KR970007947B1

KR970007947B1 - 헤테로사이클릭 스피로 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR970007947B1
Application number: KR1019880012963A
Authority: KR
Inventors: 신이찌 쯔까모토; 히토시 나가오까; 신지 우스다; 마사토미 하라다; 토시나리 타무라
Original assignee: 야마노우찌세이야꾸 가부시끼가이샤; 모리오까 시게오
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1997-05-19
Also published as: US5041549A; ES2074441T3; AU621559B2; ATE122353T1; USRE34653E; NO884406L; JPH0544948B2; HU211687A9; NO884406D0; DK554288A; AU2344988A; NO171109B; EP0311313A2; CA1337817C; DK554288D0; KR890006649A; NO171109C; CN1033629A; US4996210A; US4940795A

Abstract

요약 없음

Description

헤테로사이클릭 스피로 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 의약, 특히 신경변성에 기인하는 질환의 예방치료제로서 유용한 신규한 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

중추신경계에 있어서 아세틸콜린은 인식기능과 정신 기능 등에 관여하는 중요한 신경전달물질이다. 이러한 중추성 콜린기능의 저하는 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 픽크병, 만발성 운동 장해 등의 각종 신경계 및 정신병학상의 병을 유발시킨다. 이들 신경변성 질환중에서 특히 기억과 인식 등에 관한 중핵증상이 중추 아세틸콜린 신경의 기능저하에 의한 것으로 되어 있다.

종래, 이러한 중핵증상의 개선에 피조스티그민 등의 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 투여, 콜린이나 레시틴 등의 아세틸콜린 전구물질의 투여 또는 알레콜린 등의 아세틸콜린 수용체에 작용하는 약제의 투여가 시도되고 있다[참조 : 히라이 도시사구, 임상신경과학, 1, 200(1983)]. 그러나, 이러한 시도는 모두가 치료 효과를 발현하지 않거나, 약간 발현하여도 부작용이 강하거나, 치료 범위가 협소한 등 많은 결점이 있다. 따라서, 현재 상기와 같은 질병의 치료에 유효하고 부작용이 적은 선택적 아세틸콜린 신경기능 부활제가 기대되고 있다.

한편, 후술하는 본 발명의 일반식(I)의 화합물은, 피페리딘 또는 특정의 가교를 갖는 피페리딘과 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로티오펜이 스피로 결합된 화합물이며, 이와 같은 골격을 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 골격

)이 공지되어 있지만[참조 : Chem. Abstr. 50, 13899i], 본 발명의 화합물에는 골격 자체가 신규한 것도 포함되어 있다. 또한, 이러한 골격을 갖는 화합물로서, 예를 들면,

로 표시되는 화합물[참조 : Chem. Abstr. 70, 966595r] 및

로 표시되는 화합물[참조 : Chem. Abstr. 74, 111879r] 등이 알려져 있다. 또한, 이러한 골격을 갖는 화합물에 관련된 특허로서는, 예를 들면, 일반식

일반식

등으로 표시되는 화합물을 청구한 미합중국 특허 제3, 305, 556호가 알려져 있다. 이러한 문헌과 특허에는, 신경변성에 기인하는 질환의 예방 치료제로서의 용도는 전혀 기재되어 있지 않다.

본 발명에 따라 제공되는 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물이다.

상기 식에서 A 환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 임의의 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수도 있고, X는 산소원자 또는 황원자이며, Y는 카보닐기(

) , 티오카보닐기(

) , 일반식

로 표시되는 기(여기서, R⁵는 할로겐원자, 수산기, 머캅토기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알카노일티오기이다), 일반식

로 표시되는 기(여기서, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 일반식

로 표기되는 기(여기서, Z¹및 Z²는 동일하거나 상이하고, 산소원자 또는 황원자이며, Alk는 저급 알킬렌기이다)이고, R¹, R²및 R³은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R⁴는 수소원자, 저급 알킬기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알카노일기이다.

다음에, 본 발명의 화합물에 대하여 상세하게 설명한다.

본 명세서의 일반식의 정의에 있어서,「저급」이란 용어는 특별히 표시하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다.

따라서, 「저급 알킬기」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 3, 3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로틸기 등이 있다.

또한, 「저급 알콕시기」로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시(아밀옥시)기, 이소펜틸옥시기, 3급-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1, 2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기 등이 있다.

「저급 알킬티오기」로서는, 상기한 저급 알콕시기의 산소원자가 황원자로 대체된 것으로, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 2급-부틸티오기, 3급-부틸티오기, 펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1, 2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 헥실티오기 등이 있다.

「저급 알콕시카보닐기」로서는, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, 부톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 2급-부톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 펜틸옥시카보닐기, 이소펜틸옥시카보닐기, 네오펜틸옥시카보닐기, 3급-펜틸옥시카보닐기, 헥실옥시카보닐기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콜과 카복시기가 에스테르를 형성하는 기가 있다.

또한, 「저급 알카노일기」로서는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄인 것이며, 구체적으로는 포밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등이 있다.

「저급 알카노일옥시기」로서는, 구체적으로 포밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 헥사노일옥시기 등이 있다.

또한, 「저급 알카노일티오기」는 상기한 「저급 알카노일옥시기」의 옥시기에 해당하는 산소원자가 황원자로 대체된 것으로, 구체적인 예를 들면, 포밀티오기, 아세틸티오기, 프로피오닐티오기, 부티릴티오기, 이소부티릴티오기, 발레릴티오기, 이소발레릴티오기, 피발로일티오기, 헥사노일티오기 등이 있다.

Alk가 의미하는「저급 알킬렌기」는

와 함께 환을 구성하는, 탄소원자가 2개 또는 3개이며, 당해 탄소원자 1개 이상에 상기한 「저급 알킬기」가 치환될 수 있는 구조의 알킬렌기가 바람직하며, 구체적인 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 1- 또는 2-메틸에틸렌기, 1- 또는 2-에틸에틸렌기, 1- 또는 2-프로필에틸렌기, 1- 또는 2-이소프로필에틸렌기, 1- 또는 2-부틸에틸렌기, 1, 2-디메틸에틸렌기, 1, 2-디에틸에틸렌기, 1-에틸-2-메틸렌기, 2-에틸-1-메틸에틸렌기, 1-, 2- 또는 3-메틸트리메틸렌기, 1-, 2- 또는 3-에틸트리메틸렌기, 1-, 2- 또는 3-프로필트리메틸렌기, 1-, 2- 또는 3-이소프로필트리메틸렌기, 1, 2-, 1, 3- 또는 2, 3-디메틸트리메틸렌기, 1, 2-, 1, 3- 또는 2, 3-디에틸트리메틸렌기, 1, 2, 3-트리메틸트리메틸렌기, 1, 2, 3-트리에틸트리메틸렌기 등이 있다.

「할로겐 원자」는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 모두 들 수 있다.

A 환이 의미하는 「당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않는 임의의 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수도 있다. 단, 피페리딘 환의 질소원자가 상기한 「저급 알킬렌기」로 피페리딘 환의 탄소원자(스피로 결합되지 않은 임의의 탄소원자)와 가교를 형성하여 2환이 된 비사이클로형 2환식 포화환을 의미한다. 구체적인 예를 들면, 1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 환(

), 1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 환(=퀴누클리딘환)(

), 1-아자비사이클로[3.2.2]노난 환(

), 1-아자비사이클로[3.1.1]헵탄 환(

), 1-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 환(

), 1-아자비사이클로[3.3.1]노난 환(

), 7, 7-디메틸-1-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 환(

) 등이 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 염을 형성한다. 본 발명에는 화합물(I)의 염이 포함되며, 이러한 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산 ; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산 부가염이 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라 부제 탄소원자나 이중결합을 함유하는 경우가 있으며, 이러한 화합물에는 광학이성체와 기하이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에는 이들 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.

본 발명은 화합물(I)의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 화합물(I)은 질소원자를 갖는 헤테로 환과 옥솔란 환이 스피로 결합된 골격을 갖는 동시에 헤테로 환 질소나 옥솔란 환에 여러가지 기가 치환되어 있으며, 이들 화합구조상의 특징을 고려하여 여러가지 합성법을 적용하여 제조할 수 있다.

제1제법

제2제법

제3제법

제4제법

제5제법

제6제법

제7제법

제8제법

제9제법

상기 식에서, A 환, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, Y, Z¹, Z²및 Alk는 위에서 정의한 바와 같고, A¹환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아미노기의 보호기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환이 질소원자와 스피로 결합되지 않은 임의의 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있으며, A²환은 질소원자가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아미노기의 보호기에 의해 치환된 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환이 질소원자와 스피로 결합되지 않은 임의의 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있고, A³환은 질소원자가 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환이 질소원자와 스피로 결합되지 않은 임의의 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있으며, A⁴환은 환 구조로서 질소원자가 3급화되지 않은 피페리딘 환이고, Y¹은 일반식

로 표시되는 기, 일반식

으로 표시되는 기 또는 일반식

로 표시되는 기이며, Z³및 Z⁴는 동일하거나 상이하고, 산소원자 또는 황원자이며, R⁸및 R⁹는 동일하거나 상이하고, 저급 알킬기이며, R¹⁰은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R¹¹은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R¹²는 수소원자, 저급 알킬기, 카복시기 또는 저급 알콕시카보닐기이고, R¹³은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이며, R¹⁴는 저급 알킬기이고, R¹⁵는 수산기, 머캅토기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기이며, ph는 페닐기이고, R¹⁶및 R¹⁷은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이다. 다음에, 각각의 제조방법에 대하여 상세하게 기술한다.

제1제법

본 발명의 화합물의 제조방법으로서 각종 폐환방법이 있으나, 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 헤테로사이클리덴 아세트산 에스테르를 일반식(Ⅲ)의 하이드록시(또는 머캅토) 알킬카복실산(또는 티오카복실산) 에스테르와 축합 폐환반응시키고, 필요에 따라, 보호기를 제거하는 방법으로 유리하게 제조할 수 있다.

이러한 방법은, 화합물(Ⅱ)을 화합물(Ⅲ)의 알칼리염과 반응시키거나, 화합물(Ⅱ)을 염기의 존재하에 화합물(Ⅲ)과 반응시켜 수행한다. 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ) 또는 이의 알칼리 염의 사용량은 각각 거의 등몰 또는 한쪽을 약간 과량몰로 한다. 반응은 불활성 유기용매 속에서 냉각하 내지 실온하에서 수행하는 것이 유리하며, 사용되는 유기 용매의 구체적인 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 비양자계 유기용매가 사용되지만, 특히 적절한 용매는 디메틸 설폭사이드와 테트라하이드로푸란이다. 화합물(Ⅲ)의 알칼리 염은 화합물(Ⅲ)을 바람직하게는 무수 조건하에서 수소화나트륨 등의 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 염을 사용하지 않는 경우에 첨가되는 염기로서는 염을 제조하기 위한 염기와 동일한 염기를 들 수 있다.

아미노기의 보호기로는, t-부톡시카보닐 등의 우레탄형 보호기 ; 포밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 아실형 보호기 ; 벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 벤질형 보호기 등 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 것이면 어느 것이라도 가능하다. 아미노기의 보호기의 제거는 통상적인 방법으로 수행하며, 우레탄형 보호기는 산 또는 염기의 존재하에, 아실형 보호기는 산의 존재하에, 벤질형 보호기는 접촉환원에 의해 수행한다. 사용되는 산의 예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산-아세트산 등이 있으며, 염기의 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다.

또한, 원료 화합물(Ⅱ)은 참고 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이, 보호기, 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기를 갖는 옥소헤테로사이클릭 화합물을 염기의 존재하에 냉각하 내지 실온하에서 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 속에서 디알킬포스포노아세트산 저급 알킬 에스테르와 반응시키거나, 통상적인 위티그(Wittig) 반응을 적용하고, 필요에 따라, 보호기를 제거하여 쉽게 수득할 수 있다.

제2제법

일반식(Ib)의 3-요오도헤테로사이클릭스피로 화합물은 일반식(IV)의 알케닐 치환된 헤테로사이클릭 알콜을 요오드로 처리하고, 이어서, 필요에 따라, 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.

이러한 반응은 반응에 불활성인 유기 용매에 화합물(IV)을 용해시키고, 화합물(Ⅳ)에 대해 화학당량 이상의 요오드를 알칼리수에 용해시킨 용액을 가한 다음, 냉각하 내지 실온하에서 실시하는 것이 유리하다.

사용되는 유기 용매의 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 설폭사이드 등의 비양자계 유기 용매이며, 또한 알칼리의 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다.

보호기의 종류나 이의 제거는 제1제법에 기재한 것과 거의 동일하다.

또한, 이 반응에서 원료 화합물(Ⅳ)은 신규물질이지만, 다음 반응식에 기재하는 바와 같이, 옥소 헤테로사이클릭 화합물에 통상적인 방법에 따라 알케닐 할라이드와 마그네슘으로부터 제조한 그리냐르 시약을 작용시켜 쉽게 수득할 수 있다.

상기 식에서, A²환, R¹, R², R³및 R¹⁰은 위에서 정의한 바와 같고, B는 할로겐 원자이다.

제3제법

본 발명의 화합물중에서 일반식(Ic)의 화합물은 일반식(V)의 에폭시 화합물을 폐환시키고, 이어서, 필요에 따라, 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.

이러한 폐환반응은 화합물(V)의 반응에 불활성인 유기 용매 용액 속에서, 사염화주석, 사염화티탄 또는 트리플루오로붕소-디에틸 에테르 착체 등의 루이스산의 존재하에서 반응시킨 후, 염기를 첨가하여 실시한다.

유기 용매로서는, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 설폭사이드 등의 비양자계 유기 용매가 적절하다. 또한, 염기는 생성되는 염산 또는 금속염을 트랩할 수 있는 것이면 가능하며, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 디메틸아닐린 등의 유기 염기 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 중의 어느 것이라도 사용할 수 있다.

이 반응은 통상적으로 냉각하 내지 실온하에서 실시하는 것이 유리하다.

또한, 보호기의 종류나 제거방법은 제1제법에 기재한 것과 거의 동일하다.

제4제법

본 발명의 일반식(Ie)의 화합물은 4 위치가 카복시기 또는 저급 알콕시카보닐기인 대응 화합물(Id)을 통상적인 방법으로 탈카복실화하여 제조할 수 있다.

탈카복실화 반응은 산을 첨가하여 가열, 바람직하게는 가열환류하여 실시한다. 또한, 4 위치에 저급 알콕시카보닐기가 있는 경우에는, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 등 반응에 불활성인 용매 속에서 화합물(Id)에 대하여 등몰 내지 과량의 염화나트륨을 가하여 가열하는 방법을 채용할 수도 있다. 또한, 제1제법을 계속하여 본 제법을 적용할때는 제1제법의 생성물을 특별히 단리하지 않고 산성 수용액으로서 환류시켜 화합물(Ie)로 할 수 있다.

제5제법

본 발명의 화합물은 환원에 의해 제조될 수 있으며, 환원되는 기의 종류에 따라 여러가지 방법이 채용된다.

제5제법은, 3 위치가 카보닐기인 대응 화합물을 환원시켜 3 위치가 수산기인 화합물(If)을 제조하는 것이다.

이 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등 반응에 불활성인 용매 속에서 3 위치 카보닐기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 수소화 붕소 화합물을 첨가하여 실시하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 통상적으로 실온으로 설정된다.

제6제법

일반식(Ih)의 N-저급 알킬 화합물은 N-위치에 저급 알카노일기가 치환된 원료 화합물(Ig)을 환원시켜 제조할 수도 있다.

반응은 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 유기 용매 속에서 아미드 환원제로서 잘 사용되고 있는 것 중에서 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄 화합물로 환원시키는 것이 적절하다. 반응 온도는 실온 내지 가열하로 설정된다.

제7제법

본 발명의 화합물중에서 일반식(Ii)의 N-메틸 화합물은 일반식(Ⅲ)의 N-위치가 우레탄형 기로 치환된 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

이 반응에서는, 수소화알루미늄리튬과 황산으로부터 제조된 알란(AlH₃, 수소화알루미늄)을 사용하는 것이 바람직하며, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산 등의 유기 용매 속에서 이러한 환원제를 첨가하고, 실온하 또는 가열하에서 처리하여 수행한다.

제8제법

일반식(Ik)의 사이클릭 케탈류는 사이클릭 케탈류 합성의 통상적인 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(Ij)의 대응 카보닐 화합물을 원료로 하는 경우에는, 여기에 글리콜류, 하이드록시알칸티올류 또는 알칸디티올류(Ⅷ), 또는 에폭시 화합물(Ⅸ)을 작용시켜 화합물(Ik)로 할 수 있다.

반응은 통상적으로 반응에 불활성인 유기 용매, 특히 공비 탈수에 적합한 유기 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등 속에서 화합물(Ij) 및 이에 대하여 등몰 내지 과량몰의 화합물(Ⅷ)을 사용하여 산 촉매의 존재하에 바람직하게는 딘-스타크 공비 탈수장치 등으로 탈수시키면서 가열환류하여 실시한다. 이때 산 촉매로서는, 아디프산, 옥살산, 피리딘 염산염 등을 사용할 수 있으나, 특히 p-톨루엔설폰산이 유리하게 사용된다. 또한, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 속에서 트리플루오로붕소-디에틸 에테르 착체, 사염화주석 등의 루이스산의 존재하에서 반응시킬때는, 특히 탈수 또는 가열을 실시하지 않고 목적물을 수득할 수 있다. 또한, 에폭시 화합물(Ⅸ)을 원료로 하는 경우는 통상적으로 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 불활성 용매 속에서 염화제1주석 또는 트리플루오로붕소-에테르 착체의 존재하에 상온 내지 가온하에서 반응시키거나, 테트라에틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 오토클레이브 속에서 80 내지 150℃로 반응시켜 제조할 수 있다.

제9제법

3 위치가 알킬리덴 기로 치환된 일반식(Im)의 화합물은 3 위치가 카보닐기인 대응 화합물(Il)에, 대응하는 알킬트리페닐포스포란(X)을 작용시켜 제조한다.

이 방법은 반응에 관여하지 않는 유기 용매, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 비양자계 유기 용매 속에서 화합물(Il) 및 이에 대하여 거의 등몰 내지 과량몰의 화합물(X)을 냉각하 내지 가열하에 반응시키는 것이 유리하다. 화합물(X)에 대응하는 알킬트리페닐 포스포늄 할라이드를 상기 용매 속에서 등몰 내지 과량몰의 염기와 냉각 내지 가열하여 제조할 수 있다. 염기의 예를 들면, 수소화나트륨, n-부틸리튬 등이 적절하다.

그외의 제조방법

본 발명의 화합물은 상기한 방법 이외에 여러가지 방법을 적용하여 제조할 수 있다.

예를 들면, 에스테르류는 대응하는 카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 저급 알콜 또는 저급 알킬 할라이드 등의 알콜 성분의 반응성 유도체와, 필요에 따라, 축합제 또는 염기의 존재하에서 반응시키는 등 통상적인 에스테르화로 제조할 수 있다. 역으로, 유리 카복실기를 갖는 본 발명이 화합물은 대응하는 에스테르를 원료로 하여 통상적인 가수분해로 쉽게 제조할 수 있다. 티오카복실산 또는 이의 에스테르류도 동일하게 제조할 수 있다.

또한, 3 위치가 티오카보닐기인 화합물은 상기 제1제법 이외에, 3 위치가 카보닐기인 화합물에 오황화인 또는 라엘손 시약(Lawelsson's reagent)(단, 이러한 경우 아미드와 에스테르가 공존하지 않을때 사용하는 것이 적절하다)을 작용시켜 제조한다.

또한, N-위치가 저급 알킬기에 의해 치환된 화합물은 대응하는 N-유리 화합물에 저급 알킬 할라이드 등을 사용하는 통상적인 N-알킬화 반응을 적용하거나, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제의 공존하에서 저급 알킬알데히드를 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, N-위치가 저급 알카노일기에 의해 치환된 화합물은 대응 N-유리 화합물을 저급 알칸산 또는 이의 반응성 유도체와, 필요에 따라, 염기의 존재하에서 반응시키는 통상적인 아미드화를 적용시켜 제조한다.

3 위치가 머캅토기인 본 발명의 화합물은 보호기를 가질 수 있는 3 위치에 하이드록시기를 갖는 화합물을 설폰화하고, 계속하여 티오아세트산(

) 등의 티오산을 작용시킨 후, 가수분해하고, 필요에 따라, 보호기를 이탈시키거나, 제6제법 또는 제7제법을 적용하여 대응하는 N-알킬 화합물로 하여 제조한다.

3 위치가 티오에테르인 화합물은 이와 같이 하여 수득한 3 위치 머캅토 화합물 또는 이의 알칼리 금속염에, 머캅토 화합물인 경우에는 염기의 존재하에서 저급 알킬할라이드 또는 저급 알킬 유기 설포네이트(바람직하게는 p-톨루엔 설포네이트)를 작용시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

3 위치가 에테르인 화합물은 보호기를 가질 수 있는 대응하는 3 위치 하이드록시 화합물에 저급 알킬 요오다이드 등의 저급 알킬 할라이드를 염기의 존재하에서 반응시킨 후, 필요에 따라, 보호기를 제거하거나, 제6제법 또는 제7제법을 적용하여 N-알킬 화합물로 하여 제조할 수 있다.

이와 같이 하여 제조한 본 발명의 화합물(I)은 유리된 그대로 또는 이의 염으로 단리하여 정제한다. 염을 통상적으로 적용되는 염 형성 반응으로 제조할 수 있다.

단리 및 정제는 분액, 추출, 농축, 결정화, 여과, 재결정 및 각종 크로마토그라피 등의 통상적으로 사용되는 화학조작을 적용하여 실시한다.

또한, 본 발명의 화합물에는 상기와 같이, 기하이성체, 라세미체, 광학이성체 및 부분입성이성체 등의 이성체가 단독으로 또는 혼합물로서 존재한다. 기하이성체는 적당한 원료 화합물을 사용하거나 또는 기하이성체 상호간의 이화학적 성질의 차이를 이용하여 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 광학이성체 또는 부분입체이성체는 적당한 원료 화합물을 사용하거나, 일반적인 라세미 분할법[예를 들면, 일반적인 광학 활성 산(타르타르산)의 부분입체이성체 염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등] 또는 부분입체이성체 분리법[예를 들면, 분별결정 또는 크로마토그라피 등에 의한 분리]을 적용하여 순수한 이성체로 할 수 있다.

또한, 상기의 제1제법 내지 제9제법 및 그밖의 제법에 있어서, 그중 몇개의 제법을 연속적으로 실시하는 경우, 보호기의 설명이 없는 제법일 경우에도 보호기가 있는 상태에서 실시할 수도 있다.

본 발명의 화합물(I)은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용시켜 중추계 아세틸콜린 신경기능의 활성을 부여할 수 있다.

알츠하이머병 환자의 해마, 편도체 및 대뇌 피질에서는 콜린아세틸 트랜스퍼라제, 아세틸콜린 에스테라제의 현저한 감소가 보이고[참조 : Davies, P., Maloney, A. J. F., Lancet, ii, 1043(1976)], 이때 글루탐산 탈카복실라제 또는 티로신 하이드록실라제, 도파민-β-하이드록실라제, 모노아민옥시다제 등에 유의한 변화가 없으므로, 뇌의 넓은 부위에 아세틸콜린 신경계의 기능저하가 발생하고 있는 것으로 추측되고 있다[참조 : Davies, P., Brain Res. 171, 319(1979)]. 또한, 알츠하이머병과 노인성 치매의 기억 및 인식 손상은 뇌의 아세틸콜린 신경탈락 또는 기능저하와 밀접한 관계가 있는 것으로 시사되고 있다[참조 : Whitehouse, P. J. et al. Science 215, 1237, (1982), Perry, E. K. et al., Brit. Med. J. 2, 1457(1978)].

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 2종의 서브 타입 M₁및 M₂로 분류할 수 있으며[참조 : Trends Pharmacol., Sci. Suppl. (1984)], M₁은 대뇌 피질, 해마, 선조체 등 소뇌를 제외한 중추 각 부위 및 자율 신경절 등의 신경조직에 많고, M₂는 소뇌 및 평활근, 심근 및 선(腺) 등의 말초조직에 많이 분포되어 있다[참조 : Vickroy, T. W. et al., Fed. Proc. 43, 2785(1984)]. 동물실험에서 학습행동에 M₁이 관여하고 있으며[참조 : Caulfield, M. P. et al., J. Pharm. Pharmacol. 35, 131(1983)]또한 심장억제 및 진전 등에는 M₂가 관여하고 있음이 시사되고 있다[참조 : Mutschler, E., Lambrecht, G., Trends Pharmacol. Sci. Suppl., 39(1983), Palacios, J. M. et al., Eur. J. Pharmacol. 125, 45(1986)].

이상과 같이, M₁선택성을 갖는 무스카린성 효능제는 노인성 치매에서의 기억과 인식 손상을 개선시킬 수 있는 가능성이 있는 것으로 여겨진다.

본 발명의 화합물은 M₁수용체에 대하여 선택적인 친화성을 가지며, 중추신경계의 변성에 기인하는 질병, 특히 아세틸콜린 기능저하에 따르는 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 픽크병, 만반성 운동장해 등의 질병치료에 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물(I)은 동물을 사용하여 건망증 치료 작용 및 진전 야기작용을, 랫트 뇌막 표준폼을 사용하여 표지 화합물 결합에 미치는 작용을 검토함으로써 평가할 수 있다. 다음에 방법의 개략을 기술하고, 대표적인 예를 표 1에서 나타낸다.

(1) 랫트에 있어서의 스코폴아민 유발 기억장해의 개선

스코폴아민 유발 기억장해의 개선은 자비크(Jarvik) 등의 방법[참조 : Jarvik, M. E. et al., Psychol. Rep. 21 221(1967)]에 준한 단계별 수동회피 테스트를 이용하여 스코폴아민 브롬화수소산 1mg/kg의 복강내 투여에 의한 랫트의 기억장해에 대한 개선효과를 측정한다. 화합물을 스코폴아민 브롬화수소산과 동시에 피하투여한다.

(2) 마우스에 있어서의 진전 야기작용

화합물을 마우스에 피하투여하고, 진전이 발현하는 최소 용량을 구한다.

(3) 수용체 결합에 대한 작용

[³H] 피렌제핀의 랫트 대뇌 피질 M₁수용체에 대한 결합은 왓슨(Watson)의 방법[참조 : Watson, M. et al., Life Science 31, 2019(1982)]을 일부 변경시키고, [³H] 퀴누클리디닐 벤질레이트(QNB)의 랫트 소뇌 M₂수용체에 대한 결합은 야마무라(Yamamura)와 스나이더(Snyder)의 방법[참조 : Yamamura, H. I., Snyder, S. H., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 71(5), 1725(1974)]에 준하여 측정한다.

[표 1]

상기 표에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 건망증 치료작용과 진전 야기작용을 나타낸다.

본 발명의 화합물(I)은 그대로 또는 약리적으로 허용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제와 혼합하여 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 주사제(정맥내, 피하, 근육내), 좌제 등의 형태로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물(I)의 투여량은 화합물(I)의 종류, 투여하는 환자의 연령, 체중, 증상 또는 투여경로 등에 따라 다르다. 예를 들면, 성인에 대한 투여량은, 주사인 경우, 약 0.001 내지 10mg, 바람직하게는, 0.01 내지 0.1mg(1회 투여량)이고, 경구 투여에서는 약 0.05 내지 500mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg(1회 투여)이며, 이것을 1일 1회 내지 3회 투여한다.

실시예

다음에 실시예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명의 원료 화합물중에는 신규한 화합물도 포함되어 있다. 이의 제조방법에 대해서는 참고예에 표시한다.

실시예 1

온도계, 적가 깔때기 및 염화칼슘 관이 부착된 3구 플라스크에 60% 유성 수소화나트륨 4g을 가하고 헥산으로 유분을 세척한다. 무수 에테르 150ml를 가하고 교반한다. 락트산 에틸 에스테르 11.8g의 에테르 50ml용액을 5 내지 10℃에서 가한다. 실온에서 약 3시간 동안 교반하면, 수소의 발생이 중지된다. 감압하에서 에테르를 증류 제거하고 디메틸 설포사이드 80ml를 가한다. 디메틸 설폭사이드 용액을 약 15℃로 냉각시키고, 에틸 1-메틸-4-피페리딜리덴 아세테이트 18.3g을 가한다. 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합 물을 200ml의 빙수에 주입하고, 진한 염산을 용액의 액성(pH)이 약 4가 되도록 적가한 다음, 탄산수소나트륨을 가하여 약염기성(pH 8)으로 한다. 이 수용액에 염화나트륨을 포화될 때까지 가하고, 클로로포름 300ml로 3회 추출한 다음, 합한 클로로포름 용액을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 클로로포름을 증류 제거한다. 디메틸 설폭사이드를 다량 함유하는 유상 혼합물을 16g 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 10 : 1 : 0.1)의 혼합 용매로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 에틸 2,8-디메틸-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-4-카복실레이트(고체)를 2.9g 수득한다.

이화학적 성상 :

질량 분석치(m/z) : 255, 181, 136

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3500(브로드), 1672, 1552

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.16 내지 1.48(m,6H,-OCH₂CH₂CH₃,C-CH₃), 1.7 내지 2.0(m,4H,

), 2.32(s,3H,CH₃N＜), 2.3 내지 2.8(m,4H

), 4.0 내지 4.2(m,3H,-OCH₂CH₃,

)

실시예 2

2,8-디메틸-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-4-카복실레이트 3.08g을 1N 염산수 50ml에 용해시키고 8시간 동안 환류시킨다. 빙냉 후, 빙수욕 속에서 냉각시키고, 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한다. 클로로포름(약 80ml)으로 3회 추출하고, 합한 추출액을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 황색 잔류물을 2g 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올(용적비 20 : 1)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온(유상)을 1.8g 수득한다. 이것을 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 결정으로서 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 179 내지 181℃(분해)

C₁₀H₁₈NO₂CL에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 54.67, H ; 8.26, N ; 6.38, Cl ; 16.14

실측치(%) : C ; 54.40, H ; 8.27, N ; 6.31, Cl ; 16.35

질량 분석치(m/z) : 183, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3500(브로드), 2400 내지 2700, 1754

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.30(d,3H,H=7.2Hz,C-CH₃), 1.8 내지 2.5(m, 4H,

), 2.48(s,2H,

), 2.80(d,3H,J=5.4Hz,CH₃-

), 3.0 내지 3.5(m,4H,

), 3.98(q,1H,J=7.2Hz,〉CH-CH₃)

실시예 3

2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 200mg을 에탄올 7ml에 용해시키고 수소화붕소나트륨 25mg을 실온에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 6N 염산수를 가하여 산성(약 pH 4)으로 한다. 빙수욕을 제거하고, 약 20분 동안 교반한 후, 감압하에서 에탄올을 증류 제거한다. 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 5 : 1 : 0.1)를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 3-하이드록시-2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(유상)을 200mg 수득한다. 이것을 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산액(백색 결정)을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 174 내지 178℃

C₁₀H₂₀NO₂Cl에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 54.17, H ; 9.09, N ; 6.32, Cl ; 15.99

실측치(%) : C ; 53.90, H ; 9.22, N ; 6.27, Cl ; 16.05

질량 분석치(m/z) : 185, 168, 110

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.25(m,3H,C-CH₃), 1.6 내지 2.6(m,6H,

), 3.74(d,3H,J=4.5Hz,

-CH₃), 3.0 내지 3.4(m,4H,

), 3.8 내지 4.3(m,2H,

)

실시예 4

2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 730mg, 에틸렌 글리콜 2.25ml 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 836mg을 젠젠 30ml에 가하고, 딘 스타크 공비 탈수장치를 사용하여 탈수시키면서 3시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 1.26g을 함유하는 수용액 30ml에 반응 혼합물을 주입하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하게 클로로포름을 증류 제거한다. 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 20 : 1 : 0.1)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 10,14-디메틸-1,4,13-트리옥사-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸(유상)을 640mg 수득한다., 이것을 이소프로판올에 용해시키고 말레산의 이소프로판올 용액을 적가하여 상응하는 말레산염으로 하고 메틸렌 클로라이드-에틸로 재결정화한다.

이화학적 성상 :

융점 : 106 내지 108℃

C₁₆H₂₅NO₇에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 55.97, H ; 7.34, N ; 4.08

실측치(%) : C ; 55.81, H ; 7.14, N ; 4.04

질량 분석치(m/z) : 227, 182, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3500(브로드), 2960, 2710, 1590

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃TMS 내부표준)δppm : 1.15(d,3H,J=6.3Hz,C-CH₃), 1.9 내지 2.1(m,6H,

), 2.78(s,3H,CH₃N〈), 3.0 내지 3.5(m,4H,

), 3.8 내지 3.1(m,5H,-O

-,-O-CH₂-×2), 6.28(s,2H,

×2)

실시예 5

플라스크에 유성 수소화나트륨(60%) 272mg을 취하고, 아르곤 기류하에 헥산으로 유분을 세척한 다음, 감압하에서 헥산을 증류 제거한다. 디메틸 설폭사이드 8ml을 가하고, 60 내지 70℃에서 약 1시간 동안 가열한다. 이렇게하여 수득한 담녹색 용액을 빙냉시키고, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 2.43g을 가한다. 약 40℃에서 가온하면 고체가 용해되어 황적색의 용액으로 된다. 약 30℃로 냉각시키고, 2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 590mg을 가한 다음, 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 50ml에 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 클로로포름을 증류 제거한다. 잔류물을 콜로로포름-메탄올(용적비 10 ; 1)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(유상)을 320mg 수득한다. 이것을 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 결정으로 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 190 내지 191℃

C₁₁H₂₀NOCl+0.3H₂O 에대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 59.21, H ; 9.31, N ; 6.27

실측치(%) : C ; 59.10, H ; 9.07, N ; 6.29

질량 분석치(m/z) : 181, 166, 96

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.30(d,3H,J=5.4Hz,C-CH₃), 1.6 내지 2.4(m,4H,

), 2.56(m,2H,

), 2.76(s,3H,CH₃-N〈), 2.9 내지 3.5(m,4H,

), 4.45(m,1H,

), 4.89(m,1H 및 = C

중의 하나), 5.02(m,1H 및 = C

중의 하나)

동일한 방법으로 푸마르산염을 수득한다(융점 : 104 내지 106℃).

실시예 6

실시예 1과 동일한 방법, 즉 온도계, 적가 깔대기 및 염화칼슘 관이 부착된 3구 플라스크에 60% 유성 수소화나트륨 1.04g을 가하고 헥산으로 유분을 세척한다. 무수 에테르 35ml을 가하고 교반한다. 티오락트산 메틸 에스테르 3.2g중의 에테르 15ml 용액을 5 내지 10℃에서 가한다. 다시 메탄올 20ml을 5 내지 10℃에서 가한다. 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 감압하에 에테르와 메탄올을 증류 제거하고, 디메틸 설폭사이드 20ml를 가한다. 디메틸 설폭사이드 용액을 약 15℃로 냉각시키고, 에틸 1-메틸-4-피페리딜리덴 아세테이트 4.76g을 가한다. 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 100ml에 주입하고, 진한 염산을 가하여 산성(pH t22 4)으로 한다. 이어서, 탄산수소나트륨을 가하여 약알칼리성(pH t22 8)으로 한다. 이 수용액을, 클로로포름 150ml를 사용하여 3회 추출하고, 합한 클로로포름층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 클로로포름 증류 제거한다. 등적색 유상물을 7.84g 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 30 : 1 : 0.1)의 혼합 용매로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 에틸 2,8-디메틸-3-옥수-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸-4-카복실레이트(고체)를 1.89g 수득한다. 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올로 처리하여 상응하는 염산염을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 161 내지 164℃

C₁₃H₂₂NO₃SCl+0.8H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 48.45, H ; 7.38, N ; 4.35

실측치(%) : C ; 48.50, H ; 7.01, N ; 4.32

질량 분석치(m/z) : 271, 238, 225, 197

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3540, 3470, 1660, 1620

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.50(t,3H,J=7.2Hz,-OCH₂CH₃), 1.54(d,3H, J=7.2Hz,〉CH-CH₃), 1.7 내지 2.0(m,4H,

), 2.78(s,3H,CH₃,-N〈 ), 2.9 내지 3.6(m,4H,

), 4.19(q,1H,J=7.2Hz,S-

-CH₃), 4.44(q,2H,J=7.2Hz,-OCH₂CH₃)

실시예 7

실시예 2와 동일한 방법으로 2,8-디메틸-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온(유상)을 합성하여 염산염을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 210 내지 213℃

C₁₀H₁₈NOSCl+0.5H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 49.07, H ; 7.82, N ; 5.72

실측치(%) : C ; 49.15, H ; 7.63, N ; 5.77

질량 분석치(m/z) : 199, 166, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3500, 2950, 2700, 1736

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.44(d,3H,J=7.2Hz,C-CH₃), 1.9 내지 2.8(m,4H,

), 2.74(s,2H,

), 2.80(s,3H,CH₃-N〈 ), 2.9 내지 3.5(m,4H,

), 3.66(q,1H,J=7.2Hz,S-CH-CH₃)

실시예 8

실시예 3과 동일한 방법으로 3-하이드록시-2,8-디메틸-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸(유상)을 합성하여 염산염을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 225 내지 229℃

질량 분석치(m/z) : 201, 168, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3400, 2970, 2930, 2700

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.32(d,3H,J=7.2Hz,C-CH₃), 1.8 내지 2.7(m,6H,

), 2.77(d,3H,CH₃-

), 2.9 내지 4.2(m,5H,

,-S-

-CH₃), 4.38(m,1H,-

-OH)

실시예 9

에틸 1-메틸-4-피페리딜리덴 아세테이트 대신에 에틸 3-퀴노클리딜리덴 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 에틸 5'-메틸-4'-옥소스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란〕-3'-카복실레이트를 합성한다.

질량 분석치(m/z) : 268, 267, 221, 194, 166

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3480, 2990 내지 2890, 1745, 1675

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.30(t,3H,J=7.2Hz,-OH₂CH₃), 1.43(d,3H,J=6.3Hz,-O-

-CH₃), 1.5 내지 2.2(m,5H,

), 2.6 내지 3.05(m,6H,〉N-CH₂-×3), 4.04 내지 4.32(m,3H,-OCH₂CH₃,-O-

-H-CH₃)

실시예 10

실시예 2와 동일한 방법으로 4',5'-디하이드로-5'-메틸스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3.2'(3'H)-푸란〕-4'-온을 합성하고, 에테르에 용해시킨 다음, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 188 내지 190℃(분해)

C₁₁H₁₈NO₂Cl에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 57.02, H ; 7.83, N ; 6.04, Cl ; 15.30

실측치(%) : C ; 56.72, H ; 7.76, N ; 5.95, Cl ; 15.28

질량 분석치(m/z) : 195, 138, 96

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.33(m3H,C=CH₃), 1.65 내지 2.60(m,5H,

), 2.48 내지 3.0(m,2H,-CH₂-

), 3.2 내지 3.7(m,6H,N-CH₂×3), 3.85 내지 4.25(m,1H,O-CH-CH₃)

실시예 11

실시예 3과 동일한 방법으로 4'-하이드록시-5'-메틸스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란〕을 합성하고, 에테르에 용해시킨 다음, 염산-에탄올에 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 162 내지 166℃

C₁₁H₂₀NO₂Cl+0.2H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 55.66, H ; 8.62, N ; 5.90

실측치(%) : C ; 55.77, H ; 8.58, N ; 5.93

질량 분석치(m/z) : 197, 180, 139

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.1 내지 1.3(m,3H,C-CH₃), 1.5 내지 2.6(m,7H,

), 3.5 내지 3.6(m,6H,〉N-CH₂-×3), 3.8 내지 4.35(m,2H,-O-

-)

참고예 1

1-아세틸-4-피페리돈 19.4g을 에테르(80ml)와 테트라하이드로푸란(40ml)의 혼합액에 용해시킨다. 여기에 크로틸클로라이드와 마그네슘으로부터 통상적인 방법으로 조제한 0.5몰의 그리냐르 시약 275ml를 10℃이하에서 서서히 적가한다. 이 혼합물을 실온하에서 밤새 교반한 다음, 빙냉시킨다. 포화 염화암모늄수 100ml를 서서히 가하여 유기층을 분리한다. 수층을 클로로포름으로 추출한다. 각각의 유기층을 농축시킨 후, 합하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피한다. 3% 메탄올을 함유하는 아세트산 에틸-n-헥산(1 : 1)의 혼합액으로 용출시켜 1-아세틸-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)피페리딘 16.9g을 유상물로서 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.40(d,3H,〉CH-CH₃), 2.10(s,3H,CH₃

-), 2.0 내지 2.3(m,1H,〉

-H), 5.0 내지 5.24(m,2H,-CH=CH〈

), 5.6 내지 6.0(m,1H,-

=CH₂)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3436, 2988, 1622, 1278, 1250

질량 분석치(m/z) : 197(M +), 180, 154, 142

실시예 12

1-아세틸-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)피페리딘 1.78g을 메틸렌 클로라이드 60ml에 용해시키고 빙냉시킨다. 물 24ml를 가한 후, 교반하에 탄산수소나트륨 1.51g과 요오드 3.45g을 가한다. 빙냉하에 10분 동안 교반한 후, 실온하에서 4시간 동안 교반한다. 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시킨 후, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그라피한다. 3% 메탄올을 함유하는 아세트산 에틸-n-헥산(1 : 1) 혼합액으로 용출시켜 8-아세틸-3-요오드-4-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸을 부분입체이성체의 혼합물로서 1.55g 수득한다. 이것을 에테르와 n-헥산의 혼합물로 결정화하여 한쪽 이성체를 순수물로서 수득한다.

융점 : 135 내지 137℃

C₁₁H₁₈NO₂I에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 40.88, H ; 5.61, N ; 4.33, I ; 39.27

실측치(%) : C ; 40.79, H ; 5.50, N ; 4.22, I ; 39.46

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.06(d,,3H,J-5.4Hz,CH-CH₃), 1.3 내지 2.0(m,5H,

), 2.10(s,3H,

CH₃), 2.6 내지 3.1(m,1H,>

-H), 3.2 내지 4.7(m,6H,〉N-CH₂-×2,-O-CH₂-)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1642, 1456, 1428, 1028

질량 분석치(m/z) : FAB-MS 324

참고예 2

1-아세틸-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-프로페닐)피페리딘 4.76g을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 60g을 가한다. 실온하에서 3일 동안 교반한 후, 불용물을 여과 제거한다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 5회 세척한다. 수층을 합한 후, 다시 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 모든 유기층을 합하고, 건조시킨 후, 용매를 증류 제거한다. 실리카 겔 300ml를 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그라피한다. 용출 용매에 클로로포름 및 2% 메탄올을 함유하는 클로로포름을 사용하여 생성물인 2종의 부분입체이성체를 분리한다. TLC상에서 극성이 작은 쪽의 부분입체이성체(A) 1.62g, 극성이 큰쪽의 부분입체이성체(B) 1.66g 및 이들 둘의 혼합물 0.14g을 각각 비결정으로서 수득한다.

1-아세틸-4-하이드록시-4-〔1-(2-옥시라닐)에틸〕피페리딘(A)의 이화학적 성상 :

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.0(d,,3H,CH-CH₃), 1.24(m,1H,CH₃

-H), 1.7(m,4H,

), 2.1(s,3H,CH₃CO), 2.48(m,1H,

), 2.8(m,2H

)

질량 분석치(m/z) : 213(M⁺), 195, 170, 142, 124

1-아세틸-4-하이드록시-4-〔1-(2-옥시라닐)에틸〕피페리딘(B)의 이화학적 성상 :

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.02(d,3H,CH-CH₃), 1.3(m,1H,CH₃C-H), 1.66(m,4H,

), 2.08(s,3H,CH₃CO), 2.3 내지 3.2(m,5H

)

질량 분석치(m/z) : 213(M⁺), 170, 142, 124

실시예 13

1-아세틸-4-하이드록시-4-〔1-(2-옥시라닐)에틸〕피페리딘(B) 1.2g을 메틸렌 클로라이드 80ml에 용해시키고, -40℃에서 냉각시킨다. 사염화주석 1.77g을 가한 후, 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 트리에틸아민 2ml를 가한다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피한다. 1 내지 5% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용출시켜 8-아세틸-3-하이드록시-4-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(B) 0.83g을 비결정으로서 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.0(d,3H,CH-CH₃), 1.3 내지 2.0(5H,

, CH₃-

-H), 2.08(s,3H,CH₃CO)

질량 분석치(m/z) : 213(M⁺), 195, 182, 170, 124

참고예 2의 생성물인 부분입체이성체(A)도 동일한 조작으로 8-아세틸-3-하이드록시-4-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(A)을 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.02(d,3H,CH-CH₃), 1.3 내지 2.1(m,5H,

,CH₃-

-H), 2.20(s,3H,CH₃CO)

질량 분석치(m/z) : 213(M⁺), 195, 182, 170, 124

실시예 14

8-아세틸-3-하이드록시-4-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(B) 0.83g을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 수소화알루미늄리늄 1.01g과 테트라하이드로푸란 25ml의 혼합액에 적가한다. 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 빙냉시키고, 물 1.1ml와 10% 수산화나트륨 1.1ml를 순차적으로 서서히 적가한다. 셀라이트를 사용하여 반응혼합물을 여과하고, 불용물을 테트라하이드로푸란 및 아세트산 에틸로 잘 세척한다. 여액과 세척액을 함하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피한다. 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수(40 : 10 : 1)로 용출시켜 유상의 8-에틸-3-하이드록시-4-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(B) 이성체를 수득한다. 이것을 염산-메탄올로 처리하여 염산염을 수득한다.

수득량 : 1.4g, 융점 : 150 내지 155℃

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.02(d,3H,-

), (m,4H,-NCH₂CH₃CH₃-C-

), 1.8 내지 2.6(m,4H,

)

질량 분석치(m/z) : 200(M +1), 184, 170, 138, 110, 84

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3388, 2948, 2688, 1418, 1034, 908

상기의 (A)이성체도 완료에 실시예 13의 생성물인 부분입체이성체(A)를 사용하여 동일한 방법으로 합성한다. 염산염의 이화학적 성상은 다음과 같다.

융점 : 200 내지 204℃

C₁₁H₂₂ClNO₂에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 56.04, H ; 9.41, N ; 5.94

실측치(%) : C ; 55.75, H ; 9.28, N ; 5.89

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.16(d,,3H,CH-CH₃), 1.3 내지 1.7(t 및 m,4H,NCH₂CH₃,CH₃

-H), 1.7 내지 2.7(m,4H,

) 2.8 내지 3.6(m,7H,

-CH₂-×3,OH), 3.7 내지 4.1(m,2H,-O-CH₂-)

질량 분석치(m/z) : 199(M⁺), 184, 172, 138, 124, 110, 84

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3364, 2948, 2672, 1428, 1062, 1050

실시예 15

온도계, 적자 깔대기 및 염화칼슘 관이 부착된 3구 플라스크에 60% 유성 수산화나트륨 2g을 가하고 헥산으로 유분을 세척한다. 무수 에테르 75ml을 가하고 교반한다. α-하이드록시-n-락트산 에틸 에스테르 6.6g의 에테르 25ml 용액을 5 내지 10℃에서 가한다. 실온에서 약 3시간 동안 교반하면, 수소의 발생이 중지된다. 감압하에서 에테르를 증류 제거하고, 디메틸 설폭사이드 40ml를 가한다. 디메틸 설폭사이드 용액을 약 15℃로 냉각시키고, 에틸 1-메틸-4-피페리딜리덴 아세테이트 9.15g을 가한다. 실온에서 약 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 빙수에 주입하고, 진한 염산을 가하여 산성(pH t22 2)으로 한 후, 다시 진한 염산 4ml를 가하고, 약 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 빙수욕 속에서 냉각시키고, 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한다. 클로로포름 150ml로 1회 및 100ml로 2회 추출하고, 합한 추출액을 식염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 적갈색 유상물을 4.96g 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올(용적비 30 : 1)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온(유상)을 1.38g 수득한다. 이것을 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 197, 168, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3476(브로드), 2980, 2728, 1756

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 0.96(t,3H,J=7.2Hz,-CH₂-CH₃), 2.45(m,2H,-CH₂-

-), 2.83(s,3H,-

-CH₃), 1.5 내지 2.8(m,6H,

), 3.0 내지 3.6(m,4H

), 3.90(m,1H,-O-

)

동일한 방법으로 푸마르산염, 말레산염 및 옥살산염을 수득한다(융점 : 푸마르산염=77 내지 90℃, 말레산염=126 내지 128℃ 및 옥살산염=160 내지 162℃).

실시예 16

실시예 5와 동일한 방법으로, 2,8-디메틸-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온을 사용하여 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸을 합성하고, 에탄올 용액을 염산-에탄올로 처리하여 상응하는 염산염을 수득한다.

융점 : 197 내지 200℃

질량 분석치(m/z) : 197, 164, 90

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3480(브로드), 2948, 2484, 1660, 1482

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.42(d,,3H,J=7Hz,〉CH-CH₃), 1.8 내지 2.0(m,2H,

), 2.40 내지 3.16(m,6H,

), 2.76(d,3H,J=6Hz,CH₃-

), 3.4 내지 3.6(m,2H,

), 4.0(m,1H,〉CH-CH₃), 4.94(m,1H 및 〉=C〈

중의 하나), 5.0(m,1H 및 〉C=C

중의 하나)

실시예 17

실시예 5와 동일한 방법으로, 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 3-에틸리덴-2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸을 합성하고, 이것을 에테르에 용해시킨 후, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 195, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2980, 1660, 1078

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.26(d,3H,J=5.9Hz,〉CHCH₃), 1.48 내지 1.90(m,7H,

), 2.70(s,3H,CH₃-⁺NH), 2.21 내지 2.64(m,6H,

), 4.26 내지 4.78(m,1H,〉CH-CH₃), 5.06 내지 5.52(m,1H,=

)

실시예 18

실시예 6과 동일한 방법으로, 에틸-1-메틸-4-피페리딜리덴 아세테이트 대신 에틸-3-퀴누클리딜리덴 아세테이트를 사용하여 에틸 4',5'-디하이드로-5'-메틸-4'-옥소스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'(3'H)-티오펜〕-3'-카복실레이트를 합성한다.

질량 분석치(m/z) : 283, 237, 210

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2948, 1748, 1728

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.20 내지 1.56(m,6H,-CO₂CH₂CH₃,〉CHCH₃), 1.5 내지 2.2(m,5H,

), 2.7 내지 3.1(m,6H,〉N-CH₂-×3), 4.0 내지 4.2(m,3H,〉CHCH₃,-CO₂CH₂CH₃)

실시예 19

실시예 2와 동일한 방법으로, 4',5'-디하이드로-5'-메틸스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'(3'H)-티오펜〕-4'-온을 합성하고, 에탄올에 용해시킨 후, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

융점 : 207 내지 210℃(분해)

질량 분석치(m/z) : 211, 141, 122, 96

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3464(브로드), 2950, 2480, 1736

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.42,1.45(d×2,3H,J=6.3Hz,〉CHCH₃), 1.8 내지 2.6(m,5H,

) 2.68 내지 3.21(m,2H,-CH₂-

-), 3.2 내지 3.9(7H,〉

-CH₂-×3,〉CHCH₃)

실시예 20

실시예 4와 동일한 방법으로, 2-머캅토에탄올을 사용하여 10,14-디메틸-1,13-디옥사-4-티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸을 합성하고, 이소프로판올에 용해시킨 후, 당량의 말레산을 가하여 상응하는 말레산염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 243, 182, 156

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2950, 1088, 1058

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.22,1.24(d×2,3H,J=5.9Hz,〉CH-CH₃), 1.78 내지 2.40(m,6H,

), 2.76(s,3H,CH₃-

), 2.68 내지 3.52(m,6H,〉

-CH₂-×2,

), 3.84 내지 4.36(m,3H,〉CH-CH₃,

), 6.28(s,2H,H,

=C〈×2)

실시예 21

아르곤 분위기하에 2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 0.5g의 메틸렌 클로라이드 10ml 용액을 빙냉시키고, 1,2-에탄디티올 0.45ml를 가한다. 계속하여 액체 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 삼불화붕소-에테르 착체 2ml를 적가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 20% 수산화나트륨 수용액을 30ml에 주입한다. 불용물을 여과하여 분리하고, 여액을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 농축시켜 수득한 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 20 : 1 : 0.1)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 10,14-디메틸-13-옥사-1,4-디티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸을 0.46g 수득한다. 수득한 화합물을 메탄올에 용해시키고, 당량의 말레산의 메탄올 용액을 가하여 상응하는 말레산염을 수득한다.

융점 : 114 내지 115℃

C₁₀H₂₅NO₅S₂에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 51.18, H ; 6.71, N ; 3.73, S ; 17.08

실측치(%) : C ; 50.87, H ; 6.57, N ; 3.66, S ; 17.28

질량 분석치(m/z) : 259, 231, 187

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2940, 1584, 1092, 1066

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부표준)δppm : 1.23(d,3H,J=5.9Hz,〉CH-CH₃), 1.60 내지 2.04(m,4H,

), 2.49(s,2H,

) 2.76(s,3H,CH₃-⁺NH), 3.00 내지 3.42(m,8H,〉

-CH₂-×2,-S-CH₂-×2), 4.06(q,1H,J=5.9Hz,〉CH-CH₃), 6.03(s,2H,

=C〈×2)

실시예 22

실시예 21과 동일한 방법으로, 2,8-디메틸-1-티아-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온을 사용하여 10,14-디메틸-14,13-트리티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸을 합성하고, 이소프로판올에 용해시킨 후, 당량의 말레산의 이소프로판올 용액을 가하여 상응하는 말레산염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 275, 242, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3480(브로드), 2950, 1582, 1472

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.40(d,3H,J=6.5Hz,〉CH-CH₃), 2.4 내지 2.8(m,2H,

), 2.80(s,3H,CH₃-

), 3.30(s,4H,-S-CH₂-×2), 3.69(q,1H,J=6.5Hz,〉CH-CH₃), 1.9 내지 3.5(상기 이외에 8H), 6.28(s,2H,

=C〈×2)

실시예 23

실시예 5와 동일한 방법으로, 5'-메틸스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕-옥탄-3,2'-티올란〕-4'-온을 사용하여 5'-메틸-4'-메틸렌스피로[1-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3,2'-티올란]을 합성하고, 에탄올에 용해시킨 후, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

융점 : 164 내지 168℃

C₁₂H₂₀NSC1 +0.1H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 58.21, H ; 8.22, N ; 5.66, S ; 12.94

실험치(%) : C ; 58.11, H ; 7.96, N ; 5.92, S ; 12.94

질량 분석치(m/z) : 209, 176, 139, 96

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3480(브로드), 2930, 2580, 1655

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃,TMS 내부표준)δppm : 1.42, 1.44(d×2,3H,J=6.3Hz, 〉CH-CH₃), 1.8내지 2.5(m,5H,

), 2.7 내지 2.9(m,2H,

), 3.18 내지 3.58(m,6H,〉N⁺H-CH₂ ^-×3), 4.02(m,1H,〉CH-CH₃), 4.88 내지 5.10(m,2H, 〉=CH₂)

참고예 3

유성 수소화나트륨(60%) 4g을 무수 1,2-디메톡시에탄 200ml에 현탁시키고, 디에틸포스포노아세트산 에틸 23.6g을 약 20℃에서 적가한다. 적가한 후, 약 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 이렇게 하여 수득한 용액에 N-에톡시카보닐-4-피페리돈 17.1g을 30℃ 이하에서 적가한다. 다시 2시간 동안 교반한 후, 1,2-디메톡시에탄을 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물에 빙수 100ml와 아세트산 에틸 에스테르 100ml을 가하고, 진탕한 후, 층을 분리시킨다. 수층을 100ml의 아세트산 에틸 에스테르로 2회 추출하고, 유기층을 합한다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 에틸 N-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴 아세테이트(무색 고체)를 25.7g 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 241, 212, 196, 168

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2990, 1718, 1686

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.28(t×2, 6H, J=7.2Hz, -OCH₂CH₃×2), 2.3(m,2H,

), 2.95(m,2H,

), 3.55(m,4H,

), 4.16(q×2, 4H, J=7.2Hz, -OCH₂CH₃×2), 5.72(m,1H,〉=〈

실시예 24

실시예 1과 동일한 방법으로 에틸 8-에톨시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-옥사-아자스피로〔4.5〕데칸-4-카복실레이트(유상)를 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 313, 284, 268, 239

적외선 흡수 스펙트럼(니트)cm^-1: 2990, 1776, 1738, 1704

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.18 내지 1.50(m, 9H, 〉CH-CH₃, -OCH₂CH₃×2), 1.5 내지 2.1(m, 4H,

), 4.0 내지 4.4(m, 5H, 〉CH-CH₃, -OCH₂CH₃×2), 3.1 내지 4.1(m, 4H,

)

실시예 25

에틸 8-에톡시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-4-카복실레이트 2.74g을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 염화나트륨 512mg과 물 315μl를 가한 다음, 140 내지 150℃의 유욕 속에서 약 2시간 동안 가열 교반한다. 빙수 30ml에 주입하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한다. n-헥산-아세트산-에틸 에스테르(용적비 1 : 1)의 혼합 용매로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 8-에톡시카보닐-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데탄-3-온(유상)을 1.54g 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 241, 212, 196, 140

적외선 흡수 스펙트럼(니트)cm^-1: 2990, 2960, 1764, 1700

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.28(t, 3H, J=7.2Hz, -OCH₂CH₃), 1.32(d, 3H, J=7.2Hz, >CHCH₃), 1.50 내지 1.90(m, 4H,

), 2.38(s, 2H, -CH₂-

-) 3.28 내지 3.90(m, 4H,

), 4.03(q, 1H, J=7.2Hz, 〉CHCH₃), 4.15(q, 2H, J=7.2Hz, -OCH₂CH₃)

실시예 26

실시예 3과 동일한 방법으로 반응을 실시하고, 용출제로서 아세트산 에틸 에스테르-n-헥산(용적비 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-에톡시카보닐-3-하이드록시-2-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸(유상)을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 244(M+1), 255, 198

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3464(브로드), 2948, 1682

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.20 내지 1.36(m, 6H, -O-CH₂CH₃), 1.50 내지 2.24(m, 6H,

), 3.28 내지 3.80(m, 4H,

), 3.84 내지 4.30(m, 4H, -OCH₂CH₃, 〉CHCH₃,

)

실시예 27

8-에톡시카보닐-3-하이드록시-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 93mg을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 용해시키고, 빙냉시킨다. 유성 수소화나트륨(60%) 16.7mg을 가하고, 빙냉하에 30분 동안 교반한다. 이어서, 메틸 요오다이드 26.2μl를 가하고, 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 5ml에 주입하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 아세트산 에틸 아세테이트-n-헥산(용적비 1:1)의 혼합 용매로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 8-에톡시카보닐-3-메톡시-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(유상)을 47mg 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 257, 225, 180, 154

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 2990, 2950, 1704, 1242

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.24(t, 3H, J=6.8Hz, -O-CH₂CH₃), 1.24(d, 3H, J=6.3Hz, >CH-CH₃), 1.5 내지 2.0(m, 6H,

), 3.30(s, 3H, -OCH₃), 3.20 내지 3.85(m, 5H,

및

중의 하나), 3.94 내지 4.24(m, 3H 및

중의 하나, -OCH₂CH₃)

실시예 28

무수 테트라하이드로푸란 35ml에 수소화알루미늄리튬 1.05g을 현탁시키고, 0℃ 로 냉각시킨다. 반응액의 온도를 0 내지 7℃ 로 유지하면서, 여기에 100% 황산 0.92ml을 적가한다. 적가 후, 동일한 온도에서 다시 30분 동안 교반한다. 8-에톡시카보닐-3-메톡시-2-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 711mg 중의 무수 테트라하이드로푸란 7ml 용액을 동일한 온도에서 적가하고, 다시 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 에테르 35ml를 가하고, 다시 황산나트륨 10수화물 2.6g을 서서히 가한 다음, 30분 동안 교반한다. 파라이트를 여과조제로 하여 백색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올-클로로포름(1 : 5)으로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름 용액으로 하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 클로로포름을 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비10 : 1: 1.0)의 혼합 용매를 사용하여 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 3-메톡시-2,8-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 400mg(유상) 수득한다. 이것을 에테르에 용해시키고, 염산-에탄올을 가하여 상응하는 염산염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 199, 184, 168, 110

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 3480(브로드), 2960, 2675, 1640, 1475, 1100

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 내부표준)δppm : 1.15(d, 3H, 〉CHCH₃), 1.5 내지 2.2(m, 6H,

), 2.68(s, 3H, CH₃

), 3.22(s, 3H, -O-CH₃), 2.9 내지 3.4(m, 4H,

), 3.45 내지 3.66(m, 1H 및

중의 하나), 3.84 내지 4.12(m, 1H 및

중의 하나)

실시예 29

아르곤 분위기하에서, 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 0.53g의 메틸렌 클로라이드 32ml 용액을 빙냉시키고, 2-머캅토에탄올 384μl를 가한다. 계속하여 삼불화붕소-에테르 착체 2.05ml를 가한다. 빙수욕을 없애고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 빙냉하에서 반응액을 20% 수산화나트륨 수용액 23ml에 주입한다. 약 15분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출한 다음, 합한 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올-진한 암모니아수(용적비 20 : 1 : 0.1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 14-에틸-10-메틸-1,13-디옥사-4-티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸(유상)을 460mg 수득한다. 이것을 이소프로판올 속에서 말레산으로 처리하여 상응하는 말레산 염을 수득한다.

질량 분석치(m/z) : 257, 196, 110

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 0.9 내지 1.2(m, 3H, 〉CH-CH₂-CH₃), 1.5 내지 2.3(m, 8H,

), 2.78(s, 3H,

), 2.9 내지 3.5(m, 6H,

, -S-CH₂-), 3.68 내지 4.40(m, 3H,

, -O-CH₂-), 6.28(s, 2H, 〉C=

×2)

실시예 30

실시예 4와 동일한 방법으로 10,14-디메틸-1,4-디옥사-13-티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸을 합성하고, 이소프로판올 속에서 말레산을 가하여 상응하는 말레산염을 수득한다.

융점 : 143 내지 145℃

C₁₆H₂₅NO₆S에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 53.46, H ; 7.01, N ; 3.90, S ; 8.92

실험치(%) : C ; 53.21, H ; 6.86, N ; 3.74, S ; 8.94

질량 분석치(m/z) : 243, 210

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준)δppm : 1.24(d, 3H, J=7Hz, 〉CH-CH₃), 2.08 내지 2.30(m, 6H,

), 2.76 내지(s, 3H, CH₃,

), 2.70 내지 3.10(m, 2H,

), 3.30 내지 3.60(m, 3H,

), 4.0(s, 4H, -O-CH₂-×2), 6.18(s, 2H, 〉C=

×2)

실시예 31

실시예 4와 동일한 방법을 5'-메틸디스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란-4',2"-〔1,3〕디옥솔란〕을 합성하고, 메탄올 속에서 푸마르산으로 처리하여 상응하는 푸마르산 염을 수득한다.

융점 : 158 내지 159℃

C₁₇H₂₅NO₇에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 57.45, H ; 7.09, N ; 3.94

실험치(%) : C ; 57.43, H ; 7.14, N ; 3.89

질량 분석치(m/z) : 239, 196, 139

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.08(d, 3H,

), 1.4 내지 2.4(m, 7H,

), 2.8 내지 3.3(m, 6H,

-CH₂-×3), 3.75 내지 4.05(m, 5H,

, -O-CH₂-×2), 6.48(s, 2H,〉C=

×2)

실시예 32

실시예 29와 동일한 방법으로 5'-메틸디스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란-4',2"-〔1.3〕옥사티올란〕을 합성하고, 메탄올 속에서 푸마르산으로 처리하여 상응하는 푸마르산염을 수득한다.

융점 : 134 내지 136℃

C₁₇H₂₅NO₆S에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 54.97, H ; 6.78, N ; 3.77, S ; 8.63

실험치(%) : C ; 54.75, H ; 6.71, N ; 3.76, S ; 8.80

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.15(d, 3H,

), 1.4 내지 2.2(m, 5H,

), 2.2 내지 2.7(m, 2H,

), 2.8 내지 3.4(m, 8H, 〉N⁺H-CH₂, -×3, -S-CH₂-), 3.85 내지 4.40(m, 3H,

, -O-CH₂-), 6.48(s, 2H, 〉

×2)

실시예 33

실시예 29와 동일한 방법으로 5'-메틸디스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란-4',2"-〔2.3〕디티올란〕을 합성하고, 클로로포름-메탄올의 혼합 용매로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 빨리 용출되는 화합물(이성체 A)과 늦게 용출되는 화합물(이성체 B)을 수득한다. 각각을 메탄올 속에서 푸마르산으로 처리하여 상응하는 푸마르산 염을 수득한다.

이화학적 성상 :

이성체 A의 푸마르산염

융점 : 184 내지 186℃

C₁₇H₂₅NO₅S₂에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 52.69, H ; 6.50, N ; 3.61, S ; 16.55

실험치(%) : C ; 52.56, H ; 6.37, N ; 3.58, S ; 16.55

질량 분석치(m/z) : 271, 238, 210

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.27(d, 3H, J=7Hz,

), 1.5 내지 2.2(m, 5H,

), 2.68(s, 2H,

), 2.8 내지 3.6(m, 6H, 〉N⁺H-CH₂-×3), 3.3(s, 4H, -S-CH₂-×2), 3.00(q, 1H, J=7Hz,

), 6.48(s, 2H, 〉C=

×2)

이성체 B의 푸마르산염

융점 : 196 내지 197℃

C₁₇H₂₅NO₅S₂에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 52.69, H ; 6.50, N ; 3.61, S ; 16.55

실험치(%) : C ; 52.47, H ; 6.42, N ; 3.52, S ; 16.59

질량 분석치(m/z) : 271, 238, 210

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.24(d, 3H, J=7Hz,

), 1.5 내지 2.2(m, 5H,

), 2.5 내지 2.9(m, 2H,

), 2.85 내지 3.40(m, 6H, 〉N⁺H-CH₂-×3), 3.25(s, 4H,-S-CH₂×2), 4.08(q, 1H, J=7Hz,

), 6.48(s, 2H, 〉C=

×2)

실시예 34

실시예 5와 동일한 방법으로 5'-메틸-4'-메틸렌스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥솔란〕을 합성하고, 메탄올 속에서 푸마르산으로 처리하여 상응하는 푸마르산염을 수득한다.

융점 : 172 내지 173℃

C₁₆H₂₃NO₅에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 62.12, H ; 7.49, N ; 4.53

실험치(%) : C ; 62.08, H ; 7.53, N ; 4.44

질량 분석치(m/z) : 193, 96

), 1.40 내지 2.30(m, 5H,

), 2.35 내지 3.00(m, 2H,

), 2.80 내지 3.30(m, 6H, 〉N⁺H-CH₂-×3), 4.20 내지 4.60(m, 1H,

), 4.90(m, 1H 및

중의 하나), 5.01(m, 1H 및

중의 하나), 6.48(s, 2H, 〉C=

×2)

실시예 35

실시예 29와 동일한 방법으로 10,14-디메틸-1-옥사-4,13-디티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸을 합성하고, 메탄올 속에서 푸마르산으로 처리하여 상응하는 푸마르산염을 수득한다.

융점 : 153 내지 156℃

C₁₆H₂₅NO₅S₂에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 51.18, H ; 6.71, N ; 3.73

실험치(%) : C ; 50.75, H ; 6.73, N ; 3.66

질량 분석치(m/z) : 259, 226, 198

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 1.12 내지 1.30(d×2, 3H,

), 1.6 내지 2.10(m, 4H,

), 2.0 내지 2.5(m, 2H,

), 2.4 내지 2.9(m, 7H, CH₃ ⁺NH, 〉

-CH₂-×2), 2.9 내지 3.1(m, 2H,-S-CH₂-), 3.25 내지 3.75(q×2, 1H,

), 3.84 내지 4.40(m, 2H,-O-CH₂-), 6.56(s, 2H, 〉C=

×2)

실시예 36

실시예 5와 동일한 방법으로 2-에틸-8-메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸을 합성하고, 아세트산 에틸 속에서 염화수소-디에틸 에테르 용액으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득한다.

융점 : 142℃

C₁₂H₂₂CINO에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 62.19, H ; 9.57, N ; 6.04, Cl ; 15.30

실험치(%) : C ; 61.80, H ; 9.47, N ; 5.94, Cl ; 15.15

질량 분석치(m/z) : 195, 96

적외선 흡수 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1668

핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 내부표준)δppm : 0.90(t, 3H, J=7.2Hz,

), 1.16 내지 2.28(m, 6H,

), 2.36 내지 3.51(m, 6H,

), 2.72(s, 3H,

), 4.08 내지 4.40(m, 1H,

), 4.88 내지 4.96(m, 1H 및

중의 하나), 4.98 내지 5.07(m, 1H 및

중의 하나), 11.0(br, 1H, HCl)

실시예 37

(-)-2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸 염산염

디클로로메탄 250ml 중의 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸 40g(0.2몰)의 용액에 디-p-톨루오일-D-타르타르산 19.6g(0.05몰)을 가하고 혼합물을 교반한다. 생성된 용액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에테르로부터 결정화하여 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로-〔4.5〕데칸/디-p-톨루오일-D-타르타르산(2 : 1)염을 정량적 양으로 수득한다. 이러한 염을 2-프로판올로부터 10회 재결정화하여 염(2.5g)을 수득한다. 생성된 염(1.0g)을 용출제로서 클로로포름/메탄올/진한 암모니아수 (용적비 10 : 1 : 0.1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성된 유리 형태(0.47g)를 4N 염산-에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 0.47g 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 158 내지 160℃

C₁₁H₂₀NOCl + 0.2H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 56.69, H ; 9.29, N ; 6.33, Cl ; 16.01

실험치(%) : C ; 59.71, H ; 9.31, N ; 6.24, Cl ; 16.37

회전각〔α〕²⁰-47.3°(C=1.06, 메탄올)

실시예 38

(+)-2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸 염산염

실시예 37에서와 동일한 방법으로, 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸 40g(0.2몰)과 디-p-톨루오일-L-타르타르산 38g(0.1몰)으로부터 표제화합물을 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 159 내지 161℃

C₁₁H₂₀NOCl + 0.3H₂O에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 59.21, H ; 9.3, N ; 6.28, Cl ; 15.89

실험치(%) : C ; 59.31, H ; 9.34, N ; 6.22, Cl ; 16.02

회전각〔α〕²⁰ _D-46.8°(C=1.06, 메탄올)

실시예 39

(-)-2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 말레산염

2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 14g(71mmol)과 디-p-톨루오일-L-타르타르산 1수화물(순도 97%) 29.5g(71mmol)을 메틸렌 클로라이드 내로 혼합한다. 혼합물을 농축시킨 후, 이를 에테르로 처리하여 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온/디-p-톨루오일-L-타르타르산(1 : 1) 염을 28.7g 수득한다. 이러한 결정을 메틸렌 클로라이드와 에테르의 혼합 용매로 5회 재결정화하여 결정을 3.59g 수득한다. 생성된 결정을 클로로포름/메탄올/진한 암모니아수(10 : 1 : 0.1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 유리 염기를 1.18g 수득한다. 생성된 유리 염기를 메탄올 중의 등몰량의 말레산으로 처리하여 (-)-2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온 말레산염을 0.67g 수득한다.

이화학적 성상 :

융점 : 128 내지 130℃

C₁₅H₂₃NO₆에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 57.5 , H ; 7.4 , N ; 4.47

실험치(%) : C ; 57.21, H ; 7.31, N ; 4.45

실시예 40

(+)-2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕-데칸-3-온 말레산염

재결정화된 실시예 39의 제1 및 제 2 모액을 농축 및 건조시켜 수득한 결정을 클로로포름/메탄올/진한 암모니아수(10 : 1: 0.1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 수많은 (+)형태를 함유하는 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온을 7.02g 수득한다. 생성물을 등몰량의 디-p-톨루오일-D-타르타르산 1수화물의 메틸렌 클로라이드로 처리하여 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온/디-p-톨루오일-D-타르타르산(1 : 1)염을 수득한다. 생성된 결정을 메틸렌 클로라이드와 에테르의 혼합 용매로 4회 재결정화하여 결정을 3.46g 수득한 다음, 이를 실시예 39에서와 동일한 방법으로 이의 유리 염기와 말레산염으로 전환시킨다.

이화학적 성상 :

융점 : 128 내지 130℃

C₁₅H₂₃NO₆에 대한 원소분석 :

이론치(%) : C ; 57.5 , H ; 7.4, N ; 4.47

실험치(%) : C ; 57.37, H ; 7.35, N ; 4.43

회전각〔α〕²⁰ _D-59.7°(C=0.6, 메탄올)

처방예

정제

실시예 5의 화합물 0.5중량부 및 유당 4.5중량부를 혼합 분쇄하고, 이 혼합물에 유당 47.1중량부, 결정성 셀룰로스 22.5중량부 및 마그네슘 스테아레이트 0.4중량부를 가하여 균일하게 혼합한 다음, 타정기를 사용하여 가압성형하여 75mg/정의 정제로 한다.

캅셀제

실시예 15의 화합물 0.5중량부 및 유당 4.5중량부를 혼합분쇄하고, 이 혼합물에 유당 14.3중량부, 옥수수전분 60중량부 및 마그네슘 스테아레이트 20중량부를 가하여 균일하게 혼합한다. 이것을 1캅셀당 210mg의 비율로 3호 젤라틴 경질 캅셀에 충전하여 캡셀 제제로 한다.

Claims

다음 일반식(I)의 헤테로사이클릭 스피로 화합물, 이의 염 또는 이의 광학이성체.

상기 식에서, A환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수도 있고, Z는 산소원자 또는 황원자이며 Y는 카보닐기 (
), 티오카보닐기 (
), 일반식
로 표시되는 기(여기서, R⁵는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알카노일티오기이다), 일반식
로 표시되는 기(여기서, R⁶및 R⁷은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 일반식
로 표시되는 기(여기서, Z¹및 Z²는 동일하거나 상이하고, 산소원자 또는 황원자이며, Alk는 저급 알킬렌기이다)이고, R¹,R²및³은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R⁴는 수소원자, 저급 알킬기, 카복시기, 저급 알콕시카보닐기 또는 저급 알카노일기이다.
다음 일반식(II)의 헤테로사이클리덴 아세트산 에스테르를 다음 일반식(III)의 하이드록시(또는 머캅토)카복실산(또는 티오카복실산) 에스테르와 반응시킨 다음, 존재할 수도 있는 보호기를 이탈시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ia)의 헤테로사이클릭 스피로 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, A¹환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아미노기의 보호기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있고, A환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있으며, R¹및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R⁸및 R⁹는 저급 알킬기이고, Z³및 Z⁴동일하거나 상이하며, 산소원자 또는 황원자이다.
다음 일반식(IV)의 알케닐 치환된 헤테로사이클릭 알콜에 요오드를 작용시킨 다음, 존재할 수도 있는 보호기를 이탈시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ib)의 헤테로사이클릭 스피로 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, A²환은 질소원자가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아미노기의 보호기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있고, A³환은 질소원자가 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있으며, R¹, R²및 R³은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R¹⁰은 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
다음 일반식(V)의 에폭시 화합물을 폐환시킨 다음, 존재할 수도 있는 보호기를 이탈시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ic)의 헤테로사이클릭 스피로 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, A¹환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아미노기의 보호기에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 환인데, 단 당해 피레리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있고, A환은 질소원자가 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환된 피페리딘 환인데, 단 당해 피페리딘 환의 질소원자와 스피로 결합되지 않은 탄소원자가 저급 알킬렌기를 통해 가교를 형성할 수 있으며, R¹, R²및 R³은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R¹⁰은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Z³은 산소원자 또는 황원자이다.
제 1 항에 있어서, X가 산소원자인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 황원자인 화합물.
제 1 항에 있어서, A환이 질소원자가 저급 알킬기에 의해 치환된 피페리딘 환인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가 카보닐기인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가 티오카보닐기인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가 〉CH-R⁵인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가
인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y가
인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 산소원자이고 A환이 질소원자가 저급 알킬기에 의해 치환된 피페리딘 환인 화합물.
제 6 항에 있어서, Y가 카보닐기인 화합물.
제 6 항에 있어서, Y가
인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2,8-디메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸인 화합물 및 이의 염산염 또는 푸마르산염.
제 1 항에 있어서, 2-에틸-8-메틸-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸-3-온인 화합물 및 이의 염산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 옥살산염.
제 1 항에 있어서, 10, 14-디메틸-1, 13-디옥사 -4- 티아 - 10 - 아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸인 화합물.
제 1 항에 따르는 화합물 0.001mg 내지 500mg과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중추신경계에서 콜린작용성 기능을 활성화시키는데 유용한 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 10,14-디메틸-1,4,13-트리티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸 및 이의 말레산염 ; 13-에틸-10-메틸-1,13-디옥사-4-티아-10-아자디스피로〔4.1.5.2〕테트라데칸 및 이의 말레산염 ; 5'-메틸디스피로〔1-아자비사이클로〔2.2.2〕옥탄-3,2'-옥살란-4',2"-〔1,3〕-디티올란〕및 이의 푸마르산염 ; 및 2-에틸-8-메틸-3-메틸렌-1-옥사-8-아자스피로〔4.5〕데칸 및 이의 염산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.