NO170016B

NO170016B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av hydropyridin-derivater

Info

Publication number: NO170016B
Application number: NO86863414A
Authority: NO
Inventors: Georg Von Sprecher; Wolfgang Froestl; Armin Zuest
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-08-27
Filing date: 1986-08-26
Publication date: 1992-05-25
Also published as: FI863398A0; FI85693C; HU198688B; EP0213080B1; CA1295332C; PT83252A; EP0213080A3; KR910000034B1; EP0213080A2; GR862191B; IE58752B1; FI85693B; DK406486D0; IL79796A; IL79796A0; KR870002072A; DE3685382D1; PT83252B; ES2005777A6; IE862277L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme hydropyridinderi-

vater med formel

hvori Ri betyr karboksy, C1-C4-alkoksykarbonyl eller kar-

bamoyl, R2 betyr hydrogen, hydroksy, C2-C5-alkanoyloksy, C]_-C4-alkansulfonyloksy, a-fenyl-C1-C4-alkoksy eller amino, R3

betyr en rest med formlene R- (Ia) , R-alk^ (Ib) eller R'=alk2- (Ic), hvori R betyr en usubstituert eller i

benzodelen en- eller to ganger med hydroksy, C1-C4-alkoksy,

halogen og/eller C^-C^-alkyl og/eller i a-stillingen til benzodelen med C1-C4-alkyl substituert, over et mettet C-

atom bundet benzocykloalkenylrest med tilsammen 8 til 10 ring-C-atomer, R' betyr en usubstituert eller i benzodelen en- eller to ganger med hydroksy, C1-C4-alkoksy, halogen og/eller Ci~C4-alkyl substituert benzocykloalkenylidenrest med tilsammen 8 til 10 ring-C-atomer, al^ betyr Ci~C4-

alkylen og alk2 betyr C2-C4-alkyl-a>-yliden, og den stiplede linjen skal bringes til uttrykk slik at det mellom karbon-

atomene som bærer restene R^ og R2, kan foreligge en enkelt-

eller spesielt en dobbeltbinding eller deres tautomerer og/eller salter.

Resten R, hhv. r', kan oppvise en eller to like eller

forskjellige av de nevnte substituentene.

Resten R ifølge ovennevnte definisjon er eksempelvis benzocyklobutenylrester, f.eks. benzocyklobuten-l-yl, indanylrester, f.eks. indan-l-yl eller i andre rekke indan-2-ylrester, eller 1,2 ,3,4-tetrahydronaftylrester, f.eks.

1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl eller i annen rekke 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl.

Resten R' i henhold til ovennevnte definisjon er eksempelvis benzocyklobutenylidenrest, f.eks. benzocyklobuten-l-yliden.

Tautomere former av forbindelser med formel I eksisterer f.eks. når R2 betyr hydroksy eller amino, og den stiplede line som skal bringes til uttrykk foreligger i en dobbeltbinding. Dvs. enolene resp. enaminene med formel I står i likevekt med de tilsvarende keto- resp. ketimin-tautomere med formel

hvori R^ betyr okso eller imino. Representanter for begge tautomere former kan isoleres.

De ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser kan videre foreligge i form av stereoisomere. Da forbindelsene med formel I minst har et chiralt C-atom (f. eks. a-C-atomet av resten R resp. R<1>, hvis denne er substituert med Ci~C4-alkyl, eller et C-atom 3 har en 4-usubstituert piperidinrest) kan de f. eks. foreligge som rene enantiomere eller enantiomerblandinger som racemater, og hvis dessuten minst et ytterligere chiralt sentrum er tilstede (f. eks. C-atom 4 av en 4-substituert piperidinrest), som diastereomer eller diastereomerblandinger. Således kan det f. eks. med hen-blikk på R^ og R2 dannes likeledes geometriske isomere som cis-, dvs. 3S,4S- og 3R,4R-, og trans-, dvs. 3S,4R- og 3R, 4S-isomere, hvis R2 er forskjellig fra hydrogen.

Salter av forbindelser med formel I resp. dets tautomere er spesielt tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis far-masøytiske anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke, uorganiske syrer, som mineralsyrer,

f. eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogenhydrogen-syre med sterke organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, f. eks. eddiksyre, som eventuelt umettede di-karboksylsyrer, f. eks. malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, f. eks. vin- eller sitron-syre, eller med sulfonsyrer som laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f. eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Betyr R, eksempelvis karboksy, kan tilsvarende forbindelser danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkali-metallsalter, f. eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsal-ter, farmasøytiske anvendbare overgangsmetallsalter, som sink-eller kobbersalter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- resp. trilavere-alkylaminer, som hydroksylaverealkylaminer, f. eks. mono-, di- resp.trihydroksylaverealakylaminer, hydroksylaverealkyl-laverealkyl-aminer eller polyhydroksylaverealkylaminer. Cykliske aminer er f. eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som monolaverealkylaminer kommer det eksempelvis på tale etyl- eller t-butylamin, som dilaverealkylamin eksempelvis dietyl- eller diisopropylamin, som trilaverealkyl-aminer eksempelvis trimetyl- eller trietylamin. Tilsvarende hydroksylaverealkylaminer er f. eks. mono- di- resp. trieta-nolamin, og hydroksylaverealkyl-laverealkyl-aminer er f. eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietylaminoetanol, som polyhyd-roksylaverealkylamin kommer f. eks. glucosamin på tale.

Omfattende er videre for farmasøytiske anvendelser uegnede salter da disse eksempelvis kan anvendes for isolering resp. rensning av fri forbindelser oppnådd ifølge oppfinnelsen, samt deres farmasøytisk anvendbare salter.

C1-C4-alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy og tert.-butyloksy.

C1-C4-alkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.

C1-C4-alkylen alk! overbroer de to ringsystemer og er f.eks. rettlinjet som metylen, etylen eller 1,3-propylen, eller forgrenet som 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)propylen eller 1,2- eller 1,3-butylen.

C2-C4-alkyl-o)-yliden alk2 overbroer de to ringsystemer, og f.eks. etyl-2-yliden eller propyl-3-yliden.

C2-C5-alkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl eller pivaloyl.

C1-C4-alkansulfonyl er f.eks. metan- eller etansulfonyl.

Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor og brom, og omfatter videre jod.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at

a) en forbindelse med formelen

eller et salt herav, hvori Xx betyr hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav, eller

b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori betyr C1-C4-alkoksykarbonyl, eller tautomerer og/eller

salter derav, i en forbindelse med formelen

eller en tautomer og/eller salt derav, overfører cyano-gruppen ved solvolyse til R-^ eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr hydroksy og R^ betyr C1-C4-alkoksykarbonyl, eller tautomerer og/eller salter derav, cykliserer en forbindelse med formelen hvori Y± betyr en gruppe med formel -CH=0, eller betyr laverealkoksykarbonyl eller et salt herav, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr hydroksy, med den striplede linjen bringes til uttrykk, slik at mellom karbonatomene som bærer restene Ri og R2, foreligger det en dobbeltbinding og R^ betyr C^-C4-alkoksykarbonyl, eller deres tatomerer og/eller salter omsetter en forbindelse med formelen eller en tautomer og/eller salt derav med en forbindelse med formel

hvori X3 betyr halogen eller

e) for fremstilling av forbindelse med formelen I, hvori R2 betyr C2~C5-alkanoyloksy, eller deres tautomerer og/eller

salter i en forbindelse med formelen

eller salt derav,, hvori X4 betyr halogen, overfores X4 gjennom solvolyserende omsetning med en forbindelse med formelen R2H eller et salt derav til R2 eller f) spesielt for fremstilling av forbindelser med formelen I, hvori R2 betyr hydrogen eller hydroksy, eller deres tatuomerer og/eller salter, reduserer den overskytende dobbeltbinding til enkeltbindinger i et salt med formelen

hvori A<®> betyr anionet av en syre, og R2" betyr hydrogen eller C1-C4~alkoksy og reduserer dobbeltbindingene som er i overskudd til enkeltbindinger og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og hvis ønsket, over-fører en ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse med formelen I til en annen forbindelse med formelen I, en i fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene, oppspalter en ifølge fremgangsmåten oppnådd enantiomer- resp. diastereomerblanding til enantiomerene resp. diasteromerer og/eller overfører en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formelen I til et salt eller omdanner et ifølge oppfinnelsen

oppnådd salt av en forbindelse med formel I til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt derav.

Forbindelsene med formel I, deres tautomere og deres farma-søytisk anvendbare salter, har eksempelvis verdifulle farma-kologiske, spesielt nootrope egenskaper. Således bevirker f. eks. i Two-Compartment Passive Avoidance Testmodell ifølge Mondadori og Classen, Acta Neurol. Scand. 69, suppl. 99, si-de 125-129 (1984) i dosismengder fra ca. 0,1 mg/kg i.p., samt p.o. hos mus, en reduksjon av den amnesiske virkning av et cerebralt elektrosjokk.

Likeledes har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen

en betraktelig hukommelsesforbedrende virkning, som i Step-down Passive Avoidance Test ifølge Mondandori og Waser, Psyco-pharmacol. 63, side 297-300 (1979). er det å fastslå fra en dose på ca. 0,1 mg/kg i.p., samt p.o. på mus.

Tilsvarende kan forbindelsen med formel I resp. deres tautomere og deres farmasøytisk anvendbare salter anvendes som farmasøytiska, f.eks. nootropika, eksempelvis til terapeutisk og profylaktisk behandling av hukommelsesfor-styrrelser.

De ovenfor og nedenfor omtalte omsetninger gjennomføres på

i og for seg kjent måte, f. eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av disse, idet man alt etter behov arbei-der under avkjøling ved værelsestemperatur eller oppvarming,

f, eks. i et temperaturområde på ca. -10°C til reaksjonsme-diets koketemperatur, fortrinnsvis ved ca. 20° til ca. 150°C, og hvis nødvendig i et lukket kar under trykk i en inertgass-atmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Utgangsmaterialet med basiske sentre kan f. eks. foreligge i form av syreaddisjonssalter, eksempelvis med de ovenfor opp-førte syrer, mens utgangsforbindelsene med sure grupper kan danne salter med baser, f. eks. av overnevnte type. Videre kan utgangsforbindelser foreligge i form av tautomere, spesielt i forbindelser med formel Ilb, når R2 betyr hydroksy, og den stiplede linje skal bringes til uttrykk at det foreligger en dobbeltbinding.

Variant a) :

Reaksjonsdyktig, forestret hydroksy X1 betyr spesielt med en en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy,

f. eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt f. eks. med halogen, substituert laverealkansulfonyloksy, f. eks. metan- eller trifluormetansulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f. eks. cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt f. eks. med laverealkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f. eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy.

Omsetningen gjennomføres spesielt i nærvær av et kondensasjons-middel som en egnet base. Som baser kommer det eksempelvis i betraktning alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -aminer,

-alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilavere-alkylamider, -aminolaverealkylamider eller -laverealkylsilyl-amider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske hetero-

cykler, ammoniumhydroksyder, samt karboksykliske aminer. Eksempelvis skal det nevnes natriumhydroksyder, -hydrid, -amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, -litiumtri-fenylmetylid, litium-diisopropylamid, kalium-3(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsily1)-amid, dimetylaminonaftalin, di-eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, l,5-di-aza-bicyklo^~4,3,07_non-5-en (DBN), samt 1,8-diazabicyklo^~5,4,07~undec-7-en (DBU).

Utgangsstoffer med formel Ila er delvis kjent. Nye forbindelser Ila, hvori R 3 betyr en gruppe Ib, fåes f. eks. idet den tilsvarende u) -R-alkankarboksylsyre reduseres med diboran eller et tJ-R-alkankarboksylsyreester med litiumaluminiumhydrid resp. tilsvarende alkanol (Ila, X^ = hydroksy), hvis nødvendig forestret en alkoholiske hydroksygruppe reaksjonsdyktig, f. eks. ved hjelp av metansulfonsyreklorid.

Utgangsmaterialene med formel Ila og Ilb er "kjente, resp. fremstillbare på i og for seg kjent måte.

Variant b) :

Solvolysemidler er eksempelvis vann, den ønskede forestrede karboksy tilsvarende laverealkanoler eller ammoniakk. Behandlingen av det tilsvarende solvolysemiddel gjennomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base. Som syrer kommer det eksempelvis på tale uorganiske eller organiske protonsyrer som mineralsyrer, f.eks. svovel- eller halogenhydrogen-syre, eksempelvis klorhydrogensyre som sulfonsyre, f.eks. laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eksempelvis metan- eller p-toluensulfonsyre, eller som karboksylsyrer, f.eks. laverealkankarboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre, mens det som baser kan anvendes eksempelvis de under variant a) nevnte, spesielt natrium- eller kalium-hydroksyder.

Cyano blir eksempelvis alkoholysert med en egnet laverealkanol til forestret karboksy, og cyano ammonolyseres med ammoniakk.

Utgangsmaterialet med formel III kan, analogt til den under variant a) omtalte måte ved omsetning av en forbindelse med formel R3-X1 (Ila) med en forbindelse med formel

en tautomer eller salt herav, bli fremstilt i nærvær av en av de nevnte baser.

Variant c) :

Cykliseringen kan eksempelvis gjennomføres analogt til Dieckmann-reaksjonen, spesielt i nærvær av en av de under variant a) nevnte baser og under etterfølgende hydrolytisk opparbeidelse. I en foretrukket utførelsesform kan eksempelvis en forbindelse med formel hvori R2' betyr okso, underkastes behandlingen med en av de nevnte baser, spesielt med et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. med natriummetanolat eller natriumetanolat. Derved cykliseres forbindelsen IVa til en forbindelse med formel I, hvori den stiplede linje anviser at det ikke foreligger dobbeltbinding, og R2 betyr hydroksy. Utgangsstoffer IVa fåes f.eks. med en reaksjonsdyktig benzocykloalkenyl(iden)alkanol-ester med formel hvori X± er reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med en B-aminosyre-forbindelse med formel H2N-CH2-Ri (IVb) og det dannede 3-aminopropionsyrederivat med formel

omsettes med akrolein eller et eventuelt funksjonelt modi-fisert aldehyd med formel Y]L-CH2-CH2-CH=R2<1> (IVd, Y± = reak-sionsdyktig forestret hydroksy, R2' = okso).

Forbindelse IVc, hvori R^ er en gruppe Ib, fåes eksempelvis idet en forbindelse med formel R-CH2~X^ (IVea, X^ = reaksjonsdyktige forestret hydroksy) omsettes med et alkalime-tallazid til den tilsvarende forbindelse med formel R-CH2~ N3 (IVeb) eller med et alkalimetallcyanid med den tilsvarende forbindelse med formel R-CH2CH2-CH (IVec), og reaksjonsproduktet reduseres til aminet (IVe), R^ = R-CH2~ resp. R-CH2CH2~), f. eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller i tilfelle av mellomprodukter IVec med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved hjelp av boran/dimetylsulfid.

Forbindelse IVe, hvori R^ er en gruppe Ia, fremstilles f. eks. idet en tilsvarende karboksylsyre med formel R-COOH (IVed) overføres med tionylklorid og deretter med et alkali-metallazid til den tilsvarende forbindelse med formel R-CON^ (IVee), og denne avbygges f. eks. ved behandling med trifluoreddiksyre og deretter med et alkalimetallhydroksyd til det tilsvarende amin IVe (R3 = R).

Variant d) ;

C-acyleringen ifølge fremgangsmåten kan spesielt foregå i nærvær av en av de under variant a) nevnte baser. Omsetningen av forbindelser med formel R2~Xi (IIa) me<^ forbindelser med formel

analogt til N-substitusjonen ifølge variant a) i nærvær av en av de nevnte baser fører til utgangsmaterialer med formel Va.

Variant e) :

I R2 overførbare rester X^ er eksempelvis ved hjelp av solvolyse, dvs. omsetning av en forbindelse med formel I^H (Via) eller et salt herav, til en gruppe med overførbar rest, eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper som halogenatomer, f. eks. klor, brom eller jod. Til hydroksy overførbare rester X. er videre diazoniumgrupp- ffi © © er f. eks. av formel A , hvori A betyr anionet av en sterk syre, som mineralsyre, f. eks. klorid- eller sulfat-ioner, eller forestrede eller acylerte hydroksygrupper R2 resp. eventuelt acylerte hydroksygrupper • Solvolysen foregår på vanlig måte eksempelvis i nærvær av en base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f. eks. som natrium- eller kaliumhydroksyd eller en terti-ær nitrogenbase, f. eks. et trilaverealkylamin som trietylamin eller en heteroaromatisk nitrogenbase som pyridin resp. et kvaternært ammoniumhydroksyd som benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, eller idet forbindelsen Via benyttes i form av et metallsalt, f. eks. av formel R2 M (VIb), hvori M betyr et alkalimetallkation, som natriumion. Fordelaktig arbeides i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f. eks. i et overskudd av reaksjonskomponenten Via, og/eller et med dette blandbart inerte oppløsningsmiddel, nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, f. eks.i temperaturområdet fra ca. 0° til 12 0°C, og/eller under inertgass som nitrogen. Til fremstilling av.utgangsforbindelser med formel VI og deres salter, går man eksempelvis ut fra forbindelser med formel R3_X2. (IIa) °9 omsetter disse med en tilsvarende forbindelse med formel

i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser.

Variant f) ;

Anionet A Q er eksempelvis anionet av en sterk protonsyre,

f. eks. et halogenidion, som klorid, bromid eller jodid eller et sulfonation, som eventuelt substituert laverealkan eller -benzensulfonation, f. eks. metansulfonat- etansul-fonat-, eller p-brombenzensulfonat- eller p-toluensulfonat-ion.

Reduksjonen av de overskytende dobbeltbindinger foregår ved behandling med en egnet reduksjonsmiddel, eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved reduksjon med et hydrid-overførende reagens eller ved reduksjon med et metallisk reduksjonssystem av metall og proton-avspaltende middel.

Som hydrogeneringskatalysatorer kommer det f. eks. i betraktning elementer av det periodiske system VIII bigrupper eller deres derivater, som palladium, platina, platinaoksyd,

rutenium, rodium, tris(trifenylfosfin)-rodium-I-halogenid,

f. eks. -klorid eller Raney-nikkel, som eventuelt er opp-trukket på et bærematerial som aktivkull, alkalimetallkarbo-nater resp. -sulfat eller en kiselgel. Som hydridoverførende reagenser kommer det eksempelvis på tale egnede lettmetall-hydrider spesielt alkalimetallaluminiumhydrider, resp.

-borhydrider, som litiumaluminiumhydrid, litiumtrietylbor-

hydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller tinn-hydrider som dietyl- eller tributyltinnhydrid eller diboran. Metallbestanddelen av det metalliske reduksjonssystem er eksempelvis et uedelt metall som alkali- eller jordalkali-metall, f. eks. litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller overgangsmetall, f. eks. tinn, jern eller titan, mens som proton-avspaltende middel kommer det f. eks. på tale protonsyrer av overnevnte type, som salt- eller eddiksyre eller laverealkanoler, som etanol, og/eller amin resp. ammoniakk. Slike systemer er eksempelvis natrium/ ammoniakk, sink/saltsyre, sink/eddiksyre eller sink/etanol.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel VII foregår.-eksempelvis ved omsetning av forbindelsen med formel R3-Xl (IIa' Ki = A) med forbindelse med formel

eller et salt herav.

I utgangsstoffene med formel Ilb, III og Illa kan en hydroksygruppe R^ foreligge i foretret resp. én hydroksy- eller aminogruppe R 2 også i intermediert beskyttet form, likeledes som hydroksy- eller aminogrupper i utgangsstoffer med formel VII r'jsp. Vila. Beskyttet hydroksy er eksempelvis silyloksy,

som trilaverealkylsilyloksy, f. eks. trimetylsilyloksy,

kan imidlertid også være trifenyllaverealkoksy, f. eks. trityloksy. Beskyttet amino er eksempelvis silylamino som trilaverealkylsilylamino, f. eks. trimetylsilylamino, kan imidlertid også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllavere-alkylamino, som benzylamino, difenylmetylamino eller tri-tylamino.

Frigjøringen av intermediert beskyttede rester, dvs. av-spaltning av de intermediere beskyttelesesgrupper foregår på vanlig måte, eksempelvis ved solvolyse, som mild hydro-lyse, f. eks. behandling med vann under nøytrale til svakt sure betingelser, f. eks. ved innvirkning av fortynnet, vandige mineral- eller karbbksylsyrer, f. eks. av fortynnet salt- eller eddiksyre.

Ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådde forbindelser ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser.

Således kan f. eks. forestret eller amiderte karboksygrupper R, på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk eller surt hydrolysemiddel som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. av natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre eller svovelsyre hydrolyseres til karboksy. Forestrede karboksygrupper kan videre ved omforestring, dvs. behandling med en alkohol i nærvær av et surt eller basisk solvolysemiddel som en mineralsyre, f. eks. av svovelsyre resp. et tilsvarende alkalimetall-alkoholat, eller et alkalimetallhydroksyd overføres til andre forestrede karboksygrupper R^, eller ved omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende amid til amidert karboksy.

Fritt karboksy R^ kan på vanlig måte eksempelvis ved behandling med en tilsvarende alkohol i nærvær av mineralsyre, f. eks. av svovelsyre, eller ved overføring til et halogenid og etterfølgende omsetning med en tilsvarende alkohol, f. eks.

i nærvær av pyridin eller trietylamin, eller ved overføring til et alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med en reaksjonsdyktig ester av den tilsvarende alkohol, som et tilsvarende halogenid overføres til forestret karboksy, likeledes kan karboksyforbindelse under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel som N,N-dicykloheksylkarbodiimid fores-tres med en tilsvarende alkohol. Fritt eller forestret karboksy kan også ved omsetning med ammoniakk eller et minst et hydrogenatomholdig amin og dehydratisering av det inter-medierte dannede ammoniumsalt, f. eks. ved oppvarming eller

ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel tom N,N-dicykloheksyl-karbodiimid, eller ved overføring i halogenidet og etter-følgende omsetning med ammoniakk eller minst et hydrogenatomholdig amid, overføres til amidert karboksy.

Videre kan eventuelt tilstedeværende hydroksy av resten R, resp. R' forestrende f.eks. ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester, spesielt brom- eller klorhydrogensyreester, en laverealkanol, overføres i et tilsvarende foretret hydroksy. Videre kan også en eventuelt tilstedeværende hydroksygruppe R2 acylerende, f.eks. ved behandling med en laverealkansul-karboksylsyreanhydrid resp. -halogenid eller laverealkansul-fonsyreklorid, overføres til laverealkanoyloksy samt foretret hydroksy R2. Omvendt kan man i forestrede eller foretrede hydroksygrupper som laverealkanoyloksy eller laveralkoksy, sovolytisk frigjøre hydroksygruppen, fortrinnsvis under sure betingelser. På analog måte kan også foretrede eller acylerte hydroksy R2 hydrolyseres til hydroksy. Videre kan en med en fenyllaverealkanol foretret eller med karbonsyrehalvester forestret hydroksygruppe frigjøres hydrogenolytisk.

Betyr den stiplede linje at i forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen foreligger en dobbeltbinding, kan denne f.eks. på i og for seg kjent måte ved hjelp av et reduksjonsmiddel f.eks. av de under variant f) anførte type, spesielt med natriumborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering hydrogeneres til en enkeltbinding.

Videre kan en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvor den stiplede linje betyr en dobbeltbinding og R2 betyr hydrogen, f.eks. på i og for seg kjent måte ved adddisjon av en forbindelse R2-H, hvori R2 betyr en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en aminogruppe, overføres til en tilsvarende piperidinforbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Addisjonen gjennomføres da spesielt i nærvær av en egnet base, f.eks. den under varian a) oppførte type.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor den stiplede linje betyr en enkeltbinding, kan omvendt, f.eks. ved eliminering av en forbindelse R2-H, hvori R2 betyr en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe eller en aminogruppe, på i og for seg kjent måte overføres i tilsvarende tetrahydropyridinforbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvori R2 betyr hydrogen. For eliminering av vanskelig egnede avspaltbare grupper R2, f.eks. hydroksy, kan derved på forhånd eksempelvis in situ omdannes til bedre egndede avspaltbare grupper R2, f.eks. laverealkansulfonyloksy eller til halogen som klor, brom eller jod. Eliminerin-gen foregår derved spesielt i nærvær av en egnet base, f.eks. den under variant a) oppførte type.

Salter av forbindelse med formel I resp.deres tautomere kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således får man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelse med formel I, ved behandling med en syre, eller et egnet ioneutveksler-reagens. Salter kan på vanlig måte overføres til fri for- - bindelser, syreaddisjonssalter f. eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Alt etter fremgangsmåten resp. reaksjonsbetingelser, kan forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med saltdannende, spesielt basiske egenskaper fåes i fri form eller i form av salter.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med fri forbindelser og deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. de fri forbindelser.

De nye forbindelser innbefattende deres salter av saltdannende forbindelser kan også fåes i form av deres hydrater, eller inneslutte andre for krystallisasjon anvendte oppløs-ningsmidler.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer

og arbeidsmåte foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blanding av disse, f. eks. alt etter antallet av asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomere, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering.

Dannede enantiomerblandinger lar seg etter kjente metoder spalte i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystalli-sering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chirale adsorbenter ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spaltning med spesifikke immobiliserte enzymer, over dannelse av innslutningsforbindelser, f. eks. under anvendelse av chirale kroneetere, idet bare en enantiomer komplekseres, eller ved overføring i diastereomere salter, f. eks. ved omsetning med en basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f. eks. vin- eller eplesyre eller sulfonsyre, f. eks. kamfersulfonsyre og adskillelse av den

på denne måte dannede diastereomerblanding, f. eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet i de diastereomere, hvor-av den ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig isolerer man den virksommere enantiomerer.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke som går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn eller anvender utgangsstoffene i form av et derivat resp. salt og/eller racemater resp. antipoder, eller som spesielt dannes under reaksjons-betingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis de utgangsstoffer som frigjører til de innledningsvis, som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksem-pler hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

Til en suspensjon av 3 g (63 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) i 300 ml toluen, dryppes 18 g (49 mmol) N-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-imino-di(3-propionsyre)dietylester, oppløst i 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring til ca. 110°C indre temperatur, idet det avdestilleres dannet etanol. Deretter lar man det avkjøle, fortynne med eddiksyreetylester, blander under omrøring med 100 ml vann. Den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det således dannede råmaterial renses kromatografisk og overføres med etanolisk saltsyre til hydrokloridet. Krystallisering fra etanol gir 4-hydroksy-l-/~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety 1/-1 , 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre-etylesterhydroklorid, resp. 1-/"(5-metoksybenzocyklobuten-1-yl)metyl?-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 181-182°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Til 123 g (752 mmol) 5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamin i 1100 ml etanol dryppes under omrøring 2 45 ml (2,26 mol) akrylsyreetylester. Deretter oppvarmes 20 timer under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes under vannstrålevakuum, renses deretter kromatografisk. Det således rensede material overføres med etanolisk saltsyre til hydroklorid, krystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får N-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) me tyl/imi no-di (3-propionsyre)dietylester-hydroklorid av sm.p. 97-98,5°C.

Eksempel 2

Analogt eksempel 1, kan man når det gåes ut fra 3,6 g (74 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) og 19,2 g (57 mmol) N-,/~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l7 imino-di(3-propionysre)dimetylester i 300 ml toluen fremstilles 4-hydroksy-^~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-I, 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. l-^~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm. p. 114,2-116,4°.

Utgangsmaterialet N-^~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7~ imino-di(3-propionsyre)dimetylester-hydroklorid av sm.p. 114-115,5°C, kan fremstilles analogt det som ovenfor omtalt i eksempel 1 av 4,2 g (25 mmol) 5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamin og 6,8 ml (76 mmol) akrylsyremetylester i 50 ml metanol.

Eksempel 3

II, 7 g (33 mmol) 4-hydroksy-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7~l i 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid hydrogeneres under tilsetning av 1,2 g platinaoksyd i 300 ml etanol ved 4.IO<5> Pa og værelsestemperatur. Det frafiltreres fra katalysatoren, og reaksjonsopp-løsningen inndampes. Krystallisering fra etanol/dietyleter gir cis-4-hydroksy-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm. p. 156-160°C,

Eksempel 4

10,6 g (33,4 mmol) 4-hydroksy-l-^ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l7~l / 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester, oppløst i 40 ml etanol, dryppes i en oppløsning av 0,7 g (17 mmol) natriumborhydrid i 160 ml etanol/vann (1:1).

Reaksjonsblandingen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, fortynnes deretter med 200 ml vann og ekstraheres med diklormetan. De forenede ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Kromatografisk rensning på kiselgel gir ved siden av det i eksempel 3 omtalte cis-derivater også trans-4-hydroksy-l-^ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester som viskos olje, Rf = 0,44, heksan/etanol (4:1).

Eksempel 5

Til 4 g (12,5 mmol) cis-4-hydroksy-l-^~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid, 1,7 g (14 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 3,5 ml (25

.mmol) trietylamin i 100 ml diklormetan, dryppes ved værelsestemperatur under omrøring 1,1 ml (14 mmol) metansulfonsyreklorid. Videreomrøres til fullstendig omsetning ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, blandes med 4 g kaliumhydroksyd i 50 ml etanol, og omrøres i 30 minutter. Deretter fortynnes diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase vaskes adskilt, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Det resulterende råprodukt renees kromatografisk på kiselgel, overføres med etanolisk saltsyre til hydrokloridet og krystalliseres fra etanol/dietyleter. Man får (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7~ 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydro-

klorid av sm.p. 204,5-205,5°C.

Eksempel 6

Analogt eksempel 1, kan man når det gåes ut fra 26,5 g (70 mmol) N-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etyl7imino-di(3-propionsyre)dietylester og 4,4 g (91 mmol) natriumhydrid (50 % dispersjon i mineralolje) i 250 ml toluen fremstilles 4-hydroksy-l-,/ 2- (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl7-l/2 , 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. 1-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etyl7-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 148-150°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Til 5 g (29 mmol) 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)aceto-nitril i 50 ml tetrahydrofuran, dryppes langsomt ved værelsestemperatur 4,5 ml (43 mmol) borandimetylsulfid (10 ml i tetrahydrofuran). Deretter oppvarmes 30 minutter under til-bakeløp. Deretter blandes under god avkjøling med 30 ml 6-n saltsyre, og oppvarmes deretter videre 30 minutter til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, innstilles med 4n natronlut på pH 10, og ekstraheres med diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Man får 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etylamin som viskos olje, Rf = 0,1 toluen) etanol)kons. vandig ammoniakk, (90:20:1).

Av 12 g (68 mmol) 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etylamin

og 22 ml (20 mmol) akrylsyreetylester får man N-^~2-(5-metoksy-benzocyklobuten-l-yl) etyl7imino-di(3-propionsyre)dietylester, Rf = 0,24, heksan/eddiksyreetylester (8:2) som viskos olje.

Eksempel 7

Analogt til eksempel 3 kan man ved hydrogenering av 3,7 g

(10 mmol) 4-hydroksy-l-^ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid under tilsetning av 40 0 mg platinaoksyd i 100 ml etanol ved 4.10 5 Pa hydrogenovertrykk og væreIsestemperatur fremstille cis-4-hydroksy-l-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl/piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 144°C.

Eksempel 8

Analogt eksempel 4 kan man når det gåes ut fra 3,3 g (10 mmol) 4-hydroksy-l-^ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etyl/-l,2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester og 0,2 g (5 mmol) natriumborhydrid i 80 ml 50 %-ig vandig etanol fremstille 4-hydroksy-l-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester som viskos olje,

Rf = 0,4, heksan/etanol (8:2).

Eksempel 9

Analogt til eksempel 5 kan man når det gåes ut fra 8 g (24 mmol) cis-4-hydroksy-l-^ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)-etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester, 3,2 g (26 mmol) 4-dimetylaminopyridin, 6,65 ml (48 mmol) trietylamin og 2 ml (27 mmol) metansulfonsyreklorid i 20 0 ml diklormetan få l-/~2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)ety17-1/2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 150,5-152,3°C.

Eksempel 10

Analogt eksempel 1, kan man når det gåes ut fra 18,6 g (53 mmol) N-^ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etyl7-imino-di (3-propionsyre)metylester og 3,3 g (69 mmol) natriumhydrid (50 % dispersjon i mineralolje) i 350 ml toluen fremstille 4-hydroksy-l-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)etyl7~l r 2,5, 6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. l~J/~2- (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid av sm.p. 15 7-158,5°C.

Utgangsmaterialet N-^~2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etyl/- imino-di(3-propionsyre)dimetylester, Rf = 0,64, heksan/eddiksyreetylester (7:3) får man f. eks. analogt eksempel 1 når det gåes ut fra 14 g (77 mmol) 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) etylamin og 21 ml (230 mmol) akrylsyremetylester i 150 ml metanol.

Eksempel 11

3,5 g (10 mmol) 4-hydroksy-l-^ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl )metyl/-l, 2 ,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid oppvamres i 50 ml dioksan og 5 0 ml 25 %-ig vandig ammoniakk i bomberør under omrøring i 48 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med triklormetan, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Råmaterialet renses kromato-graf isk, overføres med saltsyre til hydrokloridet, og krystalliseres fra metanol/dietyleter. Man får 4-amino-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-l/ 2 ,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. l-(5-metoksy benzocyklobuten-l-yl)metyl/4-imino-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 184-184,5°C.

Eksempel 12

2,42 g (10 mmol) metansulfonsyre(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetyl)ester, 1,7 g (10 mmol) 4-piperidon-3-karboksylsyreetylester og 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat oppvarmes i 50

ml etanol 2 4 timer under tilbakeløp. Deretter filtreres og inndampes under vannstrålevakuum og kromatograferes på kiselgel. Det således dannede materiale overføres med etanolisk saltsyre til hydrokloridet, og krystalliseres fra etanol.

Man får 4-hydr6ksy-l-/~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)mety1/- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 181-182°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fåes på følgende måte: Tdl

5,0 g (30,5 mmol) (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metanol i 50 ml diklormetan tilsettes ved 0°C under omrøring og fuktig-hetsutelukkelse 6,1 ml (76 mmol) pyridin og 3,6 ml (46 mmol) metansulfonsyreklorid. Deretter utrøres ennå 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter blandes med 50 ml isvann og omrøres i 30 minutter. Den organiske fase adskilles, vaskes hver gang 1 gang med 2-n natronlut, 2-n saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk, man får metansulfonsyre(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetyl) ester som viskos olje, Rf = 0,4, toluen/eddiksyreetylester (9:1).

Eksempel 13

Analogt eksempel 1 kan man når det gåes ut fra 3,6 g (22 mmol) 5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamin og 2,4 ml (22 mmol) akrylsyreetylester i 70 ml toluen ved værelsestemperatur, fremstille 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamino)propionsyreetylester-hydroklorid av sm.p 129-130°C.

Eksempel 14

4,5 g (20 mmol) l-brom-2-(indan-l-yl)-etan oppløses i 20 ml toluen og ved værelsestemperatur settes til en oppløsning av 4,9 g guvacolin-hydrobromid (20 mmol) og 5,7 g (44 mmol) N, N-diisopropyl-N-etylamin i 15 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres 12 timer under nitrogen ved 45°C. Deretter fjernes oppløsningsmidlet best mulig under nedsatt trykk. Residuet surgjøres med 2-n saltsyre og den vandige oppløsning ekstraheres med dietyleter. Den sure vandige fase innstilles basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og utrystes med dietyleter. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet

kokesaltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Man får 1-/ 2-(indan-l-yl)etyl7~l,2/5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester.

Den dannede råbase blandes med eterisk saltsyre og det dannede hydroklorid omkrystalliseres fra isoproanol/dietyleter, man får 1-/ 2-(indan-l-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p. 195-197°C.

Eksempel 15

5,13 g (20 mmol) metansulfonsyre(6-metoksyindan-l-ylmetyl) ester oppløses i 20 ml toluen og settes til en oppløsning av 4,9 g (22 mmol) guvacolin-hydrobromid i 15 ml dimetylformamid og 5,65 g (54 mmol) N,N-diisopropyl-N-etylamin. Reaksjonsblandingen omrøres 2 4 timer under nitrogen ved 50°C. Deretter fjernes oppløsningsmidlet best mulig under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 2-n saltsyre, den sure oppløsning utrystes med dietyleter og den eteriske fase adskilles. Den sure, vandige oppløsning gjøres basisk med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Den eteriske oppløsning ettervaskes med mettet kokesaltoppløs-ning, tørkés over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det dannede residuet renses med diklormetan/metanol (19:1) på kiselgel, og de oppnådde eluaterrinndampes til tørrhet. Det dannede (6-metoksyindan-l-yl)metyl/-l,2 ,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester oppløses i dietyleter, og blandes med oksalsyre. Det utfelte oksalat omkrystalliseres fra isopropanol/vann bg av dietyleter. Man får \-/_ (6-metoksyindan-l-yl)mety 1/-1,2 ,5, 6-tetrahydri-pyridin-3-karboksylsyremetylester-oksalat av sm.p. 184-186°C.

De nødvendige utgangs produkter fåes f. eks. som følger:

30,9 g (0,15 mmol) 6-metoksyindan-l-karboksylsyremetylester oppløses i 600 ml dietyleter, og dryppes i løpet av 1 time til en suspensjon av 8,5 g (0,22 mol) litiumaluminiumhydrid i 300 ml dietyleter, idet blandingen kommer til tilbakeløp.

Blandingen holdes 15 timer under tilbakeløp, . avkjøles med isbad og behandles i rekkefølge med 8,5 ml vann, 8,5 ml 15 % natronlut og 25 ml vann.

Den dannede hvite fnokkede suspensjon frafiltreres, residuet oppkokes 2 ganger med dietyleter og frafiltreres igjen. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det dannede residuet, en farveløs viskos olje, er det rå 6-metoksyindan-l-metanol.

5,7 g (32 mmol) av det rå 6-metoksyindan-l-metanol oppløses i 50 ml diklormetan, og blandes med en oppløsning av 4,3 g (38 mmol) metansulfonsyreklorid i 10 ml diklormetan. Blandingen avkjøles med et isbad til + 5°C, og tildryppes i løpet av 20 minutter en oppløsning av 3,9 g (28 mmol) trietylamin i 10 ml diklormetan. Blandingen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, frafiltreres fra utfelt trietylammoniumklorid og filtratet utrystes med isvann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Den dannede olje består av rå metansulfonsyre (6-metoksyindan-l-ylmetyl)ester, som med en gang videreomsettes.

Eksempel 16

5,23 g (15 mmol) N-^~(6-metoksuindan-l-yl)metyl7-imino-di(3-propionsyre)dimetylester oppløses i 150 ml toluen og blandes med 0,72 g (15 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje). Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer ved 80°C og deretter avdestilleres ved en indre temperatur på 110°C, en blanding av metanol og toluen.

Det dannede residuet helles på is/saltsyre og den organiske fase adskilles. Den sure vandige oppløsning gjøres basisk med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og utrystes med dietyleter/eddikester. De organiske faser vaskes med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det dannede residuet består av rått 4-hydroksy-l-^~(6-metoksyindan-l-yl)metyl/-l, 2,5,6-tetrahydro-pyridin- resp. l-./~ (6-metoksyindan-l-yl) metyl/-4-okso-pyridin-3-karboksylsyremet.ylesterv - Den dannede råbase renses på 6 g kiselgel med cykloheksan som elueringsmiddel og overføres på eterisk saltsyre til hydrokloridet. Hydrokloridet krystalliseres på isopropanol/dietyleter. Det rene 4-hydroksy-l-^ (6-metoksyindan-l-yl)-mety 2,5,6-tetrahydro-pyridin- resp. l-^~(6-metoksy-indan-l-yl)metyl/- 4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid smelter ved 175-178°C.

Utgangsmateriale kan f. eks. fåes som følger:

12,8 g (50 mmol) metansulfonsyre(6-metoksyindan-l-ylmetyl) ester og 5,2 g (80 mmol) natriumazid oppløses i 130 ml dimetyl-sulfoksyd og omrøres 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen helles på isvann og utrystes med dietyleter. De organiske faser vaskes to ganger med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Som residu fåes 10,7 g rått oljeaktig 6-metoksy-indan-l-ylmetylazid.

20 g (0,1 mol) 6-metoksyindan-l-ylmetylaz.id oppløses i 400

ml dietyleter og tildryppes ved 25-30°C til en suspensjon av 5,0 g (0,13 mol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml dietyleter. Etter avsluttet tilsetning settes blandingen 6 timer under tilbakeløp, og blandes under isavkjøling med hver gang 5 ml vann, 5 ml 15 %-ig natronlut og 2 liter vann. Den utfelte, hvite utfelling frafiltreres, utkokes tre ganger med diklormetan. Det organiske filtratet forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det som oljeaktig residu dannede N-(6-metoksyindan-l-ylmetyl)-amid overføres med eterisk saltsyre til hydrokloridet og omkrystalliseres fra isopropanol.. dietyleter. Det rene 6-metoksyindan-l-ylmetylammoniumklorid smelter ved 129-131°C.

Av 5.1 g (23.7 mmol) fremstilles 6-metoksyindan-l-ylmetylamin, oppløses med 7,4 g (86 mmol) akrylsyremetylester i 60 ml metanol og oppvarmes 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet renses med cykloheksan over 10 g kiselgel. Det dannede N-./ (6-metoksyindan-l-yl) -metyl7imino-di(3-propionsyre)dimetylester videreanvend-es rått.

Eksempel 17

Av 9,9 g (26 mmol) N-/~(6-metoksyindan-l-yl)metyl/-imino-di(3-propionsyre)dietylester og 1,63 g (34 mmol) natrium-hydridsuspensjon, fåes analogt eksempel 16 4-hydroksy-l-^ (6-metoksy-indan-l-yl)metyl7-l,2,5,6-tetrahydrø-pyridin- resp. \-/_ ( 6-metoksy-indan-l-y 1) metyl7~4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester.

Fra den rå base felles med eterisk saltsyre hydrokloridet og dette omkrystalliseres. fra isopropanol/dietyleter. Det rene 4-hydroksy-l-/~(6-metoksyindan-l-yl)metyl7_l/2,5,6-tetrahydro-pyridin resp. 1-^~1-(6-metoksyindan-l-yl)metyl7_4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid smelter ved 155-156'C.

Utgangsproduktet fåes f.eks. som følger:

10,2 g (56 mmol) 6-metoksyindan-l-ylmetylamin og 17,2 g (172 mmol) akrylsyreetylester oppløses i 120 ml etanol og holdes 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet inndampes til tørrhet i vakuum, og den dannede oljeaktige N-/ (6-metoksy-indan-l-yl) mety l7imino-di (3-propionsyre)dietylester renses med cykloheksan på 20 g kiselgel.

Eksempel 18

11,6 g (30 mmol) N-/ 2-(6-metoksyindan-l-yl)etyl/-imino-di (3-propionsyre)dietylester oppløses i 100 ml toluen, tildryppes ved værelsestemperatur til en suspensjon av 1,85 g (29 mmol) av en 50 %-ig natriumhydrid-dispersjon i 50 ml tol-

uen. Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer ved 80°C. Deretter økes den ytre temperatur til 110-120°C, og det avdestilleres en blanding av etanol og toluen. Residuet av-kjøles og helles på 100 ml iskald n-saltsyre. Den vandige fase adskilles, den organiske fase utrystes to ganger med hver gang 30 ml n-saltsyre og de sure, vandige deler forenes og gjøres alkalisk med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Etter utrysting med dietyleter/eddikester vaskes de organiske faser med mettet kokesaltoppløsning, og tørkes over magnesiumsulf at. '/Etter fjerning av oppløsnings-midlet filtreres det dannede oljeaktige residu med cykloheksan over 10 g kiselgel. 10,8 g av den rensede base overfør-es med eterisk saltsyre til hydrokloridet og dette krystalliserer fra isopropanol/dietyleter. Det dannede 4-hydroksy-1-Z 2-(6-metoksyindan-l-yl)ety1/-1,2,5,6-tetrahydro-pyridih-resp. 2-( 6-metoksyindan-l-yl7-4-okso-piperidin-3-karbok-sylsyreetyles.terhydroklorid smelter ved 140-145°C.

Utgangsproduktet fåes f. eks. som følger:

12,8 g (50 mmol) metansulfonsyre(6-metoksyindan-l-ylmetyl) ester og 3,7 g (75 mmol) natriumcyanid oppløses i 70 ml di-metylsulfoksyd og oppvarmes 6 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen helles på 200 ml isvann og utrystes tre ganger med hver gang 100 ml toluen. De organiske faser forenes, ettervaskes med mettet kokesaltoppløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum fåes rått 2-(6-metoksyindan-l-yl)acetonitril.

9,3 g (49 mmol) rått 2-(6-metoksyindan-l-yl)acetonitril opp-løses i 100 ml metanol og hydrogeneres ved tilsetning av 1

g Raney-nikkel og 20 g flytende ammoniakk ved 70-80°C og 120 bar trykk. Etter 3 timer frafiltreres den metanoliske oppløsning fra katalysatoren, og denne ettervaskes med metanol. De metanoliske oppløsninger forenes og surgjøres med saltsyre. Den sure oppløsningen inndampes til tørrhet i va-kumm, og residuet oppløses i 100 ml vann, gjøres alkalisk med

kons. natronlut og utrystes med dietyleter. De eteriske faser vaskes med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet fåes et rått 2-(6-metoksyindan-l-yl)etylamin som"gul olje.

6,1 g (31,8 mmol) 2-(6-metoksyindan-l-yl)etylamin og 10 g (100 mmol) akrylsyreetylester oppløses i 60 ml etanol og holdes 12 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløs-ningsmidlet i vakuum og residuet renses på 20 g florisil med cykloheksan. Man får rått N-^~2-(6-metoksyindan-l-yl)-etyl7 imino-di(3-propionsyre)dietylester som gul, bevegelig olje.

Eksempel 19

11,8 g (32,4 mmol) N-(6-metoksyindan-l-yl)-imino-di(3-propionsyre)dietylester oppløses i 100 ml toluen og dryppes ved værelsestemperatur til en suspensjon av 2,1 g (42 mmol) 50 %-ig natriumhydriddispersjon i 50 ml toluen. Reaksjons-blaridingen oppvarmes 3 timer ved 80°C, deretter økes den ytre temperatur til 110-120°C, og en blanding av etanol og toluen avdestilleres. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, helles på en blanding av 100 ml 2-n saltsyre og is, utrystes med dietyleter og de sure, vandige faser gjøres basisk med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Den dannede blanding utrystes med dietyleter/eddikester (2:1). De organiske faser vaskes med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum, renses residuet med cykloheksan på kiselgel. Man får 4-hydroksy-l-(6-metoksyindan-l-yl)1,2,5,6-tetrahydropyridin- resp. l-(6-metoksyindan-l-yl)-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester som olje. Dette overføres på eterisk saltsyre i hydrokloridet og dette omkrystalliseres fra etanol/dietyleter. Det dannede 4-hydroksy-l-(6-metoksyindan-l-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-resp. 1-(6-metoksyindan-l-yl)-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid smelter ved 170-173°C.

Utgangsproduktet fåes f. eks. som følger:

10,5 g (50 mmol) 6-metoksyindan-l-karboksylsyre oppløses 1 100 ml triklormetan, blandes med 8,9 g (75 mmol) tionylklorid og 3 dråper dimetylformamid og holdes 1,5 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, og blandes deretter to ganger med hver gang 5 0 ml toluen, og inndampes igjen. Det dannede residuet (10,8 g) oppløses i 200 ml diklormetan, blandes med 0,32 g (1 mmol) tetrabutylammoniumbromid og ved 0°C dråpvis med en oppløs-ning av 5,0 g (77 mmol) natriumazid i 70 ml vann, og omrøres 2 timer ved 0°C. Deretter adskilles de organiske faser, de vandige faser ettervaskes med diklormetan og de forenede diklormetanf aser tørkes- ved 0°C over magnesiumsulf at. De forenede diklormetanoppløsninger blandes med 11,4 g (100 mmol) trifluoreddiksyre og kokes 18 timer under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen blandes med is, utrystes med 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet krystalliseres det dannede krystallinske residuet med aceton/ cykloheksan/petroleter og gir det rene N-(6-metoksyindan-l-yl) -trifluoracetamid av sm.p. 128-136°C. 19 g (73 mmol) N-(6-metoksyindan-l-yl)trifluoracetamid oppløs-es i 300 ml metanol og blandes ved 40°C dråpvis med 100 ml n-kalilut. Den sterk alkaliske oppløsning omrøres 12 timer ved værelsestemperatur, filtreres over diatomenjord, ettervaskes med vann, og gjøres surt med kons. saltsyre. Den dannede oppløsning inndampes best mulig i vakuum, residuet gjøres alkalisk med kons. natronlut og utrystes med dietyleter. De eteriske oppløsninger vaskes med mettet kokesalt-oppløsning, tørkes over fast kaliumhydroksyd og inndampes under nedsatt trykk. Det dannede oljeaktige residu blandes med eterisk saltsyre og det utfelte hydroklorid omkrystalliseres fra etanol/dietyleter. Det dannede N-(6-metoksyindan-l-yl) ammoniumklorid smelter ved 253-254°C.

Av 6,0 g (30 mmol) N-(6-metoksyindan-l-yl)ammoniumklorid frigjøres basen med dietyleter og 2-n natronlut. 5,3 g (30 mmol) av den dannede base, oppløses i 50 ml etanol, blandes med 9,0 g (90 mmol) akrylsyreetylester, kokes 24 timer under tilbakeløp. Deretter hensettes blandingen 8 dager ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet renses med cykloheksan på kiselgel. De dannede elu-ater inndampes i tørrhet. Man får som oljeaktig residu N-(5-metoksyindan-l-yl)-mono-di(3-propionsyre)dietylester som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 20

En oppløsning av 29,32 g (75 mmol) N-/~(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yl)mety17imino-di(3-propionsyre)dietylester i 200 ml dimetylformamid blandes under omrøring ved værelsestemperatur porsjonsvis med 4,35 g (90 mmol) natriumhydrid-dispersjon (50 %-ig olje). Deretter etteromrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i høyvakuum og residuet blandes med 12 2-n saltsyre og ekstraheres med dietyleter. De forenede saltsyreekstrakter ekstraheres med diklormetan, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes igjen. Det oljeaktige residuet oppløses varmt i aceton, hvorpå det etter avkjøling utkrystalliserer 4-hydroksy-l-^<->(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf t-l-yl) -mety l7-l , 2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin- resp. 1-/ (7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yl(metyl7~4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 132-134°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 19,1 g (100 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-naft-l-ylmetylamin i 300 ml etanol blandes med 22 g (220 mmol) akrylsyreetylester, og omrøres 48 timer ved 65°C. Etter avkjøling avdampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk idet man får N-/_~ ( 7-metoksy-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-naf t-l-yl) metyl7-imino-di(propionsyre)dietylester som rødlig olje.

Eksempel 21

En oppløsning av 11,45 g (30 mmol) 4-hydroksy-l,2,5,6-tetrahydro-l-/_ (7-metoksy-l,2,3 ,4-tetrahydro-l-yl) metyl/-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid i 150 ml etanol blandes under omrøring ved 0-5°C porsjonsvis med 2,28 g (60 mmol) natriumborhydrid. Etter 1 times omrøring ved 0-5°C inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk, residuet blandes med vann og ekstraheres med diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes totalt. Råproduktet 8,0 g gul olje kromatograferes over 320 g kiselgel (0,040-0,063) med en blanding av toluen og eddikester (1:1). Man får således en l:l-blanding av cis- og trans-4-hydroksy-l-Z (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf t-l-yl) mety l/-piperidin-3 -karboksy lsyreetyles ter som far-veløs olje.

Eksempel 22

En oppløsning av 5,2 g (15 mmol) cis-/trans-blanding av 4-hydroksy-l-/_ ( 7-metoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-naf t-l-yl) mety 1/piperidin-3-karboksylsyreetylester og 11,4 g (75 mmol) 1,8-diazabicyklo/_ 5 ,4 ,0_7undec-7-en i 100 ml toluen, blandes under omrøring med 0-5°C dråpvis med en oppløsning av 2,0 6 g (18 mmol) metansulfoklorid i 20 ml toluen. Deretter lar man det oppvarmes i værelsestemperatur og omrører videre 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med is-vann og den organiske fase ekstraheres med 2-n saltsyre. De forenede saltsyreekstrakter gjøres alkaliske med konsentrert natronlut, og ekstraheres med diklormetan. Den forenede organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residuet (4,85 g) kromatograferes over 240 g kiselgel (0,040-0,063) med toluen/eddikester (9:1), idet man får l-/_ (7-metoksy-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-naf t-l-yl)-metyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester som lysegul olje. Det med saltsyre i dietyleter fremstilte hydroklorid krystalliseres fra etanol/dietyleter. Sm.p. 177-179°C under spaltning.

Eksempel 23

I en oppløsning av 5,45 g (15 mmol) N-/_ (7-metoksy-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-y1)metyl7-imino-di(3-propionsyre)dimetyl-ester, i 55 ml dimetylformamid, settes 0,86 g (18 mmol) natriumhydriddispersjon (50 %-ig olje) under omrøring ved være Ises temperatur.. i to porsjoner. Reaks jonsblandingen inndampes totalt etter 2 timers omrøring i høyvakuum. Det dannede residuet blandes med kald 2-n saltsyre og ekstraheres med dietyleter. De vandige saltsyreekstrakter forenes og ekstraheres i diklormetan. De organiske faser forenes, tør-kes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residuet oppløses i varm aceton, blandes med dietyleter til uklarhet og derpå ved avkjøling utkrystalliseres 4-hydroksy-1-Z~(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)metyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. l-/~(7^metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)mety1/- 4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p. 167-169°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 3,79 g (100 mmol) litiumaluminiumhydrid

i 160 ml abs. dietyleter tørkes i løpet av 30 minutter en oppløsning av 23,43 g (100 mmol) 7-metoksy-l,2,3,4-tetra-hydrohaftalin-2-karboksyksyreetylester i 160 ml abs. tetrahydrofuran under omrøring ved væreIsestemperatur. Etter 1 times omrøring ved værelsestemperatur, dannes reaksjonsblandingen under 3,8 ml vann, 3,8 ml natronlut (15 %) og 11,4 ml vann. Den dannede utfelling frasuges og filtratet inndampes i tørrhet i vakuum. Det oljeaktige residuet oppløses med dietyleter og vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talin-2-metanol som gul olje.

En oppløsning av 19,2 g (100 mmol) 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talin-2-metanol i 80 ml abs. pyridin dannes under om-røring ved væreIsestemperatur med 20,96 g (110 mmol) p-tolu-ensulfonsyrekloridet idet en svak eksoterm reaksjon holdes ved et isbad ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen utrøres 1 time ved værelsestemperatur og fortynnes nå med isvann, ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase vaskes iskald med 2-n saltsyre og vann, tørkes over na-triumsulf at, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede olje krystalliseres fra dietyleter/pentan, idet man får p-toluensulfonsyre(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-ylmetyl)ester av sm.p. 64-66°C.

En oppløsning av 13,86 g (40 mmol) p-toluensulfonsyre (7-tnetoksy-1, 2, 3 ,4-tetrahydro-naf t-2-ylmetyl) ester i 200 ml etanol blandes med en oppløsning av 3,9 g natriumazid i 10 ml vann og kokes i 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdampes alkoholene under nedsatt trykk, residuet blandes med vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)metylazid som gul ol je.

En oppløsning av 6,51 g (30 mmol) (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf t-2-yl) metylazid i 100 ml abs. tetrahydrofuran dryppes på ca. 30 minutter ved værelsestemperatur til en omrørt suspensjon av 1,14 g (30 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100

ml abs. dietyleter. Etter 2 timers omrøring ved væreIsestemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen med 1,14 ml vann, 1,14 ml natronlut (15 %) og 3,4 ml vann. Den dannede utfelling frasuges, og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Den dannede olje oppløses i dietyleter og opptas med 2-n saltsyre. De forenede saltsyreekstrakter gjøres alkalisk under isavkjøling med kons. natronlut og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Man får 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetylamin som gul olje. Hydrokloridets sm.p. 205-206°C.

En oppløsning av 3,82 g (20 mmol) 7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-ylmetylamin i 60 ml metanol blandes med 3,78 g akrylsyremetylester og omrøres 18 timer ved 65°C. Etter av-kjøling inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk. Man får N-/ (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-mety 1/ imino-di(3-propionsyre)dimetylester som rødaktig olje.

Eksempel 24

En oppløsning av 5,19 g (15 mmol) p-toluensulfonsyre-(7-metoksy-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naf t-2-ylmetyl) ester i 75 ml dimetylformamid blandes først med 3,66 g (16,5 mmol) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid (Guvacolin-hydrobromid) og deretter med 6,78 g (52,5 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin. Blandingen omrøres 18 timer ved 60°C

og inndampes deretter i høyvakuum. Residuet blandes med vann og ekstraheres med dietyleter. De organiske faser vaskes med vann, uttrekkes med 2-n saltsyre. Saltsyreekstraktene gjøres alkalisk med natronlut (30 %-ig), ekstraheres med diklormetan, hvorpå de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Man får 1-/ (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl(mety1/-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester som lysegul olje.

Det med saltsyre i dietyleter fremstilles i hydroklorid, krystalliseres fra aceton/dietyleter med sm.p. 161-163°C.

Eksempel 25

En oppløsning av 2,81 g diisopropylamin i 30 ml tørr tetrahydrofuran blandes ved 0-5°C med 17,4 ml n-butyllitium i heksan. Man lar det omrøres 30 minutter ved væreIsestemperatur, avkjøler på nytt til -15°C, og blander med en oppløsning av 6,13 g (25 mmol) l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl? piperidin-4-on i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutter inndryppes en oppløsning av 3,05 g (28 mmol) trimetylklor-silan i 15 ml tetrahydrofuran. Man lar det omrøres natten over ved væreIsestemperatur, filtrerer og inndamper til tørr-het under vakuum. Man får således (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-4-trimetylsilyloksy-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin som lysegul olje.

En til 0°C avkjølte oppløsning av 2,3 g (24 mmol) klormaur-syreetylester og 60 mg (2,4 mmol) vannfri sinkbromid i 50 ml tørr diklormetan blandes dråpvis med 6,3 9 g (20 mmol) \-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-trimetylsilyloksy-l,2,5, 6-tetrahydro-pyridin, oppløst i 50 ml diklormetan. Etter oppvarming til værelsestemperatur etteromrøres 1 time, helles derpå på 150 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og ekstraheres med diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 70 ml etanol-og surgjøres med etanolisk saltsyreoppløsning. Etter blanding med dietyleter og avkjøling, krystallieres 4-hydroksy-l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-l,2 ,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp.

(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 181-182°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 12,11 g (50 mmol) metansulfonsyre(5-metoksy-benzosyklobuten-l-ylmetyl)ester i 100 ml dietylformamid blandes først med 8,45 g (55 mmol) piperidon-hydroklorid-mono-hydrat og deretter med 22,62 h (175 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin. Blandingen omrøres 18 timer ved 80°C, og inndampes etter avkjøling under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløses i dietyleter og vaskes med vann. Den organiske fase adskilles, og ekstraheres med 2-n saltsyre, Saltsyreekstraktene forenes, gjøres alkalisk kald med kons. natronlut, og ekstraheres med diklormetan. Uttrekkene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes i tørrhet under nedsatt trykk. Man får en mørkebrun harpiks som renses kroma-grafisk med toluen/etylacetat (1:1) på 350 g kiselgel (0,040-0,063 mm). Man får l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety 1/ piperidin-4-on som lysegul olje.

Det med saltsyre i dietyleter fremstilte hydroklorid krystalliseres fra aceton/dietyleter med sm.p. 162-163°C.

Eksempel 2 6

Til en oppløsning av 10,48 g (30 mmol) N-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)imino-di(3-propionsyre)dimetylester i 100 ml abs. dimetylformamid innføres ved værelsestemperatur under omrøring i løpet av 30 minutter 1,63 g (36 mmol) natriumhydrid. Reaksjonsblandingen utrøres 2 timer ved værel-ses temperatur , og inndampes i tørrhet under nedsatt trykk. Residuet blandes med kald 2-n saltsyre og ekstraheres med dietyleter. De forenede vandige saltsyreekstrakter ekstraheres med diklormetan, og de forenede diklormetanekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljekatige re-sdiuet oppløses varm i acetontril, blandes til uklarhet med dietylester, hvorpå det ved avkjøling utkrystalliseres 4-hydroksy-1-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin- resp. 1-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-^ naft-2-yl)-4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p 188-190°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 4,4 3 g (25 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-naft-2-ylamin i 150 ml metanol blandes med 4,7 3 g (55 mmol) akrylsyremetylester og oppvarmes 24 timer under tilbakeløp. Deretter tilsetter man ytterligere 4,73 g (55 mmol) akrylsyremetylester og oppvarmer ytterligere 48 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen idet man får N-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)imino-di(3-propionsyre)dimetylester som rødlig olje.

Eksempel 27

På analog måte som beskrevet i eksempel 26, kan ved omsetning med den ekvimolare mengde av akrylsyremetylester resp. -etylester fåes 3-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl-amino)-propionsyremetylester, sm.p. 186-188°C under spaltning, samt 3-(7-metoksy-l,2,3,4-tétrahydro-naft-2-yl-amino)propionsyreetylester, hydrokloridets sm.p. 191-192°C.

Eksempel 28

En suspensjon av 5,3 g (15 mmol) 4-hydroksy-l-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid i 75 ml metanol, blandes under omrøring ved 0-5°C porsjonsvis med 1,14 g (30 mmol) natriumborhydrid. Det utrøres 1 time ved 0-5°C og inndampes under nedsatt trykk. Reaksjonsblandingen blandes med vann og ekstraheres med diklormetan. Den forenede organiske fa-

se vaskes: med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en blanding av cis- og trans-4-hydroksy-l-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-piperidin-3-karboksylsyremety1-ester som gul olje.

Eksempel 2 9

En oppløsning av 4,15 g (13 mmol) av blandingen av cis og trans 4-hydroksy-l-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-piperidin-3-karboksylsyremetylester og 9,89 g (65 mmol) 1,8-diazabicyklo/_~5,4 ,o7undec-7-en i 90 ml toluen blandes under omrøring ved 0-5°C dråpvis med en oppløsning av 1,78 g (15,5 mmol) metansulfonsyreklorid i 15 ml toluen. Deretter lar man det oppvarme til værelsestemperatur og omrøres ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen blandes deretter med isvann og den organiske fase ekstraheres med 2-n saltsyre. De forenede saltsyreekstrakter gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres igjen med diklormetan. De forenede ekstrakter vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes. De dannede råprodukter renses kromatografisk på 190 g kiselgel (0,0 40-0,063) med toluen/etylacetat (1:1).

man får 1-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester som gul olje, som krystalliserer fra dietyleter/pentan, sm.p. 65-66°C.

Det med saltsyre i dietyleter fremstilte hydroklorid krystalliseres fra aceton/dietyleter med sm.p. 210-212°C under spalt-

ning.

Eksempel 30

7,7 g (26 mmol) metansulfonsyre/ 2-(6-metoksyindan-l-yl)etyl/ ester oppløses i 20 ml toluen og settes ved værelsestemperatur til en oppløsning av 6,3 g (28,6 mmol) Cuvacolin-hydrobromid og 12,7 g (57 mmol) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin i 15 ml dimetylformamid. Blandingen hensettes 3 dager ved værel-ses temperatur, og befries deretter under nedsatt trykk ved 40-50°C for oppløsningsmiddel.

Det dannede residuet oppløses i 2-n saltsyre, utrystes med dietyleter og den sure vandige oppløsning gjøres basisk med natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Den dannede blanding utrystes med dietyleter, de eteriske faser vaskes med mettet kokesaltoppløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Den dannede l-/_~2-(6-metoksyindan-l-yl) etyl/-l, 2 ,5 ,6-tetrahydro-pyridin-2-karboksylsyremetylester renses kromatografisk med cykloheksan på 6 g kiselgel og gir en gul olje.

Råbasen overføres med eterisk saltsyre til hydroklorid og dette omkrystalliseres fra isopropanol/dietyleter. Man får 1-/ 2-(6-metoksyindan-l-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid, som smelter ved 145-148°C.

Utgangsstoffene fåes f. eks. som følger:

15,7 g (76 mmol) 6-metoksyindan-l-yleddiksyre oppløses i 150 ml tetrahydrofuran. Deretter innføres under omrøring ved 40-50°C ved nitrogenstrøm diboran, innbragt ved inndrypning av 21,6 g (152 mmol) bortrifluorid-eterat i en suspensjon av 4,3 g (114 mmol) natriumborhydrid i 60 ml dietylenglykol ved 40-60°C under omrøring. Etter avslutning av diburanfrem-bringelsen (ca. 1 time) holdes reaksjonsoppløsning 8 timer under tilbakeløp, avkjøles med et isbad, blandes langsomt med 140 ml av en 1-molar natriumdihydrogenfosfatoppløsning.

Blandingen inndampes under nedsatt trykk, gjøres alkalisk med 50 ml 2-n natronlut, og utrystes med dietyleter. De eteriske oppløsninger vaskes med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløs-ningsmidlet får man rått 2-(6-metoksyindan-l-yl)etanol som gulaktig, viskos olje.

5,0 g (26,0 mmol) rått 2-(6-metoksyindan-l-yl)etanol oppløs-es i 50 ml diklormetan og blandes under isavkjøling dråpvis med 3,6 g (31 mmol) metansulfonsyreklorid og 3,1 g (31 mmol) trietylamin. Blandingen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, frafiltreres fra utfelt trietylammoniumklorid og filtratet utrystes med isvann. De organiske faser vaskes med mettet kokesaltoppløsning, tørkes på magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk ved 40°C. Man får metansulfonsyre-2-(6-metoksyindan-l-yl)etylester, som kan anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 31

En oppløsning av 4,05 g (15 mmol) av 4-hydroksy-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7~l/2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyrenitril-hydroklorid i 100 ml 95 %-ig etanol blandes med 1,5 ml kons. saltsyre og oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes under nedsatt trykk til ca. 30 ml, og denne oppløsning innhelles i en blanding på 5-n saltsyre og 2 0 ml toluen, hvorpå ved omrøring og av-kjøling utkrystalliserer 4-hydroksy-l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklor-di av sm.p. 181-182°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles f. eks. som følger:

31,16 g (0,1 mol) 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamino)-propionsyreetylester blandes i 250 ml etanol med 10,5 g (0,1 mol) trietylamin og 5,84 g (0,11 mol) akrylnitril, og omrøres 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes i vanns tr ålevakuum,; residuet opptas i dietyleter og nøy-tralvaskes med isvann. Den eteriske oppløsning tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes. Man får 3-{n-(2-cyanoetyl) -N-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-aminoj propionsyreetylester som gul olje.

Man blander en suspensjon av 5,73 g natriumhydrid (ca. 55 %-ig mineralolje) i 10 0 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmos-fære dråpvis med en oppløsning av 13,07 g (41,3 mmol) 3-\ N- (2-cyanoetyl) -N-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/- amino } -propionsyreetylester i 200 ml tetrahydrofuran og om-røres 16 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 70 ml 2-n svovelsyre får man en gul oppløsning. Denne blander man med 30 0 ml dietyleter og 100 ml vann, idet det opp-står to sjikt. Det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, inndampes under nedsatt trykk til ca. 100 ml og innhelles i en blanding av 80 ml 5-n saltsyre og 20 ml toluen, hvorpå det ved omrøring og avkjøl-ing utkrystalliserer 4-hydroksy-l-/~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l7~l r 2,5,6-tetrahydro-pyridih-3-karboksylsyrenitril-hydroklorid resp. l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) - metyl7-4-okso-piperidin-3-karboksylsyrenitril-hydroklorid.

Eksempel 32

En oppløsning av 10,2 g (0,04 mol) l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyrenitril i 200 ml 96 %-ig etanol blandes med 4 ml kons. svovelsyre og oppvarmes i 16 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling inndampes under nedsatt trykk til 50 ml, residuet fordeles i 20 0 ml diklormetan og 100 ml vann og nøytrali-: serer med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase adskilles, og den vandige fase etterrystes en gang med 100 ml diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og filtreres og inndampes. Råproduktet renses kromatografisk på 250 g kiselgel, over-føres med etanolisk saltsyre til hydrokloridet, og krystalliseres med metanol/dietyleter. Man får 1-/ (5-metoksybenz.o-cyklobuten-l-y1)mety1/-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 204,5-205,5°C.

Utgangsmaterialet kan man f. eks. fremstille som følger:

42,4 g (0,1 mol) metansulfonsyre(5-metoksybenzocyklobuten-l ylmetyl)ester, 11,9 g (0,11 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyrenitril, og 15 g N-etyl-N,N-diisopropylamin, oppløses i nitrogen i 2 50 ml dimetylformamid og omrøres i 16 timer. Man inndamper under nedsatt trykk til ca. 100 ml, tilsetter 300 ml vann og utryster tre ganger med hver gang 150 ml diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på 500 g kiselgel med toluen/etylacetat (19:1) som elueringsmiddel. Man får l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-l, 2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyrenitril som gul olje.

Eksempel 33

Oppløsning av 19,1 g (50 mmol) av en blanding av cis- og trans-4-brom-l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-piperidin-3-kafcboksylsyreetylester og 8,2 g (0,1 mol) vannfri natriumacetat i 100 ml iseddik, oppvarmes 16 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling inndamper man under nedsatt trykk, fordeler mellom diklormetan og vandig natriumkarbonatoppløs-ning, tørker de forenede organiske faser over natriumsulfat og inndamper. Den dannede oljeaktige blanding av cis- og trans-4-acetoksy-l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7~ piperidin-3-karboksylsyreetylester renses ved kromatografi på 600 g kiselgel (60 Merck) med triklormetan/metanol (98:2) som elueringsmiddel. Trans-isomeren isoleres først, hvis isomeren til slutt. Av sistnevnte fremstilles med eterisk saltsyreoppløsning hydrokloridet. Sm.p. 202-203°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles f. eks. som følger:

Under omrøring innføres 30,14 g (0,1 mol) 1-/ (5-metoksy-benzocyklobuten-l-yl) metyl/-l ,2 ,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester porsjonsvis i 150 ml av en 33 %-ig oppløsning av bromhydrogen i iseddik. Etter 18 timers om-røring ved værelsestemperatur inndampes under nedsatt trykk og fordeles mellom diklormetan og vandig natriumkarbonatopp-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Man får en blanding av cis- og trans-4-brom-l-Z (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester som gul ol je.

Eksempel 34

Man blander en suspensjon av 4,8 g natriumhydrid (50 %-ig suspensjon i mineralolje) i 100 ml tørr tetrahydrofuran med en oppløsning av 11 g (0,1 mol) benzylalkohol i 100 ml tetrahydrofuran og oppvarmer etter avslutning av gassreaksjonen til tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes dråpvis en oppløs-ning av 30,14 g (0,1 mol) 1-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-l , 2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester i 200 ml tetrahydrofuran og oppvarmer igjen 5 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet. Man får en blanding av cis- og trans-4-benzyloksy-l-/_ (5-metoksy-benzocyklobuten-l-yl )metyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester som olje.

Eksempel 35

10,24 g (25 mmol) av en blanding av cis- og trans-4-benzyl-oksy-1-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7piperidin-3-karboksylsyreetylester oppløses i 150 ml 95 %-ig etanol, bland-

es med 2 g 10 %-ig palladium på kull og hydrogeneres i en Parr-apparatur i 12 timer under værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres over diatomenjord, og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet kromatograferes på 400 g kiselgel med toluen/eddikester 19:1 som elueringsmiddel.

I første rekke isoleres trans-4-hydroksy-l-/ (5-metoksy-benzocyklobuten-l-y.llmetyl7piperidin-3-karboksylsyreetylester og deretter cis-4-hydroksy-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7piperidin-3-karboksylsyreetylester, (sm.p. av hydrokloridet: 156-160°C).

Eksempel 36

I en oppløsning av 25,68 g (50 mmol) l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-4-etoksy-3-etoksykarbony1-pyridinium-tosylat i 250 ml 96 %-ig etanol innføres i en nitrogenat-mosfære ved 0°C i løpet av 30 minutter 3,3 g natriumborhydrid. Etter 1 times omrøring ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur inndampes oppløsningen under nedsatt trykk, residuet blandes med 70 ml vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml diklormetan. De.organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulf at, og inndampes. Residuet blandes med en blanding av 80 ml 5-n saltsyre og 20 ml toluen, hvorpå det ved omrøring og avkjøling krystalliseres 4-hydroksy-1-/_ (5-métoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-l/2,4,5-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreety les ter-hydroklorid resp. l-/_~ (5-metoksy-benzocyklobuten-l-yl) metyl7-4-okso-piperidin-3-karboksylsyré-etylester-hydroklorid av sm.p. 181-182°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Man blander en oppløsning av 31,84 g (0,1 mol) p-toluen-sulf onsyre-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl(metylester i 150

ml 95 %-ig etanol) med 19,52 g 4-etoksynikotinsyreetylester og omrører tre dager ved værelsestemperatur. Etter oppløs-ningsmidlets avdestillering under nedsatt trykk fåes 1-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl7-3-etoksykarbonyl-4-etoksy-pyridinium-tosylat som lysegult skum.

Eksempel 37

Man blander en oppløsning av 2,42 g (45 mmol) natriummetanolat i 15 ml dimetylformamid med en oppløsning av 12,76 g (40 mmol) 3-/_ N- (5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetyl) -N- (3-oksopropyl)-amino/propionsyreetylester i 100 ml dimetylformamid og omrører 3 timer ved 40°C. Derpå avdampes oppløsnings-midlet under nedsatt trykk, residuet oppdeles ved kromato-graf i på 400 g kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) i komponentene. Først isoleres trans-4-hydroksy-l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)mety 1/-piperidin-3-karboksylsyreetylester og derpå cis-4-hydroksy-l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester, hvis hydroklorid har<k>et sm.p. på 156-160°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles på følgende måte: 30,16 g (0,1 mol) 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamino)-propionsyreetylester-hydroklorid omrøres i 250 ml dioksan med 10,5 g (0,1 mol) dietylamin og 20 g (0,11 mol) 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan i 20 timer ved 80°C. Etter avkjøling avdampes oppløsningsmidlet ved nedsatt trykk, residuet opptas i dietyleter og vaskes nøytralt med isvann. Den eteriske oppløsning tørkes over kalsiumkarbonat og inndampes, hvorpå man isolerer 3-/ N-(1,3-dioksolan-2-yl)-N-(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetyl)amino7propionsyreetylester som gul olje.

En oppløsning av 21,8 g (60 mmol) av dette i 30 0 ml diklormetan blandes med 200 g kiselgel som var blitt impregnert ifølge J.M. Conia et al., Synthesis 1978, 63 med 10 % vandig oksalsyreoppløsning og suspensjonen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering vasker man med 5 %-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørker den organiske fase med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet kromatograferes ved rensning over 600 g kiselgel med toluen/etylacetat (19:1) som elueringsmiddel. Man får 3-/_ N-(5-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetyl)-N-(3-oksopropyl)-amino/propionsyreetylester som gul 01 je.

Eksempel 38

2 g (5,7 mmol) 4-hydroksy-l-^"(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-karboksylsyeretylesterhydro-klorid haes i 80 ml diklormetan ved -80°C under Argon. Under omrøring tildoseres 1,0 8 ml (11,3 mmol) bortribromid. Etter 30 minutter ved -80°C oppvarmes reaksjonsblandingen under omrøring i løpet av av 2 timer etter hver til +5°C. Deretter blandes forsiktig med 40 ml etanol, deretter inndampes i vannstrålevakuum. Residuet oppløses i 150 ml etanol, og inndampes igjen i vannstrålevakuum. Det gjentas ennå

to ganger. Det dannede residuet krystalliseres deretter fra etanol/dietyleter. Man får 4-hydroksy-l-/~(5-hydroksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester- resp. l-/_ (5-hydroksybenzocyklobuten-l-) metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydrobromid av sm.p. 192-194°C.

Eksempel 39

Analogt eksempel 1 kan man når det gåes ut fra 24 g (72 mmol) N-(benzocyklohuten-l-ylmetyl)imino-di(3-propionsyre)-dietylester og 4,7 g )94 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) i 650 ml toluen fremstille 4-hydroksy-l-/_~ (benzo cyklobuten-l-yl) metyl7-l / 2,5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. 1-/ (benzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetyl-es ter-hydroklorid av sm.p. 182-183°C.

Utgangsmaterialet N-/_ (benzocyklobuten-l-yl)metyl/imino-di (3-propionsyre)dietylester-hydroklorid av sm.p. 87-89°C

kan man fremstille når det gåes ut fra 15 g (114 mmol) benzocyklobuten-l-ylmetylamid få 37 ml (340 mmol) akrylsyreetyl-es ter i 20 0 ml etanol analogt det som er omtalt i eksempel 1.

Eksempel 40

Analogt eksempel 1 kan man når det gåes ut fra 1,9 g (39 mmol) natriumhydrid (50 % dispersjon i mineralolje) og 11 g (30 mmol) N-(5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-ylmetyl)-imino-di(3-propionsyre)dietylester-hydroklorid i 280 ml toluen fremstille 4-hydroksy-/_~(5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-ul)metyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester- resp. l-/_~(5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-yl) metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 108°C.

N-(5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-ylmetyl)imino-di(3-propionsyre)dietylester-hydroklorid av sm.p. 122-125°C kan fåes analogt som omtalt i eksempel 1, når det gåes ut fra 10 g (56 mmol) 5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-ylmetylamin og 18 ml (169 mmol) akrylsyreetylester i 100 ml etanol.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

5 g (29 mmol) 5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-karboksylsyrenitril oppløses i 50 ml etanol og blandes med 5 g (290 mmol) flytende ammoniakk og 1 g Raney-nikkel. Deretter hydrogeneres reaksjonsblandingen 1 time ved 90°C og 10 Pa. Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres over diatomenjord og inndampes til tørrhet. Residuet opptas i etanol, overføres med saltsyre til hydrokloridet, krystalliserer ved tilsetning av dietyleter. Man får således 5-metoksy-l-metyl-benzocyklobuten-l-ylmetylammoniumklorid av sm.p. 159-160°C.

Eksempel 41

Analogt til eksempel 3 får man cis-4-hydroksy-l-/~(benzocyklobuten-l-yl) metyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 147-148°C, idet man hydrogenerer 3,2 g (10 mmol) 4-hydroksy-l-/ (benzocyklobuten-l-yl)metyl7-l,2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid under tilsetning av 400 g platinaoksyd i 100 ml etanol ved

4.IO<5> Pa.

Eksempel 42

Analogt til eksempel 1, kan man når det gåes ut fra 5,9 g

(16 mmol) N- (benz:ocyklobuten-l-yl) imino-di (3-propionsyre) dietylester og 1 g av en 50 %-ig suspensjon av natriumhydrid i toluen fremstille 4-hydroksy-l-(benzocyklobuten-l-yl)-1,2, 5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. 1-(benzocyklobuten-l-yl)-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 208-209°C.

Utgangsmaterialet, N-(benzocyklobuten-l-yl)imino-di(3-propionsyre) dietylester , kan fremstilles analogt det som er omtalt 1 eksempel 1, Rf = 0,3, heksan/eddiksyreetylester (4:1), idet man går ut fra 3,5 g (29 mmol) benz.ocyklobuten-1-ylamin og 9,6 ml (88 mmol) akrylsyreetylester i 100 ml etanol.

Eksempel 43

2 g (5,6 mmol) cis-4-hydroksy-l-/_~ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid og 2 0 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 100 ml toluen i 18 timer under tilbakeløp. Deretter tilsattes til en avkjølt reaksjonsblanding 200 ml isvann og omrøres 30 minutter. Med 2-n natronlut innstilles alkalisk på pH 9, og deretter adskilles toluenfasen. Vannfasen ekstraheres 2 ganger med diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Det således dannede råprodukt, renses kromatografisk over det 10-ganger mengden kiselgel med dietyleter som elueringsmiddel. Det rensede produkt over-føres i hydrokloridet og krystalliserer fra etanol/dietyleter, man får cis-4-acetyloksy-l-/~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)-metyl/piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm. p. 202-203°C.

Eksempel 4 4

Analogt eksempel 5 kan man når det gåes ut fra 9,2 g (32 mmol) bis-4-hydroksy-l-/ (benzocyklobuten-l-yl)metyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, 9 ml (64 mmol) trietylamin, 4,3 g (35 mmol) 4-metylaminipyridin, 2,7 ml (35 mmol) metansulfonsyreklorid i 100 ml diklormetan og etterfølgende behandling med 10 g kaliumhydroksyd i 140 ml etanol ved værelsestemperatur fremstille l-/_ (benzocyklobuten-l-yl)mety 1/-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 157-1580C.

Eksempel 45

3,8 g (13 mmol) trans-4-hydroksy-l-/_~ (benzocyklobuten-l-yl) metyl7-piperidin-3-karboksylsyeretylester, 3,6 ml (26 mmol) trietylamin og 1,8 g (14 mmol) 4-dimetylaminopyridin haes i 100 ml diklormetan. Dertil haes ved væreIsestemperatur 1,1 ml metansulfonsyreklorid. Man etteromrører 30 timer, for-tynner reaksjonsblandingene med diklormetan, vasker tre ganger med vann og tørker over natriumsulfat. Råproduktet renses kromatografisk på kiselgel. Det rensede produkt over-føres med etanolisk saltsyre til hydrokloridet og utkrystalliserer med tilsetning av dietyleter.

Man får trans-1-/<->(benzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-metansulfon-yloksy_-piper id in-3-karboksy lsyreety les ter-hydroklorid å v sm.p. 145-146°C.

Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 4, idet man går ut fra 8 g (28 mmol) 4-hydroksy-l-/~(benzocyklobuten-l-yl) -metyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester og 0,55 g (14 mmol) natriumborhydrid i 160 ml 50 %-ig vandig etanol.

Eksempel 46

lg (2,8 mmol) cis-4-hydroksy-l-/_ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l7~piperidin-3-karboksy lsyreety les ter-hydroklorid og 2 0 ml 25 %-ig vandig ammoniakk utrøres med 5 ml etanol

ved 60°C I bomberør 8 timer. Reaksjonsblandingen fortynn-

es deretter med vann, og ekstraheres to ganger med diklormetan. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det dannede råprodukt oppløses i metanol, titreres med metan-sulf onsyre til pH 3, utkrystalliserer ved tilsetning av dietyleter. Man får 4-hydroksy-l-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl7-piperidin-3-karboksylsyreamid-metansulfonat av sm.p. 167-177°C.

Eksempel 47

Analogt til eksempel 1 kan man når det gåes ut fra lg (20 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) og 5,7 g (15,5 mmol) N-/_ (5-klorbenzocyklobuten-l-yl)metyl/imino-di(3-propionsyre)dietylester i 180 ml toluen 4-hydroksy-l-/_ (5-klorbenzocyklobuten-l-yl)mety1/-1,2 , 5 , 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreety les ter-hydroklorid resp. l-/_~ (5-klor-benzocyklobuten-l-yl) -metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyre-ety lester-hydroklorid av sm.p. 161-163°C.

Utgangsmaterialet N-/~ (5-klor-benzocyklobuten-l-yl) metyljimi-no-di ( 3-propionsyre) dietyles ter-hydroklorid av sm.p. 97-99°C kan fremstilles analogt eksempel 1, idet det gåes ut fra 4 g (24 mmol) 5-klorbenzocyklobuten-l-ylmetylamin og 7,8 ml (72 mmol) akrylsyreetylester i 80 ml etanol.

Det dertil nødvendige 5-klorbenzocyklobuten-l-ylmetylamin, hydrokloridets sm.p. 240-241°C, kan fremstilles analogt eksempel 6, idet det gåes ut fra 5 g (31 mmol) 5-klor-benzocyklobuten-l-karboksylsyrenitril og 4,6 ml (46 mmol) boran/ dimetylsulfid (10-molar tetrahydrofuran) i 100 ml tetrahydrofuran.

Eksempel 48

Analogt eksempel 1, kan dét når det gåes ut fra 1,7 g (36 mmol) natriumhydrod (50 %-ig dispersjon i mineralolje) og 10 g (27 mmol) N-/_ (4-metoksybenzocyklobuten-l-yl)metyl/ imino-di(3-propionsyre)dietylester i 220 ml toluen fremstille 4-hydroksy-l-/ (4-metoksy-benzocyklobuten-l-yl)metyl7-l/2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. l-/~(4-metoksybenzocyklobuten-l-yl(metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 149-151°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt til eksempel 1 som følger:

Av 6,2 g (38 mmol) 4-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamin

og 12 ml (112 mmol) akrylsyreetylester får man N-/ (4-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety 1/imino-di(3-propionsyre)dietylester som viskøs olje, Rf = 0,3, heksan/eddiksyreetylester (4:1).

Det dertil nødvendige 4-metoksybenzocyklobuten-l-ylmetylamin, hydrokloridets sm.p. 208-210° kan fremstilles analogt eksempel 6 av 13 g (80 mmol) 4-metoksybenzocyklobuten-l-karboksylsyrenitril og 12 ml (12 mmol) boran/dimetylsulfid (10-molar i tetrahydrofuran) i 70 ml tetrahydrofuran.

Eksempel 49

Analogt eksempel 1, kan man idet det gåes ut fra 1,1 g (23 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) og 6,6 g (17,5 mmol) N-^~(S-metoksy-S-metyl-benzocyklobuten-l-yl) metyl/-imino-di ( 3-propionsyre) diety lester i 230 ml toluen fremstille 4-hydroksy-l-/"(5-metoksy-3-metyl-benzocyklobuten-1-yl)metyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. 1-/ (5-metoksy-3-metyl-benzocyklobuten-l-yl)metyl/-4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 160-162°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt eksempel 1 som føl-ger : 4,1 g (23 mmol) 5-metoksy-3-metyl-benzocyklobuten-lTylmetylamin, og 7,5 ml (69,5 mmol) akrylsyreetylester, får man N-/ (5-metoksy-3-metyl-benzocyklobuten-l-yl(metyl7imino-di (3-propionsyre) dietylester som viskøs olje, Rf = 0 ,.32 heksan/ eddiksyreetylester (4:1).

Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt eksempel 6 ved hydrogenering av 4,4 g (25 mmol) 5-metoksy-3-metyl-benzocyklobuten-l-karboksylsyrenitril med 0,5 g Raney-nikkel og 5 g ammoniakk i 50 ml etanol, hydrokloridets sm.p. 228-229°C.

Eksempel 50

Analogt eksempel 1 kan man når det gåes ut fra 110 mg (2,3 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i mineralolje) og 580 mg (1,5 mmol) N-/~2-)5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden)etyl7 imino-di(3-propionsyre)dietylester i 60 ml toluen fremstille 4-hydroksy-l-/_~2- (5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden) etyl7-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. l-/_~2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden) etyl7~4-okso-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 167-169°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger r

10 g (63 mmol) 5-metoksybenzocyklobuten-l-karboksylsyrenitril haes ved -60°C under argon i 200 ml tetrahydrofuran. Under omrøring tildryppes langsomt 75 ml (75 mmol) av en 1-molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan. Deretter lar man reaksjonsblandingen langsomt oppvarme til værelsestemperatur, og lar det omrøre ytterligere 4 timer. Ved værelsestemperatur tilsettes deretter 50 0 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning, og etteromrøres 40 minutter. Man blander med 220 ml 5-%-ig svovelsyre og ekstraherer 2 ganger med dietyleter. De forenede organiske faser tørkes og inndampes. Råproduktet renses kromatografisk på 10-ganger mengden kiselgel. Man får 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksaldehyd,

Rf = 0,23, heksan/eddiksyreetylester (9:1).

5,5 g (34 mmol) 5-metoksybenzocyklobuten-l-karboksaldehyd og 13,8 g (42 mmol) cesiumkarbonat haes i 55 ml dioksan i argon. Under omrøring tilsettes 8,7 g (29 mmol) fosfoneddiksyretri-etylester og deretter oppvarmes 2 timer ved 80°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen, opptas i diklormetan, og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det således oppnådde råprodukt renses kromato-graf isk på kiselgel. Man får 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)akrylsyreetylester, Rf = 0,5, heksan/dietyleter (4:1).

7,3 g (31,5 mmol) 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl)-akrylsyreetylester utrøres i 140 ml 50 %-ig vandig etanol med 7 g (125 mmol) kaliumhydrbksyd i 5 timer ved 50oc. Derved innstilles reaksjonsblandingen med konsentrert saltsyre på pH 1, og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råprodukt-tet renses kromatografisk på kiselgel, og krystalliserer deretter fra dietyleter/heksan. Man får således 3-(5-metoksy-benzosyklobuten-l-yliden)propionsyre av sm.p. 134-137°C.

2,1 g (10 mmol) 3-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden)propionsyre og 1,4 ml (10 mmol) trietylamin haes i 20 ml toluen under argon. Dertil tilsetter man 2,2 ml (10 mmol) difenylfosforyl-azid og oppvarmer under omrøring 30 minutter ved 80°C. Man lar det avkjøle til værelsestemperatur, tilsetter 2,9 ml (20 mmol) 2-trimetylsilyletanol og oppvarmer 7 timer ved 80°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper til tørrhet. Det oljeaktige residuet opptas i dietyleter, vaskes med vann og 2-normal natronlut, tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Råproduktet renses på en kiselgelsøyle kromatografisk, utrøres med 10 ml (10 mmol) av en 1-molar opp-løsning av tetrabutylammoniumklorid i tetrahydrofuran i 2 timer ved 5 0°C og inndampes deretter til tørrhet. Residuet utrør-es kraftig med n-pentan/vann (1:1). n-pentan-fase adskilles og kasseres. Vannfasen innstilles med ammoniumklorid på pH

8, hvorpå det faller ut krystallinsk produkt. Dette suges

fra. Moderluten mettes med kokesalt, hvorpå det utkrystalliserer ytterligere produkt. Krystallisatene forenes, opptas i triklormetan/metanol (1:1), tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det krystallinske residuet utrøres med dietyleter og filtreres deretter. Man får 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden) etylamin av sm.p. 238-240°C.

580 mg (3,3 mmol) 2-(5-metoksybenzocyklobuten-l-yliden)etylamin omsettes analogt eksempel 1 i 20 ml etanol med 1,1 ml (9,9 mmol) akrylsyreetylester til N-/ 2-(5-metoksybenzocyklobuten-1-yliden)etyl/imino-di(3-propionsyre)dietylester, Rf = 0,14, heksan/eddiksyreetylester (4:1).

Eksempel 51

En oppløsning 7,27 g (30 mmol) metansulfonsyre-(5-metoksy-benzocyklobuten-l-yl) mety les ter i 60 ml dimetylformamid blandes først med 5,66 g (36 mmol) piperidin-3-karboksylsyreetylester og deretter med 9,70 g (75 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin. Blandingen omrøres 18 timer ved 60°C, inndampes etter avkjøling i høyvakuum. Residuet opptas i dietyleter, vaskes med vann og den organiske fase ekstraheres med 2-n saltsyre. Saltsyreekstraktene forenes, gjøres alkalisk kaldt med kons. natronlut, og ekstraheres med diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedatt trykk til tørrhet. Man får 1-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l/-piperidin-3-karboksylsyreetylester som gul olje.

Eksempel 52

En oppløsning av 5,10 g (15 mmol) l-/~(5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) metyl/piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid i 60 ml etanol blandes med 31,5 ml (31,5 mmol) n-natronlut. Etter 5 minutters omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 40 ml vann, blandingen oppvarmes ved 50-60°C og holdes 30 minutter ved denne temperatur. Etter avkjøling blandes oppløsningen med 15 ml kons. saltsyre og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i 150 ml varm aceton og skilles fra uoppløselig natriumklorid. Etter konsentrering av ace-tonoppløsningen til 50 ml utkrystalliserer 1-/ (5-metoksybenzocyklobuten-l-yl) mety l/piperidin-3-karboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 195-198°C.

Claims

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme hydropyridinderivater med formel

hvori Ri betyr karboksy, C1-C4~alkoksykarbonyl eller karbamoyl, R2 betyr hydrogen, hydroksy, C2-C5-alkanoyloksy, C^-C4-alkansulfonyloksy, a-fenyl-C1-C4-alkoksy eller amino, R3 betyr en rest med formlene R- (Ia) , R-alk^ (Ib) eller R'=alk2- (Ic), hvori R betyr en usubstituert eller i benzodelen en- eller to ganger med hydroksy, C1-C4-alkoksy, halogen og/eller C1-C4-alkyl og/eller i a-stillingen til benzodelen med C1-C4-alkyl substituert, over et mettet C-atom bundet benzocykloalkenylrest med tilsammen 8 til 10 ring-C-atomer, R' betyr en usubstituert eller i benzodelen en- eller to ganger med hydroksy, Ci~C4-alkoksy, halogen og/eller C1-C4-alkyl substituert benzocykldalkenylidenrest med tilsammen 8 til 10 ring-C-atomer, alk! betyr C1-C4-alkylen og alk2 betyr C2-C4-alkyl-w-yliden, og den stiplede linjen skal bringes til uttrykk slik at det mellom karbonatomene som bærer restene R^ og R2, kan foreligge en enkelt-eller spesielt en dobbeltbinding eller deres tautomerer og/eller salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen

eller et salt herav, hvori Xi betyr hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formelen

eller en tautomer og/eller et salt derav, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Ri betyr C^-C^alkoksykarbonyl, eller tautomerer og/eller salter derav, i en forbindelse med formelen

eller en tautomer og/eller salt derav, overfører cyano-gruppen ved solvolyse til R^ eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr hydroksy og R]^ betyr C1-C4~alkoksykarbonyl, eller tautomerer og/eller salter derav, cykliserer en forbindelse med formelen

hvori Yi betyr en gruppe med formel -CH= 0, eller hvori Y^ betyr laverealkoksykarbonyl eller et salt herav, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr hydroksy, med den striplede linjen bringes til uttrykk, slik at mellom karbonatomene som bærer restene Ri og R2 , foreligger det en dobbeltbinding og R^ betyr C-^-C4-alkoksykarbonyl , eller deres tatomerer og/eller salter omsetter en forbindelse med formelen

eller en tautomer og/eller salt derav med en forbindelse med formel

hvori X3 betyr halogen eller e) for fremstilling av forbindelse med formelen I, hvori R2 betyr C2-C5~alkanoyloksy, eller deres tautomerer og/eller

salter i en forbindelse med formelen

eller salt derav, hvori X4 betyr halogen, overføres X4 gjennom solvolyserende omsetning med en forbindelse med formelen R2H eller et salt derav til R2 eller f) spesielt for fremstilling av forbindelser med formelen I, hvori R2 betyr hydrogen eller hydroksy, eller deres tatuomerer og/eller salter, reduserer den overskytende dobbeltbinding til enkeltbindinger i et salt med formelen hvori betyr anionet av en syre, og R2" betyr hydrogen eller Ci~C4-alkoksy og reduserer dobbeltbindingene som er i overskudd til enkelbindinger og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og hvis onsket, overføre en ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnådd forbindelse med formelen I til en annen forbindelse med formelen I, en i fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene, oppspalter en ifølge fremgangsmåten oppnådd enantiomer- resp. diastereomerblanding til enantiomerene resp. diasteromerer og/eller overfører en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formelen I til et salt eller omdanner et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt av en forbindelse med formel I til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt derav.