ES2218596T3 - Derivados de la galantamina, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de la galantamina, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON NUEVOS DERIVADOS DE LA GALANTAMINA QUE RESPONDEN A LAS FORMULAS GENERALES (IA) Y (IB), CON UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHOS DERIVADOS, CON LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS INCORPORAN Y CON SUS APLICACIONES, PRINCIPALMENTE COMO INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA.
Description
Derivados de la galantimina, su procedimiento de
preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a unos nuevos
derivados de la galantamina, a un procedimiento para su preparación,
a unas composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
utilización en particular como inhibidores de colinesterasa.
Un cierto número de inhibidores de colinesterasa
es clínicamente utilizado para antagonizar el bloqueo neuromuscular
inducido por los relajantes musculares no despolarizantes a fin de
evitar las diversas anomalías ligadas a la transmisión colinérgica,
tal como el mantenimiento de la fuerza del músculo en los enfermos
afectados de miastenia gravis o el tratamiento del glaucoma. Desde
hace algunos años, los estudios farmacológicos de los inhibidores de
colinesterasa se han desarrollado en gran manera, conduciendo a la
puesta a punto de medicamentos como la tacrina. Este compuesto
atenúa los síntomas de la enfermedad de Alzheimer que resulta de un
proceso neurodegenerativo progresivo caracterizado por una pérdida
de memoria a corto y largo plazo, de las funciones cognitivas y de
las características intelectuales. Entre estos inhibidores, la
galantamina de fórmula
es bien conocida. Es un alcaloide de la familia
de las Amarilidáceas que fue aislado del rompenieve Galantus
Nivalis. Este alcaloide es un inhibidor reversible de la
acetilcolinesterasa y es generalmente utilizado en el tratamiento de
las enfermedades neurodegenerativas y más recientemente las
demencias seniles de tipo Alzheimer. El bromhidrato de galantamina
es clínicamente utilizado con el nombre comercial de
Nivaline®.
La invención tiene por tanto por objeto los
productos de fórmula general Ia:
en la
cual:
A representa un grupo alquileno lineal o
ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 12 átomos de
carbono;
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de
fórmula -NR'R'' o -N^{+}R'R''R''' en la cual
R' y R'' representan, independientemente, un
átomo de hidrógeno; un radical ciano; un radical alquilo que
comprende de 1 a 12 átomos de carbono; un radical arilo ligado a un
grupo alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, siendo el
radical arilo elegido entre los radicales fenilo, naftilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazol, tiazol,
isoxazolilo, oxazol, piridilo, pirazilo, pirimidilo, benzotienilo,
benzofurilo e indolilo; o R' y R'' están ligados entre sí y forman
con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo
elegido entre los radicales pirrol, imidazol, isotiazol, tiazol,
isoxazol, oxazol, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, indol,
isoindol, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalacina, quinazolina,
pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, piperidina, piperacina,
morfolina, tiazolidina y ftalimida, R''' representa, un radical
ciano, un radical alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de
carbono,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de fórmula -A-R en la cual A y R tienen el
significado indicado anteriormente;
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de fórmula R'_{9} en la cual R'_{9} representa un
radical alquilo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 12 átomos
de carbono o un radical alcenilo, lineal o ramificado, que contiene
de 1 a 12 átomos de carbono;
X representa un anión farmacéuticamente
aceptable.
El anión X farmacéuticamente aceptable puede
estar constituido por unos ácidos orgánicos o inorgánicos, tales
como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, cítrico, propiónico, malónico, succínico,
fumárico, tartárico, cinámico, metansulfónico y
p-toluensulfónico.
El producto de fórmula Ia tal como el definido
anteriormente está, a ciertos valores de pH, en equilibrio con el
producto correspondiente de fórmula Ib.
en el cual R, A, R_{6} y R_{9} tienen el
significado indicado anteriormente, según el esquema
siguiente:
La existencia de este equilibrio, según el valor
del pH, puede ser interesante para franquear las barreras biológicas
según el modo de administración utilizado.
La invención tiene por tanto también por objeto
unos productos de fórmula Ib tal como la definida anteriormente así
como las sales de estos productos.
En las expresiones indicadas anteriormente, la
expresión halo representa un radical fluoro, cloro, bromo o yodo,
preferentemente bromo.
El término alquileno saturado designa una cadena
hidrocarbonada, lineal (polimetileno) o ramificada, que comprende de
1 a 12 átomos de carbono. Así, el término alquileno puede designar
los radicales metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno
(pentametileno), hexileno (hexametileno), heptileno, octileno,
nonanileno, decanileno, undecanileno o dodecanileno.
Por grupo alquileno insaturado, se entienden unos
grupos que comprenden uno o varios dobles enlaces y/uno o varios
triples enlaces.
Se comprenden en particular los grupos que
comprenden uno o varios dobles enlaces y en particular los grupos
alquenilenos que comprenden un doble enlace, tales como el grupo
vinileno (o etenileno), el grupo propenileno.
Se comprenden también los grupos que comprenden uno o varios triples enlaces y, en particular, los grupos alquinilenos que comprenden un triple enlace tal como el grupo etenileno o propinileno.
Se comprenden también los grupos que comprenden uno o varios triples enlaces y, en particular, los grupos alquinilenos que comprenden un triple enlace tal como el grupo etenileno o propinileno.
Estos diferentes grupos pueden también ser
ramificados. Se puede citar, por ejemplo, el grupo etiletileno, el
grupo de fórmula
CH_{3}-CH-CH_{2}- o el grupo
4-propil-2-pentenileno.
El término alquilo designa un radical alquilo
lineal o ramificado que comprende de 1 a 12 átomos de carbono.
Preferentemente, el término alquilo representa un radical alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y, en
particular, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo.
El término alquenilo designa un radical alquenilo
lineal o ramificado que comprende de 1 a 12 átomos de carbono.
Preferentemente, el término alquenilo representa un radical
alquenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y
en particular los radicales, vinilo, alilo, propenilo, butenilo,
pentenilo o hexenilo.
El término haloalquilo designa preferentemente un
radical alquilo tal como el definido anteriormente y sustituido por
uno o varios átomos de halógeno tal como el definido anteriormente
como, por ejemplo, bromoetilo, trifluorometilo, trifuoroetilo o
también pentafluoroetilo.
El término alquiltio designa los radicales en los
cuales el radical alquilo tiene la significación indicada
anteriormente. Preferentemente, el término alquiltio representa un
radical metiltio, etiltio, propiltio, butiltio o pentiltio.
Los radicales alcoxi designan los radicales cuyo
radical alquilo tiene la significación indicada anteriormente. Se
prefieren los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi o
tertbutiloxi.
La expresión cicloalquilo designa un
cicloalquilo, saturado o insaturado, de 3 a 7 átomos de carbono. Los
radicales cicloalquilos saturados pueden ser elegidos entre los
radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. Los radicales cicloalquilos insaturados pueden ser
elegidos entre los radicales ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno,
ciclopentanodieno, ciclohexadieno.
La expresión amino eventualmente sustituido por
uno o varios radicales alquilos idénticos o diferentes representa el
radical amino eventualmente sustituido por uno o varios radicales
alquilos tales como los definidos anteriormente. Preferentemente,
esta expresión designa el radical amino, los radicales
monoalquilamino tales como metilamino o etilamino, o dialquilamino
tales como dimetilamino o dietilamino.
La expresión heterociclo designa un heterociclo
saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, eventualmente
sustituido y que contiene de 3 a 9 átomos de carbono y por lo menos
un átomo de nitrógeno. El heterociclo puede contener varios
heteroátomos, idénticos o diferentes. Preferentemente, los
heteroátomos se eligen entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno.
Unos ejemplos de heterociclo son los radicales pirrol, imidazol,
isotiazol, tiazol, isoxazol; oxazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, indol, isoindol, indazol, quinoleina, isoquinoleina,
ftalazina, quinazolina, pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina,
piperidina, piperazina, morfolina, tiazolidina o ftalimida.
La expresión acilo designa un radical acilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, el radical
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo,
acriloilo, crotonoilo o benzoilo.
La expresión arilo representa un radical
insaturado, constituido por un ciclo o unos ciclos condensados; cada
ciclo puede eventualmente contener uno o varios heteroátomos
idénticos o diferentes elegidos entre el azufre, el nitrógeno o el
oxígeno. Unos ejemplos de radical arilo son los radicales fenilo,
naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isotiazol, tiazol, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazilo,
pirimidilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
Más particularmente, la invención tiene por
objeto los productos descritos a continuación en los ejemplos, en
particular los productos que responden a las fórmulas
siguientes:
- el metansulfonato de galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)-galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(6'-ftalimidohexil)-galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(8'-ftalimidooctil)-galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(10'-ftalimidodecil)-
galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)-
galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(8'-
ftalimidooctil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(4'-
ftalimidobutil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(10'-
ftalimidodecil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(12'-
ftalimidododecil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(6'-
pirrolohexil)- galantaminio;
La invención tiene también por objeto un
procedimiento de preparación de los productos de fórmulas generales
Ia y Ib tales como las definidas anteriormente, caracterizado
porque:
a) o bien se oxida directamente un compuesto de
fórmula general (1a)
en la cual R, A y R_{6} tienen el significado
indicado
anteriormente;
b) o bien se transforma el compuesto de fórmula
(1a) tal como el definido anteriormente, en su N-óxido de fórmula
(2a)
en la cual R, A y R_{6} tienen el significado
indicado en la reivindicación 1, producto de fórmula (2a) que se
hace reaccionar con un anhídrido de ácido, bajo atmósfera inerte, en
un solvente inerte, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura
ambiente,
para obtener un producto de fórmula Ia ó Ib en la
cual R_{9} representa un átomo de hidrógeno, y
si se busca el producto de fórmula Ia ó Ib en la
cual R_{9} representa R'_{9}, se trata el producto
correspondiente así obtenido de fórmula Ia en la cual R_{9}
representa un átomo de hidrógeno, con un producto que representa una
función nucleófila de fórmula R'_{9}Y en la cual R'_{9} tiene el
significado indicado anteriormente e Y representa un radical
apropiado, para obtener el compuesto de fórmula (1b)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R, A, R_{6} y R'_{9} tienen el
significado indicado anteriormente, y después
a) o bien se oxida directamente el compuesto de
fórmula general (1b),
b) o bien se transforma el compuesto de fórmula
general (1b) en su N-óxido de fórmula (2b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R, A, R_{6} y R'_{9} tienen el
significado indicado anteriormente, producto de fórmula (2b) que se
hace reaccionar con un anhídrido de ácido, bajo atmósfera inerte, en
un solvente inerte, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente,
para obtener un producto de fórmula Ia ó Ib en la
cual R_{9} representa R'_{9}.
Los productos de la invención en los cuales
R_{9} representa un átomo de hidrógeno, pueden, por tanto, ser
obtenidos directamente por oxidación del compuesto (1a) o
directamente a partir de este mismo compuesto de fórmula (1a). Los
productos de la invención en los cuales R_{9} representa
R'_{9}, pueden también ser obtenidos directamente por oxidación
del compuesto de fórmula (1b) o indirectamente a partir de este
mismo compuesto de fórmula (1b).
La oxidación directa puede ser realizada según
los procedimientos de oxidación de aminas, conocidos por el experto
en la materia. Así, la oxidación puede ser realizada bajo atmósfera
inerte, a una temperatura comprendida ente 10 y 30ºC, en un solvente
aprótico tal como, por ejemplo, el tetracloruro de carbono, en
presencia de N-bromosuccinimida y de
azodiisobutironitrilo (AIBN). La oxidación puede también ser
realizada en presencia de yodo en un solvente prótico polar como,
por ejemplo, el etanol.
El compuesto de fórmula (1a) ó (1b) es
transformado en su N-óxido correspondiente de fórmula (2a) o (2b)
respectivamente, según un procedimiento clásico de preparación de
N-óxido tal como, por ejemplo, por reacción con un perácido en unas
condiciones suaves. La reacción del compuesto de fórmula (2a) o (2b)
con un anhídrido de ácido, puede ser realizada en un solvente inerte
a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente;
la misma se realiza preferentemente con el anhídrido
trifluoroacético en diclorometano.
El compuesto de fórmula (1b) se obtiene a partir
del producto correspondiente de fórmula Ia en la cual R_{9}
representa un átomo de hidrógeno, haciendo reaccionar este último
con un producto de fórmula R'_{9}Y y que representa una función
nucleófila según los procedimientos clásicos de adición nucleófilos
sobre las funciones iminios, procedimientos conocidos por el experto
en la materia; en este producto de fórmula R'_{9}Y, R'_{9} tiene
el significado indicado anteriormente e Y puede representar un
elemento metálico como en el caso de los magnesios, litios y de los
alquiestanilados o Y representa respectivamente MgHalógeno, Li,
Sn(Y')_{3} en el cual Y' representa un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono y, preferentemente, el radical metilo, butilo
o alilo.
Los compuestos de fórmula (1) en la cual R
representa un átomo de hidrógeno, se describen en la patente europea
EP 236684.
Los compuestos de fórmula (1a) en la cual R
representa un grupo de fórmula - NR'R'' ó -N^{\oplus}R'R''R'''
pueden ser obtenidos a partir de la galantamina según el esquema de
reacción 1 siguiente. Las reacciones de
O-desmetilación, de adición de un compuesto de
fórmula R-A-X en la cual R y A son
tales como los definidos anteriormente y X representa un átomo de
halógeno, o de oxidación tales como los definidos en el esquema de
reacción 1, se utilizan según los procedimientos clásicos conocidos
por el experto en la materia. Además, el compuesto de fórmula (1a)
en la cual R representa un grupo ftalimido, puede ser utilizado como
compuesto de partida para la síntesis de un compuesto de fórmula
(1a) en el cual -NR'R'' representa -NH_{2}. Dicho compuesto (1a)
en el cual -NR'R'' representa -NH_{2} puede a su vez ser utilizado
también como compuesto de partida para la síntesis de los compuestos
(1) en los cuales -NR'H'' representa un grupo amino sustituido.
La invención tiene también por objeto, a título
de productos industriales nuevos, y en particular a título de
productos industriales nuevos destinados a la preparación de los
productos de fórmula Ia ó Ib, los productos de fórmulas (1a), (1b) y
(2b) tales como las descritas anteriormente, en las cuales R
representa un grupo de fórmula -NR'R'' ó - N^{\oplus}R'R''R''' tal
como la definida anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son unos
inhibidores de colinesterasa. Esta propiedad los hace aptos para la
utilización farmacéutica. Pueden así ser utilizados en diferentes
aplicaciones terapéuticas. Así, los compuestos de la invención
pueden ser utilizados para el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas pero también las demencias seniles de tipo
Alzheimer.
Se encontrará a continuación, en la parte
experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de
los compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene también por objeto, a
título de medicamentos, los productos de fórmula Ia ó Ib tal como
los definidos anteriormente, así como las sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos
productos de fórmula Ib, así como las composiciones farmacéuticas
que contienen, a título de principio activo, uno por lo menos de los
medicamentos tales como los definidos anteriormente.
La invención se refiere así a unas composiciones
farmacéuticas que contienen, a título de principio activo, uno por
lo menos de los medicamentos tales como los definidos anteriormente,
en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por
ejemplo, unos polvos, unos gránulos, unos comprimidos, unas cápsulas
o unos supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, el fosfato de calcio, el estearato de magnesio, el talco,
los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la
celulosa, la celulosa de metilo, la celulosa carboximetilo de sodio,
la polivinilpirrolidona y la
cera.
cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención pueden presentarse también en forma
líquida, por ejemplo, unas soluciones, unas emulsiones, unas
suspensiones o unos jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden
ser, por ejemplo, el agua, los solventes orgánicos tales como el
glicerol o los glicoles.
Las composiciones según la invención pueden ser
administradas por las vías clásicas de administración tal como oral,
parenteral o intramuscular.
La invención tiene también por objeto la
utilización de los productos de fórmula Ia (o Ib) tal como la
definida anteriormente, para la preparación de medicamentos
destinados a tratar las enfermedades neurodegenerativas así como de
medicamentos destinados a tratar las demencias seniles.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso ser
considerados como un límite al alcance de la invención.
Se agita una solución de 1,73 g (5,7 mmoles) de
N-óxido de galantamina y de 3,17 g (11,4 mmoles, 2 eq) de
FeSO_{4}-7H_{2}O en 100 ml de metanol durante 1
hora 30 a 10ºC, bajo argón. Después de evaporación del solvente, el
residuo es tomado de nuevo en diclorometano, tratado con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y extraído
tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas son reunidas y
lavadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas. El producto bruto de la
reacción es purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice
utilizando la mezcla diclorometano/metanol (80:20) como eluyente. La
fracción menos polar da la galantamina y la fracción más polar da
mayoritariamente la norgalantamina en forma de espuma blanca
(rendimiento = 76%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CD_{3} OD): 6,71 (1H, d, J=8 Hz, H_{7});
6,63 (1H, d, J=8 Hz, H_{8}); 6,12 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 5,91
(1H, dd, J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 4,53
(1H, s ancha, H_{4a}); 4,14 (1H, t ancha, J=5 Hz, H_{3}); 4,06
(1H, d, J=15 Hz, H_{9.\alpha}); 3,89 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\beta});3,79 (3H, s, OCH_{3}); 3,25 (2H, m, H_{11}); 2,49
(1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,24 (1H, ddd, J1=16 Hz, J2=5 Hz,
J3=3 Hz, H_{4.\beta}); 1,84 (2H, m, H_{12}).
Se añaden 2,11 g (7,5 mmoles, 1,2 eq) de
N-(4-bromobutil)ftalimida y 1,7 ml de
trietilamina a una solución de 1,70 g (6,2 mmoles) de norgalantamina
en 50 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción es agitada y después
llevada a reflujo durante 20 horas. Después de evaporación del
solvente, el residuo es tomado de nuevo en 10 ml de diclorometano y
10 ml de agua. Se añade una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta
pH 4-5. La fase orgánica es recuperada, lavada tres
veces con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio, secada
sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El producto bruto es
purificado por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla
diclorometano/metanol (90/10) como eluyente para dar el producto
final en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 81%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CD_{3} OD): 7,83-7,72 (4H, m,
ftalimido); 6,61 (1H, d, H_{7}); 6,54 (1H, d, H_{8}); 6,14 (1H,
d, H_{1}); 5,91 (1H, dd, H_{2}); 4,53 (1H, ancha, s, H_{4a});
4,15 (1H, d, H_{9.\alpha}); 4,13 (1H, ancha, t, H_{3}); 3,77
(1H, d, H_{9.\beta}); 3,75 (3H, s, OCH_{3}); 3,65 (2H, t,
H_{4'}); 3,34 (1H, ancha t, H_{11.\alpha}); 3,14 (1H, dm,
H_{11.\beta}); 2,57-2,44 (3H, m, H_{1'},
H_{4.\alpha}); 2,14-2,01 (2H, m, H_{12.\alpha},
H_{4.\beta}); 1,63 (2H, m, H_{2'}); 1,59-1,48
(3H, m, H_{3'}, H_{12.\beta}).
La reacción se realiza según el procedimiento
descrito en el ejemplo de preparación 2, utilizando
N-(6-bromohexil)-ftalimida en lugar
de la N-(4-bromobutil)-ftalimida
(rendimiento = 80%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,85-7,82 (2H, m,
ftalimido); 7,72-7,69 (2H, m, ftalimido); 6,66 (1H,
d, H_{7}); 6,61 (1H, d, H_{8}); 6,09 (1H, d, H_{1}); 6,00 (1H,
dd, H_{2}); 4,61 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,14 (1H, ancha t,
H_{3}); 4,12 (1H, d, H_{9.\alpha}); 3,83 (3H, s, OCH_{3});
3,80 (1H, d, H_{9.\beta}); 3,66 (2H, t, H_{6'}); 3,35 (1H, ancha
t, H_{11.\alpha}); 3,16 (1H, ancha d, H_{11.\beta}) 2,68 (1H,
dm, H_{4.\beta}); 2,52-2,39 (2H, m, H_{1'});
2,10-1,96 (2H, m, H_{12.\alpha}, H_{4.\beta});
1,72-1,60 (2H, m, H_{5'});
1,54-1,41(3H, m, H_{2'}, H_{12.\beta});
1,38-1,29 (4H, m, H_{4'}, H_{3'}).
Se añaden 116 mg (0,67 mmoles, 1,1 eq) de ácido
metacloroperbenzoico al 70% a una solución de 203 mg (0,43 mmoles)
de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)-galantamina
en 10 ml de diclorometano anhidro. La mezcla de reacción es agitada
a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante 2 horas y
media. El solvente es evaporado bajo vacío y el residuo purificado
por cromatografía flash en gel de sílice utilizando una mezcla de
diclorometano/metanol (80/20) como eluyente para proporcionar el
producto puro en forma de una espuma blanca (86%).
RMN-^{1}H (250
MHz-CD_{3} OD): 7,82-7,70 (4H, m,
ftalimido); 6,80-6,55 (2H, s, H_{7}, H_{8});
6,08 (2H, s, H_{1}, H_{2}); 4,84 (1H, ancha d, H_{9.\alpha});
4,69 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,41 (1H, d, H_{9.\beta}); 4,18 (1H,
t, H_{3}); 4,11-3,89 (1H, m, H_{11.\alpha});
3,85-3,78 (1H, m, H_{11.\beta}); 3,82 (3H, s,
OCH_{3}); 3,64 (2H, t, H_{4'}); 3,15-3,05 (2H,
m, H_{1'}); 2,71 (1H, dm, H_{4.\alpha}); 2,05 (1H, ddd,
H_{4.\beta}); 1,97-1,83 (2H, m, H_{12});
1,75-1,63 (4H, m, H_{2'}, H_{3'}).
La reacción se conduce según el procedimiento
descrito en el ejemplo de preparación 2, utilizando
N-(8-bromooctil)-ftalimida en lugar
del N-(4-bromobutil)-ftalimida
(rendimiento = 82%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDC_{13}): 7,84 (2H, m, H_{ar \ meta}); 7,71
(2H, m, H_{ar \ orto}); 6,66 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,61 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,08 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 6,00 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=4,5 Hz, H_{2}); 4,61 (1H, ancha s,
H_{4a}); 4,14 (1H, ancha t, H_{3}); 4,13 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\alpha}); 3,83 (3H, s, OCH_{3}); 3,80 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\beta}); 3,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{8'}); 3,35 (1H, ancha t,
J_{1}=15 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 3,17 (1H, ancha d,
J=15 Hz, H_{11.\beta}); 2,68 (1H, dm, J=15,5 Hz, H_{4.\alpha});
2,46 (2H, m, H_{1'}); 2,40 (1H, ancha s, OH);
2,08-1,97 (2H, m, H_{12.\alpha}, H_{4.\beta});
1,65 (2H, m, H_{7'}); 1,54-1,43 (3H, m,
H_{12.\beta}, H_{2'}); 1,31 (4H, ancha s, H_{6'}, H_{3'});
1,26 (4H, m, H_{4'}, H_{5'}).
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo de preparación 2, utilizando
N-(10-bromodecil)-ftalimida en lugar
de la N-(4-bromobutil)-ftalimida
(rendimiento = 84%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,82 (2H, m, H_{ar \ meta}); 7,70
(2H, m, H_{ar \ orto}); 6,66 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,61 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,09 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 5,99 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 4,61 (1H, ancha s, H_{4a});
4,14 (1H, ancha t, H_{3}); 4,13 (1H, d, J=15 Hz, H_{9.\alpha});
3,82 (3H, s, OCH_{3}); 3,81 (1H, d, J=15 Hz, H_{9.\beta}); 3,66
(2H, t, J=7 Hz, H_{10'}); 3,35 (1H, ancha t, J1=15 Hz, J2=13 Hz,
H_{11.\alpha}); 3,17 (1H, ancha d, J=15 Hz, H_{11.\beta}); 2,67
(1H, dm, J=14 Hz, H_{4.\alpha}); 2,47 (2H, m, H_{1'});
2,09-1,97 (2H, m, H_{12.\alpha}, H_{4.\beta});
1,66 (2H, m, H_{9'}); 1,54-1,46 (3H, m,
H_{12.\beta}, H_{2'}); 1,31 (2H, ancha s, H_{8'}); 1,25 (10H,
ancha s, H_{3'}, H_{4'}, H_{5'}, H_{6'}, H_{7'}).
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo de preparación 2, utilizando
N-(12-bromododecil)-ftalimida en
lugar de la
N-(4-bromobutil)-ftalimida
(rendimiento = 81%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,84 (2H, m, H_{ar \ meta}); 7,70
(2H, m, H_{ar \ orto}); 6,66 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,61 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,09 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 6,00 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 4,61 (1H, ancha s, H_{4a});
4,14 (1H, ancha t, H_{3}); 4,13 (1H, d, J=15 Hz, H_{9.\alpha});
3,83 (3H, s, OCH_{3}); 3,82 (1H, d, J=15 Hz, H_{9.\beta}); 3,67
(2H, t, J=7 Hz, H_{12'}); 3,36 (1H, ancha t, J1=15 Hz, J2=13 Hz,
H_{11.\alpha}); 3,18 (1H, ancha d, J=15 Hz, H_{11.\beta}); 2,68
(1H, dm, J=15,5 Hz, H_{4.\alpha}); 2,46 (3H, m, OH, H_{1'});
2,05-1,96 (2H, m, H_{12.\alpha}, H_{4.\beta});
1,66 (2H, m, H_{11'}); 1,54-1,45 (3H, m,
H_{12.\beta}, H_{2'}); 1,31 (2H, m, H_{10'}); 1,24 (14H, ancha
s, H_{3'}, H_{4'}, H_{5'}, H_{6'}, H_{7'}, H_{8'},
H_{9'}).
Se añaden 8 ml (7,96 mmoles, 4,5 eq) de
L-selectrida 1M en tetrahidrofurano a una solución
de 507 mg (1,77 mmoles) de galantamina en 20 ml de tetrahidrofurano.
Se calienta la mezcla a 67ºC bajo argón, durante 20 horas. Se enfría
el medio de reacción a 0ºC, se diluye con 25 ml de acetato de etilo
y, después, se añaden lentamente 25 ml de agua. Se separa la fase
acuosa de la fase orgánica y se concentra bajo vacío. Se purifica el
producto bruto por cromatografía flash sobre gel de sílice con una
mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (90:9:1) para obtener un
sólido beige que, después de recristalización en acetona,
proporciona la
6-O-desmetilgalantamina (rendimiento
= 95%).
RMN-^{1}H (250
MHz-CD_{3} OD): 8,06 (H, s, H_{9}); 7,24 (1H, d,
J=8,5 Hz, H_{8}); 6,43 (1H, d, J=8,5 Hz, H_{7}); 6,01 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 5,78 (1H, d, J=8,5 Hz,
H_{1}); 4,53 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,15-4,05
(2H, m, H_{3}, H_{11.\alpha}); 3,81 (1H, dm, J=16 Hz,
H_{11.\beta}); 3,57 (3H, s, NCH_{3}); 2,56 (1H, dm, J=15,5 Hz,
H_{4.\alpha}); 2,18-2,06 (3H, m, H_{4.\beta},
H_{12}).
Una solución de 79 mg (0,29 mmoles) de
6-O-desmetilgalantamina y de 94 mg
(0,29 mmoles) de carbonato de cesio en 3 ml de dimetilformamida
destilada es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añaden a continuación 90 mg (0,32 mmoles, 1,1 eq) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y la
mezcla es calentada a reflujo durante 2 horas. Después de
evaporación del solvente al vacío, el residuo es tomado de nuevo con
3 x 20 ml de diclorometano y lavado con 50 ml de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas son reunidas,
secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El producto
bruto es purificado por cromatografía sobre capa gruesa con como
mezcla de elución: diclorometano 90/metanol 10/amoníaco vapores
(rendimiento = 70%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,89 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,77
(2H, m, H_{ar \ meta}); 6,64 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,58 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,05 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 6,02 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=4,5 Hz, H_{2}); 4,57 (1H, ancha s,
H_{4a}); 4,11 (1H, ancha t, J=4,5 Hz H_{3}); 4,10 (1H, d, J=15
Hz, H_{9.\alpha}); 3,95 (2H, m, H_{4}); 3,69 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\beta}); 3,68 (2H, t, J=7 Hz, H_{1'}); 3,28 (1H, ancha t,
J1=14 Hz, H_{11.\alpha}); 3,06 (1H, ancha d, J=14 Hz,
H_{11.\beta}); 2,68 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,42 (3H,
s, NCH_{3}); 2,11 (1H, dm, J=15 Hz, H_{12.\alpha}); 1,99 (1H,
ddd, J=15 Hz, H_{4.\beta}); 1,89-1,72 (3H, m,
H_{2'}, H_{12.\beta}); 1,63 (2H, m, H_{3'}).
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 9 pero utilizando la
N-(8-bromooctil)ftalimida en lugar de la
N-(4-bromobutil)ftalimida, se obtiene el
producto buscado (rendimiento = 45%).
RMN-^{1}H (200
MHz-CDCI_{3}): 7,83 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,71
(2H, m, H_{ar \ meta}); 6,65 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,58 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,05 (1H, d, J=10,25 Hz, H_{1}); 5,98 (1H,
dd, J_{1}=10,25 Hz, J_{2}=4,5 Hz, H_{2}); 4,59 (1H, ancha s,
H_{4a}); 4,12 (1H, ancha t, H_{3}); 4,08 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\alpha}); 4,02 (2H, m, H_{8'}); 3,67 (1H, d, J=16 Hz,
H_{9.\beta}); 3,66 (2H, t, J=6,5 Hz, H_{1'}); 3,28 (1H, ancha t,
J_{1}=14 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 3,04 (1H, m, J=14
Hz, H_{11.\beta}); 2,83 (1H, ancha s, OH); 2,68 (1H, dm, J=16 Hz,
H_{4.\alpha}); 2,39 (3H, s, NCH_{3}); 2,11 (1H, dm, J=13,5 Hz,
H_{12.\alpha}); 1,99 (1H, ddd, J=16 Hz, H_{4.\beta});
1,75-1,53 (5H, m, H_{7'}, H_{2'},
H_{12.\beta}); 1,33 (8H, ancha s, H_{3'}, H_{6'},H_{4'},
H_{5'}).
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 9 pero utilizando la
N-(10-bromodecil)ftalimida en lugar de la
N-(4-bromobutil)ftalimida, se obtiene el
producto buscado (rendimiento = 48%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,84 (2H, m, H_{ar \ meta}); 7,71
(2H, m, H_{ar \ orto}); 6,65 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,60 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,05 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 6,00 (1H, dd,
J_{1}=10,25 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 4,58 (1H, ancha s,
H_{4a}); 4,13 (1H, ancha t, H_{3}); 4,12 (1H, d, J=15,5 Hz,
H_{9.\alpha}); 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz, H_{10'}); 3,67 (1H, d,
J=15,5 Hz, H_{9.\beta}); 3,65 (2H, t, J=7Hz, H_{1'}); 3,27 (1H,
ancha t, J_{1}=14,5 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 3,16 (1H,
ancha d, J=14,5 Hz, H_{11.\beta}); 2,66 (1H, dm, J=16 Hz,
H_{4.\alpha}); 2,44 (1H, s, OH); 2,36 (3H, s, NCH_{3}); 2,07
(1H, dm, J=13 Hz, H_{12.\alpha}); 1,99 (1H, dm, J=16 Hz,
H_{4.\beta}); 1,74-1,53 (5H, m, H_{2'},
H_{9'}, H_{12.\beta}); 1,31 (12H, ancha s, H_{3'},
H_{4'},H_{5'},H_{6'},H_{7'}, H_{8'}).
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 9 pero utilizando la
N-(12-bromododecil)ftalimida en lugar de la
N-(4-bromobutil)ftalimida, se obtiene el
producto buscado (rendimiento = 67%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 7,85 (2H, m, H_{ar \ meta}); 7,70
(2H, m, H_{ar \ orto}); 6,66 (1H, d, J=8 Hz, H_{7}); 6,59 (1H,
d, J=8 Hz, H_{8}); 6,07 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 5,99 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=4,5 Hz, H_{2}); 4,60 (1H, ancha s,
H_{4a}); 4,14 (1H, ancha t, H_{3}); 4,13 (1H, d, J=15 Hz,
H_{9.\alpha}); 4,03 (2H, t, J=7 Hz, H_{12'}); 3,69 (1H, d, J=15
Hz, H_{9.\beta}); 3,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{1'}); 3,29 (1H, ancha
t, J_{1}=15 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 3,18 (1H, ancha
d, J=15 Hz, H_{11.\beta}); 2,67 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha});
2,46 (1H, s, OH); 2,38 (3H, s, NCH_{3}); 2,09 (2H, 1H, dm, J=14
Hz, H_{12.\alpha}); 1,96 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\beta});
1,76-1,55 (5H, m, H_{2'}, H_{11'},
H_{12.\beta}); 1,35 (16H, ancha s, H_{3'},
H_{4'},H_{5'},H_{6'},H_{7'},
H_{8'},H_{9'},H_{10'}).
A una solución de 1,67 g (3,32 mmoles) de
10-N-desmetil-10-N-(6'-ftalimidohexil)-galantamina
en 50 ml de etanol a 95ºC se añaden gota a gota 323 \mul (2 eq,
6,64 mmoles) de hidrazina hidratada. La mezcla es agitada y llevada
a reflujo durante 18 horas. Se añade una solución de ácido
clorhídrico 5N hasta pH 1. El precipitado blanco formado es
eliminado por filtración y, después, el filtrado es concentrado. El
residuo es a, continuación, disuelto en 60 ml de etanol/agua (2:1) y
se añade carbonato de sodio hasta pH 10. La solución es extraída con
5 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica es secada sobre sulfato
de sodio, filtrada y evaporada. El residuo es purificado por
cromatografía flash con una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco
(88 : 10 : 2) para dar un sólido blanco (rendimiento = 75%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 6,66 (1H, d, J=8,25 Hz, H_{7});
6,61 (1H, d, J=8,25 Hz, 6,09 (1H, d, J=10,25 Hz, H_{1}); 5,99 (1H,
dd, J_{1}=10,25 Hz, J_{2}=4,75 Hz, H_{2}); 4,61 (1H, s ancha,
H_{4a}); 4,14 (1H, t ancha, J=4,75 Hz, H_{3}); 4,13 (1H, d,
J=15,5 Hz, H_{9.\alpha}); 3,83 (3H, s, OCH_{3}); 3,81 (1H, d,
J=15,5 Hz, H_{11.\beta}); 3,35 (1H, ancha t, J= 13 Hz,
H_{11.\alpha}); 3,17 (1H, ancha d, J=15 Hz, H_{11.\beta}); 2,68
(1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{6'});
2,55-2,40 (2H, m, H_{1'});
2,09-2,04 (2H, m, H_{12\alpha}); 2,01 (1H, m,
H_{12.\alpha}); 2,01 (1H, ddd, J_{1}=16 Hz, J_{2}=5 Hz,
H_{4.\beta}); 1,77 (1H, ancha s, NH_{2}, OH);
1,55-1,37 (5H, m, H_{12.\beta}, H_{2'},
H_{5'}); 1,35-1,23 (4H, m, H_{4'},
H_{3'}).
198 mg (2,40 mmoles, 12 eq) de acetato de sodio
se añaden a una solución de 75 mg (0,20 mmoles) de
10-N-desmetil-10-N-(6'-aminohexil)-galantamina
en 1,5 ml de ácido acético (pH reacción = 7). La mezcla es calentada
a 70ºC bajo argón durante 10 minutos y después se añaden 29 \mul
(0,22 mmoles, 1,1 eq) de
2,5-dimetoxitetrahidrofurano. Al cabo de 3 horas, se
añaden 10 ml de agua (pH 5) y después pequeñas cantidades de
carbonato de sodio puro para llevar la solución a pH 9. La fase
acuosa es a continuación extraída con 3 x 30 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y
evaporada. El residuo es separado por cromatografía sobre capa
gruesa con una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (90:10:vapores)
para dar el compuesto en forma de una aceite incoloro (rendimiento =
79%).
RMN-^{1}H (250
MHz-CDCI_{3}): 6,67 (1H, d, J=8,25 Hz, H_{7});
6,64 (2H, t, J=2 Hz, H_{8'}, H_{11'}); 6,61 (1H, d, J=8,25 Hz,
H_{8}); 6,14 (2H, t, J=2 Hz, H_{9'}, H_{10'}); 6,09 (1H, dd,
J_{1}=10,5 Hz, J_{2}= 1 Hz, H_{1}); 6,00 (1H, dd, J_{1}=10,5
Hz, J_{2}=4,5 Hz, H_{2}); 4,61 (1H, s ancha, H_{4.a}); 4,15
(1H, ancha, J=4,75 Hz, H_{3}); 4,14 (1H, d,J=15,5 Hz,
H_{9.\alpha}); 3,86 (2H, t, J= 7 Hz, H_{6'}); 3,84 (3H, s,
OCH_{3}); 3,81 (1H, J=15,5 Hz, H_{9.\beta}); 3,37 (1H, ancha t,
J_{1}=15 Hz, J_{2}=13 Hz H_{11.\alpha}); 3,16 (1H, dt,
J_{1}=15 Hz, J_{2}=5, J_{3}=3H_{11.\beta});
2,73-2,65 (2H, m, H_{4.\beta}, OH);
2,56-2,38 (2H, m, H_{1'});
2,10-2,05 (1H, m, H_{12.\alpha}); 2,01 (1H, ddd,
J_{1}=16 Hz, J_{2}=5,5 Hz, J_{3}=2,5 Hz, H_{4.\beta}); 1,75
(2H, m, H_{5'}); 1,55-1,42 (3H, m, H_{12.\beta},
H_{2'}); 1,32-1,27 (4H, m, H_{4'},
H_{3'}).
Se añaden 87 mg (0,49 mmoles, 1,3 eq) de
N-bromosuccinimida a una solución de 127 mg (0,44
mmoles) de galantamina, en 5 ml de tetracloruro de carbono. La
mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera
inerte durante 21 horas. Se extrae entonces con diclorometano (3 x
30 ml) y con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La
fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada
bajo vacío. El producto bruto así obtenido es tomado de nuevo con 5
ml de tetrahidrofurano y 76 \mul de ácido metansulfónico. La
mezcla es agitada a temperatura ambiente, bajo atmósfera inerte,
durante una hora. Después de evaporación del solvente, el producto
bruto es lavado con acetato de etilo y, después, purificado sobre
placa preparativa con la mezcla de diclorometano/metanol (80/20)
como eluyente para obtener el compuesto deseado en su forma
metansulfonato (rendimiento = 64%).
RMN-^{1}H (250
MHz-CDCI_{3}): 8,67 (1H, s, H_{9}); 7,51 (1H, d,
H_{7}); 7,05 (1H, d, H_{8}); 6,21 (1H, dd, H_{2}); 5,71 (1H,
d, H_{1}); 4,87 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,54 (1H, dd, H_{3});
4,30-410 (2H, m, H_{11}); 4,02 (3H, s, NCH_{3});
3,88 (3H, s, OCH_{3}); 2,85 (1H, m, H_{4.\alpha});
2,30-2,10 (3H, m, H_{4.\beta}, H_{12}).
Se añaden 308 \mul (2,2 mmoles, 6 eq) de
anhídrido trifluoroacético recientemente destilado a una solución a
0ºC de 178 mg (0,36 mmoles) de N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)galantamina
en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción es agitada durante
3 horas a 0ºC bajo argón y, después, se deja volver a temperatura
ambiente. El solvente es evaporado bajo vacío y, después, el
producto bruto es purificado por cromatografía sobre capa gruesa con
una mezcla metanol/diclorometano/amoníaco (5 : 95 : vapor) como
eluyente para obtener 79 mg del compuesto Ib:
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)-9-hidroxi-galantamina.
Después de purificación, dicho compuesto Ib es transformado en
compuesto Ia correspondiente, en presencia de ácido trifluoroacético
(rendimiento =
44%).
44%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 8,77 (1H, s, H_{9});
7,85-7,72 (4H, m, ftalimido); 7,59 (1H, d, H_{8});
7,02 (1H, d, H_{7}); 6,14 (1H, dd, H_{2}); 5,62 (1H, d,
H_{1}); 4,81 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,38 (1H, ancha t, H_{3});
4,27-4,05 (2H, m, H_{11}); 3,98 (3H, s,
OCH_{3}); 3,77 (2H, ancha t, H_{4'}); 2,78 (1H, dm,
H_{4.\alpha}); 2,26 (2H, ancha t, H_{1'}); 2,22 (1H, m,
H_{4.\beta}); 2,13 (1H, ddd, H_{12.\alpha}); 2,00 (2H, m,
H_{2'}); 1,88-1,66 (3H, m, H_{3'},
H_{12.\beta}).
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo 2, pero utilizando el N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(6'-ftalimidohexil)galantamina
en lugar del N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)-galantamina
(rendimiento = 58%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 8,95 (1H, s, H_{9});
7,88-7,78 (4H, m, ftalimido); 7,69 (1H, d, H_{8});
7,02 (1H, d, H_{7}); 6,15 (1H, dd, 2); 5,60 (1H, d, H_{1}); 4,78
(1H, ancha s, H_{4a}); 4,25 (1H, ancha t, H_{3});
4,19-4,02 (2H, m, H_{11}); 3,98 (3H, s,
OCH_{3}); 3,66 (2H, t, 6'); 2,77 (1H, dm, H_{4.\alpha}); 2,25
(2H, m, H_{1'}); 2,12 (1H, dm, H_{4.\beta});
2,00-1,88 (2H, m, H_{5'});
1,78-1,63 (3H, m, H_{12.\alpha}, H_{2'});
1,52-1,35 (5H, m, H_{3'}, H_{4'},
H_{12.\beta}).
\newpage
Ejemplo
4a
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo 2, pero utilizando el N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(8'-ftalimidooctil)galantamina
en lugar del N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)galantamina.
Ejemplo
4b
A una solución de 72 mg (0,14 mmoles) de
10-N-desmetil-10-N-(8'-ftalimidooctil)-galantamina
en 2 ml de tetracloruro de carbono, se añaden 32 mg (0,18 mmoles,
1,3 eq) de N-bromosuccinimida y una cantidad
catalítica (5%) de azodiisobutironitrilo. La mezcla es agitada a
temperatura ambiente, bajo argón y al abrigo de la luz durante 24
horas. Se añaden 40 ml de diclorometano y después la mezcla es
lavada con 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. La fase orgánica es recuperada, secada sobre sulfato de
sodio, filtrada y evaporada bajo vacío. El residuo es purificado por
cromatografía sobre capa gruesa con como mezcla eluyente:
diclorometano 90 / metanol 9,9 / ácido bromhídrico 0,5% 0,1
(rendimiento = 52%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 10,09 (1H, s, H_{9}); 8,03 (1H,
d, J=8,5 Hz, H_{8}); 7,83 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,71 (2H, m,
H_{ar \ meta}); 6,91 (1H, d, J=85 Hz, H_{7}); 6,19 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 5,81 (1H, d, J=10 Hz,
H_{1}); 4,78 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,45-4,33
(3H, m, H_{1'}, H_{11.\alpha}); 4,23 (1H, ancha s, H_{3});
4,13 (1H, dm, J_{1}=17 Hz, J_{2}=4 Hz, H_{11.\beta}); 3,97
(3H, s, OCH_{3}); 3,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{10}); 2,75 (1H, dm,
J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,23 (2H, m, H_{12}); 2,09 (H, dm,
J_{1}=16 Hz, J_{2} =5 Hz, H3=2 Hz, H_{4.\beta}); 1,91 (2H, m,
H_{2'}); 1,65 (2H, m, H_{9'}); 1,41 (2H, m, H_{3'});
1,30-1,26 (10H, m,
H_{4'},H_{5'},H_{6'},H_{7'},
H_{8'}).
H_{8'}).
Ejemplo
5a
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo 2, pero utilizando el N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(10'-ftalimidodecil)galantamina
en lugar del N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)galantamina.
Ejemplo
5b
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo
4b pero utilizando la
10-N-desmetil-10
-N-(10'-ftalimidodecil)-galantamina
en lugar de la
10-N-desmetil-10-N-(8'-ftalimidooctil)
-galantamina, se obtiene el compuesto buscado (rendimiento =
45%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 10,17 (1H, s, H_{9}); 8,06 (1H,
d, J=8,5 Hz, H_{8}); 7,83 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,71 (2H, m,
H_{ar \ meta}); 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz, H_{7}); 6,19 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 5,81 (1H, d, J=10 Hz,
H_{1}); 4,78 Hz (1H, ancha s, H_{4a}); 4,45-4,33
(3H, m, H_{1'}, H_{11.\alpha}); 4,23 (1H, ancha s, H_{3});
4,13 (1H, dm, J_{1}=17 Hz, J_{2}=4 Hz, H_{11.\beta}); 3,97
(3H, s, OCH_{3}); 3,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{10'}); 2,75 (1H, dm,
J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,23 (2H, m, H_{12}); 2,09 (H, dm,
J_{1}=16 Hz, J_{2} =5 Hz, J_{3}=2 Hz, H_{4.\beta}); 1,91
(2H, m, H_{2'}); 1,65 (2H, m, H_{9'}); 1,41 (2H, m, H_{3'});
1,30-1,26 (10H, m,
H_{4'},H_{5'},H_{6'},H_{7'}, H_{8'}).
Ejemplo
6a
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo 2, pero utilizando el N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)galantamina
en lugar del N-óxido de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)galantamina.
Ejemplo
6b
A una solución de 73 mg (0,12 mmoles) de
10-N-desmetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)
-galantamina en 5 ml de etanol absoluto, se añaden 13 mg (0,16
mmoles, 1,3 eq) de acetato de sodio y 63 mg (0,25 mmoles, 2 eq) de
yodo. La mezcla es calentada a reflujo bajo argón durante 1 hora. Se
añaden 3 ml de una solución de bisulfito de sodio al 10% gota a gota
a temperatura ambiente para eliminar el exceso de yodo. Después de
evaporación del etanol, la mezcla es tomada de nuevo con 30 ml de
diclorometano y lavada con 50 ml de agua. La fase orgánica es lavada
sucesivamente con 50 ml de una solución acuosa saturada de carbonato
de sodio y con 50 ml de una solución de ácido bromhídrico al 0,5%.
La fase orgánica es a continuación secada sobre sulfato de sodio,
filtrada y evaporada bajo vacío. El producto bruto es
cromatografiado sobre columna de sílice con diclorometano 80 /
etanol 19 / ácido bromhídrico al 0,5% 1 como eluyente (rendimiento =
28%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 10,03 (1H, s, H_{9}); 8,03 (1H,
d, J=8,5 Hz, H_{8}); 7,83 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,71 (2H, m,
H_{ar \ meta}); 6,90 (1H, d, J=8,5 Hz, H_{7}); 6,18 (1H, dd,
J_{1}=10 Hz, J_{2}=5 Hz, H_{2}); 5,86 (1H, d, J=10 Hz,
H_{1}); 4,78 Hz (1H, ancha s, H_{4a}); 4,47-4,34
(3H, m, H_{1'}, H_{11.\alpha}); 4,22 (1H, ancha s, H_{3});
4,18 (1H, dm, J_{1}=17 Hz, J_{2}=4 Hz, H_{11.\beta}); 3,96
(3H, s, OCH_{3}); 3,66 (2H, t, J=7 Hz, H_{12'}); 2,74 (1H, dm,
J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,39 (1H, ancha s, OH); 2,23 (2H, m,
H_{12}); 2,10 (H, dm, J_{1}=16 Hz, J_{2}=5 Hz, J_{3}=2 Hz,
H_{4.\beta}); 1,91 (2H, m, H_{2'}); 1,66 (2H, m, H_{11'});
1,40-1,30 (4H, m, H_{3'}, H_{10'}); 1,23 (12H,
ancha s, H_{4'},H_{5'},H_{6'},H_{7'},
H_{8'},H_{9'}).
A una solución de 64 mg (0,12 mmoles) de
6-O-desmetil-6-O-(8'-ftalimidooctil)-galantamina
en 4 ml de etanol absoluto, se añaden 13 mg (0,16 mmoles, 1,3 eq) de
acetato de sodio y 62 mg (0,24 mmoles, 2 eq) de yodo. La mezcla es
calentada a reflujo bajo argón durante 1 hora. Se añade 1 ml de una
solución de bisulfito de sodio al 10% gota a gota a temperatura
ambiente para eliminar el exceso de yodo. Después de evaporación del
etanol, la mezcla es tomada de nuevo con 60 ml de diclorometano y
lavada con 50 ml de agua. La fase orgánica es lavada sucesivamente
con 50 ml de una solución de ácido bromhídrico al 0,5%. La fase
orgánica es, a continuación, secada sobre sulfato de sodio, filtrada
y evaporada bajo vacío. El producto bruto es cromatografiado sobre
columna de sílice con diclorometano 90 / etanol 9,9 / ácido
bromhídrico 0,5% 0,1 como eluyente (rendimiento = 57%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3} + 2 gotas CD_{3} OD): 9,40 (1H, s,
H_{9}); 7,84 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,77 (1H, d, J=9 Hz,
H_{8}); 7,73 (2H, m, H_{ar \ meta}); 6,96 (1H, d, J=9 Hz,
H_{7}); 6,16 (1H, dd, J_{1}=10 Hz, J_{2}= 5 Hz, H_{2}); 5,79
Hz (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 4,77 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,32
(1H, ancha t, J_{1}=17 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 4,22
(1H, ancha t, J=5 Hz, H_{3}); 4,15-4,09 (3H, m,
H_{1'}, H_{11.\beta}); 4,02 (3H, s, NCH_{3}); 3,68 (2H, t,
J=7 Hz, H_{8'}); 2,76 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,30 (1H,
tm, J_{1}=15 Hz, J_{2}=13 Hz, J_{3}=3 Hz, H_{12.\alpha});
2,16 (1H, dm, J_{1}=15 Hz, H_{12.\beta}); 2,10 (1H, dm,
J_{1}=16 Hz, J_{2}=5,5 Hz, J_{3}=2 Hz, H_{4.\beta}); 1,83
(2H, m, J=7 Hz, H_{2'}); 1,68 (2H, m, H_{7'}); 1,43 (6H, ancha
s, H_{4'}, H_{5'}, H_{6'}).
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 7
pero utilizando la
6-O-desmetil-6-O
-(4'-ftalimidobutil)-galantamina en
lugar de la
6-O-desmetil-6-O-(8'-ftalimidooctil)-galantamina,
se obtiene el producto buscado (rendimiento = 55%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3} + 2 gotas CD_{3} OD): 9,40 (1H, s,
H_{9}); 7,84 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,77 (1H, d, J=9 Hz,
H_{8}); 7,73 (2H, m, H_{ar \ meta}); 6,96 (1H, d, J=9 Hz,
H_{7}); 6,16 (1H, dd, J_{1}=10 Hz, J_{2}= 5 Hz, H_{2}); 5,79
Hz (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 4,77 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,32
(1H, ancha t, J_{1}=17 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 4,22
(1H, ancha t, J=5 Hz, H_{3}); 4,15-4,09 (3H, m,
H_{1'}, H_{11.\beta}); 4,02 (3H, s, NCH_{3}); 3,68 (2H, t,
J=7 Hz, H_{8'}); 2,76 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,30 (1H,
tm, J_{1}=15 Hz, J_{2}=13 Hz, J_{3}=3 Hz, H_{12.\alpha});
2,16 (1H, dm, J_{1}=15 Hz, H_{12.\beta}); 2,10 (1H, dm,
J_{1}=16 Hz, J_{2}=5,5 Hz, J_{3}=2 Hz, H_{4.\beta}); 1,83
(2H, m, J=7 Hz, H_{2'}); 1,68 (2H, m, H_{7'}); 1,43 (6H, ancha
s, H_{4'}, H_{5'}, H_{6'}).
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 7
pero utilizando la
6-O-desmetil-6-O
-(10'-ftalimidodecil)-galantamina en
lugar de la
6-O-desmetil-6-O-(8'-ftalimidooctil)-galantamina,
se obtiene el producto buscado (rendimiento = 56%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3} + 2 gotas CD_{3} OD): 9,44 (1H, s,
H_{9}); 7,84 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz,
H_{8}); 7,72 (2H, m, H_{ar \ meta}); 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz,
H_{7}); 6,17 (1H, dd, J_{1}=10 Hz, J_{2}= 5 Hz, H_{2}); 5,80
(1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 4,77 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,33 (1H,
ancha t, J_{1}=17 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 4,22 (1H,
ancha t, J=5 Hz, H_{3}); 4,15-4,02 (3H, m,
H_{1'}, H_{11.\beta}); 4,03 (3H, s, NCH_{3}); 3,67 (2H, t,
J=7 Hz, H_{10'}); 2,74 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,30
(1H, tm, J_{1}=15 Hz, J_{2}=12 Hz, J_{3}=3 Hz,
H_{12.\alpha}); 2,16 (1H, dm, J_{1}=15 Hz, H_{12.\beta}); 2,10
(1H, dm, J_{1}=16 Hz, J_{2}=5 Hz, J_{3}=2 Hz, H_{4.\beta});
1,83 (2H, m, J=7 Hz, H_{2'}); 1,67 (2H, m, H_{9'}); 1,42 (2H,
m, H_{3'}); 1,30 (10H, ancha s, H_{4'}, H_{5'}, H_{6'},
H_{7'}, H_{8'}).
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 7
pero utilizando la
6-O-desmetil-6-O
-(12'-ftalimidodecil)-galantamina en
lugar de la
6-O-desmetil-6-O-(8'-ftalimidooctil)
-galantamina, se obtiene el producto buscado (rendimiento =
58%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3} + 2 gotas CD_{3} OD): 9,46 (1H, s,
H_{9}); 7,85 (2H, m, H_{ar \ orto}); 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz,
H_{8}); 7,73 (2H, m, H_{ar \ meta}); 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz,
H_{7}); 6,18 (1H, dd, J_{1}=10 Hz, J_{2}= 4,5 Hz, H_{2});
5,78 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 4,75 (1H, ancha s, H_{4a}); 4,31
(1H, ancha t, J_{1}=17 Hz, J_{2}=13 Hz, H_{11.\alpha}); 4,22
(1H, ancha t, J=4,5 Hz, H_{3}); 4,18-4,07 (3H, m,
H_{1'}, H_{11.\beta}); 4,03 (3H, s, NCH_{3}); 3,68 (2H, t, J=7
Hz, H_{12'}); 2,76 (1H, dm, J=16 Hz, H_{4.\alpha}); 2,68 (1H, m,
H_{12.\alpha}); 2,28 (1H, dm, J=15 Hz, H_{12.\beta}); 2,10 (1H,
dm, J=16 Hz, H_{4.\beta}); 1,85 (2H, m, J=7 Hz, H_{2'}); 1,68
(2H, m, H_{11'}); 1,31 (16H, ancha s, H_{3'},H_{4'}, H_{5'},
H_{6'}, H_{7'}, H_{8'},H_{9'}, H_{10'}).
La reacción es conducida según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, pero utilizando la
10-N-desmetil-10-N-(6'-pirrolohexil)galantamina
en lugar de la galantamina (rendimiento = 58%).
RMN-^{1}H (300
MHz-CDCI_{3}): 8,88 (1H, s, H_{9}); 8,86 (1H,
ancha s, NH); 7,59 (1H, d, J=8,5 Hz, H_{8}); 7,23 (2H, t, J=2 Hz,
H_{8'} y H_{11'}), 7,14 (2H, t, J=2 Hz, H_{9'}, H_{10'});
7,00 (1H, d, J=8,5 Hz, H_{7}); 6,13 (1H, dd, J_{1}=10 Hz,
J_{2}=5 Hz, H_{2}); 5,58 (1H, d, J=10 Hz, H_{1}); 4,80 (1H,
ancha s, H_{4a}); 4,32.gtoreq.4,23 (2H, m, H_{1'}); 4,15 (1H,
ancha t, J=5 Hz, H_{3}); 4,12-4,00 (4H, m,
H_{11}, H_{6'}); 3,99 (3H, s, OCH_{3}); 2,74 (1H, dm, J=16
Hz, H_{4.\alpha}); 2,28-2,19 (2H, m, H_{12});
2,11 (1H, ddd, J_{1}=16 Hz, J_{2}=5 Hz, J_{3}=2 Hz,
H_{4.\beta}); 2,00-1,88 (2H, m, H_{5'});
1,82-1,68 (2H, m, H_{2'});
1,49-1,36 (4H, m, H_{4'}, H_{3'}).
Utilizando los procedimientos indicados
anteriormente, también se pueden preparar los productos siguientes,
que forman asimismo parte de la invención y que constituyen
productos preferidos:
A fin de medir la actividad inhibidora de
colinesterasa de los compuestos de la invención, se evalúa la
actividad enzimática de la acetilcolinesterasa por el procedimiento
de Ellman (Biochemical Pharmacology, 1961, pp 88-95,
Ellman et coll).
El principio del procedimiento es medir el
porcentaje de tiocolina cuando tiene lugar la hidrólisis de la
acetilcolina por la enzima. La hidrólisis se acompaña de una
reacción continua entre la tiocolina y el ácido
5,5'-ditio-2-nitrobenzoico
(DTNB) que conduce a la formación del anión
5-tio-2-nitrobenzoato
de color amarillo. El porcentaje de formación del anión es medido
por absorbancia a 412 nm.
El material utilizado comprende un tampón
fosfato: Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} 0,1 M (pH 8), una
enzima: la acetilcolinesterasa del órgano eléctrico de torpedo
Electrophorus electricus (SIGMA C 2888) purificada sobre
resina de Sephadex, un sustrato: el yoduro de acetiltiocolina 7,5 mM
(21,67 mg/10 ml de tampón fosfato) y un reactivo: el ácido
5,5'-ditio-2-nitrobenzoico
(DTNB) 10 mM (39,6 mg/10 ml de tampón fosfato).
Así, 3 ml de tampón fosfato, 100 \mul de DTNB,
2 \mul de enzima, 3,3 \mul de compuesto según la invención y 200
\mul de sustrato se mezclan a 25ºC y, después, el cambio de
absorbancia a 412 nm es inmediatamente registrado. Los resultados
obtenidos, expresados en concentración de inhibidor, están resumidos
en la tabla siguiente (IC_{50} representa la concentración que
inhibe al 50% la actividad de la enzima).
| Ejemplo | IC_{50}\pm SD(10^{-7} M) |
| 1 | 0,8 \pm 0,02 |
| 2 | 4,7 \pm 0,4 |
| 3 | 0,4 \pm 0,01 |
| 4 | 0,1 \pm 0,02 |
| 5 | 0,2 \pm 0,01 |
| 6 | 1,3 \pm 0,09 |
| 7 | 0,7 \pm 0,1 |
| 8 | 0,5 \pm 0,09 |
| 9 | 3,2 \pm 0,9 |
| 10 | 1,7 \pm 0,1 |
Claims (9)
1. Los compuestos de fórmula general Ia:
y
Ib
en la
cual:
A representa un grupo alquileno lineal o
ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 12 átomos de
carbono;
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de
fórmula -NR'R'' o -N^{+}R'R''R''' en la cual
R' y R'' representan, independientemente, un
átomo de hidrógeno; un radical ciano; un radical alquilo que
comprende de 1 a 12 átomos de carbono; un radical arilo ligado a un
grupo alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, siendo el
radical arilo elegido entre los radicales fenilo, naftilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazol, tiazol,
isoxazolilo, oxazol, piridilo, pirazilo, pirimidilo, benzotienilo,
benzofurilo e indolilo; o R' y R'' están ligados entre sí y forman
con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo
elegido entre los radicales pirrol, imidazol, isotiazol, tiazol,
isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridacina, indol,
isoindol, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinazolina,
pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, piperidina, piperacina,
morfolina, tiazolidina y ftalimida, R''' representa, un radical
ciano, un radical alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de
carbono,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de fórmula -A-R en la cual A y R tienen el
significado indicado anteriormente;
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de fórmula R'_{9} en la cual R'_{9} representa un
radical alquilo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 12 átomos
de carbono o un radical alcenilo, lineal o ramificado, que contiene
de 1 a 12 átomos de carbono;
X representa un anión farmacéuticamente
aceptable.
2. Los compuestos de fórmula general tal como se
define en la reivindicación 1 y que responden a las fórmulas
siguientes:
- el metansulfonato de galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(4'-ftalimidobutil)-galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(6'-ftalimidohexil)-galantaminio;
- el trifluoroacetato de
10-N-desmetil-10-N-(8'-ftalimidooctil)-galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(10'-ftalimidodecil)-
galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)-
galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(8'-
ftalimidooctil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(4'-
ftalimidobutil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(10'-
ftalimidodecil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
6-O-desmetil-6-O-(12'-
ftalimidodecil)- galantaminio;
- el bromohidrato de
10-N-desmetil-10-N-(6'-
pirrolohexil)- galantaminio;
3. Procedimiento de preparación de los productos
de fórmulas generales Ia y Ib tales como los definidos en la
reivindicación 1, caracterizado porque:
a) o bien se oxida directamente un compuesto de
fórmula general (1a)
en la cual R, A y R_{6} tienen el significado
indicado en la reivindicación
1;
b) o bien se transforma el compuesto de fórmula
(1a) tal como el definido anteriormente, en su N-óxido de fórmula
(2a)
en la cual R, A y R_{6} tienen el significado
indicado en la reivindicación 1, producto de fórmula (2a) que se
hace reaccionar con un anhídrido de ácido, bajo atmósfera inerte, en
un solvente inerte, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente, para obtener un producto de fórmula Ia ó Ib en
la cual R_{9} representa un átomo de hidrógeno,
y
si se busca el producto de fórmula Ia ó Ib en la
cual R_{9} representa R'_{9}, se trata el producto
correspondiente así obtenido de fórmula Ia en la cual R_{9}
representa un átomo de hidrógeno, con un producto que representa una
función nucleófila de fórmula R'_{9}Y en la cual R'_{9} tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 e Y representa un
radical apropiado, para obtener el compuesto de fórmula (1b)
en la cual R, A, R_{6} y R'_{9} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, y
después
c) o bien se oxida directamente el compuesto de
fórmula general (1b),
d) o bien se transforma el compuesto de fórmula
general (1b) en su N-óxido de fórmula (2b)
en la cual R, A, R_{6} y R'_{9} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, producto de fórmula
(2b) que se hace reaccionar con un anhídrido de ácido, bajo
atmósfera inerte, en un solvente inerte, a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente, para obtener un
producto de fórmula Ia ó Ib en la cual R_{9} representa
R'_{9}.
R'_{9}.
4. A título de medicamentos, los productos de
fórmula Ia y Ib tales como los definidos en la reivindicación 1, así
como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula Ib.
5. A título de medicamentos, los productos de
fórmula Ia y Ib tales como los definidos en la reivindicación 2, así
como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula Ib.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen, a
título de principio activo, uno por lo menos de los medicamentos
tales como los definidos en una de las reivindicaciones 4 ó 5.
7. Utilización de los productos de fórmula Ia y
Ib tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1
y 2 para la preparación de medicamentos destinados a tratar las
enfermedades neurodegenerativas.
8. Utilización de los productos de fórmula Ia y
Ib tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1
y 2 para la preparación de medicamentos destinados a tratar las
demencias seniles.
9. A título de productos industriales nuevos, los
compuestos de fórmula (1a), (1b), (2a), y (2b).
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales:
A representa un grupo alquileno lineal o
ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 12 átomos de
carbono;
R representa un grupo de fórmula -NR'R'' ó
-N^{+}R'R''R''' en la cual
R' y R'' representan, independientemente, un
átomo de hidrógeno; un radical ciano; un radical alquilo que
comprende de 1 a 12 átomos de carbono; un radical arilo ligado a un
grupo alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, siendo el
radical arilo elegido entre los radicales fenilo, naftilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazol, tiazol,
isoxazolilo, oxazol, piridilo, pirazilo, pirimidilo, benzotienilo,
benzofurilo e indolilo; o R' y R'' están ligados entre sí y forman
con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo
elegido entre los radicales pirrol, imidazol, isotiazol, tiazol,
isoxazol, oxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridacina, indol,
isoindol, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinazolina,
pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiazolidina y ftalimida, R''' representa, un radical
ciano, un radical alquilo que comprende de 1 a 12 átomos de
carbono,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de fórmula -A-R en la cual A y R tienen el
significado indicado anteriormente;
R'_{9} representa un radical alquilo lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono o un radical
alcenilo, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 12 átomos de
carbono.
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