドロフラン（１０１１１１）中の水素
化ナトリウム（パラフィン油中０５０％ｗ／ｗ懸濁液１
．９．９、これから油を石油エーテに冷却した。エチル
４−クロロ−６−オクソプチレート（２，９８ｇ）を６
０分間に崗加し、混合物を箆温に昇ＩＭさせ、１８時間
攪拌した。エタノール（１０＃Ｉｌ）を刀口え、浴液を
１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）中へ注ぎ、混合物音ゾエチルエー
テルで６回（毎回５０ｍ１）抽出した。合し７たエーテ
ル抽出物を炭しタナトリウム１註 で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。

こうして油状物として得られるエチル６−オフソー４−
［２−（２−）リチルオキシエトキシ）エトキシ〕ブチ
レート（　２．４　＆　）　、メチル６−アミノクロト
ネート（０．５８ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド（
　０．７　６　９　）およびエタノール（１５ｍｌ）の
混合物を、還流下に１８時間加熱１、次いで蒸発乾固シ
２、生成物をシリカゲル（メルク９３８５）カラムで、
浩離液として、石油エーテル（Ｓ点６０〜８０°Ｃ）と
酢酸エチルとの４　：　ｌ　ｖ／ｖ混合物を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして
、エチル１，４−ジヒドロ−２−Ｃ２−（２−トリチル
オキシエトキシ）エトキシメチル］−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン
−６−カルボキシレートが得られた。

塩化メチレン（１０Ｉｎｚ）中の上記化合物（　３．８
　ｇ）の浴液を、エタノ−／ｌ／　（　Ｕ．５ｍｌ　）
　’Ｉｋ合有する塩化メチレン（１５ｍε）中の某化亜
鉛（　６．０　ｇ’　）の撹拌懸濁液に崗加し、混合物
を室温で５分間撹拌し、溶明な浴液の生成に十分なエタ
ノールを加えた。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルと水
を加え、混合物を濾過助剤を通して薄遇した。濾敵の有
惨層を分離し、炭酸ナトリウムの１０％ｗ／ｖ水溶液で
洗浄し、次いで地化す）　ＩＪウム飽和水浴欣で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固した。残漬を、シリカゲル（メルク
９３８５）カラムで、浴Ｍ沿として酢酸エチルを使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、こうし
て油状物としてエチル１，４−ジヒドロ−２−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル〕−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル
ピリジン−６−カルボキシレートが得られた。

メタンスルホニルクロリド（　Ｌ］．１　７１ｒＬｌ　
）　’ｋ、−４℃で塩化メチレン＜２０ｍ／Ｖ）中の上
記化合物（　１．　ＩＪ　＆　）およびトリエチルアミ
ン（　Ｌ）、２　２ｇ）の攪拌耐液に滴加し、混合物を
０℃で２時間攪拌し、炭酸ナトリウムの１　０　％　ｗ
／ｖ水浴液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。こうして
、所望のメシルオキシ化合物が得られ、このものをさら
に精製することなく使用した。

例４ 例６に記載した方法を、出発物質としてエチル１．４−
ジヒドロ−２−（４−メシルオキシブチルオキシメチル
）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニ
トロフェニルピリジン−６−カルボキシレートを使用し
て繰返した。こうして、油状物としてエチル２−ｒ　４
−（４−ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシゾロビ
ルアミン）ブチルオキシメチル）−１　。

４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
４−ｍ−二トロフェニルヒリジンー６ーカルポキシレー
ト２水和物か伶もね、その構造は元素分析、餉菫分元分
析および陽子出猟共鳴分光分析によりｈ＝した。

出発物質として使用したメシルオキシ化合物は、例６に
記載したと同様の方法によって侍た。

但シ、エチル４−クロロ−６−オクソプチレートとの反
応の最初の中間体としてテトラメチレン−１　、４−ジ
オールを使用した。

例５ ｌ−（２−アミノエチルアミノ）−６−フェノキシプロ
パン−２−オール（Ｕ．１６Ｊ９）を、Ｎ−（４−ｏ−
クロロフェニル−６、５−ゾエトキシカルポニルー１．
４ーゾヒドロ−６−メチルＶリドー２−イルメチル）−
２−カルバモイル酢酸（ｌＪ、３．９　）　、カルボニ
ルジイミダゾール（０，１１５＆）およびジメチルホル
ムアミド（１０ｆｆｌＪ）の攪拌混合物に加え、室温で
２時間攪拌し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで
蒸発乾固した。残漬に、炭酸ナトリウムの１０％Ｗ／Ｖ
水＝准（１０ｍｇ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残漬をシリカゲル
（メルク９３８５）カラムで、溶離液としてトルエン、
エタノール、酢酸エチルおよびアンモニア水（比ｍ：　
０．８８　）の６　Ｕ　：　’５５　：　２１３　：　
１　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ混合物を使用してフラッシュクロマ
トグラフィーにより部分的に精製した。生成物を最後に
、シリカゲル板（２０ｃＩｎ、　ｘ　２０ｃｍ、浮き２
ｔｎｍ）で、展開俗媒として塩化メチレンとメタノール
の３　：　１ｖ／ｖ混合物を使用して分取薄層クロマト
グラフィーによりｎＭした。こうして、油状物としてジ
エチル４−Ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−２
−［（２−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シゾロビルアミン）エチル〕カルバモイル）−アセトア
ミドメチル〕−６−メチルビリシン−３，５−ジカルボ
キシレートが得られ、その構造は元素分析、質量分光分
析および陽子磁気共鳴分光分析によって確認した。

出発物質として使用したカルバモイル酢酸は次のように
して得られた： ジエチルエーテル（２（］Ｏ＃ｌｌ中のモノエチルマロ
ニルクロリド（０，７９９）のｈａｗ、。

０Ｃでジエチルエーテル＜４Ｕｕｍｌ）中のジエチル２
−アミノメチル−４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチルビリジン−６，５−ジカルボキシレ
ート（２，０１１；英国特許第１５８５９７８８５９７
８号明細書れている）およびトリエチルアミン（Ｌｌ、
５３　、！ｉ’　）の攪拌溶液に簡加し、混合物を１時
間で室温に昇温させ次いで順次に水、亜炭酸す）　ＩＪ
ウムの１０％ｗ／ｖ水溶液および水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固した。固体生成物をメタノール（２０＋１１１
）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水泗？＆（０，５ｍ
１）を加え、混合物を室温に２時間保ち、次いで蒸発乾
固した。残漬に２０％ｗ／ｖのクエン酸水浴沿を加え、
混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄Ｌ−
１乾燥し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルから晶出させ
た。こうして、Ｎ−（４−ｏ−クロロフェニル−３，５
＝ジーＣ）＃ジカルボニルー１．４−ジヒドロ−６、−
メチルぎりジン−２−イルメチル）−２−カルバモイル
酢酸（融点１６０〜１７Ｌ］’Ｃ）か得られた。

例６ 塩化メチレン（２ｆｆｉｌ）中の１−（２−アミノエチ
ルアミノ）−６−フェノキシプロパン−２−オール（０
，２１＆　）の溶液を、−３０℃で２時間攪拌した、塩
化メチレンｔ４（３ｍｌ）中の２−（３，５−ジェトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ
−二トロフェニルビリジン−２−イルメトキシ）酢酸（
ｔＪ、４４８ｇ）、インブチルクロロホルメート（Ｌｌ
、、’ｌ　Ｂｍｌ　）およびＮ−メチルモルホリン（Ｕ
、１１ｍ＃）の攪拌溶液に７１０え、混合物を室温に昇
温させ、該温度で２時間攪拌し、次いで水で洗浄し、乾
燥し蒸発乾固した。残漬を、シリカゲル（メルク９３８
５）カラムで、溶離液としてメタノールと塩化メチレン
の３　：　１７　ｖ／ｖ混合物を使用してフランジクロ
マトグラフィーによりｈｗした。

こうして、油状物として、ジエチル１，４−ジヒドロ−
２−（Ｎ　−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
ノロビルアミン）エチル〕−カルバモイルメトキシエチ
ル１−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−
３，５−ジカルボキシレート水和物が得らね、その構造
は元素分析、質量分光分析および陽子磁気共鳴分光分析
により確認した。

出発物質として使用した酢酸は次のようにして得られた
ニ ジエチル１．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６
−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−６，５−
シカルボキシレー）　（ｔＪ、３９ｙ；米国特許第４１
４５４２３号明細書に記載）ｔ−ブチルブロモアセテ−
）（０，２，！９Ｌ炭酸カリウム（ｌｊ、２７８　ｇ）
およびアセトン（１０ｍｌ　）の混合物を、還流下に５
時間加熱した。ざらに、ｔ−ブチルブロモアセテ−）（
０，２ｇ）および炭酸カリウム（０，２７８＃　）を７
１１］え、混合物を還流下にさらに６時間７１１１熱し
、次いで蒸発乾固した。残渣ヲ塩化メチレン（２０＋１
１１）と水との間で分配させ、有機層を分離し、水で洗
浄し、乾燥し７、蒸発乾固した。残漬をシリカデル（メ
ルク９３８５）カラムで、浴ｍａとして石油エーテル（
沸点６０〜８　Ｌｌ　℃）と酢酸エチルとの４　：　１
ｖ／ｖ混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。

こうして得られたｔ−ブチルエステル（０，６ｇ）とト
リフルオロ酢酸（３／ＩＩ／りとの混合物を３時間室温
に保ち、トリフルオロ酢酸を蒸発により除去した。こう
して残漬として、２−＜３゜５−ジェトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェ
ニルビリシン−２−イルメトキシ）酢酸（融点１３４６
Ｃ）が得られた。

上記に記載した方法を、出発物質として１−（２−アミ
ノエチルアミノ）−３−（ナフト−１−イルオキシ）プ
ロパン−２−オールを使用して繰返し、こうして油状物
としてジエチル１゜４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−［
２−ヒドロキシ−３−（ナフト−１−イルオキシ）プロ
ピルアミノコエチル）−カルバモイルメトキシメチル］
−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３，
５−ジカルボキシレート牛水和物が得られ、その構造は
元素分析、質蓋分元分析および陽子□□□気共鳴分光分
析により確認した。

例７ 塩化メチレン（５ｍｌ）中の１−（２−アミノエチルア
ミノ）−３−フェノキシプロパン−２−オール（Ｌｌ、
４６　＆　）のｆ＆赦を、箆温で６０分間攪拌した◎２
−（３，５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−２−
イ＃ｌＩ’ｍ（０，８６ｇ）　、シンクロへキシルカル
ポシイミＦ（０，４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０，２７、！ｉ’　）および塩化メチレン（
２０ｍｌ　）の攪拌混合物に加え、混合物を該温度で１
８時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をシリカカラ
ムラムで、浴１ｌｌｔ液として塩化メチレンとメタノー
ルの９　：　１ｖ／ｖ混合物を使用し中圧液体クロマト
グラフィーにより部分的に精製し、最後にシリカデル板
（２Ｌ］ｃｎＬｘ２Ｌ、ｌ確、辱さ２１ｍ）で展開溶媒
として同じ浴剤混合物を使用して＄１１製した。こうし
て、油状物として、ジエチル１，４−ジヒドロ−２−Ｎ
−［２−（２−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビルア
ミノ）エチル〕カルバモイルメチル−６−メチル−４−
ｍ−二トロフェニルビリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート牛水和物が得られ、その構造は元素分析、負箪分光
分析および陽子磁気共鳴分光分析によって確認した。

出発物質として使用した酢酸は次のようにして得られた
： ジエチルアセトンジカルボキシレート（１１ｇ）、ｍ−
ニトロベンズアルデヒド（７，５ｇ）、エチル−３−ア
ミノクロトネー）　（６，５ｇ）、酊＆（１ｍｌおよび
エタノ−ｋ　（２００ｍｅ　）の混合物を還流下に１８
時間加熱し、次いで蒸発乾固した。ＩＡ漬（４，５＆　
）　、エタノール（２０ｍｌ　）および２Ｎ水酸化ナト
リウム水に液（５ｍｌ）のｍ１合物′ｆｔ２時間室温に
保ち、次いで蒸発乾固し１、残漬を水と塩化メチレン（
５０１１１１との間で分配させた。水増を分除し、酢酸
で中和し、塩化メチレン（５Ｌｌｍｌ）で抽出し、抽出
物を乾卸し、蒸発乾固した。残渣會トルエンから晶出さ
せ、こうして２−　（３，５−ジェトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニ
ルヒリジンー２１ル）６１！（融点１１５〜１１７℃；
分解下）が得られた。

例８ ｌ−（２−アミノエチルアミノ）−３−ｏ−シアノフェ
ノキシプロパン−２−オール（Ｕ、６３５．９　）、ジ
エチル２−アクリルアミドメチル−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−３、５
−シカルボキシレート（１，０ｇ）およびエタノール（
１５１７１１）の混合物を７日間室温に保ち、次いで蒸
発乾固した。残渣をシリカゾル（メルク９３８５）カラ
ムで、浴離剤としてトルエン、エタノールおよび酢酸エ
チルの６Ｌ］：３４：２０ｖ／ｖ／ｖ混合物に、増加菫
のアンモニア水（比ｉｔ　Ｌｌ、８　Ｂ　）を６　Ｌ）
　：　５５　：　２０　；４　ｖ／ｖ／ｖ／Ｖ　混合物
になるまで卯えたものを使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。

残渣をエタノールに浴かし、溶液をエタノール中の蓚酸
ｆ６液の過剰菫に７１０えた。混合物を濾過し、固形生
成物を官本エタノールから晶出させた。こうして、ジエ
チル２−　（３−［２−（３−〇−シアノフェノキシー
２−ヒドロキシプロピルアミン）エチルアミノコ−ゾロ
ピオンアミドメチルｌ−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３、５−ジカルボ
キシレート２蓚敵地（融点２２７〜２２８℃）が得もね
た。

出発物質として使用したジエチルピリジン−ろ、５−ジ
カルボキシレートは次のようにして得られたニ ジエチルエーテル（ＩＥｌ！Ｖ）中のアクリロイルクロ
リド（０，ｔＪ　４７　ｇ　）の溶液を、ＯｏＣでジエ
チルエーテル（３５ＪＩｌｌ中のジエチル２−アミノメ
チル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロ
フェニルビリジン−３、５−ジカルボキシレート（０，
２９；米国特叶第１５８５９７８号明細曹に記載）およ
びトリエチルアミン（０，Ｌｌ　５２　、！ｉ’　）の
撹拌溶液にｆ＠加し、混合物を６０分間撹拌し、次いで
２Ｎ地酸（１０ｒｎｌ）と振った。エーテルｌ麹を分離
し、塩化す）　ＩＪウム飽飽和水液液洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固した。残渣をシリカゾル（メルク９３８５）カ
ラムで、ｇｍ液として石油エーテル（沸点６０〜８０℃
）と酢酸エチルの３　：　２ｖ／ｖ混金物を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーによりｈｇした。こうして
、ジエチル２−アクリルアミノメチル−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３
，５ジカルボキシレート（融点１３７〜１４０°Ｃ）が
得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっていても
   よく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ３は炭素原子数６までのアル
   キルであり；ベンゼン塊Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素
   、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個の
   ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、
   該環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたは
   オクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、お
   よびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのア
   ルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２までの
   アリールアルキル基から選ばれた１個または数個の置換
   基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく
   、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
   に結合しており；ｐは０または１であり；ｑは１、２、
   ３または４であり；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ
   −または−ＣＯＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数
   ２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は
   場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノお
   よび置換イミノ（−ＮＲ＾＾４、Ｒ＾＾４は水素、それ
   ぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアルカノイル
   、フェニルまたは炭素原子数 １２までのアラルキルである）、フェニレン、置換フェ
   ニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロアルキ
   レン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジン
   ジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−
   ）基から選ばれた１個（または２個の基によって中断さ
   れていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたはそ
   の酸付加塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、同じかまたは異っていても
   よく、それぞれメチルであり、環Ａは２−クロロフェニ
   ルまたは３−ニトロフェニルであり、Ａｒは非置換かま
   たは２位にクロロ、シアノ、メチルまたはメトキシ置換
   基を有するフェニルであるか、またはＡは非置換の１−
   ナフチル、４−インドリルまたは４−カルバゾリルであ
   り、ｐおよびｑは双方共１であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ
   ＣＯ−または−ＣＯＮＨであり、Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−
   または−ＣＯＮＨ−により中断されていてよい炭素原子
   数２〜５のアルキレンである、特許請求の範囲第１項記
   載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ３、Ｒ＾１がメチルまたはエチルであり、Ｒ＾２がエチ
   ルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−によって中断
   されていてもよい炭素原子数２〜４のアルキレンである
   、特許請求の範囲第２項記載のジヒドロピリジン。 ４、エチル２−〔２−（３−Ｏ−シアノフェノキシ−２
   −ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ〕メチル−１，
   ４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
   ４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレー
   トである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、エチル４−Ｏ−クロロフェニル−２−〔２−（３−
   Ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ
   ）エトキシ〕メチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
   カルボニル−６−メチルピリジン−３−カルボキシレー
   ト；エチル２−｛２−〔６−（カルバゾール−４−イル
   オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エトキシ｝
   メチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−
   ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カ
   ルボキシレート；ジエチル２−〔２−（３−Ｏ−シアノ
   フェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ
   〕メチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニ
   トロフェニルピリジン−３，５−ジカルボキシレート；
   エチル２−〔３−（３−Ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒ
   ドロキシプロピルアミノ）プロポキシ〕メチル−１，４
   −ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４
   −ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレート
   ；エチル２−〔４−（３−Ｏ−シアノフェノキシ−２−
   ヒドロキシプロピルアミノ）−ブトキシ〕メチル−１，
   ４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
   ４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレー
   ト；またはエチル２−｛２−〔２−（３−Ｏ−シアノフ
   ェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−エトキシ
   〕エトキシ｝メチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
   カルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリ
   ジン−６−カルボキシレートである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
   てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたは
   アルコキシアルキルであり；Ｒ＾３は炭素原子数６まで
   のアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ
   、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６まで
   のアルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有す
   るかまたは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）； Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
   ンダニルまたはインデニルであり、これらは非置換であ
   るかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
   、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ、および
   それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、ア
   ルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、
   アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキルお
   よびアルカノイルアミノから選ばれた１個または２個の
   置換基を有するか、またはＡｒは酸素、窒素および硫黄
   から選ばれた１個、２個または３個のヘテロ原子を有す
   る５員または６員のヘテロ環であり、該環は飽和または
   不飽和であり、該環は非置換かまたはオクソ、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、フェニルおよびモルホリノ、お
   よびそれぞれ炭素原子数６までのアルキルおよびアルコ
   キシ、および炭素原子数１２までのアリールアルキルか
   ら選ばれた１個または数個の置換基を有し、かつ該環は
   ベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複素環または
   融合ベンゼン環からの分子の 残分に結合しており；ｐは０または１であり；ｑは１、
   ２、３または４であり；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ
   ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原
   子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、該
   鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミ
   ノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それ
   ぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアルカノイル
   、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラルキルであ
   る）、フェニレン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素
   原子数６までのシクロアルキレン、１，４−ピペラジン
   ジイル、１，４−ピペリジンノイルおよびアミド（−Ｃ
   ＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個また
   は２個の基によって中断されていてもよい〕で示される
   ジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造法において
   、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｑ、ＸおよびＹは
   上記のものを表わす〕で示されるアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
   エポキシドと反応させるかまたはｐが０である場合には
   、式： ＨａｌＣＨ＿２ＣＯ−Ａｒ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを
   表わす〕で示されるハロケトンと反応させ、こうして得
   られたアミノケトンを還元し、場合により生成物を生理
   的に無害の無機酸または有機酸で酸付加塩に変えること
   を特徴とするジヒドロピリジンの製造法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
   てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたは
   アルコキシアルキルであり；Ｒ＾３は炭素原子数６まで
   のアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ
   、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６まで
   のアルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有す
   るかまたは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ＝Ｏ−Ｎ＝ を有する（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
   ル核を形成する）； Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
   ンダニルまたはインデニルであり、これらは非置換であ
   るかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
   、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ、および
   それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、ア
   ルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、
   アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキルお
   よびアルカノイルアミノから選ばれた１個または２個の
   置換基を有するか、または Ａｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個ま
   たは３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ
   環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置換かま
   たはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル
   、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６まで
   のアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２ま
   でのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置換基
   を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、
   Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に
   結合しており；ｐは０または１であり；ｑは１、２、３
   または４であり；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−
   または−ＣＯＮＨ−であり；Ｙはアミド基−ＣＯＮＨ−
   により中断されているそれぞれ炭素原子数２〜１２の直
   鎖または分枝鎖アルキレンである〕 で示されるジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造
   法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｑおよびＸは上記
   のものを表わす〕で示される酸またはその活性化誘導体
   を、式： Ｈ＿２Ｎ−Ｙ＾２−ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ
   ）＿ｐＡｒ〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし、
   Ｙ＾１およびＹ＾２は、−Ｙ＾１−ＣＯＮＨ−Ｙ＾２−
   がＹにつき上述したと同じものを表わす〕で示されるア
   ミンと反応させ、場合により生成物を生理的に無害の無
   機酸または有機酸で酸付加塩に変えることを特徴とする
   ジヒドロピリジンの製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
   てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたは
   アルコキシアルキルであり；Ｒ＾３は炭素原子数６まで
   のアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ
   、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子１６まで
   のアルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有す
   るかまたは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素
   、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個の
   ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、
   該環は飽和または不飽和であり、非置換かまたはオクソ
   、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およびモ
   ルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   およびアルコキシ、および炭素原子数１２までのアラル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有し、かつ
   該環はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複素環
   または融合ベンゼン環からの分子の残分に結合しており
   ；ｐは０または１であり；ｑは１、２、３または４であ
   り；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯ
   ＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖
   または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により酸素
   （−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ
   （−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数１０
   までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは炭
   素原子数 １２までのアラルキルである）、フェニレン、置換フェ
   ニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロアルキ
   レン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジン
   ジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−
   ）基から選ばれた１個または２個の基によって中断され
   ていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたはその
   酸付加塩の製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｑ、ＸおよびＹは
   上記のものを表わし、Ｚは置換可能基を表わす〕で示さ
   れる化合物を、式： Ｈ＿２ＮＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ−Ａｒ〔
   式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
   ミンと反応させ、場合により生成物を生理的に無害な無
   機酸または有機酸で酸付加塩に変えることを特徴とする
   ジヒドロピリジンの製造法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
   てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたは
   アルコキシアルキルであり；Ｒ＾３は炭素原子数６まで
   のアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ
   、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６まで
   のアルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有す
   るかまたは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり；こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはは酸素、窒
   素および硫黄から選ばた１個、２個または３個のヘテロ
   原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、該環は
   飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたはオクソ
   、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルおよびモル
   ホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキルお
   よびアルコキシ、および炭素原子数１２までのアリール
   アルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有し、
   かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複
   素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に結合して
   おり；ｐは０または１であり； ｑは１、２、３または４であり；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−
   、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；Ｙはそれぞ
   れ炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンで
   あり、該鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−
   ）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水
   素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアル
   カノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラル
   キルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピリジレ
   ン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，４−ピ
   ペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイルおよびアミ
   ド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた
   １個または２価の基によって中断されていてもよい〕で
   示されるジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造法
   において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは上記のものを表わす〕で示されるアルデヒド
   と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾３は上記のものを表わす〕で示
   されるアミノクロトネートと、式： Ｒ＾２Ｏ＿２ＣＣＨ＿２ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｘ−Ｙ
   −ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ−Ａｒ〔式
   中Ａｒ、ｐ、ｑ、Ｒ＾２、ＸおよびＹは上記のものを表
   わす〕で示されるケト酸誘導体とを反応させ、場合によ
   り生成物を生理的に無害の無機酸または有機酸で酸付加
   塩に変えることを特徴とするジヒドロピリジンの製造法
   。 １０、有効成分として式： 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
   てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルまたは
   アルコキシアルキルであり；Ｒ＾３は炭素原子数６まで
   のアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ
   、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６まで
   のアルキルから選ばれた１個または数個の置換基を有す
   るかまたは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはは酸素、窒
   素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個のヘテ
   ロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、該環
   は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたはオク
   ソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルおよびモ
   ルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   およびアルコキシ、および炭素原子数１２までのアラル
   キル基から選ばれた１個または数個の置換基を有し、か
   つ該環はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複素
   環または融合ベンゼン環からの分子の残分に結合してお
   り；ｐは０または１であり；ｑは１、２、３または４で
   あり；Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ
   ＯＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直
   鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により酸
   素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミ
   ノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数１
   ０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは
   炭素原子数 １２までのアラルキルである）、フェニレン、置換フェ
   ニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロアルキ
   レン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジン
   ジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−
   ）基から選ばれた１価または２個の基によって中断され
   ていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたはその
   酸付加塩を、薬学的に許容しうる稀釈剤または賦形剤と
   一緒に含有することを特徴とする高血圧治療剤。 １１、錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸
   濁液、分散性粉末、スプレーまたはエーロゾル剤である
   、特許請求の範囲第１０項記載の治療剤。 １２、該ジヒドロピリジンに加えて、鎮静剤、血管拡張
   剤、利尿剤、他の抗高血圧薬、心臓弁膜安定化剤、パー
   キンソン疾病および他の振戦の治療に使用される薬剤、
   強心剤およびα−アドレナリン作動神経遮断剤から選ん
   だ１種または数種の薬剤を含有する、特許請求の範囲第
   １０項または第１１項記載の治療剤。