NO171109B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske spiroforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske spiroforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO171109B
NO171109B NO884406A NO884406A NO171109B NO 171109 B NO171109 B NO 171109B NO 884406 A NO884406 A NO 884406A NO 884406 A NO884406 A NO 884406A NO 171109 B NO171109 B NO 171109B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
atom
formula
denotes
compound
Prior art date
Application number
NO884406A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884406D0 (no
NO171109C (no
NO884406L (no
Inventor
Shin-Ichi Tsukamoto
Hitoshi Nagaoka
Shinji Usuda
Masatomi Harada
Toshinari Tamura
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of NO884406D0 publication Critical patent/NO884406D0/no
Publication of NO884406L publication Critical patent/NO884406L/no
Publication of NO171109B publication Critical patent/NO171109B/no
Publication of NO171109C publication Critical patent/NO171109C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye heterocykliske spiroforbindelser og salter derav som er nyttige som legemidler for forhindring og behandling av sykdommer, i særdeleshet forårsaket av nervedegenerering.
Acetylcholin er kjent som en neurotransmitter som spiller en viktig rolle ved oppfattelsen og i mentale funksjoner i sentralnervesystemet. Nedsettelse av cholin-funksjonen er antatt å forårsake neurologiske og psykotiske symptomer i Alzheimers sykdom, senil dementia av Alzheimer-type, Huntingtons chorea, Picks sykdom og senil dyskinesia.
I særdeleshet betraktes intellektuelle svekkelser (vedrør-ende hukommelse og oppfatning) å være et resultat av ned-satte funksjoner av acetylcholin-relatert sentralnerve-system. En acetylcholinesteraseinhibitor slik som fysostig-min, en forløper for acetylcholin slik som cholin, og lecitin, eller en acetylcholinreseptoragonist slik som arecolin, er blitt anvendt i kliniske forsøk med disse sykdommer (se f.eks. S. Hirai; Clinical Neurology, _1, 200
(1983)). Imidlertid medfører disse legemidler ingen terapeutisk fordel, de har alvorlige bivirkninger og et snevert område av den effektive dose. Under disse omstendigheter har det vært et behov for et nyttig legemiddel som er selektivt i stand til å aktivere cholinergt sentralnerve-system og som er effektivt for behandling av de ovenfor angitte sykdommer med liten bivirkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved den nedenfor angitte formel (I), er enkelte piperidin-(eller piperidin-med spesifisert bro)-tetrahydrofuran (eller tetrahydrothiofen) type spiroforbindelser. l-oxa-8-
azaspiro 4,5 decanstruktur (
) er i og for seg kjent som beskrevet i f.eks. Chem. Abstr. 50, 13899i. I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det imidlertid innbefattet de hvori spirostrukturdelene i seg selv er nye. Aktuelle kjente, lignende forbindelser er f.eks. 2,2,6,9-tetramethyl-l-oxa-8-azaspiro [4,5"] decan (Chem. Abstr. 70, 96659r) og 6,8,9-trimethyl-4-oxo-l-oxo-8-azaspiro [4, 5] decan, (Chem. Abstr. 7_4, 111879r)
og videre, 6,8,9-trimethyl-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro-[4, 5^ decan
(Chem. Abstr. 79, 126292W), Også forbindelser av generell formel
1
er beskrevet i US patentskrift 3 i. 305.556. De ovenfor angitte litteraturhenvisninger og patentskrifter har imidlertid ikke beskrevet noen anvendelse av disse for å forhindre og/eller behandle sykdommer forårsaket av den ovenfor angitte nervesystemdegenérering.
Forbindelsene tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse, er representert ved!følgende generelle formel (I): hvori
(^C betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet kan ha substituenter valgt fra Cx-C4 alkyl, C^-C^ alkanoyl eller C1- C4 alkoxycarbonyl, og hvor nitrogenet i piperidinringen er bundet til meta- eller parastilling i forhold til det felles karbonatom i det kondenserte ringsystem (eller 1 azabicyclo[2,2,2]-oktan hvor nitrogenatomet er i metastillingen i forhold til det felles karbonatom i ringsystemet),
X betegner et oxygenatom eller et svovelatom,
Y betegner en carbonylgruppe
en thiocarbonylgruppe, en gruppe av formel en gruppe av formel eller en gruppe av formel
R<1>, R2 og R3, som er lik eller forskjellig, betegner hver et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe,
R4 betegner et hydrogenatom, en karboxylgruppe eller en C^-C^-alkoxycarbonylgruppe,
R5 betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercapto-gruppe eller en C1- C4 alkoxygruppe,
R<6> og R<7>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et hydrogenatom eller en C1- C4 alkylgruppe,
Z<1> og Z<2>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et oxygenatom eller et svovelatom,
Alk betegner en C^-Ca alkylengruppe; eller et salt av forbindelsen av formel (I).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved generell formel (I), er i stand til å danne salter, og disse salter er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme. Illustrative eksempler innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre;
salter med organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, methansulfonsyre og ethan-sulfonsyre, og salter med sure aminosyrer slik som aspara-gin- og glutaminsyrer.
Enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inne-holder asymmetrisk carbonatom eller dobbeltbinding i mole-kylet (avhengig av typen av involverte substituentgrupper)
og eksisterer således som et flertall av optiske og geometriske isomerer. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle disse isolerte isomerer og enhver blanding derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstillingsmetoder for forbindelsene av formel (I). Disse forbindelser er spiroforbindelser konstruert ut fra en nitrogen-holdig heteroring og en oxolanring med forskjellige substituentgrupper derpå og kan således fremstilles via forskjellige syntesemetoder tilpasset for den individuelle kjemiske struktur.
Metode 1
Metode 2
Metode 3
Metode 4 Metode 5 Metode 6
Metode 7
Metode 8 Metode 9
(hvori A, R<1>, R2, R3, R<4>, R5, R<6>, R<7>, X, Y, Z<1>, Z<2> og Alk er som ovenfor definert; ring A-'- betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet eventuelt kan være substituert med en C^-C4 alkyl-, en C^-C^ alkanoyl-, en C^-C4 alkoxycarbonyl-eller en beskyttende gruppe for aminer; og hvori nitrogenatomet kan være forbundet med et hvilket som helst stillingscarbon (som ikke er det felles carbonatom av spirostrukturen) via c. -CU alkylen;
ring A<*> betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet er substituert med C^- C^ alkanoyl, C^-C4 alkoxycarbonyl eller en beskyttende gruppe for aminer; og hvori nitrogenatomet kan være forbundet med et hvilket som helst stillingscarbon (som ikke er det felles carbonatom av spirostrukturen) via C.-C, alkylen;
ring A<J> betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet eventuelt kan være substituert med C^-C^ alkanoyl eller C^-C4 alkoxycarbonyl, og hvori nitrogenatomet kan være forbundet med et hvilket som helst stillingscarbon (som ikke er det felles carbonatom av spirostrukturen) via
C1-C3 alkylen;
ring A<4> betegner en piperidinring som en ringstruktur hvori nitrogenatomet ikke bærer noen substituent (dvs. A<4>
betegner ikke
men betegnerY<1> er et radikal representert ved
Z<3> og Z<4> er lik eller forskjellig og er oxygenatom eller svovelatom; R 8 og R^ er lik eller forskjellig lavere alkyl; R-*-0 er et hydrogenatom eller er C1_C4 alkyl; R^ er et hydrogenatom eller lavere alkyl; R^<2> er et hydrogenatom, C1~C4 alkyl, carboxyl eller C^- C^ alkoxycarbonyl; R-^3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 5 carbon-atomer; R-!-4 er lavere alkyl; R-^ er hydroxyl, mercapto, lavere alkoxy eller lavere alkylthio; Ph er fenyl; og R^ og R^<7> er lik eller forskjellig og er hydrogen eller lavere alkyl.
I det etterfølgende beskrives de ovenfor angitte fremstillingsmetoder.
Metode 1
Det finnes mange cykliseringsprosesser for fremstilling av forbindelsene av formel I. Forbindelser representert ved generell formel (Ia), kan fordel-aktig syntetiseres ved cyklisk kondensasjon mellom en ester av en cycloalkyliden-eddiksyre (II) og en ester av en hydroxy-(eller mercapto)-alkyl-(thio)-carboxylsyre (III), etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe om nødven-dig.
Ved denne metode tillates en forbindelse (II) og et alkalimetallsalt av en forbindelse (III) å reagere, eller en forbindelse (II) og en forbindelse (III) tillates å reagere i nærvær av en base hvori de to reaktanter anvendes i ekvimolare mengder, eller hvori en av reaktantene anvendes i et svakt overskudd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel under av-kjøling eller.ved romtemperatur. Egnede løsningsmidler er aprotiske forbindelser slik som dimethylsulfoxyd, benzen, toluen, xylen, diklormethan, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, diklorethan, kloroform og carbontetraklorid. Blant disse er dimethylsulfoxyd eller tetrahydrofuran de mest foretrukne. Alkalimetallsaltet av forbindelse (III) kan erholdes ved omsetning av en forbindelse (III) med en base, slik som natriumhydrid, fortrinnsvis under vannfrie betingelser. Den samme type av base kan anvendes ved omset-ningen av en forbindelse (II) og en forbindelse (III) i fri form.
Enhver type av beskyttende grupper som vanligvis anvendes for aminogrupper, kan anvendes ved reaksjonen. Disse innbefatter grupper av urethantype (f.eks. t-butoxy-carbonyl), grupper av acyltype (eksempelvis formyl, acetyl og propionyl) og grupper av benzyltype (f.eks. benzyl, benzhydryl og trityl). Fjerning av disse beskyttende grupper kan utføres etter vanlige metoder; i nærvær av en syre eller base for de av urethantype, i nærvær av en base for de av acyltype, og ved katalytisk reduksjon for de av benzyltype. Saltsyre, trifluoreddiksyre og hydrobromsyre/eddiksyre kan nevnes som anvendt syrekatalysator, og natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd kan nevnes som base-katalysator.
Forbindelser (II) som beskrevet i referanseeksempel 3, kan erholdes ved omsetning av en oxo-heterocyklisk forbindelse som bærer en beskyttende gruppe, lavere alkyl, lavere alkanoyl og lavere alkoxycarbonyl, med et lavere alkyldialkylfosfonoacetat i et inert løsningsmiddel (f.eks. dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran) i nærvær av en base under avkjøling eller ved romtemperatur, eller ved den normale Wittig-reaksjon, etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe.
Metode 2
Spiroforbindelser av 3-jod-heterocyklisk type representert ved generell formel (Ib), kan fremstilles ved jodering av en alkenylsubstituert, heterocyklisk alkohol representert ved generell formel (IV), etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe om nødvendig.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved oppløsning av en forbindelse (IV) i et inert, organisk løsningsmiddel, tilsetning av en vandig, alkalisk løsning av jod i mer enn støkiometrisk mengde, hvorpå den resulterende blanding holdes under avkjøling eller ved romtemperatur.
Egnede organiske løsningsmidler er aprotiske forbindelser, slik som diklormethan, diklorethan, kloroform, carbontetraklorid, benzen, toluen, xylen og dimethylsulfoxyd, og natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd, kan nevnes som eksempler på den alkaliske forbindelse.
Typene av beskyttende grupper og metoder for fjerning av disse er de samme som angitt for metode 1.
Forbindelser (IV) (utgangsmateriale) er nye forbindelser som lett kan erholdes som vist i den etterfølg-ende reaksjonsformel, ved innvirkning av et Grignard-reagens fremstilt fra et alkenylhalogenid og magnesium på vanlig metode, på en oxo-heterocyklisk forbindelse
(hvori ringen A<2>, R"*", R<2>, R^ og R-'-<0> er som ovenfor definert; og B er et halogenatom).
Metode 3
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved generell formel (Ic), kan syntetiseres ved å under-kaste en epoxyforbindelse av generell formel (V) en cykliseringsreaksjon, etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe om nødvendig.
Denne cyklisering utføres ved virkningen av en Lewis-syre (slik som tinntetraklorid, titantetraklorid og bortrifluorid/diethyletherkompleks) på en forbindelse (V) oppløst i et inert organisk løsningsmiddel, etterfulgt av tilsetning av en base.
Egnede organiske løsningsmidler er aprotiske forbindelser slik som diklormethan, diklorethan, kloroform, carbontetraklorid, benzen, toluen, xylen og dimethylsulfoxyd. Basen kan være en hvilken som helst forbindelse som kan oppfange den dannede saltsyre og metallsalt, og illustrative eksempler er organiske baser slik som triethylamin, trimethylamin, pyridin, picolin, lutidin og dimethylanilin; og uorganiske baser slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat og kaliumcarbonat.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
Typene av beskyttende grupper og metoder for fjerning av disse er hovedsakelig de samme som beskrevet for metode 1.
Metode 4
Forbindelsene representert ved generell formel (le), kan syntetiseres ved decarboxylering av en tilsvarende forbindelse (Id) som bærer carboxyl eller lavere alkoxycarbonyl som substituentgruppe ved 4-stilling.
Decarboxyleringsreaksjonen utføres ved oppvarming (fortrinnsvis oppvarming under tilbakeløpskjøling) i nærvær av en syre. Når substituentgruppen er en lavere alkoxycarbonyl, kan en fremgangsmåte tilpasses hvori utgangsmateri-alet(Id) oppløses i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. dimethylformamid og dimethylsulfoxyd), og denne løsning oppvarmes i nærvær av en ekvimolar eller større mengde natriumklorid. Når fremgangsmåten ifølge metode 1 etterfølges av denne metode, behøver reaksjonsproduktet i det foregående trinn ikke å isoleres, men kan oppvarmes i form av en sur, vandig løsning for direkte omdannelse til forbindelse (le).
Metode 5
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles via reduksjon, og forskjellige reduksjonsprosesser kan tilpasses avhengig av typen av radikal som skal reduseres.
Metode 5 er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser (If) som bærer hydroxyl som substituent
ved 3-stilling, ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse hvori 3-stillingen er carbonyl.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. alkoholer slik som methanol, ethanol og isopropanol, tetrahydrofuran og dioxan) ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur, under anvendelse av et reduksjonsmiddel som selektivt kan redusere carbonylgruppen ved 3-stilling (en borhydridforbindelse slik som natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid).
Metode 6
N-lavere alkylforbindelser representert ved generell formel (Ih), kan også syntetiseres ved reduksjon av et utgangsmateriale (lg) som bærer en lavere alkylgruppe som substituentgruppen ved N-stillingen.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løs-ningsmiddel (f.eks. ether, tetrahydrofuran og dioxan) under anvendelse av en aluminiumhydridforbindelse som reduksjonsmiddel (slik som lithiumaluminiumhydrid) ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur.
Metode 7
N-methylforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved generell formel (li), kan syntetiseres ved reduksjon av en forbindelse (III) som bærer en urethantype substituent ved N-stillingen.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, ether og dioxan) under anvendelse av aluminiumhydrid som reduksjonsmiddel (fremstilt fra lithiumaluminiumhydrid og svovelsyre) ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur, eller under avkj øling.
Metode , 8
Cykliske ketaler representert ved generell formel (Ik), kan syntetiseres ved metoder som vanligvis anvendes for fremstilling av cykliske ketaler. Eksempelvis tillates en tilsvarende carbonylforbindelse representert ved generell formel (Ij) å reagere med en forbindelse (VIII) slik som en glycol, en hydroxyalkanthiol eller en alkandithiol, eller med en epoxyforbindelse (IX) under dannelse av en forbindelse (Ik).
Reaksjonen utføres ved oppløsning av en forbindelse (Ij) og en ekvimolar eller overskytende mengde av en forbindelse (III) i et inert, organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et løsningsmiddel tilpasset for azeotrop dehydratisering slik som benzen, toluen og xylen) og oppvarming av løsningen under tilbakeløpskjøling i nærvær av en syrekatalysator for å bevirke dehydratisering (fortrinnsvis under anvendelse av en Dean-Stark azeotrop dehydratiseringsapparatur). Som syrekatalysator kan det anvendes adipinsyre, oxalsyre og pyridin-hydroklorid, men anvendelse av p-toluensulfonsyre foretrekkes. Hvis reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan, diklorethan, kloroform, carbontetraklorid, ether, dioxan og tetrahydrofuran i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid/diethyleter og tinntetraklorid) kan prod-
uktet erholdes uten dehydratisering eller oppvarming. Når en epoxyforbindelse (IX) anvendes som utgangsmateriale, utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel (f.eks. diklormethan, diklorethan, kloroform og carbontetraklorid)
i nærvær av tinnklorid eller bortrifluorid/etherkompleks ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur, eller i nærvær av tetraethylammoniumbromid-ved 80 til 150°C i en autoklav.
Metode 9
Forbindelser av generell formel (Im) som har en alkylidengruppe ved 3-stillingen, kan syntetiseres ved omsetning av en tilsvarende forbindelse (II) hvori 3-stillingen er carbonyl, med et alkyltrifenylfosfolan (X).
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert, aprotisk, organisk løsningsmiddel (slik som dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran, ether, dioxan, benzen, toluen og xylen) under avkjøling eller ved en for-høyet temperatur under anvendelse av en molar eller overskytende mengde av forbindelse (X). Forbindelsen (X) kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende alkyltrifenyl-fosfoniumhalogenid med en ekvimolar eller overskytende mengde av en base i samme løsningsmiddel som ovenfor angitt, under avkjøling eller oppvarming. Som base kan det fortrinnsvis anvendes natriumhydrid eller n-butyllithium.
Andre metoder
Mange andre metoder kan anvendes for fremstilling av forbindelsene av formel I.
Eksempelvis kan estere syntetiseres ved omsetning av en tilsvarende carboxylsyre eller et reaktivt derivat derav med en lavere alkohol eller et reaktivt derivat derav (f.eks. et lavere alkylhalogenid) i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel eller en base om nødvendig, eller ved andre vanlig anvendte forestringsteknikker. Derimot kan forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en fri carboxylgruppe, avledes fra en tilsvarende ester ved hydrolyse. Thiocar-boxylsyrer og estere derav kan fremstilles på lignende måte.
Forbindelser hvori 3-stillingen er thiocarbonyl, kan også syntetiseres (forskjellig fra metode 1) ved virkningen av fosforpentasulfid eller et Lawessons reagens (fortrinnsvis anvendt når ikke noen amid- eller ester-binding er til stede) på en forbindelse hvori 3-stillingen er carbonyl.
Forbindelser som bærer lavere alkyl som substituentgruppe ved N-stillingen, kan avledes fra en tilsvarende fri nitrogenforbindelse ved den vanlige N-alkyler-ingsmetode under anvendelse av et lavere alkylhalogenid eller lignende, eller ved virkningen av et lavere alkyl-aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid. Forbindelser som bærer lavere alkanoyl som substituentgruppe ved N-stillingen, kan avledes fra en tilsvarende fri nitrogenforbindelse ved den vanlige amideringsmetode under anvendelse av en lavere alkansyre eller et reaktivt derivat derav i nærvær av en base om nødvendig.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som bærer mercaptosubstituentgruppe ved 3-stillingen, kan syntetiseres ved sulfonering av en tilsvarende forbindelse som bærer hydroxysubstituentgruppe ved 3-stillingen (som eventuelt kan ha en beskyttende gruppe), etterfulgt av virkningen av en thiocarboxylsyre (slik som thioeddiksyre,' CH3CO-SH), hydrolyse og fjerning av den beskyttende gruppe om nødven-dig; eller ved dannelse av en tilsvarende N-alkylforbindelse i henhold til metode 6 eller metode 7.
Forbindelser som bærer en thioethersubstituent-gruppe ved 3-stillingen, kan avledes fra mercaptoforbind-elsen erholdt ovenfor, eller et alkalimetallsalt derav, ved virkningen av et lavere alkylhalogenid eller et lavere alkylsulfonat (fortrinnsvis p-toluensulfonat) i nærvær av en base om nødvendig.
Forbindelser som bærer en ethersubstituentgruppe ved 3-stillingen, kan avledes fra en tilsvarende 3-hydroxy-forbindelse ved virkningen av et lavere alkylhalogenid (f.eks. et lavere alkyljodid) i nærvær av en base, etterfulgt av fjerning av den beskyttende gruppe om nødvendig; eller ved dannelse av en tilsvarende N-alkylforbindelse i henhold til metode 6 eller metode 7.
Forbindelsene (I), således fremstilt ifølge oppfinnelsen, isoleres og renses i fri form eller som et salt (salter kan erholdes ved vanlig anvendte saltdannende reaksjoner).
Isolering og rensing utføres ved vanlig anvendte kjemiske operasjoner slik som væske/væskeseparasjon, ekstraksjon, konsentrering, krystallisering, filtrering, omkrystallisering og forskjellige typer av kromatografi.
Som ovenfor angitt, kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen erholdes i forskjellige isomeriske former (slik som geometriske isomerer, racemisk forbindelse, optiske isomerer og diastereomerer), enten alene eller som en blanding derav. Geometriske isomerer kan separeres ved riktig valg av utgangsmateriale eller ved anvendelse av forskjellen i fysiokjemiske egenskaper blant isomerene. Optiske isomerer og diastereomerer kan separeres ved riktig valg av utgangsmateriale, ved den generelle racemiske separasjonsteknikk (f.eks. som fører til diastereomere salter med en optisk aktiv syre slik som vinsyre, etterfulgt av optisk oppløsning), eller ved teknikker vanlig anvendt for diastereomer separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisering og kromatografi).
Når enkelte av de ovenfor beskrevne preparative metoder skal anvendes i rekkefølge, kan reaksjonstrinnene uten noen videre forklaring angående beskyttende grupper -også utføres med beskyttende grupper bundet dertil.
Forbindelsene av formel (I) virker direkte på muscarinisk acetylcholinreseptor og har således evne til å aktivere cholinerg funksjon i sentralnervesystemet.
Aktiviteter av cholinacetyltransferase, acetyl-cholinesterase i pasienter med Alzheimer type dementia (heretter angitt som "ATD") reduseres signifikant i enkelte hjerneregioner slik som hippocampus, amygdala, hjernebark
(se Davies, P., Maloney, A.J.F., Lancet, ii, 1043 (1976)); imidlertid finnes ingen signifikant forandring av aktiviteter av glutaminsyre-decarboxylase, tyrosinhydrox-ylase, dopamin-beta-hydroxylase, monoaminoxydase, etc.
Disse observasjoner antyder at funksjonell nedsettelse av cholinergt nervesystem fant sted i den glovale hjerne-region (se Davies, P.; Brain Res. 171, 319 (1979)). Enn videre er det antatt at mangler ved hukommelse og orientering når det gjelder ATD eller senil dementia, har en nær relasjon til funksjonell reduksjon eller tap av acetyl-cholinerg nerve (se Whitehouse, P.J. et al., Science 215, 1237, (1982); Perry, E.K. et al., Brit. Med. J. 2, 1457
(1978)).
Muscariniske reseptorer klassifiseres i to typer av undertype, Mj_ og M2 (Trends Pharmacol. Sei. Suppl. (1984)). M-L-subtypen eksisterer hovedsakelig i cerebral cortex, hippocampus, corpus striatum og ganglion for sympa-tetisk nerve, og M2-subtypen eksisterer hovedsakelig i cerebellum og enkelte perifere vev slik som glattmuskler, hjertemuskel, kjertler, etc. (Vickroy, T.W. et al., Fed. Proe, 43, 2785 (1984)). Fra resultater av dyreforsøk er . det antatt at M-^-subtypen har relasjon til lære- og huske-funksjonen (se Caufield, M.P. et al., J. Pharm. Pharmacol. 35, 131 (1983)) og at M2-subtypen har relasjon til hjerte-inhibering, tremor, etc. (se Mutschler, E., Lambrecht, G., Trends Pharmacol. Sei. Suppl., 3_9_ (1983), Palacios, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 125, 45 (1986)).
Det er således antatt at muscarinisk agonist med M-j^-reseptorselektivitet kan forbedre intellektuelle svekkelser slik som tap av hukommelse, tap av orientering når det gjelder senil dementia.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har selektiv affinitet overfor Mx-reseptorer og er således anvend-bare for behandling av sykdommer forårsaket av sentralnerve-systemdegenerering (i særdeleshet sykdommer forårsaket av reduksjon av acetylcholinfunksjon), slik som ATD, ATD-type senil sementia, Huntingtons chorea, Picks sykdom, etc.
Effektene av foreliggende forbindelser ble bestemt med hensyn til forbedring av amnesia, fremkallelse av tremor og inhibering av "^H-ligands evne til å finne frem til membraner i rottehjerne. Oxotremorin og arecolin (typiske muscarinreseptoragonister) ble anvendt som sammenligningsforbindelser, og resultatene er vist i tabell 1. 1) Forbedring av amnesia forårsaket av scopolamin i rotter: Forbedrende virkning av forbindelsene på amnesia forårsaket ved intraperitoneal administrering (1 mg/kg) av scopolamin-hydrobromid ble bestemt i henhold til metoden beskrevet i "Jarvik, M.E. et al., Psychol. Resp. 21, 221
(1967)". Testforbindelsene ble administrert subkutant samtidig med administrering av scopolamin-hydrobromid.
Fremkallelse av tremor i mus:
Forbindelsene ble administrert subkutant i mus. Den minimale effektive dose for å forårsake tremor ble bestemt.
3) Affinitet for muscarinisk reseptor:
Testene ble utført praktisk talt i overensstemm-else med en metode beskrevet i "Watson, M. et al., Life Science 31./ 2019 (1982)" med hensyn til affiniteten av [3H]- . pirenzepin overfor M-^-reseptor i rotte-cerebralcortex, og en ytterligere test ble foretatt i henhold til metoden ifølge "Yamamura, H.I., Snyder, S.H., Proe. Nat. Acad.
Sei., U.S.A., 71(5), 1725 (1974)" over affiniteten av [3H] kinuclidinylbenzylat (QNB) overfor I^-reseptoren av rottecerebellum.
Fra tabell I er det tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser glimrende farmakologisk effekt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Enkelte av utgangsmaterialene anvendt ved syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser. Preparative metoder for disse nye forbindelser er beskrevet i referanseeksemplene.
Eksempel 1
I en tre-halskolbe utstyrt med et termometer, dråpetrakt og calciumkloridrør ble det innført 4 g 60% oljeaktig natriumhydrid, og oljekomponenten ble vasket av ved behandling med n-hexan. 150 ml vannfri ether ble tilsatt til residuet, blandingen ble omrørt grundig, og 50 ml av en etherisk løsning inneholdende 11,8 g ethyllactat ble deretter tilsatt ved 5 til 10°C. Utvikling av hydrogengass avtok etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etheren ble destillert fra under redusert trykk, 80 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til residuet, den resulterende løsning ble avkjølt til ca. 15°C, og 18,3 g ethyl-l-methyl-4-piperidylidenacetat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i ca. 20 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann, konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt inntil pH falt til ca. 4, og natriumbicarbonat ble deretter tilsatt for å gjøre løsningen svakt basisk. Til denne vandige løsning ble det tilsatt natriumklorid inntil met-ning, den således erholdte, mettede løsning ble ekstrahert tre ganger med 300 ml kloroform, og det kombinerte ekstrakt ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdestillering av kloroformen under redusert trykk fra den tørkede løsning ga 16 g av en oljeaktig blanding inneholdende dimethylsulfoxyd. Denne ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol/konsentrert ammoniakk (10:1:0,1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 2,9 g ethyl-2,8-dimethyl-3-oxo-l-oxa-8-azaspiro[ 4. 5^ decan-4-carboxylat som et fast materiale.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Massespektrum (m/z): 255, 181, 136
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3500 (bred), 1672, 1552 NMR-spektrum (CDClj; intern standard: TMS), & ppm: 1,16-1,48 (m, 6H, -OCH2C<H>2C<H>3, C-CH3),
Eksempel 2
3,08 g ethyl-2,8-dimethyl-3-oxo-l-oxa-8-azaspiro-{4. 5]decan-4-carboxylat ble oppløst i 50 ml IN HC1, og
løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer.
Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter avkjølt på et is-vannbad og gjort basisk ved tilsetning av 20% vandig løsning av kaustisk soda. Denne alkaliske løsning ble ekstrahert tre ganger med ca. 80 ml kloroform, dg det erholdte ekstrakt ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk fra den tørkede løsning ga 2 g av gult residuum som ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol (20:1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,8 g 2,8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro [4. 5~}~ decan-3-on som en olje. Denne ble oppløst i ether, og ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt under dannelse av dets hydroklorid som krystaller.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 179-181°C (spaltn.)
Elementæranalyse: (C^0H^gN02<Cl>)<:>
Massespektrum (m/z): 183,110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3500 (bred), 2400-2700, 1754
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), $ ppm: 1,30 (d, 3H, J=7,2Hz, C-CH3), 1,8-2,5 (m, 4H, Eksempel 3
Til en løsning av 200 mg 2,8-dimethyl-l-oxa-8-aza-spiro [4.5]-decan-3-on i 7 ml ethanol ble det tilsatt 25 mg natriumborhydrid ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et is-vannbad, ble surgjort ved tilsetning av 6N HC1 (til ca. pH 4) og ble omrørt i ca. 20 minutter med is-vannbadet fjernet. Ethanol ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løs-ningsmiddel av kloroform/methanol/kons. ammoniakk (5:1:0,1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 200 mg 3-hydroxy-2,8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan som olje. Denne ble oppløst i ether, og ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt til denne løsning under dannelse av hydrokloridet som hvite krystaller.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 174-178°
Elementæranalyse (C10H2oN02cl):
Massespektrum (m/z): 185, 168, 110
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), <Jppm: 1,25 (m, 3H, C-CH3), 1,6-2,6 (m, 6H, Eksempel 4
En blanding av 730 mg 2,8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan-3-on, 2,25 ml ethylenglycol, 836 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat og 30 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer med en Dean-Stark azeotrop dehydratiseringsapparatur, og reaksjonsblandingen ble helt over i 30 ml av en vandig løsning inneholdende 1,26 g natriumbicarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi på silicagel eluert med et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol/kons. ammoniakk (20:1:0,1 på volumbasis) under dannelse av 640 mg 10,14-dimethyl-l,4,13-trioxa-10-azaspiro [4.1. 5. 2~\tetradecan som olje. Denne ble oppløst i isopropanol, og en løsning av maleinsyre i isopropanol ble tilsatt for å omdanne forbindelsen til det tilsvarende maleat som ble omkrystallisert fra diklormethan/ether.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 106-108°C
Elementæranalyse (ci6<H>25<N0>7^:
Massespektrum (m/z): 227, 182, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3500, 2960, 2710, 1590 NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), S ppm:
1,15 (d, 3H, J=6,3 Hz, C-CH3), 1,9-2,1 (m, 6H,
Eksempel 5
272 mg 60% oljeaktig natriumhydrid anbrakt i en kolbe, ble behandlet med n-hexan i en argongassatmosfære for å vaske av oljekomponenten, og det gjenværende hexan ble destillert fra under redusert trykk. 8 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til residuet, blandingen ble oppvarmet til 60 til 70°C i en time, den således erholdte blekgrønne løsning ble isavkjølt, og 2,43 g methyltrifenylfosfonium-bromid ble tilsatt. Oppvarming av blandingen ved ca. 40°C brakte det faste materiale i oppløsning, under dannelse av en gulrød løsning. Denne ble avkjølt til ca. 30°C, 590 mg 2 , 8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro [4. 5] decan-3-on ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter helt over i 50 ml isvann, den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk fra den tørkede løsning ble residuet renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løs-ningsmiddel av kloroform/methanol (10:1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 320 mg 2,8-dimethyl-3-methylen-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan som olje. Denne ble oppløst i ether, og ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt til løsningen under dannelse av det tilsvarende hydroklorid som krystaller.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 190-191°C
Elementæranalyse ( C-, H20N0C1 «0, 3H20) :
Massespektrum (m/z): 181, 166, 96
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ppm: 1,30 (d, 3H, J=5,4Hz, C-CH3), 1,6-2,4 (m, 4H,
På lignende måte ble fumaratet (smp. 104-106°C) erholdt.
Eksempel 6
Til en tre-halskolbe utstyrt med et termometer, dråpetrakt og calciumkloridrør ble det tilsatt 1,04 g 60% oljeaktig natriumhydrid, og oljekomponenten ble vasket av ved behandling med n-hexan. 35 ml vannfri ether ble tilsatt til residuet, blandingen ble grundig omrørt, og 15 ml av en etherisk løsning inneholdende 3,2 g ethylthiolactat ble deretter tilsatt ved 5 til 10°C. 20 ml methanol ble tilsatt ved 5 til 10°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlene ble destillert fra under redusert trykk, 20 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til residuet, den resulterende løsning ble avkjølt til 15°C, og 4,76 g ethyl-l-methyl-4-piperidylidenacetat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml isvann, konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH falt til ca. 4, og natriumbicarbonat ble deretter tilsatt for å gjøre løsningen svakt alkalisk
(pH = ca. 8). Denne vandige løsning ble ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform, og det kombinerte ekstrakt ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdestillering av kloroform under redusert trykk fra den tørkede løsning ga 7,84 g av en orange-rød olje som ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løs-ningsmiddel av kloroform/methanol/kons. ammoniakk (30:1:0,1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,89 g ethyl-2,8-dimethyl-3-oxo-l-thia-8-azaspiro-[4.53decan-4-carboxylat som fast materiale. Dette ble opp-løst i ether, og ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt til løsningen under dannelse av hydrokloridet.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 161-164°C
Elementæranalyse (C-^H^SCl• 0,8H20):
Massespektrum (m/z): 271, 238, 225, 197
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3540, 3470, 1660, 1620 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), fi ppm: Eksempel 7
2, 8-dimethyl-l-thia-8-azaspi.ro [4. 5]decan-3-on ble fremstilt (olje) og deretter omdannet til hydrokloridet på samme måte som beskrevet i eksempel 2.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 210-213°
Elementæranalyse (C10H18N0SC1* 0,5H20):
Massespektrum (m/z): 199, 166, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3500, 2950, 2700, 17536 NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), Sppm:
1,44 (d, 3H, J=7,2Hz, C-CH3), 1,9-2,8 (m, 4H,
Eksempel 8
3-hydroxy-2,8-dimethyl-l-thia-8-azaspiro [4.5]-decan ble fremstilt (olje) og ble deretter omdannet til hydrokloridet på samme måte som beskrevet i eksempel 3.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 225-229°C
Massespektrum (m/z): 201, 168, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm"<1>: 3400, 2970, 2930, 2700 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ ppm: 1,32 (d, 3H, J=7,2Hz, C-CH3), 1,8-2,7 (m, 6H, Eksempel 9
Ethyl-5 1 -methyl-4 ' -oxospiro-[l-azabicyclo-[2.2.2]octan-3,2<1->oxolan]-3<1->carboxylat ble fremstilt på stort sett samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at ethyl-3-kinuclidylidenacetat ble anvendt istedenfor l-methyl-4-piperidylidenacetat.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Massespektrum (m/z): 268, 267, 221, 194, 166 IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3480, 2990-2890, 1745, 1675
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), & ppm:
1,30 (t, 3H, J=7,2Hz, -OCH2CH3), 1,43 (d, 3H, J=6,3Hz, Eksempel 10 5 1 -methyl-spiro-[l-azabicyclo [2.2. 2^octan-3, 2 1 - oxolan]-4<1->on ble fremstilt og deretter omdannet til hydrokloridet på samme måte som beskrevet i eksempel 2.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 188-190°C (spaltn.)
Elementæranalyse (C1-j.Hi8N02c-1-) :
Massespektrum (m/z): 195, 138, 96
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), S ppm:
1,33 ( m, 3H, C-CH3 ), 1,65-2,60 ( m, 5H,
2,48-3,0 ( m, 2H, -CH2-C0- ), 3,2-3,7 ( m, 6H,
N-CH2 x 3 ), 3,85-4,25 ( m, 1H, O-CH-CH3 }
Eksempel 11 4 ' -hydroxy-5 ' -methyl-spiro-[l-azabicyclo [2.2.2]-octan-3,2'-oxolan] ble fremstilt og deretter omdannet til hydrokloridet på samme måte som beskrevet i eksempel 3.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Smp.: 162-166°C
Elementæranalyse (C11<H>2oN02CliOf2H20):
Massespektrum (m/z): 197, 180, 139
NMR-spektrum (CDCl^; intern standard: TMS), £ ppm: 1,1-1,3 ( in, 3H, C-CH3 ), 1,5-2,6 ( m, 7H, 3,5-3,6 ( m, 6H, >N-CH2- x 3 ), 3,8-4,35 ( m, 2H, Referanseeksempel 1
Til en løsning av 1,94 g l-acetyl-4-piperidon i en blanding av 80 ml ether og 40 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved 10°C eller lavere 275 ml av et 0,5M Grignard-reagens fremstilt på vanlig måte fra crotylklorid og magnesium, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til den isavkjølte reaksjonsblanding ble langsomt tilsatt 100 ml mettet, vandig løsning av natriumklorid, og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform, de to organiske løsninger ble hver konsentrert, og det kombinerte kon-sentrat ble underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av ethylacetat/n-hexan (1:1 på volumbasis) inneholdende 3% methanol som elueringsmiddel, under dannelse av 16,9 g l-acetyl-4-hydroxy-4-(l-methyl-2-propenyl)-piperidin som olje. NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), & ppm:
1,04 ( d, 3H, >CH-CH3 ), 2,10 ( s, 3H, CH3CO- ), 2,0-2,3 ( m, 1H, 5,0-5,24 ( ra, 2H, 5,6-6,0 ( m, 1H,
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm "*": 3436, 2988, 1622, 1278, 1250
Massespektrum (m/z): 197 (M<+>), 180, 154, 142
Eksempel 12
En løsning av 1,78 g l-acetyl-4-hydroxy-4-(1-methyl-2-propenyl)-piperidin i 60 ml diklormethan ble av-kjølt på is, 24 ml vann ble tilsatt, 1,51 g natriumbicarbonat og 3,45 g jod ble deretter tilsatt under omrøring, og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 4 timer. Det organiske lag ble oppsamlet, det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med kloroform, og alle organiske løsninger ble kombinert og tørket. Etter avdestillering av løsnings-midlet fra den tørkede løsning ble residuet underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av ethylacetat/n-hexan (1:1 på volumbasis) inneholdende 3% methanol som elueringsmiddel, under dannelse av en diastereoisomer blanding av 8-acetyl-3-jod-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan (1,55 g).
Smp.: 135-137°C
Elementæranalyse (C11H18N<0>2<I>)<:>
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), Sppm:
1,06 ( d, 3H, J=5,4Hz, CH-CH3 ), 1,3-2,0 ( m, 5H, 2,10 ( s, 3H, -COCH3 ), 2,6-3,1 ( m, 1H, 3,2-4,7 ( m, 6H,
x 2, -0-CH2- )
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm <1>: 1642, 1456, 1428, 1028 Massespektrum (m/z): FAB-MS 324
Referanseeksempel 2
Til en løsning av 4,76 g l-acetyl-4-hydroxy-4-(1-methyl-2-propenyl)-piperidin i 50 ml diklormethan ble tilsatt 60 g m-klor-perbenzosyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra, filtratet ble vasket fem ganger med mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat, og de vandige vaske-løsninger ble kombinert og ekstrahert med kloroform. Alle de organiske løsninger ble kombinert og tørket, og løs-ningsmidlet ble destillert fra den tørkede løsning. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 300 ml silicagel under anvendelse av ren kloroform og kloroform inneholdende 2% methanol som elueringsmidler for å separere to typer av diastereomerer av tittelforbindelsen. Som et resultat av dette ble det isolert 1,62 g av diastereomer
(A) (isomer med lavere polaritet som målt ved TLC), 1,66 g diastereomer (B) (isomer med høyere polaritet) og 0,14 g av
en blanding av begge isomerer (hver som amorft pulver).
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper av l- acetyl- 4- hydroxy- 4-[ l-( 2- oxyranyl)- ethyl]- piperidin ( A)
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ ppm:
I
1,0 ( d, 3H, CH-QH.3 ), 1,24 ( m, 1H, CH3C-_H ),
1,7 ( m, 4H,
), 2,1 ( s, 3H, CH3CO ), 2,48 ( m, 1H, ), 2,8 ( m, 2H,
)
Massespektrum (m/z): 213 (M<+>), 195, 170, 142, 124
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper av l- acetyl- 4- hydroxy- 4-[ l-( 2- oxyranyl)- ethyl]- piperidin ( B)
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), £ ppm:
1,02 ( d, 3H, CH-CH3 ), 1,3 ( in, 1H, CH3C-_H ), 1,66 ( m, 4H, ), 2,08 ( s, 3H, CH3CO ), 2,3-3,2 ( m, 5H,
)
Massespektrum (m/z): 213 (M'H) , 170, 1 42, 1 24
Eksempel 13
En løsning av 1,2 g l-acetyl-4-hydroxy-4-[l-(2-oxyranyl)-ethyl}-piperidin (B) i 80 ml diklormethan ble avkjølt til -40°C, 1,77 g tinntetraklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is, 2 ml triethylamin ble tilsatt, blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform inneholdende 1 til 5% methanol som elueringsmiddel, under dannelse av 0,83 g 8-acetyl-3-hydroxy-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan (B) som amorft pulver.
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), 5 ppm:
1,0 ( d, 3H, CH-CH3 >'<1>r3-2r0 ( 5H,
I
CH3-C-_H ) ,
2,08 ( s, 3H, CH3CO )
Massespektrum (m/z): 213 (M<+>), 195, 182, 170, 124
Diastereomer (A) erholdt i referanseeksempel 2, ble også behandlet på samme måte som ovenfor beskrevet under dannelse av 8-acetyl-3-hydroxy-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4. 5] decan (A).
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), $ppm:
1,02 ( d, 3H, CH-CH3 ), 1,3-2,1 ( m, 5H,
),
<C>H3-C-H ), 2,20 ( s, 3H, CH3CO )
Massespektrum (m/z): 213 (M<+>), 195, 182, 170, 124
Eksempel 14
En løsning av 0,83 g 8-acetyl-3-hydroxy-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan (B) i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en blanding av 1,01 g lithiumaluminiumhydrid og 25 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer og ble deretter avkjølt på is. 1,1 ml vann og 1,1 ml 10% kaustisk sodaløsning ble langsomt tilsatt i denne rekkefølge, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og de uløselige bestanddeler ble grundig vasket med tetrahydrofuran og ethylacetat. Vaskeløsningene ble forenet med filtratet, den kombinerte løsning ble konsentrert, og residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol/kons. ammoniakk (40:10:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 8-ethyl-3-hydroxy-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan (B) som olje. Denne ble omdannet til hydroklorid ved behandling med methanolisk hydrogenklorid. Utbytte: 0,4 g, smp.: 150-155°C.
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), Sppm:
1,02 ( d, 3H,
), ( m, 4H, -NCH2CH3/
I
CH3-C-H. ), 1,8-2,6 ( ra, 4H,
),
Massespektrum (m/z): 200 (M+l), 184, 170, 138, 110, 84 IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3388, 2948, 2688, 1418, 1034, 908
Diastereomer (A) erholdt i eksempel 13, ble også behandlet på samme måte som ovenfor beskrevet under dannelse av 8-ethyl-3-hydroxy-4-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]-decan (A). De fysikalsk/kjemiske egenskaper av hydrokloridet er som følger: Smp.: 200-204°C
Elementæranalyse (C-qH22no2c1):
NMR-spektrum (CDCI3; intern standard: TMS), Sppm:
<1,16> ( d, 3H, -CH-CH.3 }' 1 »3-1,7 ( t & m, 4H, -NCH2QH3, ), 1,7-2,7 ( ra, 4H, ), 2,8-3,6 ( m, 7H,
), 3,7-4,1 ( ra, 2H, -0-CH2- )
Massespektrum (m/z): 199 (M<+>), 184, 172, 138, 124, 110, 84 IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3364, 2948, 2672, 1428, 1062, 1050
Eksempel 15
Til en tre-halskolbe utstyrt med termometer, dråpetrakt og calciumkloridrør, ble det tilsatt 2 g 60% oljeaktig natriumhydrid, og oljekomponenten ble vasket av ved behandling med n-hexan. 75 ml vannfri ether ble tilsatt til residuet, blandingen ble omrørt grundig, og 25 ml av en etherisk løsning inneholdende 6,6 g ethyl-ot-hydroxy-n-butyrat ble deretter tilsatt ved 5 til 10°C. Utvikling av hydrogengass avtok etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etheren ble destillert fra under redusert trykk, 40 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til residuet, den resulterende løsning ble avkjølt til 15°C, og 9,15 g ethyl-1-methyl-4-piperidylidenacetat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml isvann, konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH falt til ca. 2, og 4 ml konsentrert saltsyre ble ytterligere tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, og 20% vandig løsning av kaustisk soda ble deretter tilsatt under isav-kjøling for å gjøre løsningen alkalisk. Denne alkaliske løsning ble ekstrahert én gang med 150 ml kloroform og deretter to ganger med 100 ml kloroform, og det kombinerte ekstrakt ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdestillering av kloroform under redusert trykk fra den tørkede løsning ga 4,96 g av en rødbrun, oljeaktig substans. Denne ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol (30:1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,38 g 2-ethyl-8-methyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan-3-on som olje. Denne ble oppløst i ether, og etter tilsetning av HCl-EtOH ble hydrokloridsaltet erholdt.
Fysikalsk/ kjemiske egenskaper
Massespektrum (m/z): 197, 168, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm-<1>: 3476 (bred), 2980, 2728, 1756
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ ppm:
0,96 (t, 3H, J=7,2Hz, -0CH2CH3), 2,45 (m, 2H, -CH9-C0-), 2,83 (s, 3H, -NH-CH3), 1,5-2,8 (m, 6H, 3,90 (m, 1H,
På lignende måte ble f urna ratet (smp. 77-90°C) , maleatet (smp. 126-8°C) og oxalatet (smp. 160-2°C) erholdt.
Eksempel 16
2,8-dimethyl-3-methylen-l-thia-8-azaspiro[4.5]decan ble fremstilt fra 2,8-dimethyl-l-thia-8-azaspiro[4.5]decan-3-on på samme måte som beskrevet i eksempel 5, som ble omdannet til hydroklorid ved behandling av dets ethanoliske løs-ning med ethanolisk hydrogenklorid.
Smp.: 197-200°C
Massespektrum (m/z): 197, 164, 96
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3480 (bred), 2948, 2484, 1660, 1482
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), ppm:
1,42 ( d, 3H, J=7Hz, >CH-CH3 ), 1,8-2,0 ( m, 2H,
2,40-3,16 ( m, 2H, ), 2,76 ( d, 3H, J=6Hz, CH3-NH< ), 3,4-3,6 ( m, 2H, ), 4,0 ( m, 1H, >CH-CH3 ), 4,94 ( m, 1H, en H i 5,0 ( m, 1H, én Hi
)
Eksempel 17
3-ethyliden-2,8-dimethyl-l-thia-8-azaspiro[4.5Idecan ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse av ethyltrifenylfosfoniumbromid. Dette ble omdannet til hydroklorid ved behandling av dets etheriske løsning med ethanolisk hydrogenklorid.
Massespektrum (m/z): 195, 110
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm : 2980, 1660, 1078 NMR-spektrum (DMS0-dg; intern standard: TMS), £ ppm: 1,26 ( d, 3H, J = 5,9Hz, >CH-C±L3 ), 1 , 48-1 , 90 ( rn, 7H, ),. 2,70 ( s, 3H, ), 2,21-2,64 ( m, 6H, ), 4,26-4,78 ( m, 1H, >CH-CH3 ), 5.06-5.52 ( ra, 1H, ) Eksempel 18
Ethyl-5<1->methyl-4<1->oxospiro-[l-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-thiolan]-3'-carboxylat ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at ethyl-3-kinuclidyl-idenacetat ble anvendt istedenfor ethyl-l-methyl-4-piperi-dylidenacetat.
Massespektrum (m/z): 283, 237, 210
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm "*": 2948, 1748, 1728 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), S ppm: 1,20-1,56 ( m, 6H, -C00CH2QH3, >CHCH3 ), 1,5-2,2 ( m, 5H, ), 2,7-3,1 ( m, 6H,
)
4,0-4,2 ( m, 3H, ^>CHCH3, -C00-CH2-C<H>3 )
Eksempel. 19
5'-methylspiro-[l-azabicyclo[2.2.2]octan-3,21 - thiolan]-4<*->on ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2, og ble omdannet til dets hydroklorid ved behandling av dets etheriske løsning med ethanolisk hydroklorid.
Smp.: 207-210°C (spaltn.)
Massespektrum (m/z): 211, 141, 122, 96
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm"<1>: 3464 (bred), 2950, 2480, 1736
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), S ppm:
1,42, 1,45 ( d x 2, 3H, J=6,3Hz, >CHCH3 ), 1,8-2,6 ( m, 5H,
), 2,68-3,21 ( m, 2H, -CH_2-C0- ),
3,2-3,9 ( 7H, ^>NH-CH2- x 3, >CHCH3 )
Eksempel 20
10,14-dimethyl-l,13-dioxa-4-thia-10-azaspiro[4.1.5.2]-tetradecan ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at 2-mercaptoethanol ble anvendt istedenfor ethylenglycol. Dette ble deretter omdannet til maleatet ved tilsetning av en ekvimolar mengde maleinsyre til dets løsning i isopropanol.
Massespektrum (m/z): 243, 182, 156
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm-"'': 2950, 1088, 1058 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), g ppm: 1,22, 1,24 ( d x 2, 3H, J=5,9Hz, >C-CH3 ), 1,78-2,40 ( m, 6H, ), 2,76 ( s, 3H, CH3NH< ), 2,68-3,52 ( m, 6H, >NH-CH2- x 2, 3,84-4,36 ( m, 3H, >CH-CH3, 6,28 ( s, 2H, Eksempel 21
En løsning av 0,5 g 2,8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro-[4.5]decan-3-on i 10 ml diklormethan ble avkjølt på is,
0,45 ml 1,2-ethandithiol ble tilsatt, og 2 ml bortri-fluorid/etherkompleks ble deretter dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i 30 ml 20% vandig kaustisk sodaløsning. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra, filtratet ble ekstrahert med ethylacetat,
og det organiske lag ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede løsning ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse som elueringsmiddel, av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methanol/konsentrert ammoniakk (20:1:0,1 på volumbasis), under dannelse av 0,46 g 10,14-dimethyl-13-oxa-1,4-dithia-10-aza-dispiro[4.1.5.2]tetradecan. Dette ble oppløst i methanol og omdannet til maleatet ved tilsetning av en ekvimolar mengde maleinsyre oppløst i samme løsnings-middel.
Smp.: 114-115°C.
Elementæranalyse (ci6H25N05S2^:
Massespektrum (m/z): 259, 231, 187
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 2940, 1584, 1092, 1066 NMR-spektrum (DMS0-d6; intern standard: TMS), S ppm: 1,23 ( d, 3H, J = 5,9Hz, >C-CH.3 ), 1,60-2,04 ( ru, 4H, ), 2,49 ( s,
), 2,76 ( s, 3H,
CH3-NH<), 3,00-3,42 ( m, 8H, ^>NH-CH2- x 2, -S-CH2- x <2> ), 4,06 ( q, TH, J=5,9Hz, ^CH-CH3 ),
6,03 ( s, 2H,
Eksempel 22
10,14-dimethyl-l,4,13-trithia-10-azaspiro[4.1.5.2]tetra-decan ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 21 under anvendelse av 2,8-dimethyl-l-thia-8-aza-spiro[4.5]decan-3-on. Dette ble deretter oppløst i isopropanol og omdannet til maleatet ved tilsetning av en ekvimolar mengde maleinsyre oppløst i samme løsningsmiddel.
Massespektrum (m/z): 275, 242, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3460 (bred), 2950,
1582, 1472
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), 8 ppm:
1,40 ( d, 3H, J = 6,5Hz, )>C-CH_3 ), 2,4-2,8 ( m, 2H, ), 2,80 ( s, 3H, CH3-NH< ), 3,30 ( s, 4H, -S-CH2- x 2 ), 3,69 ( q, 1H, J=6,5Hz, />CH-CH3 ), 1,9-3,5 ( 8H forskjellig fra ovenstående 6,28 ( s, 2H, Eksempel 23
5'-methyl-4'-methylenspiro{l-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2<1->thiolan] ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse av 51-methylspirc-[1-azabicyclo-[2.2.2]octan-3,2'-thiolan]-4'-on. Dette ble oppløst i ethanol og ble deretter omdannet til hydroklorid ved tilsetning av ethanolisk hydrogenklorid.
Smp.: 164-168°C
Elementæranalyse (C12H20NSC1«0,1H20):
Massespektrum (m/z): 209, 176, 139, 96
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm "*": 3480 (bred) , 2930, 2580, 1655
NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), 8 ppm:
1,42, 1,44 ( d x 2, 3H, J=6,3Hz, >CHCH ),
1,8-2,5 ( m, 5H,
), 2,7-2,9 ( m, 2H,
),
/3'18v -t
'3,58 ( m, 6H, ^>NH-CH.2- x 3 ), 4,02 ( m, 1H, j>CH_-CH3 ),
4,88-5,10 ( m, 2H, )>=CH2 )
Referanseeksempel 3
Til en suspensjon av 4 g oljeaktig natriumhydrid (60%) i 200 ml vannfritt 1,2-dimethoxyethan, ble dråpevis tilsatt 23,6 g ethyldiethylfosfonoacetat ved ca. 20°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i ca. 1 time. Til den således erholdte løsning ble det dråpevis tilsatt 17,1 g N-ethoxy-carbonyl-4-piperidon ved temperaturer under 30°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere to timer, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. 100 ml isvann og 100 ml ethylacetat ble tilsatt til residuet, blandingen ble ristet, og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 100 ml ethylacetat, og alle de organiske løsninger ble kombinert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdestillering av løsningsmidlet fra den tørkede løsning ga 25,7 g ethyl-N-ethoxycarbonyl-4-piperidylidenacetat som farveløst, fast materiale.
Massespektrum (m/z): 241, 212, 196, 168
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 2990, 1718, 1686 NMR-spektrum (CDCl^; intern standard: TMS), ■ $ ppm: 1,28 ( t Ji 2, 6H, J = 7,2Hz, -0CH2CH3 x 2 ), 2,3 ( m, 2H, ), 2,95 ( in, 2H, ), 3,55 ( in, 4H-, ), 4,16 ( q x 2, 4H, J=7,2Hz, -0CH2C<H>3 x 2 ), 5,72 ( in, 1H, ) Eksempel 24
Ethyl-8-ethoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decan-4-carboxylat (olje) ble fremstilt på lignende
måte som beskrevet i eksempel 1.
Massespektrum (m/z): 313, 284, 268, 239
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm<-1>: 2990, 1776, 1738, 1704 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), S ppm: 1,18-1,50 ( m, 9H, >CH-CH3, -0CH2CH3 x 2 ), 1,5-2,1 ( m, 4H, ), 4,0-4,4 ( m, 5H, ^CH-CH3, -0CH.2CH3 x 2 ), 3,1-4,1 ( in, 4H, Eksempel 25
Til en løsning av 2,74 g ethyl-8-ethoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-carboxylat i 10 ml N,N-dimethylformamid ble det tilsatt 512 mg natriumklorid og 315 ul vann, og blandingen ble oppvarmet under omrøring i
to timer på et oljebad holdt ved 140-150°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i 30 ml isvann, den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmidlet fra den tørkede løsning ble residuet renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av n-hexan/ethylacetat (1:1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,54 g 8-ethoxycarbonyl-2-methyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-on som olje.
Massespektrum (m/z): 241, 212, 196, 140
IR-absorpsjonsspektrum (rent) cm-1: 2990, 2960, 1764, 1700 NMR-spektrum (CDCl^; intern standard: TMS), 8 ppm: 1,28 ( t, 3H, J=7,2Hz, -OCH2C<H>3 ), 1,32 ( d, 3H, J=7,2Hz, )>CHCH3 ), 1 , 50-1 ,90 ( m, 4H, ), 2,38 ( s, 2H, -CH2-C0- ), 3,28-3,90 ( m, 4H,
), 4,03 ( q, 1H,
J=7,2Hz, ^>CHCH3 ), 4,15 ( q, 2H, J=7,2Hz, -OCH2CH3 )
Eksempel 26
8-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-2-methyl-l-oxa-8-aza-spiro[4.5]decan (olje) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3, og ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av av ethylacetat/n-hexan (1:1 på volumbasis) som elueringsmiddel.
Massespektrum (m/z): 244 (M+l), 225, 198
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm"<1>: 3464 (bred), 2948, 1682 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ ppm: 1,20-1,36 ( m, 6H, >CHCH3, -OC<H>2<C>H3 ), 1,50-2,24 ( m, 6H, ), 3,28-3,80 ( m, 4H, 3,84-4,30 ( m, 4H, -OCH2CH3, ^CHCH.,, Eksempel 27
En løsning av 93 mg 8-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-2-methyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan i 1 ml N,N-dimethylformamid ble avkjølt på is, 16,7 mg oljeaktig natriumhydrid (60%) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. 26,2 yl methyljodid ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 24 timer og ble helt over i 5 ml isvann. Etter ekstrak-sjonen med kloroform ble ekstraktet vasket med en vandig løs-ning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk fra den tørkede løsning, og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av ethylacetat/n-hexan (1:1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 47 mg 8-ethoxycarbonyl-3-methoxy-2-methyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan som olje.
Massespektrum (m/z): 257, 225, 180, 154
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 2990, 2950, 1704, 1242 NMR-spektrum (CDC13; intern standard: TMS), £ ppm: 1,24 ( t, 3H, J=6,8Hz, -0-CH2CH3 ), 1,24 ( d, 3H, J=673Hz, )>CH-CH3 ), 1,5-2,0 ( ra, 6H, 3,30 ( S, 3H, -0CH3 ), 3,20-3,85 ( ra, 5H, én Hi 3,94-4,24 ( ra, 3H, én H i Eksempel 2 8
En suspensjon av 1,05 g lithiumaluminiumhydrid i
35 ml vannfritt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C, 0,92 ml 100% svovelsyre ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt i området fra 0 til 7°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter innen det ovenfor angitte temperaturområde. 7 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende 711 mg 8-ethoxycarbonyl-3-methoxy-2-methyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5 Jdecan, ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i 1 time. 35 ml ether ble deretter tilsatt, 2,6 g natriumsulfat-decahydrat ble deretter tilsatt i små porsjoner, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Den således erholdte, hvite suspensjon ble filtrert under anvendelse av perlitt som filterhjelpestoff, og filterkaken ble vasket med et blandet løsningsmiddel av ethanol/kloroform (1:5). Vaske-løsningene ble forenet med filtratet, den kombinerte løsning ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Denne løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, kloroformen ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse som elueringsmiddel av et blandet løs-ningsmiddel av kloroform/methanol/konsentrert ammoniakk (10:1:0,1 på volumbasis), under dannelse av 400 mg 3-methoxy-2,8-dimethyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5Idecan som en olje. Denne ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av ethanolisk hydrogenklorid til dens etheriske løsning.
Massespektrum (m/z): 199, 184, 168, 110
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<-1>: 3480 (bred), 2960, 2675, 1640, 1475, 1100
NMR-spektrum (DMSO-dg,* intern standard: TMS), $ ppm:
1,15 ( d, 3H, ^>CHCH3 ), 1,5-2,2 ( m, 6H, 2,68 ( s, 3H, CH3-<N>H<^ ) 3,22 ( s, 3H, -O-CH3 ), 2,9-3,4 ( m, 4H, ) , 3, 45-3,66 ( m, 1H, én Hi ) , 3,84-4,12 ( m, 1H, én Hi Eksempel 2 9
En løsning av 32 ml av 0,53 g 2-ethyl-8-methyl-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-on i diklormethan ble avkjølt på is, 384 yl 2-mercaptoethanol og 2,05 ml bortrifluorid/ether-kompleks ble tilsatt i den rekkefølge i en argonatmosfære, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 23 ml 20% vandig løsning av kaustisk soda, omrøringen ble fortsatt i ca. 15 minutter, og de to separerte lag ble oppsamlet. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform, ekstraktet ble forenet med det organiske lag fraskilt som ovenfor angitt, og den kombinerte løsning ble vasket med mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magensiumsulfat. Den tørkede løsning ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsningsmiddel av kloroform/methan-ol/konsentrert ammoniakk (20:1:0,1 på volumbasis) som elueringsmiddel, under dannelse av 460 mg 14-ethyl-10-methyl-1,13-dioxa-4-thia-10-azadispiro[4.1.5.2]tetradecan som olje. Dette ble omdannet til maleatet ved behandling med maleinsyre i isopropanol.
Massespektrum (m/z): 257, 196, 110
NMR-spektrum (CDCl^; intern standard: TMS), g ppm:
0,9-1,2 ( m, 3H, )>CH-CH2-CH3 ), 1,5-2,3 ( ra, 8H, ) , 2,78 ( s, 3H, CH*NH^ ) , 2,9-3,5 ( m, 6H, , —S-CH2- ), 3,68-4,40 ( ra, 3H, -0-CH2- ), 6,28 ( s, 2H, >C=CC"Q0_ x 2 ) Eksempel 30
10,14-dimethyl-l,4-dioxa-13-thia-10-azadispiro-[4.1.5.2]tetradecan ble fremstilt og omdannet til maleatet ved behandling med maleinsyre i isopropanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 4.
Smp.: 143-145°C.
Elementæranalyse (C^gH^NOgS) :
Massespektrum (m/z): 243, 210
NMR-spektrum (CDCl^; intern standard: TMS), $ ppm: 1,24 ( d, 3H, J = 7Hz, )>C-<C>jj3 ), 2,08-2, 30 ( m, 6H, ) , 2,76 ( s, 3H, CH3NH^ ) , 2,70-3,10 ( m, 2H, 3,30-3,60 ( m, 3H,
), 4,0 ( s, 4H,
-0-CH2- x 2 ), 6,18 ( s, 2H, ;>-C=CC;"00 x 2 )
Eksempel 31
5'-methyl-dispiro-[l-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2<1->oxo-lan-4<1>,2"-[1,3Jdioxolan) ble fremstilt og omdannet til fumaratet ved behandling med fumarsyre i methanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 4.
Smp.: 158-159°C
Elementæranalyse (C^H^NO^) :
Massespektrum (m/z): 239, 196, 139
NMR-spektrum (DMSO-dg; intern standard: TMS), g ppm:
1,08 ( d, 3H, 1,4-2,4 ( m, 7H, 2,8-3,3 ( m, 6H, ^NH-CH2- x 3 ), 3,75-4,05 ( m, 5H, -0-CH2- x 2 ),
6,48 ( s, 2H, >C=CC"00 x 2 )
Eksempel 32
5'-methyl-dispiro-[l-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2 1 - oxolan-4',2"-[1,3joxathiolan] ble fremstilt og omdannet til fumaratet ved behandling med fumarsyre i methanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 29.
Smp.: 134-136°C
Elementæranalyse (C^H^NOgS) :
NMR-spektrum (DMSO-dg; intern standard: TMS), £ppm:
1/15 ( d, 3H, 1,4-2,2 ( m, 5H, ), 2,2-2,7 ( m, 2H, ), 2,8-3,4 ( in, 8H, >NH-CH2- x 3, -S-CH2- ), 3, 85-4, 40 ( in, 3H, -0-CH2- x 3 ) , 6,48 ( s, 2H, x 2 ) Eksempel 33
51-methyl-dispiro-[l-azabicyclo[ 2.2.2]octan-3,2'-oxolan-4',2"-[1,3Jdithiolan] ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 29, og ble underkastet silicagelkolonnekromatografi under anvendelse av et blandet løsnings-middel av kloroform/methanol som elueringsmiddel, under dannelse av isomer A (fraksjon eluert først) og isomer B (fraksjon eluert senere). Hver av disse isomerer ble omdannet til fumaratet ved behandling med fumarsyre i methanol.
(Fysikalsk/kjemiske egenskaper)
Fumarat av isomer A
Smp.: 184-186°C
Elementæranalyse (C^^<H>25<NO>^<S>2)<:>
Massespektrum (m/z): 271, 238, 210
NMR-spektrum (DMSO-dg; intern standard: TMS) , 5 ppm:
1,27 ( d, 3H, J=7Hz, 1,5-2,2 ( ra, 5H, ), 2,68 ( s, 2H, 2,8-3,6 ( ra, 6H, ^>NH-CH2- x 3 ), 3,3 ( s, 4H, -S-CH2- x 2 ), 3,00 ( q, 1H, J=7Hz, ) , 6,48 ( s, 2H,
)
Fumarat av isomer B
Smp.: 196-197°C
Elementæranalyse (ci7<H>25N<0>5<S>2^:
Massespektrum (m/z): 271, 238, 210
NMR-spektrum (DMS0-dg; intern standard: TMS), & ppm:
1,24 ( d, 3H, J=7Hz, ) , 1,5-2,2 ( m, 5H, ), 2,5-2,9 ( m, 2H, ), 2,85-3,40 ( m, 6H, ^NH-CH2- x 3 ), 3,25 ( s, 4H, -S-CH2- x 2 ), 4,08 ( q, 1H, J=7Hz, 6,48 ( s, 2H, ) Eksempel 34
51-methyl-41-methylenspiro-[l-azabicyclo[2.2.2 Joctan-3,2'-oxolan] ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5, og ble omdannet til fumaratet ved behandling med fumarsyre i methanol.
Smp.: 172-173°C
Elementæranalyse (C^gH^NC^) :
Massespektrum (m/z): 193, 96
NMR-spektrum (DMSO-dg; intern standard: TMS), £ppm:
1,24 ( d, 3H, J=7Hz, 1 , 40-2, 30 ( in, 5H, 2, 35-3, 00 ( rn, 2H, ), 2,80-3,30 ( ra, 6H, ^>NH-CH2- x 3 ), 4,20-4,60 ( m, 1H, ) , 4,90 ( in, 1H, én Hi 5,01 ( in, 1H, én Hi 6,48 ( s, 2H, ) Eksempel 35
10,14-dimethyl-l-oxa-4,13-dithia-10-azadispiro-[4.1.5.2]tetradecan ble fremstilt og omdannet til fumaratet ved behandling med fumarsyre i methanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 29.
Smp.: 153-156°C
Elementæranalyse (^i6H25N<^5^2^ :
Massespektrum (m/z): 259, 226, 198
NMR-spektrum (DMSO-dg; intern standard: TMS), £ ppm:
1,12-1,30 ( d x 2, 3H, ), 1,6-2,10 ( ra, 4H, ), 2,0-2,5 ( m, 2H, ), 2,4-2,9 ( ra, 7H, ), 2,9-3,1 ( m, 2H, -S-CH2- ), 3,25-3,75 ( q x 2, 1H, ), 3,84-4,40 ( m, 2H, -OCH2- ), 6,56 ( s, 2H, ) Eksempel 36
2-ethyl-8-methyl-3-methylen-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5, og ble omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av etherisk hydroklorid til dets oppløsning i ethylacetat.
Smp.: 142°C
Elementæranalyse (C^2H22NOCD:
Massespektrum (m/z): 195, 96
IR-absorpsjonsspektrum (KBr) cm<->"'': 1668
NMR-spektrum (DMSO-dg,- intern standard: TMS), £ ppm:
0,90 ( t, 3H, J=7,2Hz, XJ]^<0>"3 ) r V16-2/28 l m' 6H' ), 2,36-3,51 ( m, 6H, ) , 2,72 ( s, 3H, ), 4,08-4,40 ( ra, 1H,
) ,
4,88-4,96 ( ra, 1H, én Hi 4,98-5,07 ( ra, 1H, én Hi
11,0 ( br, 1H, _HC1 )

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori (^C betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet kan ha substituenter valgt fra C-l-C^ alkyl, C^-C,, alkanoyl eller C1-C4 alkoxycarbonyl, og hvor nitrogenet i piperidinringen er bundet til meta- eller parastilling i forhold til det felles karbonatom i det kondenserte ringsystem (eller 1 azabicyclo[2,2,2]-oktan hvor nitrogenatomet er i metastillingen i forhold til det felles karbonatom i ringsystemét), X betegner et oxygenatom eller et svovelatom, Y betegner en carbonylgruppe , en thiocarbonyl gruppe, en gruppe av formel en gruppe av formel eller en gruppe av formelR<1>, R<2> og R<3>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe, R<4> betegner et hydrogenatom, en karboxylgruppe eller en C^-C^-alkoxycarbonylgruppe, R<5> betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe, en mercapto-gruppe eller en C^ C^ alkoxygruppe, R<6> og R<7>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe, Z<1> og Z<2>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et oxygenatom eller et svovelatom, Alk betegner en C1-C3 alkylengruppe; eller et salt av forbindelsen av formel (I), karakterisert ved at a) en forbindelse av formel: hvori betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet kan ha substituenter valgt fra C^-C,, alkyl, C^-C^ alkanoyl, C^-C^-alkoxycarbonyl, eller en beskyttende gruppe for en amino-gruppe; hvori nitrogenatomet kan være forbundet med et hvilket som helst stillingscarbon (som ikke er det felles carbonatom av spirostrukturen) via C 1-C 3 alkylen, omsettes med en forbindelse av formel: hvori R<1> og R2, som er lik eller forskjellig, hver betegner et hydrogenatom eller en C1- C4 alkylgruppe, Z<3> og Z<4>, som er lik eller forskjellig, betegner hver et oxygenatom eller et svovelatom, og, om nødvendig, at den beskyttende gruppe fjernes, b) en forbindelse av formel: hvori R<1>, R<2> og R3 har de ovenfor angitte betydninger, betegner en piperidinring hvori nitrogenatomet kan ha substituenter valgt fra C1- C4 alkanoyl, C^ C^ alkoxycarbonyl eller en beskyttende gruppe for aminogruppen; og hvori nitrogenatomet kan være forbundet med et hvilket som helst stillingscarbon (som ikke er det felles carbonatom av spirostrukturen) via C^-C^ alkylen, R<10> betegner et hydrogenatom eller en C1- C4 alkylgruppe, omsettes med jod, og, om nødvendig, at den beskyttende gruppe fjernes, c) en forbindelse av formel: hvori betegner en piperidinring som beskrevet ovenfor hvori nitrogenatomet kan ha substituenter valgt fra C1- C4 alkyl, C1- C4 alkanoyl, C^-C^ alkoxycarbonyl eller en beskyttende gruppe for aminogruppen, R<1>, R<2>, R<3>, Z<3> og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, under-kastes en cykliseringsreaksjon, og, om nødvendig, at den beskyttende gruppe fjernes, og, om ønsket fremstilles saltene på i og for seg kjent måte.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,8-dimethyl-3-methylen-l-oxa-8-azaspiro(4,5)decan og saltene derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsfor-bindelser anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-ethyl-8-methyl-l-oxa-8-azaspiro(4,5)decan-3-on og saltene derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsfor-bindelser anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-ethyl-8-methyl-3-methylen-l-oxa-8-azaspiro[4,5]decan og saltene derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsfor-bindelser anvendes.
NO884406A 1987-10-05 1988-10-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske spiroforbindelser NO171109C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25210487 1987-10-05
JP28629787 1987-11-12
JP8432788 1988-04-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884406D0 NO884406D0 (no) 1988-10-04
NO884406L NO884406L (no) 1989-04-06
NO171109B true NO171109B (no) 1992-10-19
NO171109C NO171109C (no) 1993-01-27

Family

ID=27304516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884406A NO171109C (no) 1987-10-05 1988-10-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske spiroforbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (4) US4940795A (no)
EP (1) EP0311313B1 (no)
JP (1) JPH0236183A (no)
KR (1) KR970007947B1 (no)
CN (1) CN1036653C (no)
AT (1) ATE122353T1 (no)
AU (1) AU621559B2 (no)
CA (1) CA1337817C (no)
DE (1) DE3853758T2 (no)
DK (1) DK554288A (no)
ES (1) ES2074441T3 (no)
GR (1) GR3016995T3 (no)
HU (1) HU211687A9 (no)
NO (1) NO171109C (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412096A (en) * 1987-10-05 1995-05-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochloride salts of heterocyclic spiro compounds
ES2074441T3 (es) * 1987-10-05 1995-09-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Compuestos espiro heterociclicos y su preparacion.
US5594000A (en) * 1989-06-21 1997-01-14 Astra Ab Spirofurane derivatives
US5075317A (en) * 1989-06-21 1991-12-24 Fisons Corporation Spirofurane derivatives
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
IE914238A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-01 Fisons Corp Novel spirofurane derivatives
EP0590150B1 (en) * 1991-05-15 1998-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro 4,5]decane l-tartrate
ES2119174T3 (es) * 1993-01-28 1998-10-01 Merck & Co Inc Azaciclos espiro-sustituidos como antagonistas de los receptores de las taquiquininas.
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
JP2983141B2 (ja) * 1993-10-06 1999-11-29 株式会社三和化学研究所 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤
EP0984970B1 (en) 1997-05-30 2003-11-19 Neurosearch A/S Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
CN1368848A (zh) * 1999-08-13 2002-09-11 阿温提斯作物科学有限公司 用作农药的杂环螺环化合物
US20030060487A1 (en) * 2000-04-12 2003-03-27 Bamdad R. Shoshana Treatment of neurodegenerative disease
JP2003063964A (ja) * 2001-08-28 2003-03-05 Senju Pharmaceut Co Ltd ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US20090082381A1 (en) * 2005-07-26 2009-03-26 Akiharu Isowaki Percutaneously Absorbable Ophthalmic Preparation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
ITMI20061279A1 (it) * 2006-06-30 2008-01-01 Consiglio Nazionale Ricerche Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
CN101772346B (zh) 2007-04-02 2014-05-07 帕金森氏病研究院 用于降低治疗副作用的方法和组合物
RU2506266C2 (ru) * 2009-01-26 2014-02-10 Израэл Инститьют Фо Байолоджикал Рисерч Бициклические гетероциклические спиросоединения
US9034891B2 (en) 2009-01-26 2015-05-19 Israel Institute For Biological Research Bicyclic heterocyclic spiro compounds
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2716049T3 (es) 2012-07-13 2019-06-07 Pain Therapeutics Inc Un método para inhibir la fosforilación de tau
US9433604B2 (en) 2013-10-08 2016-09-06 Pain Therapeutics Inc. Method for inhibiting growth of cancer cells
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
AU2019279884A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
CN115124545B (zh) * 2022-08-31 2023-01-03 南京远淑医药科技有限公司 一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3305556A (en) * 1962-11-23 1967-02-21 Pfizer & Co C Novel hypoglycemic agents
NL124853C (no) * 1963-07-19
SU335944A1 (ru) * 1970-12-15 1976-01-25 Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им.Н.Г.Чернышевского Способ получени соединений р да 1-окса6-азаспиро(4,4)нонана
US3784551A (en) * 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
GB1301254A (no) * 1971-07-08 1972-12-29
US3839273A (en) * 1971-11-13 1974-10-01 Sankyo Co N-substituted piperidine derivatives, process for preparing the same and their use as stabilizers
SU434735A1 (ru) * 1972-03-01 1975-12-15 Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им.Н.Г.Чернышевского Способ получени 7-метил-(или 2,7диметил)-2-метокси- -пропионитрил1-окса-6-азаспиро-(4,4)-нонана
SU465399A1 (ru) * 1973-07-19 1975-03-30 Научно-исследовательский институт химии при Саратовском государственном университете им.Н.Г.Чернышевского Способ получени натриевых солей 2-метокси- -карбоксиэтил-1-окса6-азаспиро-(4,4)-нонана
IL48452A (en) * 1975-11-11 1979-07-25 Purdue Frederick Co Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidines,their preparationand pharmaceutical compositions comprising them
US4321379A (en) * 1981-01-28 1982-03-23 American Cyanamid Company 4-Aryl-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-ones
SU1002294A1 (ru) * 1981-08-14 1983-03-07 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 2,2-Диалкил-3-тиа-8-азаспиро/5,5/ундеканы
EP0189370A3 (de) * 1985-01-16 1988-01-27 Sandoz Ag Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
US4855290A (en) * 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
US4981858A (en) * 1987-08-13 1991-01-01 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Optical isomers
ES2074441T3 (es) * 1987-10-05 1995-09-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Compuestos espiro heterociclicos y su preparacion.
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK554288A (da) 1989-05-26
EP0311313A3 (en) 1990-12-05
NO884406D0 (no) 1988-10-04
JPH0544948B2 (no) 1993-07-07
ATE122353T1 (de) 1995-05-15
US5041549A (en) 1991-08-20
NO171109C (no) 1993-01-27
CA1337817C (en) 1995-12-26
DE3853758D1 (de) 1995-06-14
AU621559B2 (en) 1992-03-19
CN1033629A (zh) 1989-07-05
EP0311313A2 (en) 1989-04-12
NO884406L (no) 1989-04-06
EP0311313B1 (en) 1995-05-10
US4996210A (en) 1991-02-26
DE3853758T2 (de) 1995-09-07
US4940795A (en) 1990-07-10
ES2074441T3 (es) 1995-09-16
DK554288D0 (da) 1988-10-04
KR970007947B1 (ko) 1997-05-19
AU2344988A (en) 1989-04-06
KR890006649A (ko) 1989-06-15
JPH0236183A (ja) 1990-02-06
HU211687A9 (en) 1995-12-28
USRE34653E (en) 1994-07-05
CN1036653C (zh) 1997-12-10
GR3016995T3 (en) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171109B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske spiroforbindelser
USRE35593E (en) Azabicylo oxime compounds
US6087379A (en) Cyclic amine derivatives
JP2500279B2 (ja) アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法
KR20050069977A (ko) 디히드로피라졸로피리딘 화합물
NO169439B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler
US5278170A (en) Azabicylo oxime compounds
NO177711B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer
US5158947A (en) Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
US4031222A (en) Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs
US5412096A (en) Hydrochloride salts of heterocyclic spiro compounds
US5356914A (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
NO158623B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater.
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
US4593037A (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4623728A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
KR20070107043A (ko) 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염
US3167562A (en) New j-azabicyclo
EP0002263B1 (en) 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
NO170016B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av hydropyridin-derivater
US4544745A (en) Cis-4a-aryl, 1, 2, 3, 4, 4A, 9B-hexahydro-benzofuro-[3,2-C]- pyridines useful as analgesics
US4692528A (en) Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-e]isoquinolines