JP2003063964A - ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤 - Google Patents
ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤Info
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- JP2003063964A JP2003063964A JP2001257819A JP2001257819A JP2003063964A JP 2003063964 A JP2003063964 A JP 2003063964A JP 2001257819 A JP2001257819 A JP 2001257819A JP 2001257819 A JP2001257819 A JP 2001257819A JP 2003063964 A JP2003063964 A JP 2003063964A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドライアイおよびドライアイを伴う疾病の予
防および治療剤を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 [式中、Ａ環は、窒素原子が置換されていてもよいピペ
リジン環、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、Ｙはカルボ
ニル基、チオカルボニル基、式 【化２】 で示される基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原子、ま
たは低級アルキル基、Ｒ ４は水素原子、低級アルキル基
等、Ｒ５はハロゲン原子、水酸基等、Ｒ６およびＲ７は
水素原子または低級アルキル基、Ｚ１およびＺ２は酸素
原子またはイオウ原子、Ａｌｋは低級アルキレン基を示
す。]で表される化合物を含有するドライアイまたはド
ライアイを伴なう疾病の予防治療剤。
防および治療剤を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 [式中、Ａ環は、窒素原子が置換されていてもよいピペ
リジン環、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、Ｙはカルボ
ニル基、チオカルボニル基、式 【化２】 で示される基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素原子、ま
たは低級アルキル基、Ｒ ４は水素原子、低級アルキル基
等、Ｒ５はハロゲン原子、水酸基等、Ｒ６およびＲ７は
水素原子または低級アルキル基、Ｚ１およびＺ２は酸素
原子またはイオウ原子、Ａｌｋは低級アルキレン基を示
す。]で表される化合物を含有するドライアイまたはド
ライアイを伴なう疾病の予防治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ドライアイまたは
ドライアイを伴う疾患の予防治療剤に関する。
ドライアイを伴う疾患の予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】涙液は正常な視覚機能を維持するために
重要な役割を果たしている。涙液は角結膜の表面を覆
い、その湿潤性を保つとともに、角膜表面の微絨毛によ
る陥凹を涙液が満たして表面を平滑にするので鮮明な像
を得ることが可能となる。また、角結膜の上皮細胞は活
発に代謝を行ない、その最表面から不要となった細胞や
代謝産物が脱落排出されているが、涙液はそれらを洗い
流す一方で、必要な酸素や栄養分を供給している。さら
に、涙液は角結膜表面に混入した異物を洗い流し、外界
から進入したウイルス、細菌、真菌などに対しては涙液
の静菌作用によって感染防御の役割を担っている。ま
た、眼瞼と角結膜との間の滑液として瞬目や眼球運動が
スムーズに行われるにように働いている。このように涙
液は角結膜表面にわずかな薄膜を形成する微量の液体で
あるが、さまざまの精巧な仕組みにより角膜の透明性や
恒常性の維持に欠かすことができないものである。涙液
の分泌障害により角結膜表面に異常を生じた状態を一般
にドライアイというが、ドライアイによる角結膜障害が
起こった場合、人工涙液の補給、ヒアルロン酸などの保
湿性の高い粘弾性物質の点眼、眼表面を湿潤に保って乾
燥症状の軽減を図るドライアイ用眼鏡の使用などが処置
されている。しかしながら、これらの対症療法によって
症状を軽減することはできるが、根本的に治療するため
の原因療法とはならない。涙液には先に述べたようにそ
の本来の機能によりドライアイによる角結膜障害を治癒
する効果があると考えられるので、涙腺に直接作用し、
涙液分泌を促進する化合物を創製することは、ドライア
イおよびドライアイを伴なう疾病に対して有用な予防治
療薬となることが期待される。涙腺は副交感神経および
交感神経により支配されており、前者が優勢である。副
交感神経はアセチルコリンとＶＩＰ(血管作動性腸管ペ
プチド)を分泌し、一方、交感神経はノルエピネフリン
とニューロペプチドＹを分泌する。主としてアセチルコ
リン、ノルエピネフリンおよびＶＩＰが涙腺を刺激する
(Dartt DA et al., Adv Exp Med Biol 438:113-121, 19
98年)。アセチルコリンはムスカリン性コリン作動性経
路を活性化し、このムスカリン受容体は薬理学的にはＭ
１、Ｍ２およびＭ３に分類される(Gregor W et al., Ey
e 13:285-300, 1999年)。これらの受容体は眼組織中に
広く分布し、水晶体曲率変化、瞳孔径変化、房水流出動
態 (Gil W et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 38:1434
-1442,1997年)や涙液分泌作用(Nakamura M et al., Cuu
r Eye Res 16:614-619,1997年)などさまざまな機能に関
与している。ノルエピネフリンはアドレナリンαおよび
β受容体に結合する交感神経作動性アミンであり、α１
アドレナリン受容体を介して涙液タンパク質を分泌させ
る（Dartt DA et al., Cuur Eye Res 8:619-636, 1989
年）。ＶＩＰは消化管や血管の平滑筋を弛緩させる生理
活性ペプチドであり、このＶＩＰが涙腺からのタンパク
質分泌を促進させることが知られている(Dartt DA et a
l., AmJ Physiol 247:G502-509, 1984年)。しかしなが
ら、これらムスカリン作動薬やノルエピネフリンあるい
はVIPなどは涙液分泌促進作用に基づくドライアイの予
防治療時剤として、いまだ実用化されていないのが現状
である。また、Ｍ１選択性をもつムスカリン性アゴニス
トとしてヘテロ環式スピロ化合物が特公平５−４４９４
８号およびＷＯ９２／２０６８３に記載されており、そ
れらの化合物が中枢神経系の変性に起因する病気、例え
ば、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハ
ンチントン舞踏病、ピツク病、晩発性運動障害などの疾
病の治療に利用できることは開示されているが、ドライ
アイに関しては一切の記述が認められない。
重要な役割を果たしている。涙液は角結膜の表面を覆
い、その湿潤性を保つとともに、角膜表面の微絨毛によ
る陥凹を涙液が満たして表面を平滑にするので鮮明な像
を得ることが可能となる。また、角結膜の上皮細胞は活
発に代謝を行ない、その最表面から不要となった細胞や
代謝産物が脱落排出されているが、涙液はそれらを洗い
流す一方で、必要な酸素や栄養分を供給している。さら
に、涙液は角結膜表面に混入した異物を洗い流し、外界
から進入したウイルス、細菌、真菌などに対しては涙液
の静菌作用によって感染防御の役割を担っている。ま
た、眼瞼と角結膜との間の滑液として瞬目や眼球運動が
スムーズに行われるにように働いている。このように涙
液は角結膜表面にわずかな薄膜を形成する微量の液体で
あるが、さまざまの精巧な仕組みにより角膜の透明性や
恒常性の維持に欠かすことができないものである。涙液
の分泌障害により角結膜表面に異常を生じた状態を一般
にドライアイというが、ドライアイによる角結膜障害が
起こった場合、人工涙液の補給、ヒアルロン酸などの保
湿性の高い粘弾性物質の点眼、眼表面を湿潤に保って乾
燥症状の軽減を図るドライアイ用眼鏡の使用などが処置
されている。しかしながら、これらの対症療法によって
症状を軽減することはできるが、根本的に治療するため
の原因療法とはならない。涙液には先に述べたようにそ
の本来の機能によりドライアイによる角結膜障害を治癒
する効果があると考えられるので、涙腺に直接作用し、
涙液分泌を促進する化合物を創製することは、ドライア
イおよびドライアイを伴なう疾病に対して有用な予防治
療薬となることが期待される。涙腺は副交感神経および
交感神経により支配されており、前者が優勢である。副
交感神経はアセチルコリンとＶＩＰ(血管作動性腸管ペ
プチド)を分泌し、一方、交感神経はノルエピネフリン
とニューロペプチドＹを分泌する。主としてアセチルコ
リン、ノルエピネフリンおよびＶＩＰが涙腺を刺激する
(Dartt DA et al., Adv Exp Med Biol 438:113-121, 19
98年)。アセチルコリンはムスカリン性コリン作動性経
路を活性化し、このムスカリン受容体は薬理学的にはＭ
１、Ｍ２およびＭ３に分類される(Gregor W et al., Ey
e 13:285-300, 1999年)。これらの受容体は眼組織中に
広く分布し、水晶体曲率変化、瞳孔径変化、房水流出動
態 (Gil W et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 38:1434
-1442,1997年)や涙液分泌作用(Nakamura M et al., Cuu
r Eye Res 16:614-619,1997年)などさまざまな機能に関
与している。ノルエピネフリンはアドレナリンαおよび
β受容体に結合する交感神経作動性アミンであり、α１
アドレナリン受容体を介して涙液タンパク質を分泌させ
る（Dartt DA et al., Cuur Eye Res 8:619-636, 1989
年）。ＶＩＰは消化管や血管の平滑筋を弛緩させる生理
活性ペプチドであり、このＶＩＰが涙腺からのタンパク
質分泌を促進させることが知られている(Dartt DA et a
l., AmJ Physiol 247:G502-509, 1984年)。しかしなが
ら、これらムスカリン作動薬やノルエピネフリンあるい
はVIPなどは涙液分泌促進作用に基づくドライアイの予
防治療時剤として、いまだ実用化されていないのが現状
である。また、Ｍ１選択性をもつムスカリン性アゴニス
トとしてヘテロ環式スピロ化合物が特公平５−４４９４
８号およびＷＯ９２／２０６８３に記載されており、そ
れらの化合物が中枢神経系の変性に起因する病気、例え
ば、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハ
ンチントン舞踏病、ピツク病、晩発性運動障害などの疾
病の治療に利用できることは開示されているが、ドライ
アイに関しては一切の記述が認められない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、涙液
分泌を促進させることにより、ドライアイおよびドライ
アイを伴なう疾病の予防および治療剤を提供することに
ある。
分泌を促進させることにより、ドライアイおよびドライ
アイを伴なう疾病の予防および治療剤を提供することに
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ムスカリ
ン受容体作動薬のもつ涙液分泌促進作用に注目して鋭意
探究を重ねた結果、上記特公平５−４４９４８号やＷＯ
９２／２０６８３に開示されるヘテロ環式スピロ化合物
が優れた涙液分泌促進作用を有することを見出し、さら
に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は、
ン受容体作動薬のもつ涙液分泌促進作用に注目して鋭意
探究を重ねた結果、上記特公平５−４４９４８号やＷＯ
９２／２０６８３に開示されるヘテロ環式スピロ化合物
が優れた涙液分泌促進作用を有することを見出し、さら
に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は、
【０００５】（１）一般式（Ｉ）
【化５】
[式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アル
カノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペ
リジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭
素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成してい
てもよく、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｙは
カルボニル基、チオカルボニル基、式
カノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペ
リジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭
素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成してい
てもよく、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｙは
カルボニル基、チオカルボニル基、式
【化６】
で示される基、式
【化７】
で示される基、または式
【化８】
で示される基を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一ま
たは異なって、水素原子、または低級アルキル基を示
し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル
基を示し、Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
カノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示
し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｚ１およびＺ２は同一また
は異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、Ａｌｋ
は低級アルキレン基を示す。]で表されるヘテロ環式ス
ピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成
分として含有するドライアイまたはドライアイを伴なう
疾病の予防治療剤、（２）一般式（Ｉ）において、Ａ環
が、その窒素原子が低級アルキル基で置換されたピペリ
ジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｒ1が低級アルキル基、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、Ｙがカルボニル基また
はビニリデン基である上記（１）記載の予防治療剤、
（３）有効成分が２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンまたは製薬
学的に許容されるその塩である上記（１）記載の予防治
療剤、（４）有効成分が２−エチル‐８−メチル−１−
オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オンま
たは製薬学的に許容されるその塩である上記（１）記載
の予防治療剤、（５）有効成分が（−）−（Ｓ）−２，
８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン Ｌ酒石酸塩１水和物である上記
（１）記載の予防治療剤、（６）点眼液である上記
（１）〜（５）いずれか１項記載の予防治療剤を提供す
るものである。
たは異なって、水素原子、または低級アルキル基を示
し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル
基を示し、Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
カノイルオキシ基、または低級アルカノイルチオ基を示
し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｚ１およびＺ２は同一また
は異なって、酸素原子またはイオウ原子を示し、Ａｌｋ
は低級アルキレン基を示す。]で表されるヘテロ環式ス
ピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成
分として含有するドライアイまたはドライアイを伴なう
疾病の予防治療剤、（２）一般式（Ｉ）において、Ａ環
が、その窒素原子が低級アルキル基で置換されたピペリ
ジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｒ1が低級アルキル基、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、Ｙがカルボニル基また
はビニリデン基である上記（１）記載の予防治療剤、
（３）有効成分が２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンまたは製薬
学的に許容されるその塩である上記（１）記載の予防治
療剤、（４）有効成分が２−エチル‐８−メチル−１−
オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オンま
たは製薬学的に許容されるその塩である上記（１）記載
の予防治療剤、（５）有効成分が（−）−（Ｓ）−２，
８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン Ｌ酒石酸塩１水和物である上記
（１）記載の予防治療剤、（６）点眼液である上記
（１）〜（５）いずれか１項記載の予防治療剤を提供す
るものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）の定義におい
て、「低級」なる語は、特に断らない限り、炭素数が１
〜６個の直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。したが
って、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチ
ルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメ
チルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジ
メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメ
チルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、
１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。「低級アルカノイル
基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等
が挙げられる。「低級アルコキシカルボニル基」として
は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソ
ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基等が挙げられる。「低級アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチ
ルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチ
ルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチル
プロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキ
シ基等が挙げられる。「低級アルキルチオ基」として
は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブ
チルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ
基、ネオペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、
１，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピル
チオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。「低級アルカ
ノイルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオ
キシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イ
ソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイ
ルオキシ基等が挙げられる。「低級アルカノイルチオ
基」としては、例えば、ホルミルチオ基、アセチルチオ
基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリ
ルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバ
ロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等が挙げられる。
て、「低級」なる語は、特に断らない限り、炭素数が１
〜６個の直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。したが
って、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチ
ルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメ
チルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジ
メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメ
チルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、
１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。「低級アルカノイル
基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等
が挙げられる。「低級アルコキシカルボニル基」として
は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソ
ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基等が挙げられる。「低級アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチ
ルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチ
ルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチル
プロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキ
シ基等が挙げられる。「低級アルキルチオ基」として
は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブ
チルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ
基、ネオペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、
１，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピル
チオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。「低級アルカ
ノイルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオ
キシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イ
ソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイ
ルオキシ基等が挙げられる。「低級アルカノイルチオ
基」としては、例えば、ホルミルチオ基、アセチルチオ
基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリ
ルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバ
ロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等が挙げられる。
【０００７】Ａ環が表わすピペリジン環の窒素原子と、
スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレ
ン基を介して架橋を形成していてもよい例としては、１
−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン環、１−アザビシ
クロ[２．２．２]オクタン環（キヌクリジン環）、１−
アザビシクロ[３．２．２]ノナン環、１−アザビシクロ
[３．３．１]ヘプタン環、１−アザビシクロ[２．２．
１]オクタン環、１−アザビシクロ[３．３．１]ノナン
環、７，７−ジメチル−１−アザビシクロ[２．２．１]
ヘプタン環等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例
えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
が挙げられる。Ａｌｋで示される「低級アルキレン基」
としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、１−
または２−メチルエチレン基、１−または２−エチルエ
チレン基、１−または２−プロピルエチレン基、１−ま
たは２−イソプロピルエチレン基、１−または２−ブチ
ルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，２−
ジエチルエチレン基、１−エチル−２−メチルエチレン
基、２−エチル−１−メチルエチレン基、１−または２
‐または３−メチルトリメチレン基、１−または２−ま
たは３−エチルトリメチレン基、１−または２−または
３−プロピルトリメチレン基、１−または２−または３
−イソプロピルトリメチレン基、１，２−または１，３
−または２，３−ジメチルトリメチレン基、１，２−ま
たは１，３−または２，３−ジエチルトリメチレン基、
１，２，３−トリメチルトリメチレン基、１，２，３−
トリエチルメチレン基等が挙げられる。
スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレ
ン基を介して架橋を形成していてもよい例としては、１
−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン環、１−アザビシ
クロ[２．２．２]オクタン環（キヌクリジン環）、１−
アザビシクロ[３．２．２]ノナン環、１−アザビシクロ
[３．３．１]ヘプタン環、１−アザビシクロ[２．２．
１]オクタン環、１−アザビシクロ[３．３．１]ノナン
環、７，７−ジメチル−１−アザビシクロ[２．２．１]
ヘプタン環等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例
えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
が挙げられる。Ａｌｋで示される「低級アルキレン基」
としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、１−
または２−メチルエチレン基、１−または２−エチルエ
チレン基、１−または２−プロピルエチレン基、１−ま
たは２−イソプロピルエチレン基、１−または２−ブチ
ルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，２−
ジエチルエチレン基、１−エチル−２−メチルエチレン
基、２−エチル−１−メチルエチレン基、１−または２
‐または３−メチルトリメチレン基、１−または２−ま
たは３−エチルトリメチレン基、１−または２−または
３−プロピルトリメチレン基、１−または２−または３
−イソプロピルトリメチレン基、１，２−または１，３
−または２，３−ジメチルトリメチレン基、１，２−ま
たは１，３−または２，３−ジエチルトリメチレン基、
１，２，３−トリメチルトリメチレン基、１，２，３−
トリエチルメチレン基等が挙げられる。
【０００８】一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的
に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩が挙げられる。ま
た、これらの塩には、その溶媒和物も含まれる。一般式
（Ｉ）で表される化合物には不斉炭素原子や二重結合が
存在しえ、本発明においては、そのような化合物につい
ては、光学異性体、幾何異性体が存在することがある。
これらの異性体は、自体公知の方法によって単離、精製
でき、本発明においては、それらの各異性体の混合物、
単離されたものいずれでも使用することができる。特
に、本発明においては、Ａ環が、その窒素原子が低級ア
ルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基で置換
されたピペリジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｒ1が低級
アルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基、Ｒ
2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、Ｙがカルボニル基または
ビニリデン基である一般式（Ｉ）で表される化合物、特
に、２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカンまたは２−エチル‐８−
メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン
−３−オンが好ましく、とりわけ、（−）−（Ｓ）−
２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［４，５］デカンＬ酒石酸塩１水和物が好まし
い。
に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩が挙げられる。ま
た、これらの塩には、その溶媒和物も含まれる。一般式
（Ｉ）で表される化合物には不斉炭素原子や二重結合が
存在しえ、本発明においては、そのような化合物につい
ては、光学異性体、幾何異性体が存在することがある。
これらの異性体は、自体公知の方法によって単離、精製
でき、本発明においては、それらの各異性体の混合物、
単離されたものいずれでも使用することができる。特
に、本発明においては、Ａ環が、その窒素原子が低級ア
ルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基で置換
されたピペリジン環であり、Ｘが酸素原子、Ｒ1が低級
アルキル基、とりわけ炭素数１〜４個のアルキル基、Ｒ
2、Ｒ3およびＲ4が水素原子、Ｙがカルボニル基または
ビニリデン基である一般式（Ｉ）で表される化合物、特
に、２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカンまたは２−エチル‐８−
メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン
−３−オンが好ましく、とりわけ、（−）−（Ｓ）−
２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［４，５］デカンＬ酒石酸塩１水和物が好まし
い。
【０００９】一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記し
た特公平５−４４９４８号または／およびＷＯ９２／２
０６８３の記載に従って製造できる。例えば、適宜に保
護されたＡ環に相当するヘテロ環を有するヘテロ環イリ
デン酢酸エステルと、ヒドロキシ（またはメルカプト）
アルキルカルボン酸（またはチオカルボン酸）エステル
とを縮合環化反応させ、要すれば、保護基を除去するこ
とにより製造できる。また、アルケニル置換ヘテロ環ア
ルコールをヨウ素で処理し、要すれば保護基を除去して
製造できる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の中
で最も好ましい（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３
−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デ
カンＬ酒石酸塩１水和物は、特公平５−４４９４８号の
実施例５およびＷＯ９２／２０６８３の実施例１の記載
に従って、製造することができる。
た特公平５−４４９４８号または／およびＷＯ９２／２
０６８３の記載に従って製造できる。例えば、適宜に保
護されたＡ環に相当するヘテロ環を有するヘテロ環イリ
デン酢酸エステルと、ヒドロキシ（またはメルカプト）
アルキルカルボン酸（またはチオカルボン酸）エステル
とを縮合環化反応させ、要すれば、保護基を除去するこ
とにより製造できる。また、アルケニル置換ヘテロ環ア
ルコールをヨウ素で処理し、要すれば保護基を除去して
製造できる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の中
で最も好ましい（−）−（Ｓ）−２，８−ジメチル−３
−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デ
カンＬ酒石酸塩１水和物は、特公平５−４４９４８号の
実施例５およびＷＯ９２／２０６８３の実施例１の記載
に従って、製造することができる。
【００１０】本発明のドライアイまたはドライアイを伴
なう疾病の予防治療剤は、ドライアイとして、例えば、
涙液減少症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結
膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、ＶＤＴ（Vi
sual Display Terminal）作業に関連したドライアイ等
が挙げられ、さらに、角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、
角膜潰瘍、眼瞼縁炎、眼類天疱瘡、春季カタル、アレル
ギー性結膜炎などドライアイを伴なう疾病の予防または
治療剤としても有用である。本発明の眼疾患の予防、治
療用組成物は、それ自体公知の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従
って、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、点
眼剤、眼軟膏剤などの各種の経口、非経口用の剤形の医
薬または獣医薬組成物とすることができ、特に局所投与
用の剤形、好ましくは、点眼剤、眼軟膏剤として用いる
ことが望ましい。点眼剤には、例えば、水性点眼液、水
性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液などの水性点
眼剤、非水性点眼液、非水性懸濁点眼液などの非水性点
眼剤が包含され、とりわけ、水性点眼剤が好ましい。水
性点眼剤には、通常用いられる各種の添加剤、例えば、
緩衝剤（例、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン
酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸
など）、等張化剤（例、ソルビトール、グルコース、マ
ンニトールなどの糖類、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコールなどの多価アルコール
類、塩化ナトリウムなどの塩類など）、保存剤または防
腐剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、パラオキシ安息香酸メチルやパラオキシ安息香酸エ
チルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノールなど）、溶解補
助剤または安定化剤（例、シクロデキストリン類および
その誘導体、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分
子、ポリソルベート８０（Tween ８０）などの界面活
性剤など）、ｐＨ調整剤（例、塩酸、酢酸、リン酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム
など）、増粘剤（例、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびその塩など）、キレート剤（例、エデト
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリ
ウムなど）などを適宜配合できる。眼軟膏剤には、精製
ラノリン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィ
ン、ポリエチレングリコールなどのような自体公知の軟
膏基剤が用いられる。
なう疾病の予防治療剤は、ドライアイとして、例えば、
涙液減少症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結
膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、ＶＤＴ（Vi
sual Display Terminal）作業に関連したドライアイ等
が挙げられ、さらに、角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、
角膜潰瘍、眼瞼縁炎、眼類天疱瘡、春季カタル、アレル
ギー性結膜炎などドライアイを伴なう疾病の予防または
治療剤としても有用である。本発明の眼疾患の予防、治
療用組成物は、それ自体公知の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従
って、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、点
眼剤、眼軟膏剤などの各種の経口、非経口用の剤形の医
薬または獣医薬組成物とすることができ、特に局所投与
用の剤形、好ましくは、点眼剤、眼軟膏剤として用いる
ことが望ましい。点眼剤には、例えば、水性点眼液、水
性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液などの水性点
眼剤、非水性点眼液、非水性懸濁点眼液などの非水性点
眼剤が包含され、とりわけ、水性点眼剤が好ましい。水
性点眼剤には、通常用いられる各種の添加剤、例えば、
緩衝剤（例、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン
酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸
など）、等張化剤（例、ソルビトール、グルコース、マ
ンニトールなどの糖類、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコールなどの多価アルコール
類、塩化ナトリウムなどの塩類など）、保存剤または防
腐剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、パラオキシ安息香酸メチルやパラオキシ安息香酸エ
チルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノールなど）、溶解補
助剤または安定化剤（例、シクロデキストリン類および
その誘導体、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分
子、ポリソルベート８０（Tween ８０）などの界面活
性剤など）、ｐＨ調整剤（例、塩酸、酢酸、リン酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム
など）、増粘剤（例、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびその塩など）、キレート剤（例、エデト
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリ
ウムなど）などを適宜配合できる。眼軟膏剤には、精製
ラノリン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィ
ン、ポリエチレングリコールなどのような自体公知の軟
膏基剤が用いられる。
【００１１】本発明のドライアイまたはドライアイを伴
なう疾病の予防治療剤は、ドライアイに罹患した、また
はそのおそれのある哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、サルなど）に投与することがで
きる。投与ルートや投与量は、症状、患者の年齢、体重
などによっても異なるが、例えば、成人に点眼剤として
用いる場合、一般式（Ｉ）の遊離の化合物として、約
０．００１〜５（ｗ／ｖ）％、好ましくは、約０．０１
〜３（ｗ／ｖ）％程度含有する水性点眼剤として、症状
に応じて１回量１〜数滴を１日１〜８回投与することが
望ましい。眼軟膏剤として用いる場合、一般式（Ｉ）の
遊離の化合物として、約０．００１〜５（ｗ／ｗ）％、
好ましくは、約０．０１〜３（ｗ／ｗ）％程度含有する
眼軟膏剤を、症状に応じて１日１〜４回投与することが
望ましい。本発明のドライアイまたはドライアイを伴な
う疾病の予防治療剤には、本発明の目的に反しない限
り、さらに他のドライアイまたはドライアイを伴なう疾
病の予防治療剤、例えば、メチルセルロース、コンドロ
イチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質を含有した人
工涙液の１種または２種以上を適宜加えてもよい。
なう疾病の予防治療剤は、ドライアイに罹患した、また
はそのおそれのある哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、サルなど）に投与することがで
きる。投与ルートや投与量は、症状、患者の年齢、体重
などによっても異なるが、例えば、成人に点眼剤として
用いる場合、一般式（Ｉ）の遊離の化合物として、約
０．００１〜５（ｗ／ｖ）％、好ましくは、約０．０１
〜３（ｗ／ｖ）％程度含有する水性点眼剤として、症状
に応じて１回量１〜数滴を１日１〜８回投与することが
望ましい。眼軟膏剤として用いる場合、一般式（Ｉ）の
遊離の化合物として、約０．００１〜５（ｗ／ｗ）％、
好ましくは、約０．０１〜３（ｗ／ｗ）％程度含有する
眼軟膏剤を、症状に応じて１日１〜４回投与することが
望ましい。本発明のドライアイまたはドライアイを伴な
う疾病の予防治療剤には、本発明の目的に反しない限
り、さらに他のドライアイまたはドライアイを伴なう疾
病の予防治療剤、例えば、メチルセルロース、コンドロ
イチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質を含有した人
工涙液の１種または２種以上を適宜加えてもよい。
【００１２】
【実施例】つぎに、製剤例および試験例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００１３】以下の製剤例および試験例では、ムスカリ
ン受容体作動薬として、(−)−（Ｓ）−２，８−ジメチ
ル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ[４，
５]デカン Ｌ−酒石酸塩１水和物（以下、化合物Ａと
称する）または２−エチル−８−メチル−１−オキサ−
８−アザスピロ[４，５]デカン−３−オン塩酸塩（特公
平５−４４９４８号の実施例１５参照。以下、化合物Ｂ
と称する）を用いる例を示す。 製剤例１ 成 分 量 化合物Ａ ０．１ｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 ｐＨ ７．０ 全量 １００ｍＬに調整 化合物Ａ、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナト
リウムおよび塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水９０ｍ
Ｌに加えて溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまで
メスアップし、点眼剤を得る。
ン受容体作動薬として、(−)−（Ｓ）−２，８−ジメチ
ル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ[４，
５]デカン Ｌ−酒石酸塩１水和物（以下、化合物Ａと
称する）または２−エチル−８−メチル−１−オキサ−
８−アザスピロ[４，５]デカン−３−オン塩酸塩（特公
平５−４４９４８号の実施例１５参照。以下、化合物Ｂ
と称する）を用いる例を示す。 製剤例１ 成 分 量 化合物Ａ ０．１ｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 ｐＨ ７．０ 全量 １００ｍＬに調整 化合物Ａ、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナト
リウムおよび塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水９０ｍ
Ｌに加えて溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまで
メスアップし、点眼剤を得る。
【００１４】
製剤例２
成 分 量
化合物Ａ １．０ｇ
酢酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１６ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ５．０
全量 １００ｍＬに調整
滅菌精製水８０ｍＬを約７０℃まで加温し、パラオキシ
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ａ、酢酸ナト
リウムおよび塩化ナトリウムを加えて溶かす。塩酸を用
いてｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１０
０ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ａ、酢酸ナト
リウムおよび塩化ナトリウムを加えて溶かす。塩酸を用
いてｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１０
０ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
【００１５】
製剤例３
成 分 量
化合物Ａ ０．０２ｇ
ホウ酸 １．６ｇ
ホウ砂 適量
塩化ベンザルコニウム ０．００７ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ ｇ
滅菌精製水 適量
ｐＨ ７．５
全量 １００ｍＬに調整
化合物Ａ、ホウ酸、塩化ベンザルコニウムおよびエデト
酸ナトリウムを滅菌精製水９０ｍＬに加えて溶かす。ホ
ウ砂を用いてｐＨを７．５に調整する。滅菌精製水を加
えて１００ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
酸ナトリウムを滅菌精製水９０ｍＬに加えて溶かす。ホ
ウ砂を用いてｐＨを７．５に調整する。滅菌精製水を加
えて１００ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
【００１６】
製剤例４
成 分 量
化合物Ａ ０．５ｇ
酢酸ナトリウム ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１６ｇ
酢酸 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ５．０
全量 １００ｍＬに調整
滅菌精製水８０ｍＬを約７０℃まで加温し、パラオキシ
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ａ、酢酸ナト
リウムおよび濃グリセリンを加えて溶かす。酢酸を用い
てｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００
ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ａ、酢酸ナト
リウムおよび濃グリセリンを加えて溶かす。酢酸を用い
てｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００
ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
【００１７】
製剤例５
成 分 量
化合物Ａ ０．０１ｇ
リン酸水素ナトリウム ０．１ｇ
結晶リン酸二水素ナトリウム ０．０１５ｇ
塩化ナトリウム ０．７ｇ
塩化カリウム ０．１５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ７．０
全量 １００ｍＬに調整
滅菌精製水８０ｍＬを約８０℃まで加温し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを加えて攪拌し、液温を室温
まで戻して溶かす。この液に化合物Ａ、リン酸水素ナト
リウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて
溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７．０に調整
する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップ
し、点眼剤を得る。
プロピルメチルセルロースを加えて攪拌し、液温を室温
まで戻して溶かす。この液に化合物Ａ、リン酸水素ナト
リウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて
溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７．０に調整
する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップ
し、点眼剤を得る。
【００１８】
製剤例６
成 分 量
化合物Ｂ ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ７．０
全量 １００ｍＬに調整
化合物Ｂ、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナト
リウムおよび塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水９０ｍ
Ｌに加えて溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまで
メスアップし、点眼剤を得る。
リウムおよび塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水９０ｍ
Ｌに加えて溶かす。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
７．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまで
メスアップし、点眼剤を得る。
【００１９】
製剤例７
成 分 量
化合物Ｂ １．０ｇ
酢酸ナトリウム ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１６ｇ
酢酸 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ５．０
全量 １００ｍＬに調整
滅菌精製水８０ｍＬを約７０℃まで加温し、パラオキシ
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ｂ、酢酸ナト
リウムおよび濃グリセリンを加えて溶かす。酢酸を用い
てｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００
ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加
えて溶かす。液温を室温まで戻し、化合物Ｂ、酢酸ナト
リウムおよび濃グリセリンを加えて溶かす。酢酸を用い
てｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００
ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
【００２０】
製剤例８
成 分 量
化合物Ｂ ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
ｐＨ ７．０
全量 １００ｍＬに調整
化合物Ｂ、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポリソル
ベート８０、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウ
ムを滅菌精製水９０ｍＬに加えて溶かす。水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨを７．０に調整する。滅菌精製水を加
えて１００ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
ベート８０、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウ
ムを滅菌精製水９０ｍＬに加えて溶かす。水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨを７．０に調整する。滅菌精製水を加
えて１００ｍＬまでメスアップし、点眼剤を得る。
【００２１】試験例１
摘出涙腺よりのタンパク質分泌促進作用
ウサギ摘出涙腺にムスカリン受容体作動薬を処置し、分
泌されるタンパク質量を指標として涙液分泌量の増加に
及ぼす同作動薬の薬理効果を検討した。 １）溶液の調製 ａ）塩化ナトリウム（１３７．９２ｇ）、塩化カリウム
（７．０１ｇ）、塩化カルシウム・２水和物（３．５３
ｇ）および塩化マグネシウム・６水和物（１．２ｇ）に
精製水を加え、全量を１０００ｍLとした（溶液１）。
また、リン酸２水素カリウム（８．１７ｇ）に精製水を
加え、全量を５００ｍLとした（溶液２）。精製水９０
０ｍLに溶液１（５０ｍL）および溶液２（１０ｍL）を
加え、グルコース２．０７ｇおよび炭酸水素ナトリウム
２．１ｇを溶解し、全量を１０００ｍL（ｐH７．４）と
し、これを培養液とした。培養液には９５％酸素および
５％二酸化炭素の混合ガスを通気した。 ｂ）培養液に化合物Aを溶解し、これを被験化合物溶液
とした。 ２）涙腺切片標品の作製 雄性日本白色ウサギに全身麻酔を施し、腹大動脈より灌
流液(１１６ｍM塩化ナトリウム、５．４ｍM塩化カリウ
ムを含む)を灌流し、主涙腺組織を摘出して脂肪結合組
織を除去した後、２等分した(１片は約４０ｍｇ)。この
涙腺組織切片を各ウェルに培養液０．５ｍＬを満たした
２４ウェルプレートに移し、３７℃でインキュベーショ
ンした。２０分毎に３回培養液を交換して合計６０分間
置き、定常状態の涙腺切片標品とした。 ３）実験方法 ａ）定常状態にした切片標品を用い、新たな培養液０．
５ｍＬと交換し、３７℃で２０分間インキュベーション
した。この培養液を採取し、タンパク質染色試薬(DC Pr
otein assay reagent, Bio Rad)を加えタンパク質量を
測定し、湿重量１ｍｇ当たりのタンパク質分泌量に換算
した。この時のタンパク質量をタンパク質分泌率１００
％とし、処置前の分泌率とした。 ｂ）ａ）におけるインキュベーション後の切片標品の培
養液を被験化合物溶液０．５ｍＬと交換し、２０分間隔
で合計５回、交換・採取した。採取した液にタンパク質
染色試薬を加えてタンパク質量を測定した。対照群の切
片標品は培養液を同様に交換してタンパク質量を測定し
た。 ４）結果 タンパク質分泌率を図１に示した。１０−５Ｍの化合物
Aを処置した群では、タンパク質分泌率は処置開始２０
分以降、対照群に比べて有意に増加し、処置後４０分か
ら６０分の間で最大となった(ｎ＝５、平均値±標準誤
差、＊；ｐ＜０．０５、＊＊；ｐ＜０．０１、Student
のｔ検定)。すなわち、化合物Ａは優れたタンパク質分
泌促進作用を有していることが明らかとなった。
泌されるタンパク質量を指標として涙液分泌量の増加に
及ぼす同作動薬の薬理効果を検討した。 １）溶液の調製 ａ）塩化ナトリウム（１３７．９２ｇ）、塩化カリウム
（７．０１ｇ）、塩化カルシウム・２水和物（３．５３
ｇ）および塩化マグネシウム・６水和物（１．２ｇ）に
精製水を加え、全量を１０００ｍLとした（溶液１）。
また、リン酸２水素カリウム（８．１７ｇ）に精製水を
加え、全量を５００ｍLとした（溶液２）。精製水９０
０ｍLに溶液１（５０ｍL）および溶液２（１０ｍL）を
加え、グルコース２．０７ｇおよび炭酸水素ナトリウム
２．１ｇを溶解し、全量を１０００ｍL（ｐH７．４）と
し、これを培養液とした。培養液には９５％酸素および
５％二酸化炭素の混合ガスを通気した。 ｂ）培養液に化合物Aを溶解し、これを被験化合物溶液
とした。 ２）涙腺切片標品の作製 雄性日本白色ウサギに全身麻酔を施し、腹大動脈より灌
流液(１１６ｍM塩化ナトリウム、５．４ｍM塩化カリウ
ムを含む)を灌流し、主涙腺組織を摘出して脂肪結合組
織を除去した後、２等分した(１片は約４０ｍｇ)。この
涙腺組織切片を各ウェルに培養液０．５ｍＬを満たした
２４ウェルプレートに移し、３７℃でインキュベーショ
ンした。２０分毎に３回培養液を交換して合計６０分間
置き、定常状態の涙腺切片標品とした。 ３）実験方法 ａ）定常状態にした切片標品を用い、新たな培養液０．
５ｍＬと交換し、３７℃で２０分間インキュベーション
した。この培養液を採取し、タンパク質染色試薬(DC Pr
otein assay reagent, Bio Rad)を加えタンパク質量を
測定し、湿重量１ｍｇ当たりのタンパク質分泌量に換算
した。この時のタンパク質量をタンパク質分泌率１００
％とし、処置前の分泌率とした。 ｂ）ａ）におけるインキュベーション後の切片標品の培
養液を被験化合物溶液０．５ｍＬと交換し、２０分間隔
で合計５回、交換・採取した。採取した液にタンパク質
染色試薬を加えてタンパク質量を測定した。対照群の切
片標品は培養液を同様に交換してタンパク質量を測定し
た。 ４）結果 タンパク質分泌率を図１に示した。１０−５Ｍの化合物
Aを処置した群では、タンパク質分泌率は処置開始２０
分以降、対照群に比べて有意に増加し、処置後４０分か
ら６０分の間で最大となった(ｎ＝５、平均値±標準誤
差、＊；ｐ＜０．０５、＊＊；ｐ＜０．０１、Student
のｔ検定)。すなわち、化合物Ａは優れたタンパク質分
泌促進作用を有していることが明らかとなった。
【００２２】試験例２
点眼による涙液分泌促進作用
ウサギにムスカリン受容体作動薬を点眼し、分泌された
涙液量を測定することにより、涙液分泌量の増加に及ぼ
す同作動薬の薬理効果を検討した。 １）被験化合物溶液の調製 塩化ナトリウム（０．９ｇ）、リン酸２水素ナトリウム
・２水和物（０．１ｇ）に精製水を加え、全量を１００
ｍｌとした。さらに適量の水酸化ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ７．０に調整し、これを基剤とした。基剤に化
合物Aを１ｗ／ｖ ％になるように溶解し、被験化合物溶
液を調製した。 ２）実験方法 涙液量の測定はシルマーテストにて実施した。日本白色
ウサギに被験化合物溶液５０μLを１回点眼投与し、点
眼前、点眼１０分後の涙液分泌量を測定した。涙液量測
定５分前に０．４％塩酸オキシブプロカイン（アネロカ
ールＴＭ点眼液、千寿製薬（株））１０μLを点眼して
局所麻酔を施した。濾紙を用いて下眼瞼結膜嚢内の涙液
を拭き取った後、シルメル試験紙（昭和薬品化工
（株））を使用し、1分間の涙液分泌量を測定した。 ３）結果 涙液分泌量は点眼前の２．９２±１．３４（ｍｍ/分、
ｎ＝６、平均値±標準誤差）に対して、点眼10分後には
１０．５０±２．５０（同）となり、有意に増加した
（ｐ＜０．０５、Studentのｔ検定）。すなわち、化合
物Ａは優れた涙液分泌促進作用を有していることが明ら
かとなった。以上の結果より、本発明のムスカリン受容
体作動薬は涙液分泌促進作用を有するので、ドライアイ
およびドライアイを伴なう疾病の予防治療薬として有用
であることを示している。
涙液量を測定することにより、涙液分泌量の増加に及ぼ
す同作動薬の薬理効果を検討した。 １）被験化合物溶液の調製 塩化ナトリウム（０．９ｇ）、リン酸２水素ナトリウム
・２水和物（０．１ｇ）に精製水を加え、全量を１００
ｍｌとした。さらに適量の水酸化ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ７．０に調整し、これを基剤とした。基剤に化
合物Aを１ｗ／ｖ ％になるように溶解し、被験化合物溶
液を調製した。 ２）実験方法 涙液量の測定はシルマーテストにて実施した。日本白色
ウサギに被験化合物溶液５０μLを１回点眼投与し、点
眼前、点眼１０分後の涙液分泌量を測定した。涙液量測
定５分前に０．４％塩酸オキシブプロカイン（アネロカ
ールＴＭ点眼液、千寿製薬（株））１０μLを点眼して
局所麻酔を施した。濾紙を用いて下眼瞼結膜嚢内の涙液
を拭き取った後、シルメル試験紙（昭和薬品化工
（株））を使用し、1分間の涙液分泌量を測定した。 ３）結果 涙液分泌量は点眼前の２．９２±１．３４（ｍｍ/分、
ｎ＝６、平均値±標準誤差）に対して、点眼10分後には
１０．５０±２．５０（同）となり、有意に増加した
（ｐ＜０．０５、Studentのｔ検定）。すなわち、化合
物Ａは優れた涙液分泌促進作用を有していることが明ら
かとなった。以上の結果より、本発明のムスカリン受容
体作動薬は涙液分泌促進作用を有するので、ドライアイ
およびドライアイを伴なう疾病の予防治療薬として有用
であることを示している。
【００２３】
【発明の効果】以上記載したごとく、本発明によれば、
優れた涙液分泌促進作用を有するドライアイおよびドラ
イアイを伴う疾病の予防および治療剤が提供できる。
優れた涙液分泌促進作用を有するドライアイおよびドラ
イアイを伴う疾病の予防および治療剤が提供できる。
【図１】 摘出涙腺に化合物Ａを処置した時のタンパク
質分泌促進作用を示す。
質分泌促進作用を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 東 光佳
兵庫県西宮市満池谷町４−13−102
Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC16 EE02 FF02
GG01 HH01
4C086 AA01 AA02 CB22 MA04 MA17
MA58 NA14 ZA33
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ａ環は、窒素原子が低級アルキル基、低級アル
カノイル基、または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいピペリジン環を示し、但し、当該ピペ
リジン環の窒素原子と、スピロ結合していない任意の炭
素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成してい
てもよく、 Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、 Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、式 【化２】 で示される基、式 【化３】 で示される基、または式 【化４】 で示される基を示し、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原
子、または低級アルキル基を示し、 Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、または低級アルカノイル基を
示し、 Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキ
シ基、または低級アルカノイルチオ基を示し、 Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または
低級アルキル基を示し、 Ｚ１およびＺ２は同一または異なって、酸素原子または
イオウ原子を示し、 Ａｌｋは低級アルキレン基を示す。]で表されるヘテロ
環式スピロ化合物または製薬学的に許容されるその塩を
有効成分として含有するドライアイまたはドライアイを
伴なう疾病の予防治療剤。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ａ環が、その窒
素原子が低級アルキル基で置換されたピペリジン環であ
り、Ｘが酸素原子、Ｒ1が低級アルキル基、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4が水素原子、Ｙがカルボニル基またはビニリデ
ン基である請求項１記載の予防治療剤。 - 【請求項３】 有効成分が２，８−ジメチル−３−メチ
レン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンま
たは製薬学的に許容されるその塩である請求項１記載の
予防治療剤。 - 【請求項４】 有効成分が２−エチル‐８−メチル−１
−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オン
または製薬学的に許容されるその塩である請求項１記載
の予防治療剤。 - 【請求項５】 有効成分が（−）−（Ｓ）−２，８−ジ
メチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカン Ｌ酒石酸塩１水和物である請求項１
記載の予防治療剤。 - 【請求項６】 点眼液である請求項１〜５いずれか１項
記載の予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001257819A JP2003063964A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001257819A JP2003063964A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003063964A true JP2003063964A (ja) | 2003-03-05 |
Family
ID=19085425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001257819A Pending JP2003063964A (ja) | 2001-08-28 | 2001-08-28 | ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003063964A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006038596A1 (ja) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | 涙液及び唾液乾燥症治療用医薬組成物 |
| WO2007013661A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 眼科用経皮吸収型製剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0236183A (ja) * | 1987-10-05 | 1990-02-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヘテロ環式スピロ化合物及びその製法 |
| WO1992020683A1 (en) * | 1991-05-15 | 1992-11-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decane l-tartrate |
| JPH07330604A (ja) * | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ドライアイ治療剤 |
-
2001
- 2001-08-28 JP JP2001257819A patent/JP2003063964A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0236183A (ja) * | 1987-10-05 | 1990-02-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヘテロ環式スピロ化合物及びその製法 |
| WO1992020683A1 (en) * | 1991-05-15 | 1992-11-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decane l-tartrate |
| JPH07330604A (ja) * | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ドライアイ治療剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006038596A1 (ja) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | 涙液及び唾液乾燥症治療用医薬組成物 |
| WO2007013661A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 眼科用経皮吸収型製剤 |
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