JPH0236183A - ヘテロ環式スピロ化合物及びその製法 - Google Patents

ヘテロ環式スピロ化合物及びその製法

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JPH0236183A
JPH0236183A JP63251489A JP25148988A JPH0236183A JP H0236183 A JPH0236183 A JP H0236183A JP 63251489 A JP63251489 A JP 63251489A JP 25148988 A JP25148988 A JP 25148988A JP H0236183 A JPH0236183 A JP H0236183A
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原田　正富
Toshiya Tamura
田村　隼也
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、とりわけ神経変性に起因する疾患の予防
治療剤として有用な新規へテロ環式スピロ化合物及びそ
の塩並びにそれらの製法に中枢神経系におけるアセチル
コリンは認識機能、精神機能などに関与する重要な神経
伝達物質である。この中枢性コリン機能の低下はアルツ
ハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチントン
舞踏病、ピック病、晩発性運動障害など種々の神経系及
び精神病掌上の病気を起こすことになる。これらの神経
変性疾患の内、特に記憶、認識などに関する中核症状が
中枢アセチルコリン神経の機能低下によるものとされて
いる。従来この中核症状の改善にフィゾスチグミンなど
のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与、コリンや
レシチンなどのアセチルコリン前、駆動質の投与、又は
アレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用する薬剤
の投与が試みられている［たとえば、平井俊策、臨床神
経科学、　　１．２００（１９８３）を参照］。しかし
ながらこれらの試みはいずれも治療効果を発現しないか
。
若干発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が
狭かったり多くの欠点を有している。
従って現在上記のような疾病の治療に有効な副作用の少
ない選択的アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれてい
る。
一方、後記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ピ
ペリジン又は特定の架橋を有するピペリジンとテトラヒ
ドロフラン又はテトラヒドロチオフェンとがスピロ結合
している化合物であり、かかる骨格を有する化合物とし
ては例えば含まれている。そして、かかる骨格を有する
化る化合物（２，２，６，９−テトラメチル−１−オキ
サ−８−アザスピロ［４，５］デセン、　Ｃｈｅｍ、　
Ａｂｓｔｒ、。
物（６，８，９−トリメチル−４−オキソ−１−オキサ
−８−アザスピロ［４，５］デセン、　　Ｃｈｅｍ。
化合物［６，８，９−トリメチル−２−オキソ−１−オ
キサ−８−アザスピロ［４，５］デセン。
Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　７９．１２６２９２ｗ（
１９７３）　］等が知られている。また、かかる骨格を
有する化合物に関連する特許としては２例えば が９本発明化合物には骨格自体が新規なものも等で示さ
れる化合物をクレームしたアメリカ特許３，３０５，５
５６号が知られている。これらの文献。
式（１） で示される。
［式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ環；窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル基
、又は低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよ いピペリジン環。但し、当該ピペリ ジン環の窒素原子とスピロ結合して いない任意の炭素原子とが低級アル キレン基を介して架橋を形成してい てもよい。
Ｚｌ−一＼ 又は式＞Ｃ（Ａｌｋで示される基。
２−一〕 Ｒ１，ｌ１ｔ２及びＲ３；同−又は異って、水素原子又
は低級アルキル基。
Ｒ゛；水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基。
又は低級アルカノイル基。
ＲＳ；ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基。
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ 基、低級アルカノイルオキシ基、又は 低級アルカノイルチオ基。
Ｒ６及びＲ７；同−又は異って、水素原子又は低級アル
キル基。
ｚｌ及びＺ２；同−又は異って、酸素原子又は硫黄原子
。
Ａｌｋ；低級アルキレン基。］ （化合物） 以下９本発明化合物につき詳述する。
なお１本明細書の一般式の定義において「低級」なる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。
インプロピル基、ブチル基、イソブチル基、　ｓｅｃブ
チル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、インペ
ンチル基、ネオペンチル基＋　　ｔｅｒｔ−ペンチル基
、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、　　１．
２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基。
イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、　　１．１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基。
２．２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基
、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基ｔ　　１
１１＋２　　）”Ｊメチルプロピル基。
１．２２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メ
チルグロビル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等
が挙げられる。
また、「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、　　５ｅｃ−ブトキシ基、　　ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基、イソペンチルオキシ基ｒ　　ｔｅｒｔ−ペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基
、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキ
シ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、上記低級アルコキシ
基の酸素原子が、硫黄原子となったもので、具体的には
、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イノ
プロピルチオ基。
ブチルチオ基、　　５ｅｅ−ブチルチオ基、　　ｔｅｒ
ｔ−フチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ
基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピ
ルチオ基、■−エチルプロピルチオ基。
ヘキシルチオ基等が挙げられる。
［低級アルコキシカルボニル基」としては。
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基。
プロポキンカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基
、ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニル基、
　　ｆｌｅｅ−ブトキシカルボニル基。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカル
ボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペン
チルオキシカルボニル基１　　ｔｅｒｔ−ペンチルオキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等炭素数
１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコールと、カルボキ
シ基とでエステル形成された基が挙げられる。
また、「低級アルカノイル基」としては、炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状のものが挙げられ、具体的には
ホルミル基、アセチル基。
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基。
バレリル基、インバレリル基、ピパロイル基。
ヘキサノイル基等である。
「低級アルカノイルオキシ基」としては、具体的にはホ
ルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基、インブチリルオキシ基、バレリル
オキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基
、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
また、「低級アルカノイルチオ基」は、前記「低級アル
カノイルオキシ基」のオキシ基に当る酸素原子が硫黄原
子となったもので、具体例としてはホルミルチオ基、ア
セチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、
イソブチリルチオ基、バレリルチオ基、インバレリルチ
オ基、ヒバロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等である
。
と共に環を構成する炭素原子が２乃至３個で。
該炭素原子の１個以上に前記「低級アルキル基」が置換
していてもよい構造のアルキレン基が好ましく、具体的
にはエチレン基、トリメチレン基、■又は２−メチルエ
チレン基、１又は２−エチルエチレン基、１又は２−プ
ロピルエチレン基、１又は２−イングロビルエチレン基
、１又は２−ブチルエチレン基、１，２−ジメチルエチ
レン基、　　１．２−ジエチルエチレン基、１−エチル
−２−メチルエチレン基、２−エチル−１−メチルエチ
レン基、１又は２又は３−メチルトリメチレン基、１又
は２又は３−エチルトリメチレン基、ｌ又は２又は３−
プロピルトリメチレン基、１又は２又は３−インプロピ
ルトリメチレン基、１，２又は１，３又は２，３−ジメ
チルトリメチレン基、１，２又は１，３又は２，３−ジ
エチルトリメチレン基、　　１，２．３−　）ジメチル
トリメチレン基、　　１，２．３−トリエチルトリメチ
レン基等が代表例として挙げられる。
「ハロゲン原子」は、特に特定されるものではなく、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の全てが挙
げられる。
Ａ環が意味する「当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ
結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を
介して架橋を形成していてもよい」は、ピペリジン環の
窒素原子が前記「低級アルキレン基」でピペリジン環の
炭素原子（スピロ結合していない任意の炭素原子）と架
橋を形成して二環となったビシクロ型の二環式飽和環を
意味する。具体例としては、１−アザビシザビシクロ［
２，２，２］オクタン環（＝キスクリ−ジメチル−１−
アザビシクロ［２，２，１］　ヘア”−綴代（Ｉ）で示
される本−発明化合物は塩を形成する。本発明には化合
物（Ｉ）の塩が含まれ。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギＬ　酢酸、　　プ
ロピオン酸、シーウ酸、マロン酸。
コハク酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸。
酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のｔａ
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の酸付加塩が挙げられる。
また本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素
原子や二重結合を含む場合があり。
そのような化合物にあっては光学異性体、幾可異性体が
存在する。本発明化合物にはこれら各異性体の混合物や
単離されたものが含まれる。
（製法） 本発明化合物（Ｉ）の製法を包含する。本発明化合物（
Ｉ）は窒素原子を有するヘテロ環とオキソラン環とがス
ピロ結合した骨格を有し、かつヘテロ環窒素やオキソラ
ン環に種々の基が置換しており、これらの化学構造上の
特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが
できる。
第１製法 第２製法 第３製法 （Ｉａ） （Ｉｃ） 第４裂法 第７製法 Ｃ０ＯＲ” （■ｄ） （Ｉｅ） 第５製法 第８製法 第９製法 第６製法 （Ｉｇ） （Ｉｈ） ［上記反応式中、　　Ａｍ、　Ｒ’ｌ　Ｒ”ｌ　Ｒ’ｌ
　Ｒ’Ｊ　Ｒ’ＩＲ’、　Ｒ’、　Ｘ、　Ｙ、　Ｚ’、
　Ｚ”及びＡｌｋは前記の意味を有し、他の記号は以下
の意味を有する。
Ａ１環；窒素原子が低級アルキル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカル ボニル基、又はアミン基の保護基で 置換されていてもよいピペリジン環。
但し、当該ピペリジン環の窒素原子 とスピロ結合していない任意の炭素 原子とが低級アルキレン基を介して 架橋を形成していてもよい。
Ａ２環；窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、又はア ミン基の保護基で置換されているピ ペリジン環。但し、当該ピペリジン 環の窒素原子とスピロ結合していな い任意の炭素原子とが低級アルキレ ン基を介して架橋を形成していても よい。
Ａ３環；窒素原子が低級アルカノイル基、又は低級アル
コキシカルボニル基で置 換されていてもよいピペリジン環。
但し、当該ピペリジン環の窒素原子 とスピロ結合していない任意の炭素 原子とが低級アルキレン基を介して 架橋を形成していてもよい。
Ａ４環；環構造として窒素原子が三級化されていないピ
ペリジン環。
で示される基。
Ｚ３及びｚ４；同−又は異なって酸素原子又は硫黄原子
。
Ｒ８及びＲ９；同−又は異なって低級アルキル基。
Ｒ１０：水素原子又は低級アルキル基。
Ｒ１１；水素原子又は低級アルキル基。
Ｒ１２；水素原子、低級アルキル基、カルホキ基又は低
級アルコキシカルボニル基。
Ｒ１３；水素原子又は炭素数が１乃至５個の低級アルキ
ル基。
Ｒ１４；低級アルキル基。
Ｒ”　；水酸基、メルカプト基、低級アルコキキシ基又
は低級アルキルチオ基。
Ｐｈ；フエ３ル基。
Ｒ４６及びＲ１？　；同−又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基。］ 以下各製法につき詳述する。
第１製法 本発明化合物の製法として種々の環化方法があるが、一
般式（Ｉａ）で示される化合物は、一般式（ＩＴ）で示
されるヘテロ環イリデン酢酸エステルと、−般式（ＩＩ
Ｉ）で示されるヒドロキシ（又はメルカプト）アルキル
カルボン酸（又はチオカルボン酸）エステルとを網金環
化反応させ、必要により保護基を除去する方法により有
利に製造しうる。
この方法は、化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）のアルカ
リ塩とを反応させるか、または化合物（ＩＩ）と化合物
（ｍ）とを塩基の存在下に反応させることにより行われ
る。化合物（Ｉ［）と、化合物（ＴＩＩ）又はそのアル
カリ塩の使用量は、それぞれほぼ等モルあるい一方をや
や過剰モルとする。反応は不活性な有機溶媒中冷却下乃
至室温下に行うのが有利であり。
用いられる有機溶媒としては、具体的には例えばジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロ７ラン　ＮＮ−ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン、トルエン。
キシレン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの非プロトン系有機溶媒が用いら
れるが、特に好適な溶媒はジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフランである。化合物（ｍ）のアルカリ塩は、
化合物（ＩＩＩ）と、水素化ナトリウム等の塩基とを好
ましくは無水の条件下反応させることにより製造しうる
。また、塩を用いない場合に添加される塩基としては、
塩を製造するための塩基と同様の塩基が挙げられる。
アミン基の保護基としては、ｔ−プトキシカルホニル基
等のウレタン型の保護基、ホルミル基。
アセチル基、プロピオニル基等のアシル型の保護基、ベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のベンジル
型の保護基など、一般にアミン基の保護基として用いら
れるものであればいずれでもよい。アミン基の保護基の
除去は常法によって行なわれ、ウレタン型保護基は酸又
は塩基の存在下に、アシル型の保護基は酸の存在下に、
ベンジル型の保護基は接触還元によって行われる。用い
られる酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸
−酢酸などが、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が挙げられる。
なお、原料化合物（ｒＩ）は参考例３で示されているよ
うに、保護基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基を有するオキソヘテロ環化
合物と、ジアルキルホスホノ酢酸低級アルキルエステル
とを塩基の存在下、冷却乃至室温下、ジメトキシエタン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中に
反応させるか、又は通常のウィツテイヒ（ｗｉｔｔｉｇ
　）反応を適用し、必要により保護基を除去することに
より容易に入手できる。
第２製法 一般式（Ｉｂ）で示される３−ヨードへテロ環式スピロ
化合物は、一般式（ＴＶ）で示されるアルケニル置換へ
テロ環アルコールを、ヨウ素で処理し１次いで必要によ
り保護基を除去することにより製造することができる。
反応は２反応に不活性な有機溶媒中に化合物（ＩＶ）を
溶解し、化合物ＧＶ）に対して化学当量以上のヨウ素を
アルカリ水中に溶解した溶液を加え、冷却下乃至室温下
に実施するのが有利である。
用いられる有機溶媒としては、ジクロルメタン。
ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、へ＋ ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシドな
どの非プロトン系の有機溶媒が挙げられ。
またアルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
保護基の種類やその除去は第１製法に記載したものとほ
ぼ同様である。
なお、この反応における原料化合物（ｒＶ）は新規物質
であるが、下記反応式に記載のとおり、オキソヘテロ環
化合物に、アルケニルハライドとマグネシウムとから常
法によって調製されるグリニヤール試薬を作用させるこ
とにより容易に入手することができる。
（式中　Ａ２環、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＲＩＯ２は前記の
意味を有し、Ｂはハロゲン原子を意味する。） 第３製法 本発明化合物中一般式（■ｃ）で示される化合物は、一
般式（Ｖ）で示されるエポキシ化合物を環化し２次いで
必要により保護基を除去することにより製造できる。
この環化は、化合物■）の反応に不活性な有機溶媒溶液
中、四塩化スズ、四塩化チタンやトリフルオロホウ素・
ジエチルエーテル錯体なとのルイス酸の存在下に反応さ
せた後、塩基を添加することにより行われる。
有機溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
クロロホルム、四基化炭Ｘ　、ベンゼン。
トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン系有機溶媒が好適である。また、塩基は生成する
塩酸や金属塩をトラップするものであればよく、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、
ルチジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基のいずれでもよい。
この反応は２通常冷却下乃至室温下に実施するが有利で
ある。
また、保護基の種類や除去方法は、第１製法の記載とほ
ぼ同様である。
第４製法 一般式（Ｉｅ）で示される本発明化合物は、４位がカル
ボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基である対応化
合物（Ｉｄ）を常法により脱炭酸することによって製造
することができる。
脱炭酸の反応は、酸を添加して加熱好ましくは加熱還流
して行われる。また、４位が低級アルコキシカルボニル
基がある場合は、ジメチルホルムアミドあるいはスルホ
キシド等の反応に不活性な有機溶媒中、化合物（Ｉａ）
に対し当モル乃至過剰量の塩化ナトリウムを加えて加熱
する方法を採用することもできる。なお、第１製法にひ
き続き９本法を適用するときは、第１製法の生成物を特
に単離することな（、酸性水溶液として還流することに
よって、化合物（Ｉｅ）とすることができる。
第５製法 本発明化合物は還元により製造可能であり、還元を受け
る基の種類に応じて種々の方法が採用される。
第５製法は、３位がカルボニル基である対応化合物を還
元して３位が水酸基である化合物（Ｉｆ）を製造するも
のである。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール、テトラヒドロフラン。
ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中、３位カルボニル
基を選択的に還元しうる還元剤例えば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化ホウ
素化合物を添加して実施するのが好ましい。反応温度は
通常室温下に設定される。
第６製法 一般式（■ｈ）で示されるＮ−低級アルキル化合物は、
Ｎ−位に低級アノカメイル基が置換した原料化合物（Ｔ
ｇ）を還元することによって製造することもできる。
反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の有機溶媒中、アミド還元剤としてよ（用いられるもの
のうち、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミ
ニウム化合物で還元するのが好適である。反応温度は室
温乃至加熱下に設定される。
第７製法 本発明化合物中−綴代（Ｉｔ）で示されるＮ−メチル化
合物は、−綴代（１１０で示されるＮ−位がウレタン型
の基で置換された化合物を還元することによっても製造
することができる。
この反応においては、水素化アルミニウムリチウムと硫
酸とから調製されるアラン（Ａ　Ｉ　Ｈ，、水素化アル
ミニウム）を用いるのが好ましく、テトラヒドロフラン
、エーテル、ジオキサン等の有機溶媒中、この還元剤を
添加して冷却下、室温下あるいは加熱下処理することに
より行われる。
第８製法 一般式（Ｉｋ）で示される環状ケタール類は、環状ケタ
ール類合成の常法を適用して製造することができる。例
えば−綴代（Ｉｊ）で示される対応カルボニル化合物を
原料とする場合は、これにグリコール類、ヒドロキシア
ルカンチオール類又はアルカンジチオール類（Ｖｌｌｌ
）あるいはエポキシ化合物（ＩＸ）を作用させることに
よって化合物（１ｋ）とすることが可能である。
反応は７通常反応に不活性な有機溶媒、特に共沸脱水に
適した有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
中、化合物（Ｉｊ）とこれに対し等モル乃至過剰モルの
化合物（Ｖｌｌｌ）を用い、酸触媒の存在下、好ましく
はディーン・スターク共沸脱水装置などで脱水しながら
加熱還流することにより行われる。この際の酸触媒とし
てはアジピン酸。
シュウ酸、ピリジン塩酸塩などを用いることもできるが
、特にｐ−トルエンスルホン酸が有利に用いられる。ま
た、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
四塩化炭素、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの不活性溶媒中トリフルオロホウ素・ジエチルエ
ーテル錯体、四塩化スズなどのルイス酸の存在下に反応
させるときは、特に脱水や加熱をすることなく、目的物
を取得できる。また、エポキシ化合物α）を原料とする
ときは２通常ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などの不活性溶媒中、塩化第一スズ
あるいはトリフルオロホウ素・エーテル錯体の存在下、
常温乃至加温下に反応させるか、テトラエチルアンモニ
ウムプロミドの存在下オートクレーブ中８０〜１５０℃
で反応させることにより製造することができる。
第９製法 一般式（Ｉｍ）で示される３位がアルキリデン基で置換
された化合物は２．３位がカルボニル基である対応化合
物（■１）に、対応するアルキルトリフェニルホスホラ
ン（Ｘ）を作用させることによって製造される。
この方法は２反応に関与しない有機溶媒例えばジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド。
テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の非プロトン系有機溶媒中、化
合物（Ｉｌ）とこれに対しほぼ等モル乃至過剰モルの化
合物（Ｘ）とを、冷却下乃至加熱して反応させるのが有
利である。化合物（Ｘ）は対応するアルキルトリフェニ
ルホスホニウムハライドを上記溶媒中２等モル乃至過剰
モルの塩基と、冷却下乃至加熱することにより製造する
ことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−
ブチルリチウムなどが好適なものとして挙げられる。
その他の製造法 本発明化合物は上記の他種々の方法を適用して製造する
ことができる。
例えばエステル類は対応するカルボン酸又はその反応性
誘導体と、低級アルコール又は低級アルキルハライド等
のアルコール成分の反応性誘導体とを、必要により縮合
剤や塩基の存在下に反応させる等の常法のエステル化に
よって製造できる。
逆に遊離のカルボキシ基を有する本発明化合物は対応す
るエステルを原料として常法の加水分解によって容易に
製造することができる。チオカルボン酸やそのエステル
類も同様に製造しうる。
また、３位がチオカルボニル基である化合物は上記第１
製法の他、３位がカルボニル基である化合物に五硫化リ
ンやラウェッソン試薬（Ｌａｗｅｌｓｓｏｎ’ｓｒｅａ
ｇｅｎｔ　）　（但し、この場合アミド、エステルが共
存しないときに用℃・るのが好適である）を作用させる
ことによって製造される。
さらに、Ｎ−位が低級アルキル基で置換された化合物は
、対応するＮ−遊離化合物に低級アルキルハライドなど
を用いる常法のＮ−アルキル化反応を適用するか、ある
いは水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム等の還元剤の共存下に低級アルキルアルデヒドを
反応させることによっても製造できる。またＮ−位が低
級アルカノイル基で置換された化合物は、対応Ｎ−遊離
化合物に、低級アルカン酸又はその反応性誘導体とを必
要により塩基の存在下に反応させる常法のアミド化を適
用することにより製造される。
３位がメルカプト基である本発明化合物は、保護基を有
していてもよい３位にヒドロキシ基を有する化合物をス
ルホネート化し２次いでチオ酢酸（ＣＨ３Ｃ−８Ｈ）な
どのチオ酸を作用させた後、加水分解し、必要により保
護基を脱離させるか又は第６若しくは第７製法を適用し
て対応するＮ−アルキル化合物とすることにより製造さ
れる。
３位がチオエーテルである化合物は、このようにして得
られた３位メルカプト化合物又はそのアルカリ金属塩に
、メルカプト化合物の場合は塩基の存在下、低級アルキ
ルハライドや低級アルキル有機スルホネート（好ましく
はｐ−１ルエンスルホネート）を作用させる常法によっ
て製造できる。
３位がエーテルである化合物は、保護基を有していても
よい対応する３位ヒドロキシ化合物に。
低級アルキルヨーダイトなどの低級アルキルノ・ライド
を塩基の存在下に反応させた後、必要により保護基を除
去するか又は第６若しくは第７製法を適用してＮ−アル
キル化合物とすることにより製造することができる。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は。
遊離のままあるいはその塩として単離され精製される。
塩は通常適用される造塩反応に付して製造することがで
きる。
単離、精製は２分液、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等通常用いられる化学操作
を適用することにより行われる。
なお２本発明化合物には前記の如く、幾何異性体、ラセ
ミ体、光学異性体、ジアステレオマー等の異性体が単独
であるいは混合物として存在する。
幾何異性体は適当な原料化合物を用いるかあるいは幾何
異性体相互間の理化学的性質の差を利用することにより
分離・精製できる。また、光学異性体やジアステレオマ
ーは適当な原料化合物を用いるか、又は−船釣なラセミ
分割法［例えば−船釣な光学活性酸（酒石酸）とのジア
ステレオマー塩に導き光学分割する方法など］・やジア
ステレオマー分離法［例えば分別結晶やクロマトグラフ
ィー等による分離］を適用することにより純粋な異性体
とすることができる。
なお、上記第１〜９製法及びその他の製法において、そ
のい（つかの製法を連続的に行う場合。
保護基の説明を行っていない製法であっても、保護基の
ついた状態で実施することも可能である。
（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）はムスカリン性アセチルコリン受容
体に作用することによって中枢系アセチルコリン神経機
能を賦活することができる。
アルツ・・イマー病患者の海馬、扁桃体、大脳皮質では
、コリンアセチルトランスフェラーゼ、アセチルコリン
エステラーゼの著名な減少が見られ（Ｄａｖｉｅｓ、　
Ｐ、、　Ｍａｌｏｎｅｙ、　Ａ、Ｊ、Ｆ、、　Ｌａｎｃ
ｅｔ、　ｉｔ、　１０４３（１９７６）　）。
このときグルタミン酸脱炭酸酵素やチロシン水酸化酵素
、ドーパミン−β−水酸化酵素、モノアミン酸化酵素等
に有意の変化がなかったことから。
脳の広い部位でアセチルコリン神経系の機能低下が起っ
ていると推察されている（　Ｄａｖｉｅｓ、　Ｐ、、　
ＢｒａｉｎＲｅｓ、、１７１．３１９（１９７９）　）
。またアルツハイマー病および老年痴呆の記憶、認識損
傷は脳のアセチルコリン神経脱落または機能低下と密接
な関係にあることが示唆されている（　Ｗｈｉｔｅｈｏ
ｕｓｅ、　Ｐ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、。
５ｃｉｅｎｃｅ、２１５．１２３７　（１９８２）、　
Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ、に、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒｊｔ。
Ｍｅｄ、　Ｊ、、　２．１４５７　（１９７８）　）。
ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサブタイプ
Ｍ、、　Ｍ、に分類することができ（ＴｒｅｎｄｓＰｈ
ｅｒｍａｃｏｌ、　Ｓｅｔ、　５ｕｐｐ１．　（１９８
４）　）、　Ｍ、が大脳皮質。
海馬、線条体等、小脳を除く中枢各部位および自律神経
節など神経組織に多く２Ｍ２が小脳および平滑筋、心筋
、腺等の末梢組織に多（分布している（　Ｖｉｃｋｒｏ
ｙ、　Ｔ、Ｗ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ
、、　４３．２７８５（１９８４）　）。動物実験から
学習行動にＭ、が関与していること（Ｃａｕｌｆｉｅｌ
ｄ、　Ｍ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、、　３５．１３１　（１９８
３）　）また心抑制、振せん等にはＭ、が関与している
とと（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｌａｍｂｒｅｃ
ｈｔ、Ｇ、。
Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｅｔ、　５ｕ
ｐｐ１．、３９　（１９８３）、　Ｐａ１ａｃｉｏｓ、
　Ｊ。
Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅａｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　１２５．４５　（１９８６）が示唆さ・れて
いる。
以上のことより２Ｍ０選択性を持つムスカリン性アゴニ
ストは老年痴呆における記憶、認識損傷を改善できる可
能性があると考えられる。
本発明化合物はＭ、受容体に対して選択的な親和性を有
するものであり、中枢神経系の変性に起因する病気、特
にアセチルコリン機能低下による疾患、たとえばアルツ
ノ・イマー病、アルツノ・イマー型老年痴呆、ハンチン
トン舞踊病、ビック病。
晩発性運動障害などの疾病の治療に利用することができ
る。
本発明化合物（Ｉ）は、動物を用いて抗健忘作用。
振せん惹起作用を、ラット脳膜標品を用いて標識化合物
結合に及ぼす作用を検討することにより評価できる。以
下に方法の概略を記し９代表的ムスカリン受容体アゴニ
ストであるオキソトレモリン及びアレコリンを対照薬物
として９本発明化合物の生理活性を比較し、その結果を
表１に示した。
■）ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害の改善。
スコポラミン誘発記憶障害の改善は、　　Ｊａｒｖｉｋ
らの方法（Ｊａｒｖｉｋ、　Ｍ、Ｅ、　ｅｔａｌ、、　
Ｐｓｙｃｈｏｌ、　Ｒａｐ、　２１゜２２１　（１９６
７）　）に準じたステップスルー型受動回避テストを用
い、スコポラミン臭化水素酸１ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与
によるラットの記憶障害に対する改善効果を測定した。
化合物は、スコポラミン臭化水素酸と同時に皮下投与し
た。
２）マウスにおける振せん惹起作用 化合物をマウスに皮下投与し、搗せんが発現する最少用
量を求めた。
３）受容体結合に対する作用 ［３Ｈ］ピレンゼピンのラット大脳皮質Ｍ、受容体への
結合はＷａｔｓｏｎらの方法（Ｗａｔｓｏｎ、　Ｍ、　
ｅｔ　ａｌ、。
Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　３１．２０１９　（１９
８２）　）を一部改変して。
［’３Ｈ］キヌクリジニル　ベンジン−）（ＱＮＢ）の
ラット小脳Ｍ２受容体への結合はＹａｍａｍｕｒａと５
ｎｙｄｅｒの方法（Ｙａｍａｍｕｒａ、　Ｈ，１，、５
ｎｙｄｅｒ、　Ｓ、　Ｈ，、Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｊ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　
７１　（５１，１７２５（１９７４）　）に準じて測定
した。
表１ 上表から明らかな如く２本発明化合物は強力な抗健忘作
用を有する。
本発明化合物（１）は、そのままあるいは適宜の薬理的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し散剤、顆粒
剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内
）坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができ鑵。
本発明化合物（■）の投与量は、化合物（Ｔ）の種類、
投与する患者の年令２体重、症状、ある℃・は投与経路
などにより異なる。例えば、成人に対する投与量は注射
では約０．００１〜１０１′ｆ１ｇ好ましくは０．０１
〜０．１　ｍｇ　（１回投与量）であり、経口投与では
、約０．０５〜５００　ｍｇ好ましくは０．１−１０１
？１ｇ（１回投与量）であり、これを１日１〜３回投与
する。
（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。な
お９本発明原料化合物中には新規な化合物も含まれてい
る。その製法につき参考例に示す。
実施例　１゜ 温度計２滴下ロート、塩化カルシウム管をつけた三組フ
ラスコに、６０％油性水素化ナトリウム４ｇを入れ、ヘ
キサ／で油分を洗いとる。乾燥エーテル１５０ｍｔを加
え、攪拌する。乳酸エチルエステル１１．８ｇのエーテ
ル５０　ｍｌ溶液を、５〜１０’Ｃで加える。室温で約
３時間攪拌すると水素の発生が止む。減圧下にエーテル
を留去し、ジメチルスルホキシド８０　ｍｌを加える。
このジメチルスルホキシド溶液を約１５℃に冷却し、エ
チル（１−メチル−４−ピペリジリデン）アセテート１
８．３ｇを加える。室温で約２０時間攪拌する。反応混
合物２００　ｍｌの氷水に注入し、濃塩酸を、溶液の液
性（ｐＨ）が約４になるまで滴下し２次に炭酸水素ナト
リウムを加えて弱塩基性（ｐＨ＝８）にする。この水溶
液に塩化ナトリウムを飽和するまで加え、クロロホルム
３００　ｍｌで３回抽出し９合わせたクロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下にクロロホルムを留去する。ジメチルスルホ
キシドを多量含む油状混合物１６ｇを得る。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付り、　クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比　１０　：
　１　：　０．１　）混合溶媒で溶出しエチル　２，８
−ジメチル−３−オキノー１−オキサ−８−アザスピロ
［４，５］］デカンー４−カルボキシレート固体）　２
．９ｇを得た。
理化学的性状 質量分析値（ｍａｒ　）　：　２５５．１８１．１３６
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：３５０
０　（ブロード）、　　１６７２．１５５２核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ
　：　　１．１６〜１．４８（ｍ、　６Ｈ，−ＯＣＨ，
ＣＨ２ＣＨ３゜２．３２（ｓ、３Ｈ２ＣＨ９Ｎく）、　
２．３〜２．８（ｍ、４Ｈ２実施例２゜ エチル　２，８−ジメチル−３−オキソ−１−オキサ−
８−アザスピロ［４，５］］デカンー４−カルボキシレ
ート３０８　ｇをＩＮ塩酸水５０　ｍｌに溶解し。
８時間還流する。放冷後、氷水浴で冷却し、２０％水酸
化ナトＩＪウム（約８０　ｒｎｌ　）で３回抽出し２合
わせた抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると２ｇの黄色残
留物を得る。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（容積比　２０
　：　１　）で溶出し２，８−ジメチル−１−オキサ−
８−アザスピロ［４，５］デカ／−３−オン（油状）　
１．８ｇを得た。これをエーテルに溶解し、塩酸エタノ
ールを加えて対応する塩酸塩を結晶として得た。
理化学的性状 融点　１７９〜１８１℃（分解） 元素分析値（Ｃ，ｏＨ，８Ｎｏ２Ｃ１として）Ｃ（＠Ｈ
（＠Ｎ（彌　Ｃ１（ＯＡ 理論値　　５４．６７　８，２６　６．３８　１６．１
４実験値　　５４．４０　８．２７　６．３１　１６．
３５質量分析値（ｍａｒ、　）　：　　１８３．１１０
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−１：　３５
００　（ブロード）２４００〜２７００．１７５４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　　１．３０（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ、　Ｃ−ＣＨ５）。
３．９８（ｑ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、　）ＣＨ−Ｃ
Ｈ８）実施例　３゜ ２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，
５］］デカンー３−、ｔ７２００ｍをエタノール７ｍｌ
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２５ｑｊを室温で加
える。室温で２時間攪拌する。反応混合物を氷水で冷却
し６Ｎ塩酸水を加えて酸性（約ｐＨ４）にする。氷水浴
をはずして約２０分攪拌した後。
減圧下にエタノールを留去する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（容積比５：　１　：　０．１
　）を用いて溶出し、３−ヒドロキシ−２゜８−ジメチ
ル−１−オキサ−８−アザスピロ［４゜５］デカン（油
状）２００■を得た。これをエーテルに溶解し、塩酸エ
タノールを加えることにより。
対応する塩酸塩（白色結晶）を得た。
理化学的性状 融点　１７４〜１７８℃ 元素分析値（Ｃ，ｏＨ，Ｎｏ２Ｃ１として）Ｃ（’１　
　Ｈ（＠Ｎ（＠ｃｔｆ慢 理論値　　５４．１７　９，０９　６．３２　１５．９
９実験値　　５３．９０　９．２２　６．２７　１６．
０５質量分析値（ｍａｒ　）　：　１８５．１６８．１
１０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５．ＴＭＳ内部標
準）δｐｐｍ　：　　１．２５（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−ＣＨ
，）、　　１．６〜２．６（ｍ、　６Ｈ。
実施例　４゜ ２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，
５］］デカンー３−オン７３０ｍｇ、エチレングリコー
ル２．２５　ｒｎｌ、　ｐ　−トルエンスルホン酸１　
水和物８３６■をベンゼン３０　ｍｌに加え、ディーン
・スターク共沸脱水装置を用いて脱水しながら３時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウム１．２６ｇを含む水溶液３
０ｍ１に反応混合物を注入し、クロロホルムで抽出する
。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にク
ロロホルムを留去する。残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（容積比２０：　１　：　０．１　）で溶
出することにより、１０．１４−ジメチル−１，４，１
３−）ジオキサ−１０−アザジスピロ［４，１，５，２
］　　テトラデカ／（油状）　６４０１ｒ＠を得た。こ
れをインプロパツールに溶解し、マレイン酸のイソプロ
パツール溶液を滴下し、対応するマレイン酸塩とし、メ
チレンクロリド−エーテルにより再結晶した。
理化学的性状 融点　１０６〜１０８℃ 元素分析値（Ｃｌ６Ｈ２５ＮＯＶとして）Ｃ（傾　　Ｈ
（ｍｌ　　　Ｎ（彌 理論値　　　５５．９７　　７．３４　　４．０８実験
値　　　５５．８１　　７．１４　　４．０４質量分析
値（ｍ／ｚ　）　：　２２７．１８２．１１０赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　３５００．２
９６０゜２７１０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．１５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
、Ｃ−ＣＲ２）、　　１．９〜実施例　５゜ フラスコに油性水素化ナトリウム（６０％）２７２唄を
とり、アルゴン気流中で、ヘキサン油分を洗い減圧下に
ヘキサンを留去する。ジメチルスルホキシド８　ｍｌを
加え、６０〜７０°Ｃで約１時間加熱する。
こうして得られる淡緑色溶液を氷冷し、メチルトリフェ
ニルホスホニウム　プロマイ）”　２．４３ｇ　ヲ加え
る。約４０℃に加温すると固体が溶け、黄赤色の溶液と
なる。約３０℃に冷やし、２，８−ジメチル１−オキサ
−８−アザスピロ［４，５］］デカンー３−オン５９０
ｍｇを加え室温で約２時間攪拌する。反応混合物を氷水
５０　ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下にクロロホルムを留去する。残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（容積比　１０　：　１　）で溶出して、２，
８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン（油状）　３２０１ｔ１ｇを得た
。これをエーテルに溶解し、塩酸−エタノールを加える
ことにより対応する塩酸塩を結晶として得た。
理化学的性状 融点　１９０〜１９１°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２ｏＮＯＣＩ　＋　０．３Ｈ２０
として）Ｃ（懺　　Ｈ（−Ｎ（彌 理論値　　　５９．２１　　９．３１　　６．２７実験
値　　　５９．１０　　９，０７　　６．２９質量分析
値（ｍ／ｚ　）　：　１８１．１６６、９６核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　
：　　１．３０（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、　Ｃ−
ＣＨ５）、　　１．６〜２．７６（ｓ＋３Ｈ，ＣＨ３−
Ｎ（）、　　　２．９〜３．５（ｍ。
４．８９（ｍ、ＩＨ１＝Ｃ＜Ｈの一方）、　　５．０２
（ｍ。
ＩＨ，＝ｃ＜：の一方） 同様にしてフマル酸塩を得た。（融点：１０４〜１０６
℃） 実施例　６゜ ＣＯ，εも 実施例１と同様な方法、すなわち温度計、適下ロート、
塩化カルシウム管をつけた三極フラスコに、６０％油性
水素化ナトリウム１．０４ｇを入れ、ヘキサノで油分を
洗いとる。乾燥エーテル３５　ｍｌを加え、攪拌する。
チオ乳酸メチルエステル３．２ｇのエーテル１５ｍ１溶
液を５〜１０°Ｃで加える。さらにメタノール２０　ｍ
ｌを５〜１０℃で加える。室温で約３０分間攪拌する。
減圧下にエーテルとメタノールを留去し、ジメチルスル
ホキシド２０　ｍｌを加える。このジメチルスルホキシ
ド溶液を約１５℃に冷却し、エチル　１−メチル−４−
ビペリジリデンアセテート４．７６ｇを加える。室温で
約２０時間攪拌する。反応混合物を氷水１００　ｍｌに
注入し、濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ二４）にする。次に
炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性（ｐＨ＝ｓ）
にする。この水溶液をクロロホルム１５０ｍ１を用いて
３回抽出し１合わせたクロロホルム層を飽和食塩水で洗
った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にクロ
ロホルムを留去する。橙赤色油状物７．８４ｇを得る。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比　
３０　：　１　：　０．１　）混合溶媒で溶出しエチル
　２，８−ジメチル−３−オキソ〜Ｉ−チアー８−アザ
スピロ［４，５］］デカンー４−カルボキシレート固体
）　１．８９ｇを得た。エーテルに溶解し、塩酸−エタ
ノールで処理することにより、対応する塩酸塩を得た。
理化学的性状 融点　１６１〜１６４°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ　Ｃ１＋　０．８Ｈ
２０とシテ）Ｃ（＠Ｈ（慢　　Ｎ（搬 理論値　　　４８．４５　　７．３８　　４．３５実験
値　　４８．５０　　７．０１　　４．３２質！・分析
値（ｍｌｚ　）　：　　２７１．２３８．２２５．１９
７赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−１：　３
５４０．３４７０゜１６６０、１６２０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．５０（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、　−０ＣＲ，ＣＨ３）。
１．５４（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝７．２Ｈｚ、　）ＣＨ−
ＣＨ３）。
４、ｆ９（ｑ、　ＬＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、　Ｓ　−ＣＨ
−ＣＨ５）。
４．４４（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、−０ＣＨ２Ｃ
Ｈ８）実施例７゜ 実施例２と同様にして２，８−ジメチル−１−チア−８
−アザスピロ［４，５］］デカンー３−オン油状）を合
成し塩酸塩にした。
理化学的性状 融点　２１０〜２１３°Ｃ 元素分析値（Ｃ，ｏ）Ｉ、８ＮＯ８ＣＩ　＋　０．５Ｈ
２０として）Ｃ（ｄ　　　　Ｈ（１Ｎ（彌 理論値　　　４９，０７　　７．８２　　５．７２実験
値　　　４９．１５　　７．６３　　５．７７質量分析
値（ｍｌｚ　）　：　１９９．１６６、１１０赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−１：　３５００．２
９５０゜２７００、１７３６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．４４（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、　　Ｃ−ＣＨ３）。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．３２（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、　Ｃ−ＣＨ，）、　　１．８〜Ｊ　＝７．２Ｈｚ、
　Ｓ−ＣＨ−ＣＨ，）実施例　８゜ 実施例９゜ 実施例３と同様にして　３−ヒドロキシ−２，８−ジメ
チル−１−チア−８−アザスピロ［４，５］デカン（油
状）を合成し、塩酸塩にした。
理化学的性状 融点　２２５〜２２９°Ｃ 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２０１．１６８．１１０
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　３４
００．２９７０゜２９３０、２７００ 実施例１と同様にして　エチル　１−メチル−４−ピペ
リジリデンアセテートの代りにエチル３−キヌクリジデ
ンアセテートを用（・て、エチル５′−メチル−４′−
オキソスピロ［１−アザビシク０［２，２，２］オクタ
ン−３，２′−オキンラ／コー３′−カルボキシレート
を合成した。
質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２６８．２６７、２２１
．１９４．１６６赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　
ｃｒｒ＋−ｔ　：　３４８０．２９９０〜２８９０．１
７４５．１６７５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　１．３０（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
、−０ＣＨ２ＣＨｓ）。
３．０５（ｍ、６Ｈ，）Ｎ−ＣＨ２−Ｘ３）、　　４．
０４〜４．３２する塩酸塩とした。
理化学的性状 融点　１８８〜１９０°Ｃ（分解） 元素分析値（ＣｏＨ＋ａＮＯ□Ｃ１として）Ｃ（＠Ｈ（
Ｉ　　Ｎ（彌ｃｌ（ｔｅ 理論値　　５７．０２　７．８３　６．０４　１５．３
０実験値　　５６゜７２　７．７６　５．９５　１５．
２８質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　１９５．１３８．９
６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ内部標
準）δｐｐｍ　：　１．３３（ｍ、　３Ｈ，Ｃ−ＣＨ８
）、　　１．６５〜２．６０（ｍ。
実施例　１０ 実施例２と同様にして　５′−メチルスピロ［１−アザ
ビシクロ［２，２，２］］オクタンー３，２−オキンラ
ン］　４／−オンを合成し、エーテルにより溶解し、塩
酸−エタノールを加えることにより対応実施例　１１゜ −Ｃ−）、　　３．２〜３．７（ｍ、６Ｈ，Ｎ−ＣＨ，
Ｘ３）。
３．８５〜４．２５（ｍ、ＩＨ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ３）実
施例３と同様にして　４′−ヒドロキシ−５２−メチル
スピロ［１−アザビシクロ［２，２，２］　　］オクタ
ンー３，２′−オキソランを合成し、エーテルに溶かし
、塩酸−エタノールを加えることにより対応する塩酸塩
を得た。
理化学的性状 融点　１６２〜１６６°Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２ＯＮｏ、ＣＩ　＋　０．２Ｈ２
０として）Ｃ（＠　　　Ｈｆ−Ｎ（彌 理論値　　　５５．６６　　８，６２　　５．９０実験
値　　　５５．７７　　８．５８　　５．９３質量分析
値（ｍ／ｚ　）　：　１９７．１８０．１３９核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、ＴＭＳ内部標準）δｐ　ｐ
　ｍ　：　１−１〜１．３　（ｍ　ｒ　３　Ｈｒ　ＣＣ
Ｈ５）　ｙ　　１−５〜２−６（ｍＴ−ＣＨ２Ｘ３）、
　　３．８〜４．３５（ｍ、２Ｈ，−０−ＣＨＨ −ＣＨ−） 参考例　１ ■−アセチルー４−ピペリドン１９．４ｇヲエーテル（
８０ｍｔ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混液に
溶解する。これにクロチルクロライドとマグネシウムか
ら常法により調製した０、５モルのグリニヤール試薬２
７５　ｍｌを１００Ｃ以下で徐々に滴下した。この混合
物を室温下に終夜攪拌した後水冷する。飽和塩化アンモ
ニア水１００ｍｔを徐々に加え有機層を分離する。
水層からはクロロホルムで抽出する。各々の有機層を濃
縮した後合わせてシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付した。３％メタノールを含む酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（１：１）の混液で溶出することにより１−アセ
チル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−フロベ
ニル）ピペリジン１６９ｇを油状物として得た。
核磁ｘ４クトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準）δｐ
ｐｍ　：　１．０４（ｄ、　３Ｈ，）ＣＨ−ＣＨ，）、
　２．１ｏ（ｓ、　３Ｈ（ｍ、２Ｈ９−ＣＨ＝Ｃくｎ）
、５．６〜６．０（ｍ、ＩＦ５−ＣＨ二ＣＨ，） 赤外線吸収スペクトルに−ト）　ａｍ−”３４３６．２
９８８，１６２２，１２７８．１２５０質量分析値（ｍ
／ｚ）： １９７　（Ｍ　）、　１８０．１５４．１４２実施例　
１２ １−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−２
−プロペニル）ピペリジン１．７８ｇヲ塩化メチレン６
０１ＩＩｔＫ溶解し氷冷する。水２４ｍ１を加えた後攪
拌下に炭酸水素す）　ＩＪウム１．５１　ｇ　、　　ヨ
ウ素３．４５ｇを加える。水冷下１０分間攪拌した後、
室温下に４時間攪拌する。有機層と水層に分離し、水層
からは塩化メチレンで３回抽出する。有機層を合わせて
乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付す。
３％メタノールを含む酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１）混液で溶出することにより８−アセチル−３−ヨー
ド−４−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５
］デカンをジアステレオマーの混合物として１゜５５ｇ
得た。このものをエーテルとｎ−ヘキサンの混合物より
結晶化し一方の異性体を純品として得た。融点１３５〜
１３７°Ｃ 元素分析値（Ｃｏ　Ｈ＋ｓＮＯ□工として）Ｃ（至）　
Ｈ鉤　Ｎ開　　■開 理論値　４０．８８　５．６１　４．３３　３９．２７
実験値　４０．７９　５．５０　４．２２　３９．４６
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　１．０６　（ｄ＋　３Ｈ＋　Ｊ−＝５．
４Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）　、１．３〜２０２．６〜３．
１　（ｍ、　ＩＨ，）Ｃ−Ｈ）、　　３．２〜４．７　
（ｍ、　６Ｈ。
）Ｎ−ＣＨ２−ｘ２．−０−ＣＨ，−）赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）Ｃｍ　　：１６４２、１４５６．１４
２８．１０２８質量分析値（ｍ／ｚ）　：　ＦＡＢ　−
ＭＳ　３２４参考例　２ ニクロロホルム及び２％メタノール含有クロロホルムを
用いて生成物の２種のジアステレオマーを分離した。Ｔ
ＬＣ上極性の小さい方のジアステレオマー（Ａ）　１．
６２ｇ、極性の大きい方のジアステレオマー（Ｂ）　１
．６６ｇ、及び両者の混合物０．１４　ｇを各々アモル
ファスとして得た。
１−アセチル−４−ビトロキシ−４−［１−（２−オキ
シラニル）エチルコピペリジン（Ａ）の理化化学的性状
： 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ８．　ＴＭＳ内部標準
）１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−
２−プロペニル）ピペリジン４．７６　ｇを塩化メチレ
ン５０ｍｔに溶解し２ｍ−クロル過安息香酸６．Ｏｇを
加える。室温下に３日間攪拌した後不溶物は戸去する。
涙液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回洗う。水層
を合わせた後再度塩化メチレンで抽出する。全ての有機
層を合わせて乾燥した後溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲル３００ｍＬを用いたカラムクロマトグラフィーに
付す。溶出溶媒２１３（Ｍ　）、１９５，１７０，１４
２，１２４１−アセチル−４−ヒドロキシ−４−［１−
（２−オキシラニル）エチルコピペリジ／（Ｂ）の理化
学的性状： 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）
により、８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−
１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］テカン（Ｂ）　
０．８３ｇをアモルファスとして得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、　ＴＭＳ内部標準
）実施例　１３ １−アセチル−４−ヒドロキン−４−［１−（２オキン
ラニル）エチルコピペリジン（Ｂ）　１．２ｇを塩化メ
チレン８０ｍｔに溶解し一４０°Ｃに冷却する。
四塩化スズ１．７７ｇを加えた後室温下に２日間攪拌す
る。反応混合物を氷冷し、トリエチルアミン２ｍｌを加
える。減圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付す。　１％〜５％メタノール
含有クロロホルムで溶出すること質量分析値（ｍ／ｚ）
： ２１３（Ｍ　）ｔ　１９５．１８２．１７０．１２４参
考例２の生成物であるジアステレオマー（Ａ）も同様な
操作により、８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（Ａ
）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　１．０２（ｄ、　３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３
）、　１．３〜２．１　（ｍｙ　５Ｈ。
質量分析値（ｍ／ｚ）： ２１３（Ｍ”）、　１９５．１８２．１７０．１２４実
施例　１４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）
８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−メチル１−オキサ
−８−アザスピロ［４，５］デカン（Ｂ）０．８３　ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ／、に溶解し。
リチウムアルミニウムハイドライド１．０１ｇ、テトラ
ヒヒドロフラン２５ｍｔ混合液へ滴下する。３時間加熱
還流した後水冷し、水１．１　ｔｎｔ　、　１０％水酸
化ナトリウム１．１　ｍｌを順次かつ徐々に滴下する。
反応混合物をセライトを用いて濾過し不溶物をテトラヒ
ドロフラン及び酢酸エチルで良（洗う。涙液と洗液を合
わせて濃縮し残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーに付す。クロロホルム：メタノール：アンモニア
水（４０：１０：１）で溶出することにより油状の８−
エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカン（Ｂ）２００（Ｍ＋１）
、１８４，１７０，１３８，１１０．８４赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ”　：３３８８、２９４８．２
６８８．１４１８．１０３４．９０８上記の（Ａ）異性
体も原料に実施例１３の生成物であるジアステレオマー
（Ａ）を用いることによって同様な方法により合成した
。塩酸塩の理化学的性状：融点　２００〜２０４°Ｃ 元素分析値（Ｃ２１賜、ＣｌＮＯ２として）Ｃ報　　Ｈ
鉤　　Ｎ鉤 理論値　５６．０４　　９．４１　　５．９４実験値　
５５．７５　　９．２８　　５．８９−臂歌曽とした。
収ｉ０．４ｇｏ　　Ｍ点　１５０〜１５５−に核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準）６９９
ｍ　：　１．１６（ｄ、　３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３）、　１
．３〜１．７（を及びｍ、　４Ｈ。
２．８〜３．６（ｍ、　７Ｈ，−Ｎ−ＣＨ，−ｘ３．　
ＯＨ）、　３．７〜４．１（ｍ、　２Ｈ，−０−ＣＨ２
−）。
質量分析値（ｍ／ｚ）　： １９９（Ｍ”）、１８４，１７２，１３８，１２４　１
１０．８４赤外線吸収スペトル（ＫＢｒ）ａｍ””　。
３３６４、２９４８．２６７２．１４２８．１０６２．
１０５０実施例　１５ 温度計２滴下ロート、塩化カルシウム管をつけた三極フ
ラスコに、６０％油性水素化ナトリウム２ｇを入れ、ヘ
キサンで油分を洗いとる。乾燥エーテル７５ｍ１を加え
、攪拌する。α−ヒドロキシ−ｎ−酢酸エチルエステル
６．６ｇのエーテル２５ｎ＋を溶液を、５〜１０°Ｃで
加える。室温で約３時間攪拌すると水素の発生が止む。
減圧下洗エーテルを留去し、ジメチルスルホキシド４０
ｍ１を加える。このジメチルスルホキシド溶液を約１５
℃に冷却し、エチル（１−メチル−４−ピペリジリデン
）アセテート９．１５　ｇを加える。室温で約１５時間
攪拌する。反応混合物を１００ｍ１の氷水に注入し、濃
塩酸を加えて酸性（ｐＨ＝２）にし、さらに濃塩酸４　
ｍｌを加え。
約６時間還流する。冷却後、氷水浴で冷却し、　２０％
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にする。
クロロホルム１５０ｍ４で１回、　　１００ｍｔで２回
抽出し。
合わせた抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると４．９６　ｇの
赤かっ色油状物を得る。これをシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（容
積比３０：１）で溶出し、２エチル−８−メチル−１−
オキサ−８−アザスピロ［４，５］］デカンー３−オン
油状）１．３８ｇを得た。これをエーテルに溶解し、塩
酸−エタノールを加えて対応する塩酸塩を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９７．１６８．１１０赤
外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’　：３４７６
（ブロード）、　　２９８０．２７２８．１７５６核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準）δ
ｐｐｍ　：　０．９６（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、
　−ＣＨ２−ＣＨ５）。
２．４５（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ−）、　２．８３
（ｓ、　３Ｈ。
３．９０　（ｍ。
ＬＨ。
ｔ　　　０ Ｏ−ＣＨ−Ｃ−） ’Ｃ） 実施例　１６ 実施例５と同様にして　２，８−ジメチル−１−チア−
８−アザスピロ［４，５］］デカンー３−オを用いて、
２，８−ジメチル−３−メチレン−１−チア−８−アザ
スピロ［４，５］デカンを合成し、そのエタノール溶液
を塩酸−エタノールで処理することにより、対応する塩
酸塩を得た。
融点　１９７〜２００°Ｃ 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９７．１６４．９６赤外
線スペクトル（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’　：３４８０　（ブ
ロード）、２９４８，２４８４，１６６０゜核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ
　：　１．４２（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　）ＣＨ−
ＣＨｌ）　。
４．０（ｍ。
１Ｈ。
）ＣＨ−ＣＨ５ ）。
塩酸−エタノールを加えて対応する塩酸塩を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９５．１１０赤外線吸収
スペクトルに−ト）　ｃｍ−’　：　２９８０゜１６６
０、１０７８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部
標準）δｐｐｍ　：　１．２６（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ、　：）ＣＨＣＨ３）＋実施例 ４．２６〜４．７８（ｍ。
ＬＨ。
）ＣＨ−ＣＨ，）。
実施例５と同様にして　エチルトリフェニルホスホニウ
ムフロミドを用いて　３−エチリデン−２，８−ジメチ
ル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを合
成し、これをエーテルに溶解し。
実施例　１８ 実施例　１９ 実施例６と同様にして　エチル　１−メチル−４−ビペ
リジリデンアセテートの代りにエチル３−キヌクリジリ
デンアセテートを用いてエチル５′−メチル−４′−オ
キソスピロ［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
−３，ｚ−チオラン］−３’−カルボキシレートを合成
した。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２８３．２３７．２１０赤
外線吸収スペクトルに−ト）　ｃｍ−’　：　２９４８
゜１７４８、　１７２８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、　ＴＭＳ内部標準
）δＩ）Ｐｍ　：　１．２０〜１．５６　（ｍ、　６Ｈ
，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，＞ＣＨＣＨ３）。
２．７〜３．１　（ｍ、　６Ｈ，）Ｎ−ＣＨ，−ｘ　３
　）。
４．０−４．２　（ｍ、　３Ｈ，＞ＣＨＣＨ３，−ＣＯ
２ＣＨ２ＣＨ３）実施例２と同様にして　５′−メチル
スピロ［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３
，２′−チオラン］−４′−オンを合成し、エタノール
に溶解し。
塩酸−エタノールを加えることにより対応する塩酸塩と
した。
融点　２０７〜２１０°Ｃ（分解） 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１１．１４１．１２２．
９６赤外線吸収スペクト／ｌ／　（ＫＢｒ　）　ｃｍ−
’　：　３４６４　（ブロード）。
２９５０．２４８０．１７３６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準
）２．６８〜３．２１（ｍ、　２Ｈ，−ＣＨ，−Ｃ−）
。
３．２〜３．９　（７Ｈ，）Ｎ”−ＣＨ２−Ｘ　３．　
）ＣＨＣＨ３）　　　一 実施例　２０ 実施例４と同様にして　２−メルカプトエタノールを用
いて、　　１０．１４−ジメチル−１，１３−ジオキサ
−４−チア−１０−アザジスピロ［４，１，５，２］テ
トラデカンを合成し、イングロパノールに溶解轟 し、　　　のマレイン酸を加えることにより、対応する
マレイン酸塩を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２４３．１８２．１５６赤
外線吸収スペクトルに−ト）　ｃｍ−’　：　２９５０
．１０８８゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　Ｔ
ＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　１．２２．１．２４（ｄ
ｘ２．３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ。
実施例２１ アルゴン雰囲気下、２，８−ジメチル−１−オキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカン−３−オン０．５ｇの塩
化メチレン１０ｍｔ溶液を氷冷し、１，２−エタンジチ
オール０．４５　ｍｌを加える。続いて三フッ化ホウ素
・エーテル錯体２ｍｔを液温を１０℃以下に保ちながら
滴下する。同温度で１時間攪拌後２反応液を２０％水酸
化ナトリウム水溶液３０ｍ４に注入する。
不溶物を戸別し、Ｆ液を酢酸エチルエステルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下に濃縮して得られる残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーニ付シ、クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（容積比　２０：１：０．１
）で溶出することにより、　　１０．１４−ジメチル−
１３−オキサ−１，４−ジチア−１０−アザジスピロ［
４，１，５，２］テトラデカえることにより、対応する
マレイン酸塩を得た。
融点　１１４〜１１５°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ２ｓＮＯｓＳｚとして）Ｃ開　　
Ｈ開　Ｎ開　Ｓ開 理論値　　５１．１８　６．７１　３．７３　１７．０
８実験値　　５０，８７　６，５７　３．６６　１７．
２８質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２５９．２３１．１８
７赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　２
９４０゜１５８４、１０９２．１０６６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−４，ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　１．２３（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ、　〉ＣＨ−ＣＨ５）。
２．７６　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３ ＋／ ＮＨ）。
＼ ３．００〜３．４２　（ｍ、　８Ｈ，）Ｎ”−ＣＨ２−
ｘ　２゜−８−ＣＨ２−ｘ２）、４．０６（ｑ、ＬＨ。
Ｊ＝５．９Ｈｚ、　　）ＣＨ−ＣＨ３）、　　６．０３
（Ｓ、　２Ｈ。
ＣＨ＝Ｃ（Ｘ２） ０２一 実施例　２２ 実施例２１と同様にして　２，８−ジメチル−１−チア
−８−アザスピロ［４，５］］デカンー３−オを用いて
、　　１０．１４−ジメチル−１，４，１３−トリチレ
イン酸のイソパノール溶液を加えることにより対応する
マレイン酸塩を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２７５．２４２．１１０赤
外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　３４
６０　（ブロード）。
２９５０、１５８２．１４７２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　１．４０　（ｄ＋　３Ｈ９Ｊ　＝＝６
．５Ｈｚ、　）ＣＨＣＨｓ　）＋２．８０（ｓ。
３．３０（ｓ。
３．６９　（ｑ。
１．９〜３５ ＋／ ３Ｈ，ＣＨ３−ＮＨ）。
−＼ ４Ｈ，−８−ＣＨ２−Ｘ　２　）。
ＩＨ，Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　　）ＣＨ−ＣＨ３）。
（上記以外に８Ｈ）。
６．２８　（ｓ、　２Ｈ，ＨＣ＝Ｃ（ｘ　２　）実施例
　２３ ルに溶解し、塩酸−エタノールを加えることにより対応
する塩酸塩を得た。
融点　１６４〜１６８°Ｃ 元素分析値（Ｃ，２Ｈ２ｏＮＳＣＩ　＋０．Ｉ　Ｈ２０
、！：　ｔ、　”Ｃ）ＣＦ＝ｌ　　ＨＦ−Ｉ　　ＮｖＡ
ＳＦ、）理論値　　５８．２１　８．２２　５．６６　
１２．９４実験値　　５８．１１　７，９６　５．９２
　１２．９４１ワ６ 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２０９．−鳩１３９，９６
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　３
４８０（ブロード）。
２９３０．２５８０．１６５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　１．４２．１．４４（ｄＸ２．３Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ。
腎 実施例５と同様にして　５′−メチルスピロ［１−アザ
ビシクロ［２，２，２］］オクタンー３，２′−チオラ
ン］４′−オンを用いて、５′−メチル−４′メチレン
スピロ［１−アザビシクロ［２，２，２］　−］オクタ
ンー３，２′−チオランを合成し、エタノ−４，０２（
ｍ、　ＩＨ，）ＣＨ−ＣＨ８）、　４．８８〜５．１０
　（ｍ、　２Ｈ，＞　ＣＨ２）参考例３ 油性水素化ナトリウム（６０％）４ｇを乾燥１．２−ジ
メトキシエタン２００ｍ７に懸濁したところに、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル２３．６　ｇを。
約２０℃で滴下する。滴下後約１時間同温度で攪拌する
。こうして得られる溶液にＮ−エトキシカルボニル−４
−ピペリドン１７．１　ｇを３０℃以下で滴下する。さ
らに２時間攪拌した後１，２−ジメトキシエタンを減圧
下に留去する。残留物に氷水１００ｍｔ、酢酸エチルエ
ステル１００　ｍｌを加え。
振とうした後分層する。水層な１００ｍ１の酢酸エチル
エステルで２回抽出し、有機層を合わせる。
有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧下に溶媒を留去することにより、エチルＮ−エトキシ
カルボニル−４−ビベリジリデンアセテート（無色固体
）２５．７ｇを得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２４１．２１２．１９６．
１６８赤外線吸収スペクトＡ／　（ＫＢｒ　）　ａｍ−
”　：　　２９９０．１７１８゜核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ　　内部標準）δｐｐｍ：　　
１．２８（ｔＸ２．６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、　−ＱＣ）
（ｔｅａｓ実施例２４ 実施例１と同様にして　エチル　８−エトキシカルボニ
ル−２−メチル−３−オキノー１−オキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン−４−カルボキシレート（油状ン
を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　３１３．２８４．２６８．
２３９赤外線吸収スペクトル（−））ａｍ−’：２９９
０，１７７６゜１７３８．１７０４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　１．１８〜１．５０　（ｍ、　９Ｈ，）
ＣＨ−ＯＨ，。
４．０〜４．４　（ｍ、　５　Ｈ，）　ＣＨ−ＣＨｓ　
。
実施例２５゜ エチル　８−エトキジカルボニル−２−メチル＝３−オ
キソ−１−オキサ−８−アザスピロＣ４，５１デカン−
４−カルボキシレート２．７４　ｇをＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ｏ＋＆に溶解し塩化ナトリウム５１
２■、水３１５μ乙を加え１４０〜１５０℃の油浴中で
約２時間加熱攪拌する。氷水３０ａ＋Ｚに注入しクロロ
ホルムで抽出する。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサ／−酢酸エチルエステル（容積比１：１）混
合溶媒で溶出することにより、８−エトキシカルボニル
−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５コ
デカン−３−オン（油状）１．５４ｇを得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２４１．２１２．１９６．
１４０赤外線吸収スペクトルに−ト）　　Ｃｍ−’　：
　２９９０．２９６０１７６４．１７００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｈ、　ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．２８（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、　−０ＣＨｔＣＨａ　）。
１−３２　（ｄ、３　Ｈ，Ｊ　＝７．２　Ｈｚ−）ＣＨ
ＣＨｓ　）ｙ２．３８　（ｓ、　２Ｈ，−ＣＨ，−Ｃ−
）、　３．２８〜３．９０４．０３　（ｑ、Ｉ　Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ、　　）ＣＨＣＨｓ　　）４．１５　（ｑ
、　２Ｈ，Ｊ＝＝７．２Ｉ（ｚ、　　−０ＣＨｔＣＨｓ
　）実施例２６゜ ３．８４〜４．３０　（ｍ、　４Ｈ，−０ＣＨ２ＣＨ３
，＞ＣＨＣＨ，。
実施例２７゜ 実施例３と同様にして反応を行ない、溶離剤として酢酸
エチルエステル−ｎ−ヘキサ／（容積比１：１）を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
８−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（油状
）を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２４４（Ｍ＋１）、　２２
５．１９８赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ａｍ−’　
：　　３４６４（ブロード）。
２９４８．１６８２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準
）δｐ　ｐｍ　：　　１．２０〜Ｉ−３６（ｍ＋　６　
Ｈ９）ＣＨＣＨｓ　ｔ　−０−ＣＨｔ　ＣＨ３）ｚ８−
エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−メチル−１
−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン９３ｒｒ＠
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍ４に溶解し、氷冷
する。油性水素化ナトリウム（６０％）１６．７ｍｇを
加え水冷下３０分間攪拌する。次に。
ヨウ化メチル２６．２μｔを加え、室温で約２４時間攪
拌する。反応混合物を氷水５　ｍｌに注入し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルエステル−ｎ−へキサン（容積比１：１
）混合溶媒で溶出することにより、８−エトキシカルボ
ニル−３−メトキシ−２−メチル−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［４，５］デ力ン４７ｍｇ（油状）を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２５７．２２５．１８０．
１５４赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　
　２９９０．２９５０゜１７０４．１２４２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　　１．２４（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ、　−〇−ＣＨ１ＣＨ３）。
１．２４　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、　）ＣＩ（
−ＣＨｓ　）。
３．３０　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＲｓ　）、３．２０〜
３．８５　（ｍ。
一０ＣＩ（、ＣＨ，） 実施例２８゜ 無水テトラヒドロフラン３５ｍＺに、水素化リチウムア
ルミニウム１．０５　ｇを懸濁させ、０°Ｃに冷却する
。これに１００％硫酸０．９２　ｍｌを１反応液の温度
を０〜７°Ｃに保ちながら滴下する。滴下後。
同温度でさらに３０分間攪拌する。８−エトキシカルボ
ニル−３−メトキシ−２−メチル−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［４，５］デ力ン７１１ｍｇの無水テトラヒド
ロフラフ　７　ｍｌ溶液を、同温度で滴下し、さらに１
時間同温度で攪拌する。エーテル３５＋ｎｔを加え、さ
らに、硫酸ナトリウム１ｏ水和物２，６ｇを徐々に加え
、３０分間攪拌する。白色懸濁液を、パーライトを濾過
助剤として濾過し。
濾過ケーキをエタノール−クロロホルム（１：５）で洗
う。涙液と洗液を合わせて減圧下に濃縮し。
残留物をクロロホルム溶液とし、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。減圧下にクロロボルムを留去し、残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーニ付シ、クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比１０：
１：０．１）混合溶媒を用いて溶出することにより、３
−メトキシ−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザ
スピロ［４，５］デ力ン４００１′ｒ１ｇ（油状）を得
た。これをエーテルに溶解し、塩酸−エタノールを加え
ることにより。
対応する塩酸塩を得た。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９９．１８４．１６８．
１１０赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ａｍ−′：　
３４８０　（ブロード）。
２９６０、２６７５．１６４０．１４７５．１１００核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ　、ＴＭＳ内部
標準）δｐｐｍ　：　　１．１５（ｄ、　３Ｈ，）ＣＨ
ＣＨ３）、　１．５〜２．２（ｍ、　６Ｈ。
３．２２　（８，３Ｈ−−０−ＣＨｓ　）　ｔ　２−９
〜３．４　（ｍｔ　４　”一実施例２９゜ アルゴンＷ囲気下、２−エチル−８−メチル−１−オキ
サ−８−アザスピロ［４，５］デカン−３−オン０．５
３ｇの塩化メチレン３２ｍ７溶液を氷冷し、２−メルカ
プトエタノール３８４μｔを加える。
続いて三フッ化ホウ素・エーテル錯体２．０５　ｍｌを
加える。氷水浴をはずし、室温で１６時間攪拌する。反
応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍ１に、水冷
下に注入する。約１５分間攪拌した後。
分層し、水層をクロロホルムで抽出し１合わせた有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（容積比２０：１：０．１）で溶出するこ
とにより、１４−エチル−１０−メチル−１，１３−ジ
オキサ−４−チア−１０−アザジスピロ［４，１，５，
２１デトラデカン（油状）４６０ｒｎｇを得た。これを
インプロパツール中マレイン酸で処理し、対応するマレ
イン酸塩とした。
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２５７．１９６．１１０核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　０．９−１．２（ｍ、　３Ｈ，：＞Ｃ
Ｈ−ＣＨ，−ＣＨ５）ｔ２．７８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ
ｓ　−＋ＮＨ）。
−ジオキサ−１３−チア−１０−アザジスピロ［４，１
゜５．２コテトラデカンを合成し、インプロパノール中
でマレイン酸を加えることにより、対応するマレイン酸
塩を得た。
融点　１４３−１４５℃ 元素分析値（Ｃ＋５ＨｚｓＮＯｅ　Ｓとして）Ｃ（％Ｉ
Ｈ（％ｌ　　　Ｎ（％Ｉ　　　Ｓ（％）理論値　５３．
４６　　７．０１　　３．９０　　８．９２実験値　５
３．２１　　６，８６　　３．７４　　８．９４質量分
析値（ｍ／ｚ）　：　２４３．２１０核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　
　１．２４（ｄ、　３Ｈ，’Ｊ＝７Ｈｚ、　）ＣＨ−Ｃ
Ｈｓ　）。
実施例３０゜ 実施例４と同様にして、　１０．１４−ジメチル−１，
４４−０（ｓ、４　Ｈ＋　−０−ＣＨｔ　−Ｘ　２　）
　ｔ　６−１８　（ｓ、２　Ｈｐ＞ｃ＝ｃ＜聞。。×２
） 実施例　３１゜ ３．７５〜４．０５　（ｍ、　５　Ｈ。
心ＣＨ。
−Ｏ−ＣＨ２−Ｘ　２　）。
実施例４と同様にして５′　−メチルジスピロ［１−ア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，２’−オキソ
ラン−４′、２″−［１，３］ジオキソランコを合成し
、メタノール中でフマル酸処理し、対応するフマル酸塩
を得た。
融点　１５８−１５９°Ｃ 元素分析値（ＣｔｙＨｔｓＮＯｔとして）Ｃ川　　Ｈ開
　　Ｈ報 理論値　　５７．４５　　７．０９　　３．９４実験値
　　５７．４３　　７．１４　　３．８９質量分析値（
ｍ／ｚ　）　：　２３９．１９６．１３９核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ内部標準）２．８
〜３．３　（ｍ＋　６Ｈ，＞Ｎ”−ＣＨ，−Ｘ　３　）
ｒ　　一 実施例　３２゜ 実施例２９と同様にして　５′−メチルジスピロ［１−
アザビシクロ［２，２，２コオクタン−３，２′オキソ
ラン−４’、　２”−［１、３コオキサチオラン］を合
成し、メタノール中、フマル酸で処理し、対応するフマ
ル酸塩を得た。
融点　１３４−１３６°Ｃ 元素分析値（ＣＩ？　Ｈｚｓ　Ｎｏ６Ｓとして）Ｃ開　
　Ｈ開　　Ｎ開　　Ｓ（９ 理論値　　５４．９７　６．７８　３．７７　８．６３
実験値　　５４．７５　６．７１　　３．７６　８．８
０核磁気共鳴スペルトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内
部標準）２．８〜３．４　（ｍ、　８Ｈ，）Ｎ　Ｈ−Ｃ
Ｈｊ−Ｘ３゜−８−ＣＨ２−）。
旦 ３．８５〜４−４０　（ｍ、３Ｈ＋　Ｃ吃−ＯＣＲ２）
１シ、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶離スるこ
とにより、速く溶出される化合物（異性体Ａ）と、遅く
溶出される化合物（異性体Ｂ）を得た。
それぞれメタノール中、フマル酸で処理することにより
対応するフマル酸塩とした。
理化学的性状 異性体Ａのフマル酸塩 融点　１８４−１８６°Ｃ 元素分析値（ＣＩ？Ｈ２！ｌ　ＮＯ５ｓ、として）実施
例　３３゜ 実施例２９と同様にして、５′−メチルジスピロ［１−
アザビシクロ［２，２，２］　］オクタンー３、２’　
−オキソラン−４′、２″−［１，３コシチオラン］を
合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付実
験値　　５２．５６　　６．３７　　３．５８　　１６
．５５質量分析値（ｍ／Ｚ）　：　２７１．２３８．２
１０核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ
内部標準）６Ｈ，）Ｎ＋）Ｉ−ＣＨ２−Ｘ　３　）。
（ｍ、　６Ｈ１）Ｎ＋Ｈ−ＣＨ，−Ｘ　３　）、　３．
２５　（ｓ、　４Ｈ＋３．３（ｓ、４Ｈ，−８−ＣＨ２
−Ｘ２）、　　３．００（ｑ、ＩＨ。
■ Ｊ−７ＨｚＩ　ｉ””　）　＋　６．４ｓ　（８，２Ｈ
１−８−ＣＨ，−Ｘ２）、４．０８（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７
Ｈｚ。
旦 。〒３）、　６．４８（ｓ、２Ｈ。
融点　１９６−１９７°Ｃ 元素分析値（ｃｔｖ　Ｉ（ｔｓＮＯ５Ｓ２として）Ｃ報
　　Ｈ（％１ 理論値　５２．６９　　６．５０ 実験値　　５２．４７　　６．４２ 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２７１．２３８゜核磁気
共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、１Ｎ開　　　　淳 ３．６１　　　　１６．５５ ３．５２　　　　１６．５９ ＴＭＳ内部標準） 実施例　３４゜ 実施例５と同様にして　５′−メチ／ｌ／　−４’−メ
チレンスピロ［１−アザビシクロ［２，２，２コオクタ
ン−：Ｌ２’−オキソランコを合成し、メタノール中で
フマル酸で処理することにより対応するフマル酸塩とし
た。
融点　１７２−１７３°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ａ　Ｈｔｓ　ＮＯｓとして）Ｃ（至）
　　Ｈ（％ＩＮ（資） 理論値　　６２．１２　　７，４９　　４．５３実験値
　６２．０８　　７．５３　　４．４４質量分析値（ｍ
／ｚ）　：　　１９３，９６核磁気共鳴スペクトル（Ｄ
ＭＳＯｄａ　、ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　１．２
４　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ→０ＣＲ３）＋２．８０
〜３．３０（ｍ＋　６Ｈ，＞Ｎ”Ｈ−Ｃ町Ｘ３）−■ ４．２０〜４．６０（ｍ、　ＩＨ，ｇ”　）。
４．９０（ｍ＋　　ＩＨ。
心！・ の一方）。
オキサ−４，１３−ジチア−１０−アザジスピロ［４，
１，５，２］テトラデカンを合成し、メタノール中でフ
マル酸と処理することにより対応するフマル酸塩とした
。
融点　１５３−１５６℃ 元素分析値（Ｃ＋ａ　Ｈ２ＳＮＯ３Ｓｔとして）Ｃ（飛
　　Ｈ開　　Ｎ（イ） 理論値　　５１．１８　　６．７１　　３．７３実験値
　　５０．７５　　６．７３　　３．６６質量分析値（
ｍ／ｚ）　：　　２５９．２２６．１９８核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６．ＴＭＳ内部標準）δｐｐ
ｍ　：　１．１２〜１．３０　（ｄ　Ｘ　２＋　３　Ｈ
＋　Ｏ”３）。
実施例　３５ 実施例２９と同様にして１０．１４−ジメチル−１２，
４〜２．９　（ｍ、　７Ｈ，ＣＨ，％、　）ｒＸＨ−ａ
ｎｔ−ｘ２）。
２、’Ｊ−３，１（ｍ、２Ｈ，−８−ＣＨ２−）、　３
．２５〜３．７５旦 （ｑ×２．ＩＨ９ＣＣＨ３）、３．８４〜４．４０（ｍ
。
２Ｈ，−０−ＣＨ２−）、　６．５６（ｓ、２Ｈ，＞ｃ
＝ｃ＜−ｘ２）実施例　３６゜ 実施例５と同様にして　２−エチル−８−メチル−３−
メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ
ンを合成し、酢酸エチル中、塩化水素−ジエチルエーテ
ル溶液で処理することにより対対する塩酸塩とした。
融点　１４２°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋□Ｈ，ＣｌＮ０として）Ｃ（％１　　
Ｈ（へ）　　Ｎ報　　Ｃ１報理論値　　６２．１９　　
９．５７　　６．０４　　１５．３０実験値　　６１．
８０　　９．４７　　５．９４　　１５．１５質景分析
値（ｍ／ｚ）　：　１９５．９６赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ）　ａｍ−１：　１６６８核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：
　０．９０（ｔ、　３Ｈ＋　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　＜、Ｃ
”ＣＨｓ　）。
処方例 錠剤 実施例５の化合物０．５重量部及び乳糖４．５重量部を
混合粉砕し、この混合物に乳糖４７．１重量部。
結晶セルロース２２．５１景部及びステアリン酸マグネ
シウム０．４１景部を加えて均一に混合し。
打錠機を用いて加圧成形し、７５Ｉｎｇ／錠の錠剤とす
る。
カプセル剤 実施例１５の化合物０．５重量部及び乳糖４．５重量部
を混合粉砕し、この混合物に乳糖１４．３重量部。
トウモロコシデンプン６０重量部及びステアリン酸マグ
ネシウム２．０重量部を加えて均一に混合する。これを
１カプセル当り２１０　ｒＱｇの割合で３号ゼラチン硬
カプセルに充てんしてカプセル製剤とする。
特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ環；窒素原子が低級アルキル基、低級ア ルカノイル基、又は低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよ いピペリジン環。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子 とスピロ結合していない任意の炭素 原子とが低級アルキレン基を介して 架橋を形成していてもよい。 Ｘ；酸素原子、又は硫黄原子 Ｙ；カニボニル基▲数式、化学式、表等があります▼、
    チオカルボニ ル基▲数式、化学式、表等があります▼、式＞ＣＨ−Ｒ
    ＾５で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、 又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    。 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３；同一又は異って、水素原子
    、低級アルキル基。 Ｒ＾４；水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低
    級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルカノイル基。 Ｒ＾５；ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ 基、低級アルカノイルオキシ基、又は 低級アルカノイルチオ基。 Ｒ＾６及びＲ＾７；同一又は異って、水素原子又は低級
    アルキル基。 Ｚ＾１及びＺ＾２；同一又は異って酸素原子又は硫黄原
    子。 Ａｌｋ；低級アルキレン基。］ で示されるヘテロ環式スピロ化合物又はその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＾１環は窒素原子が低級アルキル基、低級アル
    カノイル基、低級アルコキシカルボ ニル基、又はアミノ基の保護基で置換され ていてもよいピペリジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ ロ結合していない任意の炭素原子とが低級 アルキレン基を介して架橋を形成していて もよい。Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する。）で示さ
    れるヘテロ環イリデン酢酸エステルと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異って水素原子、
    低級アルキル基を、Ｚ＾３及びＺ＾４は同一又は異って
    、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）で示されるヒド
    ロキシ（又はメルカプト）カルボン酸（又はチオカルボ
    ン酸）エステルとを反応させ、必要により保護基を脱離
    させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚ＾３及びＺ＾４は
    前記の意味を有し、Ａ環は窒素原子が低級アルキル基、
    低級アルカノイル基、又は低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよいピペ リジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ ロ結合していない任意の炭素原子とが低級 アルキレン基を介して架橋を形成していて もよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一又は異って
    、水素原子又は低級アルキル基を、Ａ＾２環は窒素原子
    が低級アルカノイル基、低級アルコ キシカルボニル基、又はアミノ基の保護基 を有しているピペリジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ ロ結合していない任意の炭素原子とが低級 アルキレン基を介して架橋を形成していて もよい。Ｒ＾１＾０は水素原子、又は低級アルキル基を
    意味する。） で示されるアルケニル置換ヘテロ環アルコールにヨウ素
    を作用させ、必要により保護基を脱離させることを特徴
    とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾１＾０は前記の
    意味を有し、Ａ＾３環は窒素原子が低級アルカノイル基
    、又は低級アルコキシカルボニル基で置換さ れていてもよいピペリジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ ロ結合していない任意の炭素原子とが低級 アルキレン基を介して架橋を形成していて もよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＾１環は、窒素原子が低級アルキル基、低級
    アルカノイル基、低級アルコキシカル ボニル基、又はアミノ基の保護基で置換さ れていてもよいピペリジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ ロ結合していない任意の炭素原子とが低級 アルキレン基を介して架橋を形成していて もよい。Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一又は異って
    水素原子、低級アルキル基を、Ｚ＾３は酸素原子又は硫
    黄原子を、Ｒ＾１＾０は水素原子又は低級アルキル基を
    意味する。） で示されるエポキシ化合物を環化し、必要により保護基
    を脱離させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾１＾０及びＺ＾
    ３は前記の意味を有し、Ａ環は窒素原子が低級アルキル
    基、低級アルカノイル基、又は低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよいピペ リジン環を意味する。但し、当該ピペリジ ン環の窒素原子とスピロ結合していない任 意の炭素原子とが低級アルキレン基を介し て架橋を形成していてもよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。
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