HU198688B - Process for production of new derivatives of hydropiridin and medical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletú, új hidropiridinszátmazékok, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, a képletben

Ri jelentése karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, 1 -4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, aminocsoport,

R₃ jelentése R (la), R-alkf (Ib) vagy R'^alkj(Ic) általános képletü csoport, ahol

R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, ahlogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy a benzo-részhez viszonyíott «-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a gyűrűkben összesen 8-10 szénatomot tartalmazó, és egy telített szénatomon keresztül kapcsolódó benzocikloalkenilcsoport,

R¹ jelentése helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, és/· vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a gyűrűben összesen 8 10 szénatomot tartalmazó benzocikloalkenilcsoport, alkj jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és alk₂ jelentése az ómega-széna lomján keresztül kapcsolódó 2-4 szénatoinos alkilidéncsoport, mimellett a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egy egyszeres vagy különösen kettős kötés lehet jelen. '

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek alkalmazása és olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet vagy ennek egy tautomerjét és/vagy ezek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.

A fenti meghatározásnak megfelelően R helyén lehet például bcnzociklobutenilcsoport, mint benzociklobuten-l-il-csoport, indanilcsoport, mint indán-141-csoport vagy másodsorban indán-241-csoport, továbbá 1,2,3,4,-tetrahidronaftil-csoport, mint például

1.2.3.4- tetrahidronaftil-csoport vagy másodiksorban

1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil-csoport.

A fenti meghatározás szerint az R' helyén például benzociklobutenilidéncsoport, például benzociklobuten-l-ilidén-csoport lehet.

A találmány tárgya eljárás pl. olyan az (I) általános képletü hidropiridinszármazékok, ezek tautometjei és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, ahol

R₃ jelentése (Ib) általános képletü csoport, ahol

R jelentése a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzociklobuten-141-csoport és alk, jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, továbbá

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport,

Rí jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy aminocsoport és a· szaggatott vonal azt jelzi, hogy az Rr és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy kettős kötés lehet jelen.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek alkalmazása is olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy megfelelő, (I) általános képletü vegyületet vagy ennek egy tautomerjét és/vagy ezek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák,

Az (I) általános képletü vegyületek tautomer formákban lehetnek például abban az esetben, ha R₂ jelentése hidroxicsoport vagy aminocsoport, és a képletben szereplő szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Ri és R₂ csoportotnordozó szénatomok között kettőskötés van. Más szóval, az (I) általános képletü enolók és enaminok egyensúlyban állnak a megfelelő (I*) általános képletü, ahol

R*₂ jelentése oxocsoport vagy iminocsoport, keto- és ketimin-tautomerekkel. Mindkét tautomer forma képviselőit el lehet különíteni.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá sztereoizomerek formájában is lehetnek. Ha az (I) általános képletü vegyületekben egy királis szénatom vagy (például a 4-es helyzetben heíyettesítetlen piperidingyűrű 3-as helyzetű szénatomja), e vegyületek tiszta enantiomerek vagy enantiomer-keverékek, például racemátok formájában, továbbá abban az esetben, ha legalább egy további királis centrumot tartamaznak (például a 4-es helyzetben helyettesített piperidingyűrű 4-es helyzetű szénatomja), akkor diasztereomerek vagy diasztereomerek keverékei formájában lehetnek jelen. Ezenkívül R, és R₂ vonatkozásában geometriai izonerek Is keletkezhetnek, például a cisz-izomerek és a transz-izomerek, amennyiben R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az (l) általános képletü vegyületeknek és ezek tautomerjeinek a sói lehetnek különösen a megfelelő savaddiciós sók, és előnyösen a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók. E sókat például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, mint például kénsawal, egy foszforsawal vagy halogén-hidrogénsawal, valamely erős szerves karbonsawal, péládul rövidszénláncú alkánkarbonsavval, mint például ecetsawal, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsawal, mint például malonsawal, maleinsawal vagy fumársawal, vagy például hidroxi -karbonsawal, mint például borkősavval vagy dtromsawai, vagy pedig szulfonsavakkal, mint például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal,. mint például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal, mint például metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha Rj jelentése például karboxilcsoport, akkor a megfelelő ilyen vegyületek bázisokkal sót képezhetnek. Bázisokkal képzett alkalmas sók például a megfelelő alkálifém- vagy alkálifoldfémsók, például a nátrium-, kálium- és magnéziumsók, a gyógyászatilag elfogadható átmeneti fémek sói, például a cinksók és rézsók, az ammóniával vagy szerves aminokkal, mint például gyűrűs aminokkal, péládul a mono-, di- és tri(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, például a hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, mint például a mono-, diés trihidroxi-(röviszénlánú)alkil-aminokkal, a hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-aminokkal és a polihidroxi-(rövidszénláncú)alkll-amlnokkal képezett sók. Alkalmas gyűrűs aminok például a morfolin, tiomorfolin, piperídin és a pirrolidin. Alkalmas mono-(rövidszénláncú)-alkil-aminok például az etil-amin és a terder-butll-amln, di(rövidszénláncú)alkil-aminok például a dietil-amin is a diizopropil-amin, tri(rövidszénláncú)alldl-aminok például a trimetil-amin és a trletil-amin. Megfelelő hldroxl-(rövidszénláncú)alkil-aminok például a mono-, dl- és trietanol-amin, és a hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-aminok például az N,N-dimetil-amino-etanol és az N,N-dietil-amlno-etanol, és · végül polihidroxl-(rövidszénlánú)alkil-aniinként például glükóz-amin jöhet számításba.

A találmány oltami körébe tartoznak továbbá a gyógyászatilag el nem fogadható sóik Is, ugyanis ezeket például a jelen találmány szerinti szabad vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói elkülönítésére és tisztítására használhatjuk.

A fentiekben és a továbbiakban a rövidszénláncú jelzővel illetett csoportokon és vegyületeken amennyiben külön másképp nem adjuk meg — különösen olyan csoportokat és vegyületeket értünk, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

Egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxl-, ízobutoxi-vagy tercier-butoxi-csoport.

Egy 1-4 szénatomoe alkilcsoport lehet például metil-, etil-, η-propll-, izopropil-, η-butil-, Izobutil-, szekunder-buti!-vagy tercier-butil-csoport.

Az alk, helyén szereplő 1 -4 szénatomos alkiléncsoport egy elsősorban 1-3 szénatomból álló szénlánccal köti össze· e két gyűrűrendszert, és összesen

1—4 szénatomot, és elsősorban 2-3 szénatomot tartalmaz, és lehet például egyenes szénláncú, mint például metilén-, etilén- vagy 1,3-propilén-csoport, vagy pedig elágazó szénláncú, mint például 1,2-propilén-,

1,2- vagy l,2-(2-metil)-propilén-csoport vagy 1,2vagy 1,3-butilén-csoport. ’

Az alk₂ helyén szereplő, az ω-helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 2- 4 szénatomos alkilidéncsoport egy elsősorban 2-3 szénatomot tartalmazó szénlánccal köti össze· a két gyűrűrendszert, és összesen 2 4, és elsősorban 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, és lehet például etil-2-ilidén- vagy propil-341idéncsoport.

A 2-5 szénatomos alkanolloxi-csoport lehet például acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutlriloxl- vagy pivaloiloxi-csoport.

Az 1 -4 szénatomoe alkánszulfonilcsoport például metán-vagy etánszulfonllcsoport.

A halogénatom különösen legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom lehet, például fluor-, klór- vagy brómatom, de halogénatomként szerepelhet jódatom Is.

Az (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomeijel és gyógyászatilag elfogadható sói például értékes farmakológiai, és különösen az emlékezőképességet javító hatásokat mutatnak. így például e vegyületek a Mondadorl és Classen (Acta Neurol. Scand., 69, Suppl. 99, 125-129./1984/) által leírt kétkamrás paszszív menekülési vizsgálati modellben egereken már kürülbelül 0,1 mg/kg-os és e fölötti intraperitoneáiis (a hasüregbe beadott) és orális (szájon át beadott) dózisokban csökkenti az agyi elektrosokk amnézlás (az emlékezőképességet rontó) hatását.

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor számottevő emlékezőképesség-javító hatást is mutatnak, e hatást a Mondadorl és Waser (Psychopharmacol 63, 297-300. /1979/) által leírt, lelépési passzív belül -,1 mg/kg-os és e· fölötti Intraperitoneáiis és orális dózisokban kimutathatjuk.

Ennek megfelelően, az (I) általános képletű vegyületeket, ezek tautomerjeit és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerekként, például az emlékezőképességet javító gyógyszerekként, péládul a memóriazavarok gyógyászati és megelőző kezelésére használhatjuk. Így a találmány tárgya továbbá eljárás a gyógyszerkészítmények, és különösen emlékezőképesség-javító gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ennek valamely tautomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák: az ilyen gyógyszerekkel a memóriazavarokat kezelhetjük, Ennek megfelelően a találmány tárgyához tartozik e gyógyszerkészítmények hatóanyagainak üzemi méretű kikészítése is.

A 11,447 sz. európai szabadalmi bejelentés 1-benzil-1,2,5,ő-tetralúdro-plridÍn-3-karbonsavakat és ezek származékait ismerteti, amelyek a vérlemezkék összecsapódását gátló tulajsonságokat mutatnak. Továbbá: a 66,456 sz. európai szabadalmi bejelentésben helyettesített 1-alkil-, 1-alkenil- és l-alkinil-piperidln-3-karbonsavakat és ezek megfelelő 1,2,5,6-tetrahidro-piridln vegyiileteit írják le, amelyek alkalmasak a gamma-amino-vajsav (GABA) felvételének gátlására. Végül a 932, 487 sz. brit szabadalmi leírásban 1 -(diaril-lddroxl-alkil)-piperidin-karboxamidokat és ezek származékait ismertetik, amelyek egyebek között gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ι

A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű, ahol

R₃ jelentése egy (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű csoport, ahol

R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal és/vagy a benzo-részhez képest ű-helyzetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzociklobuten-l-U-csoport, indán-141-csoport, indan-2-H-csoport, 1,2,3,4-tetraliidronaft-l 41-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naft-241 -csoport,

R’jelentése helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresenhldroxl-, 1 4 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített benzoxiklobuten-I -ílidén-csoport,

R₍ jelentése karboxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonll-csoport vagy karbamoilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, hldroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 14 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy aminocsoport, alk₂ jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti össze· a két gyűrűrendszert, és alk₂ jelentése az ω-heíyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 2 -4 szénatomos alkilidéncsoport, amely egy 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszer, vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, mimellett a szaggatott vonal arra mutat, hogy az Rí és R₂ csoportot hordozó szénatomokat egyszeres vagy különösen kettős kötés kapcsolhatja össze.

A találmány tárgya különösen eljárás például az (I) általános képletű, ahol

Rj jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol

R jelentése a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzodklobuten-141-csoport, és alkj jelentése · 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszert,

Rj jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, hldroxicsoport vagy aminocsoport, vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, mimellett a szaggatott vonal arra mutat, hogy az Rj és R₂ csoportot hordozó szénatomot egyszeres vagy különösen kettős kötés kapcsolhatja össze.

A találmány tárgya eljárás elsősorban az (1) általános képletű, ahol

R₃ jelentése (la) vagy (Ib) általános képletű csoport, ahol

R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal, vagy legfeljebb 35-ö$ rendszámú halogénatommal, mint klóratommal egyszeresen helyettesített, vagy pedig legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxlcsoporttal kétszeresen helyettesített benzociklobuten-141-csoport, indán-1-il-csoport, vagy másodsorban indan-2-il-csoport, vagy l,2,3,4-tetrahidro-naft-141-csoport, és alkj jélentése rövidszénláncú alklléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal, mint metiléncsoporttal köti össze· a két gyűrűrendszert,

Rí jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, különösen 2-5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, mint például etoxi-karbonil-csoport, vagy pedig karbamoilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R, és R_a csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vegy különösen kettős kötés lehet jelen, vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására.

A találmány tárgya eljárás elsősorban például az (I) általános képletű, ahol

R₃ jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol

R jelentése a benzolgyűrűn legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal egyszeresen helyettesített bnezociklobu ten-1-il-csoport, és alkj jélentése rövidszénláncú alklléncsoport, amely egy 1, 2 vagy 3 szénatomos szénlánccal, és különösen legfeljebb 3 szénatomos szénlánccal, mint például metiléncsoporttal köti össze a két gyűrűrendszert,

Rí jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, különösen 2-5 szénatomot tartalmazó rövidszénkáncú alkoxi-karbonil-csoport, mint péládul etoxi-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rj és R_a csoportot hordozó szénatomok között egyszeres, vagy különösen kettős kötés lehet jelen, vegyületek, ezek tautomeijei és/vagy sói előállítására.

A találmány tárgya eljárás elsősorban az (I) általános képletű, ahol

R₃ jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol

R jelentése a benzolgyűrűn, és különösen annak az

5-ös Helyzetében legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxlcsoporttal egyszeresen helyettesített benzodklobuten-141-csoport, és alkj jelentése metiléncsoport vagy etiléncsoport,

Rí jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, mint például etoxi-karbonil-csoport,

R₂ jelentése hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rj és R_a csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy különösen kettős kötés lehet jelen, vegyületek, ezek tautomeijei és/vagy sói előállítására.

A találmány tárgya eljárás előnyösen a példákban említett (I) általános képletű új vegyületek és ezek sói előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy

a) valamely (Ila) általános képletű, ahol

Xj jelentése hldroxicsoport vagy reakdóképes, észteresített hldroxicsoport, vagyületet vagy ennek sóját egy (Ilb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomeijével és/vagy sójával reagáltatunk, vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek vagy tautomerjelk és/vagy sóik előállítására, amelyekben

Rj Jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamely (III) általános képletű, ahol

X₂ jelentése danocsoport, vegyületben vagy ennek tautomeijében és/vagy sójában, X₂-t Rj csoporttá alakítjuk át, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

R₂ jelentése hldroxicsoport és

Rí jelentése különösen 1 —4 szénatomos alkoxi-k -karbonil-csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, ahol

Yj jelentése -CH=R_a vagy -C(Y₂)-R'₂ általános képletű csoport, mimellett

R'₂ jelentése oxocsoport és

Y₂ jelentése valamely lehasítható csoport, dklizáljuk, vagy

d) olyan (1) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

R₂ jelentése hjdroxicsoport, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rj és R_a csoportot hordozó szénatomok között kettős kötés van jelen és

Rí Jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamely (Va) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely tautomerjét és/vagy sóját - amelyben R'j jelentése oxocsoport - egy (Vb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol

X₃ jelentése halogén atom vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

R₂ jelentése 2-5 szénatomos alkanolloxl-csoport, valamely (VI) általános képletű vegyületben vagy sójában, ahol

X4 jelentése halogénatom, az X4 csoportot R₂ csoporttá alakítjuk, vagy

f) különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomeijei és/vagy sói előállítására, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom vagy hldroxicsoport, valamely (VII) általános képletű só-vegyiUetben, ahol

A® jelentése valamely savból leszármaztatható anion, és

R°₂ jelentése hidrogénatom, továbbá 1 4 szénatomot alkoxi-csoport, a fölösleges kettős kötéseket egyszeres kötésekké redukáljuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben valamely, a találmány szerinti eljárással előállított (I)általános képletűvegyületet átalakítunk egy másik, ugyancsak (1) általános képletű vegyületté, vagy valamely a találmány szerinti eljárással előállított cisz/transz ízomerkeveréket a tiszta összetevőkre választunk szét, és/vagy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítjuk vagy valmely, a találmány szerint eljárással előállított sót egy másik; találmány szerint sóvá alakítunk. ·

A fentiekben és a továbbiakban leírt reakciókat úgy hajtjuk végre, például általában egy alkalmas oldószer vagy hígítószer, vagy ilyenek keverékei jelenlétében, vagy pedig ezek nélkül, ahol szükség szerint hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, például körülbelül -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, és előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, és szükség esetén a reakciót zárt edényben, nyomás alatt, semleges gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük.

A bázikus csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok péládul savaddiciós sóik, péládul a fentiekben említett savakkal képzett sóik formájában fordulhatnak elő, míg a savas csoportokat tartalmazó kiindulási vegyületek bázisokkal, például a fentiekben említett típusú bázisokkal sókat képezhetnek. Továbbá, a kiindulási vegyületek tautomerek formájában is lehetnek, különösen a (Hb) általános képletű, ahol

R₂ jelentése hidroxicsoport, vegyületek, mimellett a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rí és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egy kettős kötés van.

a) eljárás

Az Xj helyén szereplő reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport lehet különösen valamely erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észteresített hidroxilcsoport, például halogénatom, mint például klóratom, brómatom vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, mint például hidroxl-szulfonil-oxi-csoport, halogén-szulfonil-oxi-csoport, mint például fluor-szulfonil-oxl-csoport, adott esetben például halogénatommal, helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonil-oxo-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, dkloalkánszulfonfl-oxl-csoport, mint például dklohexánszulfonil-oxl-csoport, vagy pedig adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxl-csoport, mint például p-bróm-fenilszulfonil-oxl-csoport vagy p-toluolszulfonfl-oxl-csoport.

A reakdót különösen valamely kondenzálószer, mint például valamely alkalmas bázis jelenlétében végezzük. Bázisként megemlítjük például az alkálifémek hidroxidjait, -hidridjeit, -amidjait, -alkoholátjait, -karbonátjait, -trifenU-metllidijeit, di(rövidszénláncú)alldl-amidjait, -amlno-(rövidszénláncú)alkil-amidjalt és a (rövidszánláncú)alkil-szilil-amidjait, továbbá a naftil-aminokat, rövidszénláncú alkll-aminokat, a bázikus heterodklusokat, ammónium-hidroxid-származékokat, valamint a karbociklusos aminokat, Ilyen bázisok például a nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etilát, kálium-tercler-butílát, kálium-karbonát lítium-trifenil-metilid, lítlum-diizopropil-amid, kálium-3-(amíno-propíl)-amid, kálium-bisz(tnmetil-szilil)-aniid, dimetil-amino-naftalin, dietil-amin, trietil-amin, piridin, benzil-trimetíl-ammónium-hidroxid, l,5-diazabidklo[4,3,0Jnon-5-én (DEN), továbbá az l,8-diazabiclkto[5.4.0]undec-7-én (DEU).

A (Ila) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Az olyan új (Ila) általános képletű vegyületeket, ahol

R₃ jelentése (lb) általános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő ω-R-alkán-karbonsavat diboránnal, vagy pedig valamely co-R-alkán-karbonsav-észtert lítium-alumínlum-hldriddel a megfelelő (Ila) általános képletű, ahol

Xi jelentése hidroxilcsoport, alkohollá redukáljuk, és szükség esetén az alkoholos hidroxilcsoportot pélául metánszulfonsav-klorid alkalmazásával reakcióképes, észteresített hidroxilcsoporttá alakítjuk.

A (lib) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában Ismert módszerekkel előállíthatok.

b) eljárás

Az X₂ csoportot például szolvilizis útján alakíthatjuk át Rí csoporttá. A szolvolizist elvégezhetjük például vízzel és/vagy a kívánt 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportnak megfelelő rövidszénláncú alánotokkal. A szolvolizist kiváltó, megfelelő szerekkel való kezelést adott esetben valamely sav vagy bázis jelenlétében végezzük. Savakként például szervetlen vagy szerves, protontartalmú savak, mint például ásványi savak, például a kénsav vagy hidrogén-halogenldek, mint a sósav, továbbá a szulfonsavak, például a rövidszénláncú alkánszulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, valamint a karbonsavak, például rövidszénláncú alkánkarbonsavak, mint például az ecetsav jöhet számításba, míg bázisként alkalmazhatjuk például az a) eljárás ismertetése során említett bázisokat, és különösen a nátrium-hldroxldot és a kálium-hidroxidot.

A szolvolizis során a clanocsoportot például valamely alkalmas rövidszénláncú alkanollal végzett alkoholizls útján 1-4 szénatomso alkoxi-karbonilcsoporttá alakítjuk.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokat az

a) eljárásban leírt módszerrel analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet vdamely fent említett bázis jelenlétében egy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomeijével és/vagy sójával reagáltatunk.

c) eljárás

A gyűrűzárást például a Dieckmann-reakcióval analóg módon, és különösen valamely, az a) eljárás ismertetése során említett bázis jelenlétében, a reakcióelegy hidrolitikus körülmények között végzett feldolgozása útján hajthatjuk végre. ’

Az eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint eljárhatunk például oly módon, hogy valamely (IVa} általános képletű, ahol

R'i jelentése oxocsoport, vegyületet valamely bázissal, és különösen egy alkálifém-(rövidszénláncű)alkanolátjával, mint például nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal kezelünk. Ennek hatására a (IVa) általános képletű vegyület gyűrűzárás útján (I) általános képletű vegyületté alakul, ahol az (I) általános képletben

Rj jelentése hidroxicsoport és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R! és Ra csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van jelen. A (IVa) általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) áltaános képletű, ahol

Xi jelentése reakcióképes, észteresltett hidroxicsoport, reakcióképes benzocikloalkenil(idén)-alkanol-észtert egy (IVb) átalános képletű β-aminosav-származékkal reagáltatunk, majd az így kapott (IVc) általános képletű 3-amino-propionsav-származékot akroleinnel vagy egy - adott esetben funkcionálisan átalakított — (IVd) általános képletű, ahol

Yi jelentése reakcióképes, észteresitett hidroxicsoport, és

R'₂ jelentése oxocsoport, aldehiddel reagáltatjuk.

A c) eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint valamely (IV) általános képletű, ahol

Yi és R i jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vegyületet gyűrűzárás útján a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R_t és R₂ csoportot hordozó szénatomok között kettőskötés van, és

R₂ jelentése hidroxicsoport, vagy pedig az (I) általános képletű vegyület megfelelő, olyan tautomerjévé, ahol

R'j jelentése oxocsoport. ·

Az előző bekezdésben említett (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása céljából kiindulhatunk például a (IVe) Átalános képletű vegyületekből vagy ezek sóiból (amelyeket például a megfelelő nitrilek redukciója útján állíthatunk elő), és ezeket a (IVf) Átalános képletű vegyületeknek legalább 2 mólnyl mennyiségével reagAtáthatjuk. ’

Az olyan (IVe) AtAános képletű vegyületeket, ahol

R₃ jelentése (Ib) AtAános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy. vAamely (IVg) általános képletű, ahol

Xi jelentése reakcióképes, észteresitett hidroxicsoport, vegyületet egy Akálifém-aziddal a megfelelő (IVh) Atalános képletű vegyületté, vagy pedig egy Akáliíem-daniddA a megfelelő (IVi) Átalános képletű vegyületté Aakítunk, és az igy kapott terméket a (IVe) Atalános képletű ahol

R3 jelentése R-CHj- illetve R-CH₂CH₂ éltalános képletű csoport, amlnná redukáljuk, például lltium-Aumfnium-hidriddel, vagy pedig a (IVI) Átalános képletű köztitermékek esetében Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel, vagy pedig borán/dimetil-szulfld-reagenssel. ·

Az olyan (IVe) Átalános képletű vegyületeket, ahol

R₃ jelentése (la) Átalános képletű csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy vAamely megfelelő (IVj) általános képletű karbonsavat először tionil-kloriddA, majd a kapott terméket egy Akálifém-aziddA reagáltatva (IVk) Átalános képletű, megfelelő vegyületet állítunk elő, és ez utóbbit, például tri-fluor-ecetsav kezelés, majd egy Akálifém-hidroxiddA vAó reakdó útján a megfelelő (IVe) általános képletű, ahol

R3 jelentése az R csoportra megadott, aminná bontjuk le.

d) eljárás

A d) eljárás szerinti C-acilezést különösen vAamely, az a) eljárás ismertetése során említett bázis jelenlétében végezhetjük. ’

A (Ha) Átalános képletű vegyületeket az a) eljárásban ismertetett N-helyettesítéssel anAóg módon, valamely, fent említett bázis jelenlétében az (Ve) Atalános képletű vegyületekkel reagAtatva az (Va) Atalános képletű kiindulási vegyületekhez jutunk. *

e) eljárás

Az X₄ helyén szereplő hAogénatom például szolvollzls útján, tehát vAamely R₂H AtAános képletű vegyülettel vagy ennek sójávA vAó reakció útján az R₂ csoporttá alakítható át. A hAogénatom például klór-, bróm- vagy jódatom.

A szolvolizist a szokásos·, önmagában Ismert módon végezzük, például vAamely bázis jelenlétében, például egy alkállfém-hidroxid vagy Akáliföldfém-hidroxid, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy egy tercier nitrogén-bázis, péládul egy tri(rövidszénláncú)AkÜ-amin, mint trietil-amin, vagy egy heteroaromás nitrogén-bázis, mint piridin, vagy egy kvaterner ammónium-hidroxid-származék, péládul benzil-trimetíl-ammónium-hldroxid jelenlétében végezzük, vagy pedig oly módon, hogy,az R₂H AtAános képletű vegyületet annak egy R₂®M® AtAános képletű, ahol

M® jelentése egy alkálifémkation, például nátriumion, fémsója formájában AkAmazzuk. A reakciót előnyösen vAamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, pél dául az R₂ H általános képletű reagens fölödege jelenlétében, és/vagy vAamely, e vegyülettel elegyíthető semleges cúdószerbe, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben például körülbelül 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten és/vagy semleges gáz, példád nitrogén atmoszférában végezzük.

A (VI) Átalános képletű kiindulási anyagok és ezek sói előállítása céljából például a (Ha) AtAános képletű vegyületekből Indulunk ld, és ezeket vAamely a fentiekben említett bázis jelenlétében a megfelelő (VIc) AtAános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.

f) eljárás

Az A© anion lehet például vAamely erős protontart Amú savból leszármaztatható anion, például egy halogenidlon, mint például klorid-, bromid- vagy jodidion, vagy.pedig egy szulfonátion, példád egy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonátion. vagy benzolszdfonátíon, mint például metánszulfonát-, etánszdfonát-, p-bróm-benzolszulfonátvagy p-toluolszdfonátion, '

A fölösleges kettőskötések redukcióját vAamely Akalmas redukAószerrel végezhetjük, például vAamely hidrogénező kataljzátor jelenlétében hidrogénezéssel, vagy hidridiont átadó reagensekkel, vagy egy Fémből és egy proton-lehasító szerből álló, fémtartalmú redukáló rendszerrel végzett redukcióval. ¹

Hidrogénező katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. alcsoportjának elemei vagy ezek származékai jöhetnek számításba, Ilyenek például a palládium, platina, platína-oxid, ruténium, ródium, trisz(trifenií-foszfln)-ródium(I)-halogenid, mint például trisz(trifenil-foszfin)-ródium(l}klorid, vagy Raney-nikkel, e katalizátorok adott esetben valamely hordozóhoz, például aktívszénhez, egy alkálifém-karbonáthoz vagy -szulfáthoz, vagy pedig szilikagélhez kötött állapotban is lehetnek. Hidridiont átadó reagensek például az alkalmas könnyűfém-hidrldek és különösen az alkálifém-alumftiium-lddridek és az alkálifém-bór-hidridek, ilyenek például a lítium-alumínium-hidrid, lítium-trietil-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-xiano-bór-hidrid, továbbá az ón-hidridek, mint például a trietíl-ón-hidrid és a tributil-ón-hidrid, valamint a diborán. Egy fémtartalmú redukáló rendszerben szereplő fém lehet például valamely nem-nemes fém, például egy alkálifém vagy alkálíföldfém, mint például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium, vagy pedig egy átmeneti fém, mint például cink, ón, vas vagy titán, míg protondeadó szerként például a fentiekben említett típusú, protontartalmú savak, mint például a sósav és ecetsav, a rövidszénláncú alkanolok, mint például az etanol, és/vagy aminok, Illetve ammónia jöhet számításba. Ilyen redukáló rendszerek például a nátrium/ammónia, cink/sósav, dnk/ecetsav és a cink/etanol rendszer.

A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) általános képletű, ahol

Xi jélentése megegyezik A jelentésével, vegyületet egy (Vlla) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (llb), (III) és (Illa) általános képletű kiindulási anyagokban az R₂ helyén szereplő hidroxicsoport lehet éteresftett formában, illetve az R₂ helyén szereplő hidroxi- vagy aminocsoport lehet átmenetileg védett formában is. ·

Egy védett hidroxicsoport lehet például szilil-oxl-csoport, például tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-oxi-csoport, mint például trimetil-szilil-oxi-csoport, de lehet 3 fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport, mint például tritll-oxi-csoport is. Egy védett aminocsoport lehet például sziKl-amino-csoport, például tri(rövidszánláncú)alkil-szilil-amino-csoport, mint például trimetil-szilil-amino-csoport, de lehet egy, két vagy három fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alldl-amino-csoport, mint például benzil-amino-, dlfenil-metil-amino- vagy tritil-amino-csoport is.

Az átmenetileg megvédett csoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel tehetjük ismét szabaddá, vagyis önmagában ismert módszerekkel hasítjuk le az átmenetileg alkalmazott védőcsoportokat, például szolvolizis, mint enyhe körülmények között végzett hidrolízis útján, például semleges vagy enyhén savas körülmények között végzett vizes kezeléssel, például híg, vizes ásványi vagy karbonsavak, például híg sósav vagy ecetsav alkalmazásával. ’

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti eljárással vagy más módszerekkel állíthatunk elő, átalakíthatjuk más, ugyancsak a jelen találmány körébe tartozó (I) általános képletű vegyületekké. ¹ így például az Rj Helyén szereplő 1 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely bázikus vagy savas hidrolizálószer jelenlétében, péládul egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, vagy pedig valamely ásványi sav, mint például sósav vagy kénsav jelenlétében hidrolizálhatjuk karboxilcsoporttá. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport jelentésű Rí csoportokat továbbá átészteresítés útján, például valamely savas vagy bázikus szolvolizálószer, például egy ásványi sav, mint például kénsav, illetve egy megfelelő alkálifém-alkoholát vagy egy alkálifém-hidroxid jelenlétében valamely megfelelő 1-4 szénatomos alkohollal végzett kezeléssel egy másik észteresített I 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá, vagy ammóniával reagáltatva karbamoilcsoporttá alakíthatjuk át.

Az R₂ helyén adott esetben jelenlévő hidroxicsoportot egy rövidszánlánú alkánkarbonsav-anhidriddel vagy -halogeniddel vagy rövidszánláncú alkánszulfonsav-kloriddal kezelve rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttá rövidszénláncú alkánszulfouil-oxi-csoporttá alakíthatjuk.

Ha a találmány szerint előállított vegyűletekben az R, és R₂ helyettesítőt hordozó szénatomok között kettős kötés van, akkor e kettős kötést valamely redukálószer segítségével, például az f) eljárásban megadott módon, és különösen ná trium-bór-hídriddel vagy katalitikus hidrogénezés útján egyszeres kötéssé hidrogénezhetjük.

Továbbá egy (l) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal kettőskötést jelent az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között és R₂ jelentése hidrogénatom, egy R₂-H általános képletű vegyület addiciójával — amelyben R₂ jelentése a-fenil-(l -4 szénatomos)-alkoxi-csoport - egy megfelelő találmány szerinti piperidin-vegyületté (R₂ = a-fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxJ-csoport) alakíthatunk át. Az addlcíót különösen egy megfelelő bázis jelenlétében, pl. az a) eljárással kapcsolatban részletezett módon hatjuk végre.

A találmány szerinti olyan vegyületeket viszont, ahol a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent az R, és Rj csoportot hordozó szénatomok között, például egy R₂-H általános képletű vegyület, ahol

R₂ jelentése hidroxi-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxj- vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, kihasítása útján, önmagában ismert módon a találmány szerinti, megfelelő tetrahidropiridin-származékokká, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom, alakíthatjuk. E célból valamely, az R₂ helyén szereplő a lehasításra kevésbé alkalmas kilépő csoportot, például hidroxicsoportot előzőleg, például közvetlenül a reakcióelegyben (in situ) a lehasításra alkalmasabb kilépő R₂ csoporttá, példáid' 1 —4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport tá vagy halogénatommá, mint klór-, bróm- vagy jódatommá alakíthatunk. E· kihasítást különösen valamely alkalmas bázis, például az a) eljárásban ismertetett típusú bázis jelenlétében végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek és ezek tauto-71 ] 98.688 merjei sóit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. igy például, az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket valamely savval vagy valamely alkalmas ioncserélő reagenssel kezelj ük.

A találmány szerinti (I) általános képletű, sóképzésre alkalmas, és különösen bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket - az adott eljárástól és a reakciókörülményektől függően — szabad formában vagy sóik formájában állíthatjuk elő.

Tekintettel az új (I) általános képletű vegyületek szabad formája és só-formája között fennálló szoros kapcsolatra, a fentiekben és a továbbiakban a szabad (I) általános képletű vegyületeken vagy ezek sóin értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad (I) általános képletű vegyületeket is értjük. i

Az új (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a sóképzésre alkalmas vegyületek sóit is, hidrátjuk formájában is előállíthatjuk, vagy pedig ezek tartalmazhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószert is.

Az új (I) általános képletű vegyületek - a kiindulási anyagoktól és az elvégzett műveletektől függően — lehetnek a lehetséges izomerek közül az egyik tiszta izomer formájában, vagy pedig az izomerek keverékei formájában, példáid az aszimmetriás szénatomok számától függően lehetnek tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy az izomerek keverékei, például raccmátok, diasztereozlomer-keverékek vagy racemát-keverékek.

Az előállított diasztereomer-keverékeket és racemát-keverékeket az egyes összetevők fizikai-kémiai különbségei alapján, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítás útján a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra választhatjuk szét.

Az előállított enantiomer-keverékeket önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét a tiszta optikai antipódokra, például valamely, optikailag aktív oldószerből való átkristályosítás útján, egy királis adszorbensen való kromatografálás útján, alkalmas mikrooganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált (hordozóhoz kötött) enzimekkel való hasítás útján, zárvány-vegyületek képzése útján, például királis korona-éterek alkalmazásával, amelynek során csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy pedig diasztereomer sókká való átalakítás útján, például oly módon, hogy valamely bázikus végtermék racemátját egy optikailag aktív savval, például karbonsavval, mint például borkösawal vagy almasavval, vagy pedig egy szulfonsawal, mint például kámforszulfonsawal reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer-keveréket például az összetevők különböző oldhatósága alapján a tiszta diasztereoizomerekre választjuk szét, és ez utóbbiakból alkalmas szerekkel való kezelés után a kívánt tiszta enantíomereket felszabadíthatjuk. Előnyösen a biológiailag hatásosabb enantiomert különítjük el.

A találmány szerinti eljárás végrehajtása során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek nyilvánított vegyületekhez vezetnek.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek, illetőleg tautomerjeik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása - olyan vegyületek esetében, amelyek sóképző tulajdonságokkal rendelkeznek - gyógyászati szem5 pontból, elsősorban a nootróp hatás szempontjából hatékony hatóanyagokként. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható készítmények alakjában, az emberi vagy állati test megelőző és/vagy terápiás keze... lésére Irányuló eljárásban különösen nootróp hatású anyagokként alkalmazhatjuk, pl. memóriazavarok kezelésére.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák, melegvérűeknek enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), mint például orálisan (szájon át) vagy rektálisan (a végbélen át), vagy pedig parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolhatjuk, a készítményekben a hatóanyag önmagában vagy valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében van jelen.

. A találmány szerinti új gyógyszerkészítmények pél25 dául körülbelül 10% és körülbelül 80% közötti, és előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 60% közötti menynylségű hatóanyagot tartalmaznak. Az enterálisan vagy parenterálisan alkalmazott gyógyszerkészítmények lehetnek például dózisegység-formájú készítmények,mint pélΟΛ dául drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. E készítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos· keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő. így például egy orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szi35 lárd halmazállapotú vivőanyagokkal összekeverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keverékből vagy granulátumból kivánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.

Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, pél40 dául a különböző cukrok, mint például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikaldum-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, amelyek előállításához . _ kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményftőt haszná45 lünk, továbbá a zselaton, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy a polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítő-fajták, továbbá a karboxi-metíl-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, pél5Q dául a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályozó és csúsztatószerek, például szilídum-dloxid, talkum, sztearinsav és ennek sói; például magnézium-sztearát és a kalcium-sztearát, és/vagy a poUetUén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomomedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, e célra töb55 bek között - adott esetben gumiaráblkumot, talkumot, polivinil-plrrolldont, polietilén-gllkolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó - tömény cukor-oldatokat, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószer elegyekkel készült lakk-oldatokat, továbbá a gyomomedvnek ellenálló bevonatok készítéséhez alkalmas cellulóz-készítmények, nlnt például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-me-81

198,688 til-cellulóz-ftalát oldatait használhatjuk. A tabletták vagy diazsé-bevonatok anyagához az azonosítás vagy a különböző hatóanyag-dózisok megkülönböztetése céljából szí- 5 néző, vagy festékanyagokat is keverhetünk.

További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből álló kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, mint például glicerinből vagy szorbítból álló, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum 'θ formájában lehet jelen, például tötőanyagok, mint például faktóz, kötőanyagok, mint például keményítő-fajták, és/vagy csúsztatószerek, mint például talkum vagy magnézium-sztearát, és adott esetben stabilizálószerek kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen -j g alkalmas folyadékokkal, péládul zsíros olajokkal, paraffin-olajokkal vagy cseppfolyós halmazállapotú polletílén-glikolíal készült oldatok vagy szuszpenziók formájában van jelen, és e keverékek Is tartalmazhatnak stabiÚzálószereket.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények pél- 20 dául a kúpok, amelyekben a hatóanyag egy kúp-alapanyaggal összekeverve van jelen. Kúpilapanyag céljaira alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénliidorgének, a poUetllén-gllkolok és a nagy szénatomszámú alkanolok. Alkalmazhatunk továbbá zselatinból készült rektális kapszulákat, 25 amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal összekeverve van jelen. Ilyen alapanyagként például a cseppfolyós halmazállapotú trígllceridek, polietilén-glikolok és paraffin-szénhldrogének jöhetnek számításba.

Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható fór- «« mában, például egy vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, toyábbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ezek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, például zsíros olajokat, mint például szezam-olajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint 35 például olajsav-etíl-észtert vagy trigllcerideket használunk, továbbá a vizes Injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak.

A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajától, életko- 40 rától, egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függő. Normális esetben egy körülbelül 75 kg testsúlyú melegvérű napi orális dózisa körülbelül 20 mg és körülbelül 500 mg, és különösen körülbelül 25 mg és körülbelül 250 mg között van, e dózist előnyösen több, egymásközt azonos súlyú részdózis formájában adjuk be. ^5

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A kitermelés az (I) általános képletű vegyületek vagy tautomerjeik és/vagy sóik találmány szerinti eljárással való előállítása során mindvégig az elméleti érték kb. 20 és kb. 80%-a között helyezke. dik el, hacsak mást nem tüntetünk fel. Semmiképpen sem zárható ld azonban annak a lehetősége, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálása során a kitermelési értékek még javíthatók.

1. példa g (63 mmól) nátrium-hidrid 50%-os, ásványi olajjak készült diszperzió) 300 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 18 g (49 mmól) N-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metill4mino-di(3-propionsav)-dletíl-észter 100 ml toluollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet keverés közben körülbelül 110 °C belső hőmérsékletre melegítjük, és eközben a keletkező etanolt ^desztilláljuk. Utána hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd etil-acetáttal hígítjuk, és keverés közben hozzáadunk 100 ml vizet. A szerves részt leválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, és etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. A terméket etanolból kristályosítva 4-lddroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l ,2,5,6-tetraíddro-piridín-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, illetve l-[(5-metoxi-benzocikIobuten-l-ÍI)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etll-észter-hidrokIoridot kapunk, op.: l8l 182 ’C,

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

123 g (752 mmól) 5-metoxl-benzociklobuten-l-il-metíl-amln - amelyet 5-metoxl-benzoclklobuten-l-karbonsavnitril lítium-alumínlumhidrfddel végzett redukciójával állíthatunk elő - 1100 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 245 ml (2,26 mól) akrilsav-etll-észtert, majd az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Utána az oldószert vízsugár-szlvattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így megtisztított terméket etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon N-f(5-metoxi-benzoxlklobuten-141) -metil ]-iinlno-dl-(3-propIonsav)-dietíl-észter-hldrokloridot kapunk, op.: 96 -98,5 °C.

2. példa

Az 1. oéldában leírttal analóg módon eljárva, és

3,6 g (74 mmól) nátrium-hidridbó'l (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) és 19,2 g (57 mmól)N-[(5-metoxl-benzociklobuten-l41)-metil]-itnino-dí(3-proplonsav)-dlmeül-észterből kiindulva és oldószerként 300 ml toluolt használva 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzoclklobuten-1 -H)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hldrokloridot, illetve l-[(5-metoxi-benzocÍklobuten-l-il)-metilJ-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.:

114,2-116,4 °C.

A kiindulási anyagot, az N-[(5-metoxl-benzo-ciklobuteon-1-il)-metil]4mlno-di(3-propionsav)-dlmetil-észter-hidrokloridot (op.: 114—í 15,5 °C) az 1. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy 4,2 g (25 mmol) 5-metoxi-benzoxiklobuten-141-metil-amint 50 ml metanolban 6,8 ml (76 mmol) akrilsav-metll-észterrel reagáltatunk.

3. példa cn 11,7 g (33 mmol) 4-hidroxi-l -[(5-metoxi-benzoclk^ou lobuten-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-pridin-3-karbonsav-etil-észter hidrokloridot 300 ml etanolban, 1,2 g platina-oxid jelenlétében, 4.10⁵ Pa nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletből az oldószert ledesztilláljuk. 55 A terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva císz-4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l 41)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etíl-észter-hidrokIoridot kapunk, op.: 156 -160 °C.

4. példa

10,6 g (33,4 mmol) 4-hldroxl-l-[(5-metoxl-benzo-91 dklobuten-1 -il)-metíl ]-l ,2,5,6-tetrahldro-plridin-3-karbonsav-etil-észter 40 ml etanollal készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,7 g (17 mmol) nátrium-bór-hidrid 80 ml etanol és 80 ml víz elegyével készült oldatához, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, Ily módon a 3. példában leírt dsz-származék mellett viszkózus olaj formájában a transz-4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etíl-észterhez jutunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,44 (futtató elegy: hexán és etanol 4 : 1 arányú elegye).

5. példa g (12,5 mmol) cisz-4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hldroklorfd, 1,7 g (14 mmol) 4-dimetil-amIno-piridin és 3,5 ml (25 mmol) trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1.,1 ml (14, mmól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztllláljuk, a maradékhoz hozzáadjuk 4 g kálium-hidroxid 50 ml etanollal készült oldatát, és az egész elegyet félórán át keveijük. Ezután diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves részt leválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l 4l)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-etll-észter-hidrokloridot kapunk, op.; 204,5-205,5 °C.

6. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

26,5 g (70 mmol)N-[2-(5-metoxi-benzoxiklobuten-l-il)-etií]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észterből és 4,4 g (91 mmol) nátrium-hidiidből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kiindulva, és oldószerként 250 ml toluolt használva 4-hidroxl-l-[2-(5-metoxI-benzodklobuten-l-U)-etil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, Illetve l-[2-(5-metoxi-benzoclklobuten-l-ll)-etil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 148150 “C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

g (29 mmol) 2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ü)acetonitril 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetünk 43 ml (43 mmol) 10 mólos, tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid-oldatot. A reakcióelegyet félórán át forraljuk, majd hatékony hűtés közben 30 ml 6 normál sósavat adunk hozzá. Ezután további félórán át forraljuk, majd lehűtjük, 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szejves részeket egyesítjük, nátrium-ezulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon viszkózus olaj formájában 2-(5-metoxi-benzociklobuten-l -tl)-e tll-amlnt kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,1 (futtató elegy: toluol, etanol és tömény, vizes ammónlum-hidroxid-oldat 90 : 20 :1 arányú elegye).

g (68 mmól) 2-(5-metoxI-benzociklobuten-l-íl)-etil-aminból és 22 ml (200 mmol) akrilsav-etil-észterből kiindulva viszkózus olaj formájában N-[2-(5-metoxi-benzociklobuteon-l-il)-etll]-imlno-di(3-propionsavj-dietil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográ fiág Rpértéke: 0,24 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegye). >

7. példa

A 3. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3,7 g (10 mmol) 44ddroxi-l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-141)-etíl ]-1,2,5,6-tetrahldro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hl dro kloridot 100 ml etanolban, 400 mg platina- oxid jelenlétében, 4 . 10 ^s Pa hidrogén-túlnyomáson szobahőmérséídeten hidrogénezve dsz-4-hldroxl-1 -[2-(5-metoxl-benzocíklobuten-l 41)-etil]-plperidln-3-karbonsav-etil-észter-hldroldoridot kapunk, op.: 144 °C.

8. példa

A 4. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3,3 g (10 mmol) 4-hldroxl-l-[2-(5-metoxl-benzoclklobuten-I-il)-etll]-l ,2,5,6-tetrahidro-plridln-3-karbonsav-etU-észtert 80 ml 50%-os, vizes etanolban 0,2 g (5 mmol) nátrium-bór-hidriddel reagáltatva viszkózus olaj formájában transz-4-hidroxl-l -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,4 (futtató elegy: hexán és etanol 8 : 2 arányú elegye).

9. példa

Az 5. példában leírttal analóg módon eljárva, és 8 g (24 mmol) dsz-4-hldroxi-l-[2<5-metoxl-benzodklobuten-l-il}etil]-plperidln-3-karbonsav-etil-észtert, 3,2 g (26 mmol) 4-dlmeÜl-amlno-piridlnt és 6,65 ml (48 mmol) trietil-amint 200 ml dlldór-metánban 2 ml (27 mmol) metánszulfonsav-kloriddal és végül kálium-hldroxiddal reagáltatva l-[2-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-etíl]-l ,2,5,6-tetrahidro-píridin-3-karbonsav» -etil-észter-hidroldoridot kapunk, op.: 150,5-152,3 °C

10. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

18,6 g (53 mmol) N-[2-(5-metoxI-benzocildobuten-1 -il)-etíll-imino-dl(3-proplonsav)-metil-észterből és 33 g (69 mmol) nátrium-hidridből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperziói kiindulva, és oldószerként 350 ml toluolt használva 4-hidroxl-l-[2-(t-metoxi-benzodklobuten-141)-etil]-l ,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot, illetve l-[2-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-etil]-4-o^xo-PÍperidin-3-karbonsav-metil-észter-hidroldoridot kapunk, op.: 157-158,5 ’C,

A kiindulási anyagot, az N-[2-(5-metoxl-benzociklobuten-Ul)-etll]4mino-dl(3-propionsav)-dimetil-észtert (vékonyréteg-kromatográfiás Rr-értéke: 0,64 futtató elegy: hexán és etil-acetát 73 arányú elegye) például az 1. példában leírttal analóg módon, 14 g (77 mmol) 2-(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-etilamint 150 ml metanolban 1 ml (230 mmól) akrilsavmetll-észterrel reagáltatva állíthatjuk elő.

-101

11. példa

3.5 g (10 mmol) 4-hidroxl-l-[(5-metoxi-benzodklóbuten-14l)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorfd, 50 ml dioxán és 50 ml 25%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét bombacsöben 48 órán át 80 °C hőmérsékleten kévéjük. Utána az elegyet kloroformmal kirázzuk, a szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd sósavval sósavas sóvá alakítjuk, és metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 4-amlno-1 -[(5-metoxl-benzociklobuten-1 -il)-metíl]-l,2,5,6 -tetrahidro-plridln-3-karbonsav-etll-észter-hidroldoridot, Illetve l-((5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-imino-plperidin-3-karbonsav-eÜl-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 184-184,5 °C.

12. példa

2,42 g (10 mmol) metánszulfonsav-(5-metoxl-benzociklobuten-141-metil)-észter, 1,7 g (10 mmól) 4-plperidon-3-karbonsav-etll-észter és 1,38 g (10 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készült elegyét 24 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük a szűrletből az oldószert vfesugár-szívattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott terméket etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és etanolból kristályosítjuk. Ily módon 4-hldroxl-1-((5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil|4-oxo-pÍperidin-3-karbonsavtftíl-éezter-hidrokloridot kapunk, op.: 181-182 °C. ’

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

5,0 g (30,5 mmói) (5-metoxl-benzocikíobuten-l-il^-metanol 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 C hőmérsékleten, keverés közben, a levegő nedvességének kizárásával hozzáadunk 6,1 ml (76 mmól) piridint és 3,6 ml (46 mmól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 ml jeges vizet, és további félórán át keveijük. Ezután a szerves részt leválasztjuk, 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, utána 2 normál sósavval, majd vízzel kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. By módon viszkózus olaj formájában metánszulfonsav-(5-metoxí-benzociklobuten-l-il-metil)-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatografiás R<~értéke: 0,4 (futtató elegy: toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegye). ·

13. példa

4.5 g (20 mmól) l-bróm-2-(lndán-l-il)-etánt feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,9 g (20 mmol) guvakolin-hidrobromld (] ,2,5,6-tetrahldro-plridln-3-karbonsav-metll-észter-hldrobromld) és 5,7 g (44 mmol) Ν,Ν-diizopropil-N-etil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Ezután az elegyet 12 órán át nitrogén atmoszférában, 45 ^eC hőmérsékleten keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A savas vizes részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket leválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ily módon l-[2-(lndán-l-il)-etíll-l^.S.ó-tetraliidro-piridln^.karbonsav-metll-észtert kapunk. ·

14. példa

A 13. példa szerint előállított nyers bázishoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, és a kapott sósavas sót Izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon l-[2(indán-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-metil-észter-liidroklorídot kapunk, op.: 195-197 °C.

15. példa

5,13 g (20 mmol) metánszulfonsav-(5-metoxl-lndán-l-ll-meül)-észtert feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot hozzáadjuk 4, 9 g (22 mmol) guvakolin-hldrobromid és 5,65 g (44 mmol) N,N-diizopropil-N-etil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Utána a reakcióelegyet 24 órán át nitrogén atmoszférában, 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 2 normál sósavban, a savas oldatot dietil-éterrel kirázzuk, és a dietil-éteres részt leválasztjuk. A savas vizes oldatot telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 19.1 arányú elegyét használjuk. A kapott termékről az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott l-((6-metoxi-lndán-l-il)-metil]-l,2,56-tetrahldro-piridín-3-karbonsav-metil-észtert feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz oxálsavat adunk. A’ kivált oxalátot Izopropanol és víz elegyéből, majd dietil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon l-[(6-metoxl-indán-l-ll)-metil]-l,2,5,6-tetrahidropiridln-3-karbonsav-metil-észter-oxalátot kapunk, op.: 184-186 °C.

A fenti termék előállításához szükséges kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő:

30,9 g (0,15 mól) 6-metoxí-índán-l-karbonsav-metil-észtert feloldunk 600 ml dietil-éterben, és az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,5 g (0,22 mól)lítíum-alumínlum-hidrid 300 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához ennek során az elegy felfon. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtve hozzáadunk először 8,5 ml vizet, majd

8,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 25 ml vizet. ’

Az így kapott, fehérszínű, pelyhes, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót szüljük, a szilárd részeket dietil-éterrel kétszer kiforraljuk, és újra kiszűrjük. A szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott-maradék, egy színtelen, viszkózus olaj, a nyers 6-metqxi-lndán-l-metanol.

5,7 g (32 mmól) nyers 6-metoxi-índán-1 -metanolt feloldunk 50 ml diklór-metánban, és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmol) metánszulfonsav-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet jeges fürdőben +5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,9 g (38 mmol) trietil-amin 10 ml diklór11

-111

-metánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveri ük, majd a kivált trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük, és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olaj a nyers metánszulfonsav-(6-metoxi4ndán-l 41-metil)-észter, amelyet azonnal tovább reagáltatunk.

16. példa

5,23 g (15 mmol) N-[(6-metoxi-indán-l-il)-metil]-lmino-di(3-proplonsav)-dlmetil-észtert feloldunk 150 ml toluolban, és hozzáadunk 0,72 g (15 mmol) nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió). A reakcióelegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 110 ⁸ C-os belső hőmérsékleten a metanol és toluol elegyét ledesztilláljuk.

A kapott maradékot jég és sósav elegyére öntjük, és a szerves részt leválasztjuk. A savas vizes részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éter és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az így kapott maradék a nyers 4-hidroxi-l-[(6-metoxl-indán-14Í)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metíl-észter, illetve az l-[(6-metoxi-indán-141)-metil]-4-oxo-piridin-3-karbonsav-metil-észter. Az igy kapott nyers bázist 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként clklohexánt használunk. A kapott terméket dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter eiegyéből átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 4-hidroxi-l-((6-metoxi4ndán-l-il> -metil ]-l,2,5,6-tetrahidro-piiidin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 175 -178 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

12,8 g (50 mmol) metánszulfonsav-(6-metoxi-indán-l-il-metil)-észtert és 5,2 g (80 mmol) nátrium-azidot feloldunk 130 ml dimetil-szulfoxidban, és az elegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízre ön^ük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal kétszer kimossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként 9,7 g nyers, olaj formájú ó-metoxi-indán-l-il-metil-azídot kapunk.

g (0,1 mól) 6-metoxi-indán-l-il-metil-azidot feloldunk 400 ml dietil-éterben, és az oldatot 25-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,13 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet 6 órán át forraljuk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 5 ml vizet, utána 5 ml 15%-os nátrium-hldroxid-oldatot, és végül 15 ml vizet. A kivált, fehérszínű csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal háromszor kiforraljuk. A szerves szűrletet egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékként kapott N-(ó-metoxi-indán-l-il-metií)-amint dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter eiegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott, tiszta 6-metoxl-lndán-141-metií-ammónium-klorid 129-131 °C-on olvad.

5,1 g (28 7 mmol), a fenti sóból előállítptt 6-metoxl-lndán-l-il-metil-arnint és 7,4 g (86 mmol) akrilsav-metil-észtert feloldunk 60 ml metanolban, és az oldatot 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. Az így kapott, nyers N-[(6-metoxi-lndán-l 41)-metil]-lmino-di(3-propionsav)-dimetil-észtert nyers állapotban reagátaljuk tovább.

17. példa

A 16. példában leírttal analóg módon eljárva, és

9,9 g (26 mmol) N-[(6-metoxI4ndán-l-il)-metil]-lmino-di(3-proplonsav)-dietil-észterből és 1,63 g (34 mmol) nátrium-hidrid szuszpenzióból kiindulva 4-hidroxi-1 -[(6-metoxi-indán-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-te trahidro-piridin-3-karbonsav-etil^sztert, illetve 1-((6-metoxl-indán-l-il)-metilj4oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk.

A nyers bázisból dietil-éteres sósav-oldattal előállítjuk a sósavas sót, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter eiegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 4-hidroxl-l-[(6-metoxi4ndán-141)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etll-észter-hldroklorid, illetve l-[(6-metoxi-Indán-141)-metíl]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 155-156 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

10,2 g (56 mmol) 6-metoxl4ndán-141-metil-atnint és 17,2 g (172 mmol) akrilsav-etil-észtert feloldunk 120 ml etanolban, és az oldatot 24 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, olajos N-[(6-metoxi4ndán-l 41)-me til ]4mino-di(3-propionsav)-die til-észtert 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. ·

18. példa

11,6 g (30 mmol) N-[2-(6-metoxl-indán-l-ll)-etílJ4mino-<li(3-proplonsav)-dietil-észtert feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,85 g (39 mmol) 50%-os nátrium-hidrid diszperzió 50 ml toluollal készült szuszpenziójához. Utána az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a külső hőmérsékletet 110—120 °C-ra emeljük, és az etanol és toluol elegyét ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük, és 100 ml jéghideg 1 normál sósavra öntjük. A vizes részt leválasztjuk, a szerves részt kétszer 30 ml 1 normál sósavval Idrázzuk, majd a savas vizes részeket egyesítjük és telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított elegyet dietil-éter és etil-acetát elegyével ldrázzuk, a szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot ciklohexánban feloldva 10 g szilikagélen átszűrjük. 9,8 g Ily módon megtisztított bázisból dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sót készítünk, és ez utóbbit Izopropanol és dietil-éter eiegyéből kristályosítjuk. Az így kapott 4-hidroxi-l-[2-(6-metoxi4ndán-l-il)-etil]-l ,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hldrolüorid, illetve l-[2-(fj-metoxl-indán-I-il)-etÍl]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 140-145 °C-on olvad. ’

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk elő:

12,8 g (50 mmol) metánszulfonsav-(6-metoxi-lndán-141-metil)-észtert és 3,7 g (75 mmol) nátrium12

-121 •danidot feloldunk 70 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldatot 6 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, és háromszor 100 ml toluollal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, Ily módon nyers 2-{5-metoxl-indán-l-il)-acetonitrilt kapunk.

9,3 g (49 mmól) nyers 2-(6-metoxi-indán-141)-acetonltrilt feloldunk 100 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 1 g Raney-nikkelt és 20 g cseppfolyós ammóniát, és a reakcióelegyet 70—80 C hőmérsékleten, 1,2 x 10⁷ Pa nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és metanollal kimossuk. A'metanolos oldatokat egyesítjük, és sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, az oldatot tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása útján sárgaszínű olaj formájában nyers 246-metoxi-indán-l-il)-etil-amint kapunk.

6,1 g (31,8 mmol) 2-(6-metoxl-indán-141)-etíl-amint és 10 g (100 mmol) akrilsav-etil-észtert feloldunk 60 ml etanolban, és az oldatot 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 g fluorisilen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. Ily módon sárgaszínű kis viszkozitású olaj formájában nyers N-[2-(6-metoxi-indán-l-il)-etil]-imino-di(3-proplonsav)-dietil-észtert kapunk.

19. példa

118 g (32,4 mmol) N-(6-metoxl-indán-141)4mlno-di(3-propionsav)-dietil-észtert feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,1 g (42 mmol) 50%-os nátrium-hiurid diszperzió 50 ml toluollal készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a külső hőmérsékletet 110-120 °C-ra emeljük, és az etanol és toluol elegyét ledesztilláljuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml 2 normál sósav és jég elegy éré öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, és a savas vizes részt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgositjuk. A kapott elegyet dietil-éter és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt telített telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézlum-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiUáíjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. Ily módon olaj formájában 4-hidroxl-l-(6-metoxi-lndán-l 41)-1,2,5,6-tetrahldro-plridin-3-karbonsav-etil-észtert, Illetve l-(6-metoxi4ndán-141)-4-oxo-piperidin-3-karbonsavvetíl-észtert kapunk. Ezt a terméket dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-hidioxi-l<6-metoxi-indán-141)-1,2,5,6-tetrahldro-piridln-3-karbonsav-etil-észter-hldroklorid, Illetve l-(6-metoxi4ndán-14J)-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 170—173 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

9,5 g (50 írunol) 6-metoxl-lndán-l-karbonsavat feloldunk 100 ml kloroformban, hozzáadunk 8,9 g (75 mmol) tionil-kloridot és 3 csepp dimetil-formamidot, és az elegyet másfél órán át fonaljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kétszer 50 ml toluolt adunk, és ezt az oldószert is ledesztilláljuk. ¹

Az így kapott, 10,8 g súlyú maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0,32 g (1 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot, majd 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g (77 mmol) nátrium-azid 70 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves részt leválasztjuk, a vizes részt diklór-metánnal mossuk, és az egyesített diklór-metános részeket 0 °C hőmérsékleten magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az egyesített diklór-metános részekhez hozzáadunk

11,4 g (100 mmol) trifluor-ecetsavat, és az elegyet 18 órán át forraljuk, Lehűtés után az elegyhez jeget adunk, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot aceton, ciklohexán és petroléter elegyéből kristályosítjuk, Ily módon tiszta N-(6-metoxi-indán-l-il)-trlfluor-acetamldot kapunk, op.: 128—136 °C.

g (73 mmol) N-(6-metoxi-indán-l-il)-trifluor-acetamldot feloldunk 300 ml metanolban, és 40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 100 ml 1 normál kállum-hidroxld-oldatot. Az erősen lúgos oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd diatomaföldön átszűrjük, a szűrőréteget vízzel utánamossuk, majd a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a maradékot tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szilárd kálium-hidroxldon megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, oldjos maradékhoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, és a kivált sósavas sót etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Az így kapott N-(6-metoxI4ndán-l41)-ammónlum-klorid 253-254 °C-on olvad. ’ >

6.0 g (30 mmol) N-(6-metoxi4ndán-l-il)-ammőnium-kloridból dietil-éter és 2 normál nátrium-hidroxld-oldat alkalmazásával felszabadítjuk a bázist. 5;3 g (30 mmól) így kapott bázist feloldunk 50 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 9,0 g (90 mmol) akrilsav-etíl-észtert, az elegyet 24 órán át forraljuk, majd 8 napon át szobahőmérséldeten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomsáon ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. A kapott frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, Ily módon olajos maradékként N-(6-metoxi4ndán-l 41)-imino-di(3-propánsav)-dietll-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. ’

20. példa

29,32 g (75 mmol) N-[(7-metoxl-l,2,3,4-tetiahidro-l-naftil)-metilJ4mino-di(3-propionsav)-dietil-észter 200 ml dimetll-formamjddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 4,35 g (90 mmol) nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és di13

-131 etil-éterrel Mrázzuk. Az egyesített sósavas részeket diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket nátrium-ezulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljük. Az olajos maradékot feloldjuk forró acetonban, a lehűlés során a termék, a 4 -hldroxi-l-[(7-metoxl-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metil]-l,2,5,6-tetrahldropiridin-3-karbonsav-etll-észter hidroklorid, illetve az l-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-nietil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav~etil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 132-132 °C.

A kiindulási anyagot péládul a következőképpen állíthatjuk elő:

19,1 g (100 mmol) 7-metaxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-metü-amin 300 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 22 g (220 mmol) akrilsav-etil-észtert, és az elegyet 48 órán át 65 °C hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon vörösesszínű olaj formájában N-í(7-me toxi-1,2,3,4-tetralúdro-1 -naftil)-me til ]-imIno-di(propionsav)-dietll-észtert kapunk.

21. példa

11,45 g (30 mmol) 4-hidroxi-l ,2,5,6-tetrahldro-1-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metil ]-pilridln-3-karbonsav-etil-észter Iddroklorid 150 ml etanollal készült oldatához keverés közben, 0 -5 °C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,28 g (60 mmol) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 8,0 g súlyú, sárga olaj formájú nyersterméket 320 g, 0,040-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában a dsz- és transz-4-hidroxi-l-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-metíl]-piperidln-3-karbonsav-etil-észter 1:1 arányú elegyét kapjuk.

Az ¹ H-NMR-spektrumot (300 MHz, CDCl₃) a 4. ábra mutatja be.

22. példa

5,2 g (15 mmol) 4-hidroxi-l-[(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftll)-metil]-plperidln-3-karbonsav-etil-észter (a dsz- és transz-vegyület keveréke) és 11,4 g (75 mmol) l,2-diazabidklo[5.4.0Jundec-7^n 100 ml toluollal készült elegyéhez keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,06 g (18 mmol) metánszulfonsav-klorid 20 ml toluollal készült oldatát, Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, és a szerves részt 2 normál sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 4,85 g súlyú olajos maradékot 240 g 0,040—0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon vllágossárga színű olaj formájában 1-1(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahldro-l-naftíl)-metíl]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbon8av-etlI-észtert kapunk. A sósavas sót dietil-éterben sósavval állítjuk elő, és etanol és dietil-éter elegyéből klrstályosítjuk, op.: 177-179 °C (bomlik). ¹

23. példa

5,45 g (15 mmol) N-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldro-2-náftil)-rnetil|-imino-di(3-propionsav)-dimetil-észter 55 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, két részletben hozzáadunk 0,86 g (18 mmol) nátrium-hidridet (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes sósavas részeket egyesítjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljük. Az olajos maradékot forró acetonban feloldjuk, zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá, az így kapott elegyből lehűlés során a 4-hidroxi-l-[(7-metoxl-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hldtoklorid, illetve az l-[(7-metoxl-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metll-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 167-169 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjukelő:

3,79 g (100 mmol) lítium-alumfriium-hldrid 160 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, félóra alatt hozzácsepegtetjük 23,43 g (100 mmol) 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-naftalln-2-karbonsav-etil-észter 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,8 ml vizet, utána 3,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 11,4 ml vizet. A ldvált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljük. Az olajos maradékot dietil-éterben feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 7-metoxl-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-metanolt kapunk.

19,2 g (100 mmol) 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldro-naftalln-2-metanol 80 ml vízmentes piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20,96 g (110 mmol) p-toluolszulfonsav-kloridot, ennek sorén a reakcióelegy enyhén melegszik ezért hőmérsékletét egy jeges vizes fürdő segítségével szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt jégbe hűtjük, normál sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljük. Az így kapott olajos anyagot dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítjuk, Öy módon p-toluolszulfonsav-(7-metoxi· -l,2,3,4-tetrahldro-2-naftíl-metil)észtert kapunk, op.: 64-66 ’C.

13,86 g (40 mmol) p-toluol$zulfonsav-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldro-2-naftíl-metil)-észter 200 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,9 g nátrium-azld 10 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Lehűlés után az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, nátrium-ezulfáton megszárítjuk, és az

-141 oldószert ledesztiliáljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában (7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-2-naftil)-metil-azidot kapunk.

6,51 g (30 mmól) (7-metoxl-l,2,3,4-tetrahldro-2-naftil)-metíl-azld 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát félóra alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,14 g (30 mmol) lítium-alumínlum-hldrld 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,14 ml víz, utána 1,14 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és végül 3,4 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentem nyomáson ledesztiliáljuk. Az így kapott olajos anyagot dietil-éterben oldjuk, és 2 normál sósavval Idrázzuk. Az egyesített sósavas részeket jeges hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárltjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-2-naftll-metil-amlnt kapunk, a sósavas só op.-ja: 205 -206 °C.

3,82 g (20 mmol) 7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftíl-metil-amln 60 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,78 gakrilsav-metil-észtert, és az elegyet 18 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon vörösesszínű olaj formájában N-í(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftlí)-metll]-imino-dl(3-propionsav)-dimetíl-észtert kapunk.

24. példa

5,19 g (15 mmol) p-toluolszulfonsav-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldro-2-naftil-metil)-észter 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk előszél 3,66 g (16,5 mmol) l,2,5,6-tetrahidro-plridÍn-3-karbonsav-rnetll-észter-hidrobromldot (guvakolin-hidrobromidot), majd ezután 6,78 g (52,5 mmol) N-etil-Ν,Ν-diízorpopil-amint. Az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékhoz vizet adunk, és dietil-éterrel kirázzuk, A szerves részeket vízzel mossuk, majd 2 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részeket behűtve 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(7-metoxl-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil]-l,2,5,6-tetrahidio-pÍrídin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. A sósavval dietil-éterben előállított sósavas sót aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 161-165 °C.

25. példa

2,81 g diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17,4 ml hexános n-butíl4ítium-oldatot. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újra, -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 6,13 g (25 mmol) l-[(5-metoxl-benzoxlklobuten-l-il)-metil]-píperídin-4-on 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 3,05 g (28 mmol) trimetil-klór-szllán 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-trimetil-ezililoxl-l,2,56-tetrahidro-piridint kapunk.

3 g (24 mmol) Úór-hangyasav-etil-észter és 60 mg (2,4 mmol) vízmentes cínk-biomid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához hozzácsepegtetjük 6,39 g (20 mmol) l-[í5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metíl]-4-trimetil-szililoxi-l,2,5,6-tetrahidro-piridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldatra öntjük, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárltjuk, és az oldószert ledesztiliáljuk. A maradékot feloldjuk 70 ml etanolban, és az oldatot etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután az elegyhez dietil-étert adunk, majd lehűtjük. Ennek során a 4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-1,2,5,ó-tetralüdro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid, illetve az l-[(5-inetoxi-benzocfkIobuten-l-il )-metil]4-oxo-pipe ridln-3-karbonsav-etil-ész ter-hldroklorid kikristályosodik, op.: 181 -182 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

12,11 g (50 mmol) metánszulfonsav<5-metoxi-benz.ociklobuten-141-meül)-észter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk először

8,45 g (55 mmol) piperidon-hidroklorid-monohidrátot, majd ezután 22,62 g (175 mmol) N-etil-N,N-dlizopropil-amlnt. Az eledet 18 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot vízzel kimossuk. A szerves részt leválasztjuk, és 2 normál sósavval Idzárruk. A sósavas részeket egyesítjük, lehűtve tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sötétbarna színű, gyantaszerű anyagot kapunk, amelyet 350 g 0,04-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-U)-metíl]-piperldln-4-ont kapunk.

A sósavval dietil-éterben előállított sósavas sót aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 162163 °C.

26. példa

10,48 g(30mmol)N-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldro-2-naftíl)-lmÍno-di(3-propionsav)-dimetil-észter 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, félóra alatt hozzáadagolunk 1,73 g (36 mmol) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A .maradékhoz hideg 2 normál sósavat adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített vizes sósavas részeket diklór-metánnal kirázzuk, és az egyesített diklór-metános részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztiliáljuk. Az olajos maradékot feloldjuk forró acetonitrilben, és a forró oldathoz zavarosodásig dietil-étert adunk. Az elegy15

-151 bői lehűlés során a 4-hidroxl-l-(7-metoxl-l,2,3,4-tetrahidro-J-ii.iftiO-l^S/S-tetrahldro-piridinJ-karbonsav-metil-észter-lüdroklorid, illetve 1-(7-metoxi-l,2,34-tetrahidro-2-naftil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metU-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 188 190

C (bomlik).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

4,43 g (25 mmol) 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftíl-atnin) 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 4,73 g (55 mmol) akrilsav-metil-észtert, és az elegyet 24 órán át forraljuk. Ezután további 4,73 g (55 mmol) akrilsav-metil-észtert adunk hozzá, és a reakdóelegyet további 48 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, Ily módon vörösesszínű olaj formájában N-(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-imino-dl(3-propionsav)-dJmetil-észtert kapunk.

• 27. példa

5,3 g (15 mmol) 4-hldroxl-l-(7-metoxl-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftíl)-l ,2,5,6-tctrahídro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidroklorid 75 ml metanollal készült szuszpenziójáboz keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 1,14 g (30 mmól) nátrium-bor-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszíníí olaj formájában a cisz- és transz-4-hidroxi-1 -(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-piperidin-3-karbonsav-metll-észter keverékét kapjuk.

Az r H-NMR spektrumot (300 MHz, CDC1₃) az 5. ábra mutatja be.

28. példa

4,15 g (13 mmol) 4-hisroxi-l-(-7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldro-2-naftil)-piperidin-3-karbonsav-metll-észter (a dsz- és transz-vegyület keveréke) és 9,89 g (65 mmol) l,8-dlazabiciklo[5,4,0Jundec-74n .90 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 0- 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,78 g (15,5 mmol) metánszulfonsav-klorid 15 ml toluollal készült oldatát. Utána hagyjuk a reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 18 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, és a szerves részt 2 normál sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és Ismét kirázzuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket 190 g 0,040-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinű olaj formájában l-(7-metoxl-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-l ,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, amelyet dletll-éter ég pentán elegyéből kristályosítunk, op.: 65-66 °C. A dietil-éterben sósavval előállított sósavas sót aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 210-212 °C (bomlik).

29. példa

7,7 g (26 mmol) metánszulfonsav-[2-(6-metoxi4ndán-l-ll)-etíl]-észtert feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6,3 g (28,6 mmol) guvakolin-hidrobromid és 12,7 g (57 mmól) N-etil-N.N-dÜzopropil-amin 15 ml dlmetU-formamiddal készült oldatához. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. '

A kapott maradékot feloldjuk 2 normál sósavban, az oldatot dietil-éterrel kirázzuk, majd a savas vizes oldatot jeges hűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott elegyet dietil-éterrel kirázzuk, az éteres részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott l-[2-(6-metoxi-indán-l-il)-etll]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-kafbonsav-metil-észtert 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexánt használunk. A terméket sárgaszinű olaj formájában kapjuk.

A nyers bázist dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon l-[2-(6-metoxi-indán-1 -il)-etil ]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 145-148

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állítjuk βίο ι 5,7 g (76 mmol) 6-metoxi-lndán-l-Ü-ecetsavat feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban. Az oldatba keverés közben, 40-50 °C hőmérsékleten, nitrogénáram segítségével diboránt vezetünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 4,3 g (114 mmol) nátriumdudrid 60 ml <11etilén-glikollal készült szuszpenziójához keverés közben, 40-60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk

21,6 g (152 mmol) bór-trifiuorid-éterátot. A diborán-fejlesztés befejezése után (körülbelül 1 óra) a reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadunk 140 ml mólos nátrium-dlhidrogén-foszfát-oldatot. >

Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml 2 normál nátrium-hidroxld-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sáTgaszínű, viszkózus olaj formájában nyers 2-(6-metoxi4ndán-l-il)-etanolt kapunk.

5,0 g (26,0 mmol) nyers 2-(6-metoxi4ndán-141)-etanolt feloldunk 50 ml diklór-metánban, és jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 3,6 g (31 mmól) metánszulfonsav-kloridot és 3,1 g (31 mmol) trietil· -amint. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trletíl-ammónium-kloridot kiszűrjük, és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon metánszulfonsav-[2-(6-metoxi4ndán-lü>etll]-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. ’ •

30, példa

4,05 g (15 mmól) 4-hldroxl-l-[(5-metoxl-benzodklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldroplridln-3-karbonsav-nltrií-hidroklorid 100 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml tömény sósavat,

-161 és az elegyet 15 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, és a betöményített oldatot 5 normál sósav· és 20 ml toluol elegyére öntjük. Keverés és hűtés hatására a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloríd, illetve l-[(5-metoxl-benzodklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-pipelridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 181182 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példa szerinti eljárással 3,6 g (22 mmól) 5-metoxi-benzoxjklobuten-l-il-metil-amin és 2,4 mi (22 mmól) akrilsav-etil-észter 70 ml toluollal készített elegyéből szobahőmérsékleten 3-(5-metoxi-benzodklobuten-1-il-me til-amino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 129 130 °C.

30,16 g (0,1 mól) 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l41-metil-amino)-propionsav-etil-észter 250 ml etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 10,5 g (0,1 mól) trietil-amint, és 5,84 g (0,11 mól) akril-nltril és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószer vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot jeges vízzel semlegesre mossuk. Ezután a dietil-éteres oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínü olaj formájában 3- {N-(2-ciano-etil)-N-[(5-metoxi-benzociklobuten-l -il)-metil]-amino-3 -propionsav-etil-észtert kapunk.

5,73 g nátrium-hidrid (körülbelül 55%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 13,07 g (41,3 mmol) 3-|_N-(2-ciano-etü)-N-[(5-metoxi-benzociklobuten-í-il>metil]-amlπο-J -propionsav-etil-észter 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 70 ml 2 normál kénsavat, ily módon sárgaszínű oldatot kapunk. Az oldathoz hozzáadunk 300 ml dietil-étert és 100 ml vizet, ennek hatására két réteg keletkezik. A vizes részt háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszáritjuk, csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük, és 80 ml 5 normál sósav és 20 ml toluol elegyére öntjük. Keverés és hűtés hatására a 4-hldroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav'-nltril-hldroklorid, illetve az l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsaV'nltril-hldroklorid kikristályosodik.

31. példa

10,2 g (0,04 mól) l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-fl)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-nItrll 200 ml 96%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 4 ml tömény kénsavat és az elegyet 16 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményítjük, a maradékot megosztjuk 200 ml diklór-metán és 100 ml víz között, és ezt az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves részt leválasztjuk, és a vizes részt.még egyszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és ez utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 204,5-205,5 °C,

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

42,2 g (0,1 mól) metánszulfonsav-(5-metoxi-benzoclklobuten-l-il-metilj-észtert, 11,9 g (0,11 mól) l,2,5,6-tetraliidro-piridin-3-karbonsav'-nitrilt és 15 g N-eÜl-N,N-diizopropil-amint nitrogén atmoszférában feloldunk 250 ml dimetil-formamidban, és az elegyet 16 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük, hozzáadunk 300 ml vizet, és háromszor 150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 500 g sziUkagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 19 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában l-[(5-metoxl-benzoclklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-nltrilt kapunk. ’

32. példa

19,1 g (50 mmol) 4-bróm-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l41Emetil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter (a dsz- és transz-vegyület keveréke) és 8,2 g (0,1 mól) vízmentes nátrium-acetát 100 ml ecetsavval készült oldatát 16 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot megosztjuk diklór-metán és vizes nátrium-karbonát-oldat között, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott, olajos anyagot, amely a cisz- és transz-4-acetoxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l 41)-metilj-pipeiidln-3-karbonsav-etil-észter keveréke, 600 g szilikagélen (Kieselgel 60, Merck) kromatografálva tisztítjuk,eluensként kloroform és metanol 98 :1 arányú elegyét használjuk. A kromatografálás során először a transz-izomert, majd utána a cisz Izomert különítjük el. Ez utóbbiból dietil-éteres sósav-oldattal sósavas sót készítünk, op.: 202- 203 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

150 ml 33%-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldathoz keverés közben, részletekben hozzáadunk 30,14 g (0,1 mól) l-[(5-metoxi-benzdklobuten-d-il)-metilj-1,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és vizes nátrium-karbonát-oldat között, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában a cisz- és transz-4-bróm-l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-nietil]-plperidin-3-karbonsav-etil-észter keverékéhez jutunk.

33. példa

4,8 g nátrium-hidrid (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 100 ml vízmentes 11 g (0,1 mól) benzil-alkohol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a gázfejlődés megszűnése után az elegyet Fel·

-171 forrajuk. lehűlés után hozzácsepegtetjük 30,14 g (0,1 mól) )-[(S-metoxi-benzocikIobuten-l-il)-meül]-1 .l^ó-tetrahidro-pirfdin-S-karbonsav-etil-észter 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet újra felmelegitve 5 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában a cisz- és transz-4-benziloxi-l -[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-nietil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter keverékéhez jutunk.

34. példa

10,24 g (25 mmól) 4-benziloxi-l-[(5-metoxi-benzociklubuten-l-il)-medl]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert (amely a cisz-és transz-vegyület keveréke) feloldunk 150 ml 95%-os etanolban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet egy Parr-készülékben 12 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Után a reakcióelegyet diatomaföld segítségével szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 19 : l arányú elegyét használjuk. Ennek során először a transz-4-hidroxl-1-[(5-metoxi-benzoci klobuteh-l-il )-metíl J-plperidin-3-karbonsav-etll-észtert, majd utána a.cisz-4-hidroxl-l-[(5-metoxi-benzoclklobuten-l-il)-metil]-plperidon-3-karbonsav-etil-észtert (sósavas só, op.: 156-160 °C) különítjük el.

35. példa

25,68 g (50 mmól) l-[(5-metoxi-benzocikIobuten-14l)-metil-4-etoxi-3-etoxi-karbonil-piridinÍum-toziIát 250 ml 96%-os etanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 3,3 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 70 ml vizet, és háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 80 ml 5 normál sósav és 20 ml toluol elegyét adjuk, keverés és hűtés hatására a 4-hidroxl-l -[(5-metoxJ-benzoclklobuten-l -il)-me til J-l,2,4,5-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloríd, illetve az ]-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metU14-oxo-piperídín-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid kikristályosodik, op.: 181-182 °C.

A kiindulási anyagot péládul a következőképpen állíthatjuk elő:

31,84 g (0,1 mól) p-toluol&zulfonsav-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil-észter 150 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 19,52 g4-etoxl-nikotinsav-etil-észtert, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossátga színű, habos anyag formájában l-[(5-metoxi-benzocikobuten-l-il)-metil]-3-etoxl-karbonil-4-etoxl-pirfdinium-tozilátot kapunk.

36. példa

2,43 g (45 mmol) nátrium-metilát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 12,78 g (40 mmol) 3-[N-(5-metoxl-benzociklobuten-141-metU)-N-(3-oxo-propil)-amlno]-propionsav-e til-észter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon először a transz-4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-piperidIn-3-karbonsav-etil-észtert, majd tuána a cisz-4-hldroxi-1 -[(5-metoxl-benzociklobuten-l -ll)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert (sósavas só, op.: 156-160 °C) különítjük el.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

30,16 g (0,1 mól) 3-(5-metoxl-benzoxlklobuten-1 -il-me til-amino)-propÍonsav-e til-észte r-hidrokloridot 250 ml dioxánban 10,5 g (0,1 mól) trietil-aminnal és 20 g (0,11° mól) 2-(2-bróm-etil)-l ,3-dioxoIánnal 20 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot jeges vízzel semlegesre mossuk. A dietil-éteres oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Uy módon sárgaszínű olaj formájában 3-[N-(l,3-dioxalán-2-il)-N-(5-metoxI-benzociklobuten-l-il-metil)-amlno]-propionsav-etil-észtert kapunk,

21,8 g (60 mmol) 3-[N-(l_t3-dioxalán-2-l])-N-(5-metoxl-benzociklobuten-1-il-me til )-amino]-propionsav-etil-észter 300 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 200 g, J.M. Conia és munkatársai módszerével (Synthesis, 1978,63) 10%-os, vizes oxálsav-oldattal kezelt szilikagélt, és a szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilikagélt kiszűrjük, a szűrletet 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilíáljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 19 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinű olaj formájában 3-[N-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il-metil)-N-(3-oxo-propil)-amlno]-propionsav'etil-észtert kapunk.

37. példa g (5,7 mmol) 4-hldroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-1-il)-metilj-l ,2,5,6-tetrahídro-piridln-3-karbonsav-etil-észter-hidroldorid 80 ml diklór-metánnal készült elegyéhez -80 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 1,08 ml (11,3 mmol) bór-tribromldot, és az elegyet félórán át -80 ^eC hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet keverés közben, 2 óra alatt fokozatosan $ °C hőmérsékletre melegedni. Ezután óvatosan hozzáadunk 40 ml etanolt, és az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, és az oldószert ismét vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A kapott maradékot ezután etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ily módon 4-hidroxi-l-[(5-hldroxl-benzodklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahldro-pirldin-3-karbonsav-etil-észter-hidrobromldot, illetve l-[(5-hidroxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-plperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromidot kapunk, op,: 192-194 °C.

38. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 24 g (72 mmol) N-(berizociklobuten-l-Ö-metÜ)18

-181

4mlno-dl(3-propionsav)-dletil-észterből és 4,7 g (94 mmcj) nátrlum-hldridből (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kiindulva, és oldószerként 650 ml toluolt használva állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(benzociklobuten- J-il)-metll]-l ,2,5,6-tetrahldro-piri(ün-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, illetve az l-[(benzodklobuten-l-il)-inetil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, op.: 182-183 °C.

A kiindulási anyagot, az N-[(benzociklobuten-l-U)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dietíl-észtert (sósavas só, op.: 87-89 °C) az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 15 g (114 mmol) benzociklobuten-1-il-metil-amint 200 ml etanolban 37 ml (340 mmol) akrllsav-etil-észterrel reagáltatva állíthatjuk elő.

39. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 11 g (30 mmol) N-(t-metoxl-l-metil-benzocildobuten-l-il-metil)-Imino-di(3-propionsav)-dietil-észter-hidroklorldot 280 ml toluolban l ,9 g (39 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-[(5-metoxl-l-metil-benzociklobuten -1 -ll)-me til j-1,2,5,6 -te traliid ro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az 1-[(5-metoxl-l-metil-benzociklobuten-1-il)-metilJ-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etll-észter-hidrokloridot, op.:108°C.

Az N-(5-metoxi-l -metil-benzociklobuten-1 41-metil)-imino-di(3 -pr opionsav)-die tíl-ész ter-hidroklorid ot (op.: 122—125 °C) az 1. példában leírttal analóg módon, 10 g (56 mmól) 5-metoxi-l-metil-benzocikíobuten-l-il-metila-mint 100 ml etanolban ]8 ml (169 mmól) akrilsav-etil-észterrel reagáltatva állíthatjuk elő.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

g (29 mmol) 5-metoxi-l-metil-benzociklobuten-141-karbonsav-nitrilt feloldunk 50 ml etanolban, hozzáadunk 5 g (290 mmol) cseppfolyós ammóniát és 1 g Raney-nlkkelt. A reakcióelegyet 1 órán át 90 °C hőmérsékleten 10₇ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána az elegyet lehűtjük, a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztíltáljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, sósavval sósavas sóvá alakítjuk, és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 5-metoxi-l-metil-benzociklobuten-l-ll-metll-ammónium-kloridot kapunk, op.: 159-160 °C.

40. példa

A clsz-4-hldroxi-l -[(benzodklobuten-1 41)-metilj-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot (op.: 147—148 °C) a 3. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 3,2 g (10 mmol) 4-hidroxi-l- [(benzodklobu ten-1 -ll)-metíl]-1,2,5,6-tetrahldro-pírídln-3-karbonsav.etil-észter-hidrokloridot 100 ml etanolban 400 mg platina-oxid jelenlétében 4 , l0^s Pa nyomáson hidrogénezünk.

41. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

5,9 g (16 mmol) N-(benzoclklobuten-l-ll)-lmlno-di(3-propionsav)-dietíl-észtert toluolban 1 g nátrium-hldriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-I-ébenzocÍkIobuten-141)-J,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve l-(benzoclklobuten-l-il)-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, op.: 208-209 °C.

A kiindulási anyagot, az N-(benzociklobuten-141)-lmino-dl(3-propionsav)-dietil-észtert (vékonyréteg-kiomatográdás Rj-értéke 0,3 /futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 : 1 aranyi! elegye/) az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy 3,5 g (29 mmol) benzociklubuten-l-il-amlnt 100 ml etanolban

9.6 ml (88 mmól) akrilsav-etil-észtrrel reagáltatunk.

43. példa g (5,6 mmol) cisz-4-hidroxl-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid és 20 ml ecetsav-anhidrid 100 ml toluollal készült elegyét 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml jeges vízre öntjük, és a vizes elegyet félórán át keverjük. Ezután 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, és a toluolos részt leválasztjuk, A vizes részt diklórmetánnal kétszer kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket súlyára számított tízszeres mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietil-étert használunk. A megtisztított terméket sósavas sóvá alakítjuk, és ez tuóbbit etanol és diszetil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon dsz-4-acetiloxI-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperídin-3-karbonsav-etil-észter-hídrokloridot kapunk, op.: 202 203 °C.

43. példa

Az 5. példában leírttal analóg módon eljárva, és 9 2 g (32 mmol) dsz-4-hidroxi-l -[(benzociklohuten-1 -il)-metil]-piperidln-3-karbonsav-etiI-észter, 9 ml (64 mmol) trietil-amin és 4,3 g (35 mmol) 4-dimetil-amino-piridln 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 2,7 ml (35 mmol) metánszulfonsav-kloriddal kezelve, majd a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 10 g kálium-hidroxid 140 ml etanollal készült oldatát adva állítjuk elő az l-[(benzoclklobuten-l41)-metil]-l,2,5,6-tetrahldro-piridln-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot,op.: 157-158 °C,

44. példa

3,8 g (13 mmol) transz-4-hidroxi-l-[(benzociklobuten-141)-metil]-piperidin-3-karbonsav»etil-észter,

3.6 ml (26 mmci) trietil-amin és 1,8 g (14 mmol) 4-dimetil-amino-pirídin 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,1 ml metánszulfonsav-kloridot, és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután diklór-metánnal hígítjuk, vízzel háromszor kimossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, A megtisztított terméket etanolos sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk, és dietil-éter hozzáadásáal klkrlstályosítjuk.

Ily módon transz-l-[(benzociklobuten-l-il)-metilj-4-metánszulfoniloxi-plperfdln-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridpt kapunk, op.: 145—146 °C.

A kiindulási anyagot a 4. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 8 g (28 mmol) 44ridroxi-l-[(benzociklobuten-141)-metíl]-l,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert 160 ml 50%-os, vizes etanolban 0,55 g (14 mmol) nátrium-bór-hidriddel kezelünk.

-191

45. példa g (2,8 inmol) cisz-4-hidroxi-l-[(5-metoxl-benzocíklobuten-141)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid, 20 ml 25%-os, vizes ammónlum-hidroxid-oldat és 5 ml etanol elegyét bombacsőben 8 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és kloroformmal kétszer kirázzuk. A kloroformos részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket feloldjuk metanolban, metánszulfonsavval pH » 3-ra savanyítjuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával kjkristályosítjuk. Ily módon 4-hidroxi-1 -[(5-metoxi-benzociklobuten-l -Il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-amid-metánszulfonátot kapunk, op.: 167-177 °C.

46. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

5.7 g (15,5 mmol) N-{(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metilJ-imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert 180 ml toluolban 1 g (20 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(5-klór-benzocikIobuten-l-iI)-metiI]-l,2,5,6-tetrahidro-piridín-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, illetve az l-[(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metill-4-oxo-plperídin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorfdot, op,: 161-163 °C.

A kiindulási anyagot, az N-f(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metil]-di(3-propionsav)-dietil-észter-hidrokloridot (op.: 97—99 C) az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 4 g (24 mmol) 5-klór-benzociklobuten-l-il-metil-amint 80 ml etanolban

7.8 ml (72 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk.

Az ehhez szükséges 5-klór-benzociklobuten-141-metíl-amint (sósavas só, op.: 240-241 °C) a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy 5 g (31 mmol) 5-klór-benzociklobuten-l-karbonsav-nitrilt 100 ml tetrahidrofuránban 4,6 ml (46 mmol) 10 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid reagens oldattal kezelünk.

47, példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 10 g (27 mmol) N-[(4-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert 220 ml duóiban 1,7 g (36 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(4-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metílj-1,2,5,6-tetrahldro-plridln-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve a l-[(4-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metíl]-4-oxo-plperldin-3-karbonsav'etíl-észter-hidlokloridot, op,: 149-151 °C. '

A kiindulási anyagot az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állíthatjuk elő, hogy:

6,2 g (38 mmól) 4-metoxl-benzociklobuten-l41-metil-amlnt 12 ml (112 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk, és ily módon viszkózus olaj formájában kapjuk az N-[(4-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-lmino-di(3 -propionsav)-dletll-észtert, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,3 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegye).

Az ehhez szükséges 4-metoxl-benzociklobuten-l41-metll-amlnt (sósavas só, op.: 208-210 °C) a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 13 g (80 mmol) 4-metoxi-benzodklobuten-l-karbonsav-nitrilt 70 ml tetrahidro-furánban 12 ml (12 mmol) mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid reagens-oldattal kezelünk.

48. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

6,6 g (17,5 mmol) N-[(5-metoxi-3-metil-benzocikIobuten-l-ü)-metil]-imino-di(3-propionsav)-dietil-észtert 230 ml toluolban 1,1 g (23 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-3-metil-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az l-[(5-metoxi-3-metil-benzociklobuten-141)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-liidrokloridot, op.: Ί60162 °C.

A kiindulási anyagot az 1. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy:

4,1 g (23 mmol) 5-metoxi-3-metil-l-benzociklobuten-l-il-metil-amint 7,5 ml (69,5 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk, ily módon viszkózus olaj formájában N-[(5-metoxi-3-metil-benzocjklobuten-l41)-metíl]-imino-dl(3 -proplonsav)-dletil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,32 (futtató elegy, hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegye).

A kiindulási anyagot a 6. példában leírttal analóg módon, úgy állítjuk elő, hogy 4,4 g (25 mmol)

5-metoxi-3-metil-benzociklobuten-l-karbonsav-nitriIt 50 ml etanolban, 5 g ammónia és 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, a sósavas só, op.: 228229 °C.

49. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 580 mg (1,5 mmol) N-[2-(5-metoxi-benzociklobutenl-ilidén)-etil]-lmino-di(3-propionsav)-dietil-észtert 60 ml toluolban 110 mg (2,3 mmol) nátrium-hidriddel (50%-os ásványi olajjal készült diszperzió) kezelve állítjuk elő a 4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzociklobu· ten-1 -ilidén)-etil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, illetve az l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ilidén)-etíl]-4-oxo-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, op.: 167-169 °C.

A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (63 mmol) 5-metoxi-bencoziklobuten-l-karbonsav-nitril 200 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez keverés közben, -60 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában lassan hozzácsepegtetünk 75 ml (75 mmol) 1 molos hexános diizobutü-alumínium-hidríd-cldatot. Utána hagyjuk a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 500 ml telített ammónium-ídorid-oldatot, és az elegyet további 40 percig keveijük. Ezután 220 ml 5%-os kénsavat adunk hozzá, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket súlyára számított tízszeres mennyiségű sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon 5-metoxi-benzociklobuten-1 -karboxaldehidet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rr-értéke: 0,23 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 9 :1 arányú elegye).

5,5 g (34 mmol) 5-metoxi-benzociklobuten-l-karboxaldehid és 13,8 g (42 mmol) cézium-karbonát 55 ml dioxánnal készült elégyéhez keverés közben

-201 hozzáadunk 8,7 g (39 mmol) foszfono-ecetsav-trietil-észtert, és az elegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert Iedesztiíiáljuk, a maradékot feloldjuk, diklór-metánban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromtografálva tisztítjuk, ily módon 3-{5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-akrilsav-etil-észtert kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,5 (futtató elegy: hexán és dietil-éter 4 :1 arányú elegye).

7,3 g (31,5 mmol) 3-(5-metoxi-benzocildobuten-1-ilj-akrilsav-etil-észter 140 ml 50%-os, vizes etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 7 g (125 mmol) kálium-hidroxidot, és az elegyet 5 órán át 50 °C hőmérsékleten keveijük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, és a· megsavanyított elegyet diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l-ilidén(-propionsavat kapunk, op.: 134 137 °C.

2,1 g (10 mmol) 3-(5-metoxi-benzociklobuten-l -Ilidén)-propionsav és 1,4 ml (10 mmol) trietil-amin 20 ml toluollal készült elegyéhez hozzáadunk 2,2 ml (10 mmól) difenil-foszforil-azidot, és az elegyet félórán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, hozzáadunk 2,9 ml (20 mmol) 2-trlmetil-szilil-etanolt, és a reakcióelegyet 7 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben Iedesztiíiáljuk, az olajos maradékot feloldjuk dletil-éterben, a dietil-éteres oldatot vízzel és 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az így kapott terméket 10 ml (10 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot n-pentán és víz 1 :1 arányú, kétfázisú elegy ével erélyesen kikeverjük. A pentános részt leválasztjuk és kidobjuk. A vizes részt ammónium-kloriddal pH = 8-ra állítjuk, ennek hatására az oldatból kristályos anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűijük, a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, ennek hatására az oldatból további termék kristályosodik ki. A kristályos termékeket egyesítjük, feloldjuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyében, az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert Iedesztiíiáljuk. A kristályos maradékot dletil-éterrel eldörzsöíjük, majd kiszűrjük. Ily módon 2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-iüdén)-etil-amint kapunk, op.: 238-240 °C.

580 mg (3,3 mmol) 2-(5-metoxi-benzociklobuten-141idén)-etu-amint az 1. példában leírttal analóg módon, 20 ml etanolban 1,1 ml 9,9 mmol) akrilsav-etil-észterrel reagáltatunk, ily módon N-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-141idén)-etil]imino-di(3-propion8av)-dietil-észtert kapunk vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,14 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegye).

50. példa

A 29. példában leírttal analóg módon eljárva, és metán-szulfonsav-(5-metoxi-indán-2-ll-metil)-észtert (amelyet 5-metoxi4ndán-2-metanolból kiindulva állíthatunk elő, és ez utóbbit pl. 5-metoxi4ndan-l -ónból kiindulva állíthatjuk elő alfa-helyzetű fémszármazék képzése, klórhangyasav-metilészterrel 5-metoxi-l-oxo-indán-2-karbonsavqiietilészterré való átalakítás, ennek 5-metoxi-indán-2-karbonsav-metilészterré való hidrogénezése és a metilészter lítium-alumínium-hidriddel való redukciója útján) guvakolin-hidrobromiddal és N-etil-N,N-dilzopropll-aminnal reagáltatva állítjuk elő az l-[(5-metoxi4ndán-241)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert és ennek sósavas sóját. A hidroklorid olvadáspontja 160-162 °C.

51. példa

Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és

5-metoxi4ndán-2-il-amint (amelyet 5-metoxi4ndán-2-karbonsav-metil-észterből kiindulva, és azt először

5-metoxi-indán-2-karbonsav-aziddá alakítva, majd Curtius-lebontást végezve állíthatunk elő) akrilsavmetil-észterrel reagáltatva állítjuk elő a 4-hidroxi-l-(5-metoxi4ndán-241)-l ,2,5,ó-tetrahIdro-piridin-3-karbonsav-metil-észtert, illetve az 1 (5-metoxl-indán-14l)-4-oxo-pIpeiidin-3-karbonsav-metil-észtert és ennek sósavas sóját: a hidroklorid olvadáspontja 166168 °C.

52. példa l-f(5-metoxl-benzociklobuten-141)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldro-piridln-3-karbonsav-etilészterből katalitikus hidrogénezéssel az l-[(5-metoxi-benzoclklobuten-141)-metil]-pIperidln-3-karbonsav-etilésztert és ennek elszappanosításával az l-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metill-piperidin-3-karbonsavat, valamint hidroklorídját állítjuk elő.

53. példa

7,27 g (30 mmól) metánszuIfonsav-(5-metoxI-benzociklobuten-l-il)-metil-észter 60 ml dimetil-formamlddal készült oldatához hozzáadunk először 5,66 g (36 mmól) piperidin-3-karbonsav-etil-észtert, majd 9,70 g (75 mmól) N-etil-N,N-diizopropil-amlnt. Az elegyet 18 órán 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot vízzel mossuk, majd 2 N sósavval kirázzuk. A sósavas részeket egyesítjük, behűtve tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában l-[(5-metoxi-benzocikobuten-14l)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk.

54. példa

Az l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-ll)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etllészterből (1. az 53. példát) dietil-éterben sósavval előállított sósavas sót etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, op.: 193-195 °C (bomlik),

55. példa

5,10 g (]5 mmól) l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metill-piperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk

31,5 ml (31,5 mmól) 1 normál nátrium-hidroxld-olda21

-211 tót. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveri Ac, majd. hozzáadunk 40 ml vizet, az elegyet 50 -60 C hőmérsékletre melegítjük, és félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után hozzáadunk 15 ml tömény sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml forró acetonba, és az oldatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az acetonos oldatot körülbelül 50 ml térfotatra kiszűrjük. Az acetonos oldatot körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük, a betöményített oldatból az 1-[(5-metoxi-benzociklobuten-141)-metil]-plperidln-3-karbonsav-hidroklorfd kikristályosodik, op.: Ί95198 °C.

56. példa

5,1 g (20 mmól) metánszuIfonsav-(5-metoxi4ndan-2-il)-metil-észter, 3,5 g (22 mmól) piperidin-3-karbonsav-etilészter és 3,2 g (25 mmól) N-etil-N,N-diizopropíl-amin keverékét szobahőmérsékleten 20 ml toluol és 20 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyében oldjuk. Az elegyet 24 órán át 80 °C-on kevertetjük. Végül az elegyet lehűlni hagyjuk és 2N sósavval, IN nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és dietiléterrel végzett kirázással szétválasztjuk egy semleges és egy bázisos részre. A nyers bázis éteres oldatát bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk és futtatószerként ciklohexán alkalmazásával magnézlumszüikáton kromatografáíjuk. Az eluátumokat bepároljuk. Az így kapott oldajos maradék l-(5-metoxi4ndan-2-ll-metil)-piperidin-3-karbonsav-etilészterből áll. (Kitermelés az elméleti érték 77%-a, diasztereomer-keverék.) '

A metánszuIfonsav-(5-metoxi-indan-2-il-metil)-észter pl. a következők szerint állítható elő.

30,9 g (0,15 mól) 5-metoxi-indán-2-karbonsav-metilésztert 600 ml dietiléterben oldunk és 1 óra alatt hozzáadjuk _ csepegtetéssel — egy szuszpenzióhoz, amely 8,5 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmaz 300 ml dietiléterben. Ennek során a keverék ügy felmelegszik, hogy visszafoiyató hűtő alatt forrás következik be. Az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk, m^d jégfürdőben lehűtjük és egymás után hozzáadunk 8,5 ml vizet, 8,5 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 25 ml vizet. A kapott fehér, pelyhes szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer felfőzzük dietiléterrel és ismét szűrjük. A szerves fázisokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék, egy szftitelen, viszkózus olaj, nyers 5-metoxl-dindán-2-metanoIból áll.

5,7 g (32 mmól) nyers 5-metoxi4ndán-2-metanolt 50 ml diklórmetánban oldunk és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmól) metánszulfonsavklorid 10 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. A keveréket jégfürdőben +5 °C-ra hűtjük le. 20 perc alatt ezután hozzácsepegtetjük 3,9 g (38 mmól) trietilamln 10 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül a kicsapódott trietU-ammóniumkloridot szűrjük és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olaj nyers metán-szulfonsav-(5-metoxl4ndan-2-ll-metil)-észterből áll, amelyet azonnal feldolgozunk.

57. példa

2,0 g (6,6 mmól) l-(5-metoxJ4ndan-241-metil)-í ,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-metilésztert és

θ.7 g (7,3 mmól) cc, kénsavat 30 ml n-butanolban oldunk. Az oldatot 36 órán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük. A reakcióelegyet lehűlés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A'kapott maradékot dietiléterrel hígítjuk és IN nátrium-hidrogénkatbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 30 g szilikagélen kromatografáíjuk, futtatószerként 4:1 toluolscetsav-etilészter elegyet alkalmazva. Az eluátum bepárlása után a tiszta l-(5-metoxi4ndan-241-metil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-n-butilésztert kapjuk, sárgás olaj alakjában (kitermelés: az elméleti érték 74%-a). ’

Az l-(5-metoxi4ndan-2-il-metil)-l ,2,5,6-tetrahIdro-píridin-3-karbonsav-metilésztert pl. az 56. példában leírttal anAóg eljárás segítségével állíthatjuk elő, metánszulfonsav-(5-metoxl4ndan-2-il-metil)-észter amelyet 5-metoxi4ndán-2-metanolból Alíthatunk elő - 1,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-karbonsav-metilészterrel és N-etil-N,N-diizorpropil-aminnA vAó reagáltatásávA.

58. példa

5,13 g (20 mmól) metánszulfonsav-(6-metoxi4ndan-l-il)-metíl-észter, 3,5 g (22 mmól) piperidin-3-karbonsav-etllészter és 3,2 g (25 mmól) N-eül-N,N-diizo propil-a min keverékét 20 ml toluol és 20 ml N,N-dimetilformamid elegyében oldjuk. Az elegyet 48 órán át 60 °C-on keveitetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 2N sósavat adagolunk és az oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A savas vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattA meglúgositjuk és Ismét kirázzuk dietil-éterrel. Ezt az éteres fázist telített nátrium-klorid oldattA mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként így kapott olajat dietiléterben oldjuk és éteres sósavat adunk az oldathoz. A kicsapódott kristAyos terméket izopropanol/dietil-éter elegyből átkristAyosítjuk. Így a tiszta l-(6-metoxi4ndan-l-il-metíl)-piperidin-3-karbonsaV'-etiIészter-hidrokloridot kapjuk

o.p.: 189-191 *C az elméleti érték 25%-ának megfelelő kitermeléssel·

A metánszulfonsav-(6-metoxi4ndan-l 41-metil>észtert pl. a következők szerint állíthatjuk elő.

30.9 g (0,15 mól) 6-metoxi4ndán-l-karbonsav-metilésztert 600 ml dietil-éterben oldunk és 1 óra lefolyása Aatt csepegtetéssel hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 8,5 g (0,22 mól) lítium-Aumínium-hidridet tart Amaz 300 ml dietil-éterben. Akeverék epnek során annyire felmelegszik, hogy visszafolyató hűtő Aatt forrás következik be. Az elegyet 15 ólán át viszszafolyató hűtő Aatt tartjuk, majd jégfürdőben lehűtjük és egymás után hozzáadunk 8,5 ml vizet, 8,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot és 25 ml vizet. A kapott fehér, pelyhes szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer felfőzzük dietil-éterrel és Ismét szüljük. A szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék, egy színtelep viszkózus-olaj, nyers 6--metoxi4ndán-l-metanolból áll.

5,7 g (32 mmól) nyers 6-metoxl4ndán-l-metánolt 50 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadjuk 4,3 g (38 mmól) metánszulfonsavklorid 10 ml diklór-metánnA elkészített oldatát. Az elegyet jégfürdőben *5 ^eC-ra hűtjük le. 20 perc Aatt ezután csepegtetéssel

-221 hozzáadjuk 3,9 g (38 mmól) trietil-amin 10 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmrésékleten kevertetjük, végül a kicsapódott trietU-ammónium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet jeges vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott olaj nyers metánszulfonsav-(6-metoxi4ndan-l-il-metil)észterből áll, amelyet azonnal feldolgozunk.

59. példa

0 g (20 mmól) N,N-bisz(2-metoxikarbonil-etil)-N-(5-metoxi4ndan-2-il-metil)-amint 40 ml toluolban oldunk. Szobahőmérsékleten csepegtetéssel hozzáadjuk 0,6 g (25 mmól) nátrium-hidrid 20 ml toluollal elkészített oldatát, 15 perc alatt. A reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-on kevertetjük. Végül toluol/metanol elegyet desztillálunk le belőle, A lehűlt maradékot jeges vízre öntjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Végül a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és 2:1 dietil-éter :diklór-metán eleggyel kirázzuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a kapott maradékot dietil-éterben felvesszük és éteres sósavat adagolunk hozzá, amíg az elegy pH-ja savassá válik. A kivált kristályos anyagot Ízopropanolból átkristályosítjuk. így a tiszta 4-liidroxi-l-(5-metoxi-indan-241-metíl)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot, illetve az l-(5-metoxi-indan-2-il-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapjuk: o.p. 166-168 °C (kitermelés az elméleti érték 50%-a).

Az N,N-bisz(2-metoxikarbonil-etil)-N-(5-metoxi4ndan-241-metíl)-amint pl. 6-metoxi4ndan-l-onbóI állíthatjuk elő, alfa-fémszármazék képzésével, klórhangyasav-metilészterrel 6-metoxi-l-oxo-indán-2-karbonsav-metilészter képződése közben való reagáltatással, az utóbbi vegyület 5-metoxi-lndán-2-karbonsav'metilészterré való hidrogénezésével, lítíum-alumínium-hidriddel végzett — 5-metoxi4ndán-2-metanol képződéséhez vezető - redukcióval, ez utóbbi metánszulfonsavklorid/nátrium-azid együttesével végzett átalakításával, lítium-alumínium-hidriddel végzett Ismételt redukcióval és a kapott 5-metoxi-indan-2-il-metil-amln kétszeres moláris mennyiségű akrilsav-metilészterrel való reagáltatásával. '

60. példa

3,08 g (0,01 mól) l-(benzociklobuten-l41-metil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridín-3-karbonsav^etílészter-hidrokloridot 180 ml etanolban oldunk és egy hidrogénező berendezésben az oldathoz 300 mg, 5% palládiumot tartalmazó szenet adunk. Szobahőmérsékleten és normál nyomáson 228 cm³ hidrogén felvételéig folytatjuk a hidrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrtűk és a szűrletet vlzsugárszivattyú által létesített vá;uumban bepároljuk. Ai visszamaradó anyagot diklór-metán:dietil-éter elegyből kristályosítjuk át. 0,92 g (az elméleti érték 30%-ának megfelelő mennyiségű) 1^benzociklobuten-141-metil)-piperidin-3-karbonsav-etílészter-hidrokloridot kapunk: o.p. 184-185 °C.

Az l-(benzociklobuten-141-metil)-l 2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etllészter-hidroklorid pl. a' következők szerint állítható elő. 100 g (752 mmól) benzociklobuten-141-meÜl-amint 1100 ml etanolban oldunk és kevertetés közben, csepegtetéssel, az oldathoz hozzáadunk 245 ml (2,26 mól) akrüsav-etilésztert. Az elegyet ezután 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban bepároljuk, végül kromatografálással tisztítjuk. Az így tisztított anyagot etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 97-98,5 ^ÓC olvadáspontú N-(benzociklobuten-141-me til)-N ,N -bisz(2-e toxi-karbonil-e tíl)-amin -hidrokloridot kapunk. ' g (63 mmól) nátrium-hidridet 50%-os ásványolajos diszperzió) 300 ml toluolban szuszpendálunk és csepegtetéssel hozzáadjuk 16,3 g (49 mmól) N-(benzociklobuten-141-metíl)-N,N-bisz(2-etoxÍ-karbonil-etil)-amin 100 ml toluollal elkészített oldatát. A reakcióelegyet kevertetés közben kb. 110 °C belső hőmérsékletre melegítjük fel és az ennek során keletkező etanolt desztilláljuk. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, ecetsav-etilésztert és - kevertetés közben 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároijuk. Az így kapott nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk és etanolos sósavval a hidrokloriddá alakítjuk át. Etanolból végzett átkristályosítással az l-(benzociklobuten-141-metil)-4-hidroxi-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etílészter-lűdrokloridot illetve az J-(benzociklobuten-141-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-edlészter-hidroklorídot kapjuk.

9.5 g (33 mmól) l-(benzociklobuten-l-il-metil)-4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot, illetve l-(benzociklobuten-l41-metil)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot 1,2 g platinaoxid hozzáadása után 300 ml etanolban szobahőmérsékleten 4.IQ⁵Pa nyomáson hidrogénezünk. Etanol/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással cisz-l-(benzocíklobuten-141-metil)-4-hidroxi-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorfdot kapunk.

3.6 g (12,5 mmól) ász-l-benzociklobuten-l-il-metil)4-hidroxi-plperidin-3-karbonsav-etilészter-lüdroklorid, 1,7 g (14 mmól) 4-dimetil-amino-piridin és 3,5 ml (25 mmól) trietil-amin 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben, csepegtetéssel hozzáadunk 1,1 ml (14 mmól) metánszulfonsavkloridot. Az elegyet a reakció teljes lefolyásáig ezen a hőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, hozzáadunk 4 g kálium-hidroxidot 50 ml etanolban oldva és 30 percen át tovább kevertetjük. Végül az elegyet diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk, etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk és etanol/dietiléter elegyből átkristályositjuk. így l-(benzociklobuten-141-metil)-l ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, o.p. 157—158 °C,

61. példa

3,53 g (0,01 mól) l-(2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészter-hidroldoridot 170 ml etanolban oldunk és hidrogénező berendezésben 300 mg, 5% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében hidrogénezzük. Szoba23

-231 hőmérsékleten és normál nyomáson 235 cm³ hidrogén felvételéig folytatjuk a hldrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot aceton/dietil-éter elegyből átkristályositjuk. 2,89 g (az elméleti érték 8l%-a) 1 -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etjl]-piperidin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, o.p. 122—125 °C (diasztereomer-elegy). '

Az l-[2-(5-metüxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-12,5.6- tetralúdro-píri(lin-3-karbonsav-etilészter-hidrokÍoridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő.

A 60 példában leírtakkal analóg módon eljárhatunk úgy, hogy 2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etilaminból akrilsav-etilészterrel előállítjuk az N,N-hlsz(2-etoxi-karbonll-etil)-N-[2-(5-metoxi-benzocildobuten-l-il)-etílj-amínt. Ez utóbbit nátrium-hidriddel_ kezelve ciklizáljuk 4-hidroxl-i-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-e til]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etilészterré illetve l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etíl]-4-oxo-piperidln-3-karbonsav-etilészterré, és ez utóbbit platinaoxid hozzáadása mellett cisz-4-hldroxl-1 -[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l -il)-etil]-piperidin-3-karbonsav-etilészterré hidrogénezzük.

A 60. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő az l-[2-(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-etil]-l,2,5.6- tetrahidro-pirídin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot - o.p, 150,5—152,3 °C — 8 g (24 mmól) cisz-4-hidroxi-l -]2-(5-metoxi-benzociklobuten-l -il)-etíl j-piperidin-3-karbonsav-etilészterből, 3,2 g (26 mmól) 4-dimetílainino-piridinből, 6,65 ml (48 mmól) trietÜaminból és 2 ml (27 mmól) metánszulfonsavkloridból kiindulva, 200 ml diklór-metán alkalmazásával.

62. példa mg hatóanyagot, például 4-hidroxi-l-((5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorídot, Illetve 1-](5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-plperidhi-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetevők (1000 tablettára) hatóanyag 25,0g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g polietilén-glikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát , 1,8 g ionmentesített víz a szükséges mennyiség.

A tabletták előállítása:·

Valamennyi szilárd összetevőt először egy 0,6 mm nyilásméretű szitán átnyomunk. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietÜén-glikol 100 ml vízzel készült, felforralt oldatához. Az így kapott keményítőcsirizt hozzáadjuk a keverék fő tömegéhez, és az így kapott keveréket - adott esetben víz hozzáadása után - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, egy 1,2 mm nyílásméretű szitán átnyomjuk, majd körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. ’

63. példa mg hatóanyagot, például 4-hldroxi-l-[(5-metoxl-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidro-plridin-3-karbonsav-etil-észter-hidrotíoridot, illetve 1-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metll]-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel: (1000 tablettára) hatóanyag 500,00 g laktóz 140,80 g burgonyakeményítő 274,70 g sztearinsav 10,00 g talkum 50,00 g magnézium-sztearát 2,50 g kolloid szilicium-dioxid 32,00 g etanol a szükséges mennyiség.

A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesitjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloid szUídum-dioxidot, és a keveréket 0,1 g egyedi súlyú tablettákká préseljük, a tablettákon kívánt esetben a dózisok finomabb beállítása céljából osztóvonal lehet.

Analóg módon állíthatunk elő 200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is.

64. példa

0,025 g hatóanyagot, például 4-hldroxl-l -[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-plridln-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot, Illetve 1-((5-metoxl-benzoclklobuten-l-Ü>etlll-4-oxo-pipericUn-3-karbonsav-etil-észter-hldrokloridot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:

összetétel: (1000 kapszulára) hatóanyag 25,00g laktóz 249,00 g zselatin 2,00 g kukorícakeményitő 10,00g talkum l5,00g viz a szükséges mennyiség.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket a zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük, majd egy 1,2-1,5 mm nyilásméretű szitán át granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a megszárított kukorícakeményítővel és a tálkáimmal, majd 300 mg-os részletekben 1-es nagysgáú kemény-zselatin kapszulákba töltjük.

65. példa

A 62-64 példákban Ismertetett eljárással analóg módon pl. az 1-61 példák szerint előállított valamely más, (1) általános képletü vegyületet vagy ennek egy tautomerjét és/vagy sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket Is előállíthatunk.

Claims (59)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletü új hldropiridinszármazékok vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előillltására, ahol

   -241

   198.688

   Rí jelentése karboxilcsoport, 14 szénatomos alkoxl-karbonll-csoport vagy karbamoilcsoport,

   Rj jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-, 1 -4 szénatomos alkánszulfonÜ-oxl-csoport vagy aminocsoport,

   R₃ jelentése R- (la), R-alk,- (lb) vagy R'=alk₂(1c) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, és/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy abenzo-részhez képes a-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, egy telített szénatomján keresztül kapcsolódó, és a gyűrűkben összesen 8- 10 szénatomot tartalmazó benzocikloalkenil-csoport,

   R' jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn egyszeresen vagy készeresen hidorxllcsoporttal 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatommal, és/vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a gyűrűkben összesen 8-10 szénatomot tartalmazó benzoclkloalkenilidéncsoport, alk! jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és alk₂ jelentése az ómega-helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódó 2-4 szénatomos alkllidéncsoport, továbbá, ahol a szaggatott vonal azt jelent, hdgy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egy egyszeres, vagy egy kettőskötés van, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol

   Xi jelentése tiidroxilcsoport vagy reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, egy (Hb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk, vagy

   b) olyan (1) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, amelyekben Rj jelentése 1 —4 szénatomos alkoxl-karbonil-csopcrt, valamely (III) általános képletű vegyületben vagy ennek tautomerjében és/vagy sójában, ahol

   X₂ jelentése ciano-csoport, az X₂ csoportot szolvolizlsseí R! csoporttá alakítjuk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₂ jelentése hidroxicsoport és

   R_t jelentése 1 -4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, ahol

   Yi jelentése -CH=R'₂ általános képletű csoport, vagy

   C(Y₂)-R₂ általános képletű csoport, ahol R₂ Jelentése oxocsoport és

   Y₂ jelentése valamely lehasítható csoport, ciklizáljuk vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₂ jelentése hidroxicsoport,

   Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxl-karbonll-csoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R, és Rj csoportot hordozó szénatomok között kettőskötés van, valamely (Va) általános képletű vegyületet - amelyben R’j jelentése oxocsoport - vagy ennek tautomerjét vagy sóját egy (Vb) dtalános képletű vegyülettel, ahol

   X₃ jelentése halogénatom, reagáltatunk vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   Rj jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, valamely (VI) általános képletű vegyületben vagy ennek egy sójában, ahol

   X₄ jelentése halogénatom, az X₄ csoportot egy R₂H általános képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával - ahol Rj jelentése a fenti - végzett szolvolizlsseí R₂ csoporttá alakítjuk, vagy

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport. valamely (Vll) általános képletű só-vegyületben ahol

   Αθ jelentése valamely savból leszármaztatható anion, és

   Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport, a fölösleges kettőskötéseket hidrogén-átvivő reagenssel, például nátrium-bór-hidriddel végzett kezeléssel egyszeres kötésekké redukáljuk, és egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, és kívánt esetben egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal kettős kötést jelent az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között, hidrogén-átvivő reagenssel, például nátrium-bórhidriddel végzett kezeléssel vagy egy hidrogénező katalizátor, mint platinaoxid vagy palládium/szén jelenlétében végzett hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van jelen, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R₍ és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van, és Rj jelentése hidroxicsoport, egy 1 -4 szénatomos alkánszulfonsav-haiogeniddel egy bázisos szer jelenlétében végzett kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az Rí és R₂ csoportot hordozó szénatomok között kettős kötés van és R₂ jelentése hidrogénatom, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (l) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése hidroxicsoport, ammóniával való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben Rj jelentése aminocsoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között kettős kötés van, és R₂ jelentése hidrogénatom, egy a-fenil-(l -4 szénatomos alkanollal vegy ennek egy sójával való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R_a csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van és R₂ jelentése a-fenil-(]4 szénatomos)alkoxl-csoport, és egy ilyen.

   hidrogénező katalizátorok - mint palládlum/szén - jelenlétében végzett hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben Rj jelentése hidroxicsoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése

   -251 hldroxlcsoport, egy 2—5 szénatomos anhidridjével való reagáltatással olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R₂ jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (l) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése hldroxlcsoport, egy 1 -4 szénatomos alkánszulfonsav-halogeniddel végzett reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben Rj jelentése 1 4 szénatomos alkánszulfonll-oxl-csoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ammóniával való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R, jelentése karbamoil-csoport, egy, a találmány szerinti eljárásai előállított (1) általános képletű vegyületet, amelyben R! jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy hidrolizálószer - előnyösen alkálifém-hidroxid - jelenlétében végzett hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R, jelentése karboxil-csoport, egy, a találmány, szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy megfelelő 1 -4 szénatomos alkanollal, egy szolvollzálószerrel - pl, egy ásványi savval - végzett kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben Rj jelentése egy megfelelő másik, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₃ jelentése jelentése R- (la), R-alkj- (lb) vagy R'«alk₂- (lej általános képletű csoport, amelyekben R jelentése egy, legalább a benzolrészben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal egyszeresen helyettesített, egy telített szénatomon keresztül kapcsolódó, összesen 8-10 szénatomos benzocikloalkenll-csoport és R' jelentése egy, legalább a benzolrészben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal egyszeresen helyettesített, összesen 8-10 szénatomos benzodkloaíkenilidén-csoport, egy bór-trihalogenlddel végzett reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben valamelyik, az előbbiekben meghatározott R₃ csoportban eredetileg jelenlevő 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporto(ka)t hidroxi-csoport(ok) helyettesítek), egy, a találmány szerinti eljárással előállított cisz/transz izomer keveréket a komponensekre választunk szét, és/vagy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítjuk, vagy egy, a találmány szerinti eljárással előállított sót valamely más, találmány szerinti sóvá alakítunk. (Elsőbbsége; 1986.06. 26.)
2. 2. Eljárás (I) általános képletű új hidropiridin-származékok vagy ezek tautomeijei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₃ jelentése R-alkj - (íb) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzodklobuten-1-il-csoport,

   Rt jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

   Rj jelentése hidrogénatom, hldroxlcsoport vagy pedig aminocsoport.

   alkt jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy különösen kettős kötés van, azzzal jellemezve, hogy

   a) egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját, ahol X₂ jélentése hidroxi-vagy reakdóképes, észterezett hldroxlcsoport, egy (db) általános képletű vegy ülettel vagy ennek egy tautomeijével és/vagy sójával reagáltatunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek, vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, amelyekben

   R₂ jelentése hidroxi-csoport és

   Rj jelentése különösen 1-4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóiát - e képletben Y| jelentése -CH»R'₂ vagy C(Y₂>R'₂ csoport és R'₂ jelentése oxo-csoport, miniellett Y₂ jelentése lehasítható csoport - dklizáljuk és egy egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, és kívánt esetben egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között kettős kötés van, hidrogénátvivő reagenssel, például nátriu m-bórhidriddel végzett kezeléssel vagy egy hidrogénező katalizátor, mint platlnaoxld jelenlétében végzett hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R_t és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres kötés van, és R₂ jelentése hldroxlcsoport, egy 1 -4 szénatomos alkánszulfonsav-halogeniddel egy bázisos szer jelenlétében végzett kezeléssel olyan (1) általános képietű vegyületté alakítunk át, amelyben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az R, és R₂ csoportot hordozó szénatomok között kettős kötés van jelen és

   R₂ jelentése hidrogénatom, egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése hldroxlcsoport, ammóniával való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R₂ jelentése amlno-csoport, egy, a találmány szerinti eljárással előállított dsz/transz Izomer keveréket a komponensekre szétválasztunk és/vagy egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége :1985.08. 27.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomeijei és/vagy sói előállítására, amelyekben

   R₃ jelentése (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése helyettesftetlen vagy a benzolrészben egyszeresen .vagy kétszeresen hidroxi-, 1-4 szénatomos · alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal és/vagy a benzo-részhez képest a-helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített benzodklobuten-l-il-, lndan-1-11- vagy indan-241-csoport vagy

   1,2 3,4-tetrahidro-naft-1 -il- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il-csoport,

   -261

   R' jelentése helyettesítetlen vagy a benzolrészben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxi-, 1 -4 szénatomos alkóxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített benzociklobuten-1-Ílidén-csoport, alkj jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport, amely a két gyűrűrendszert 1-3 szénatommal köti össze és alk₂ jelentése 2—4 szénatomoe, az omega-szénatomon keresztül kapcsolódó alkilidén-csoport, amely a két gyűrűrendszert 2 vagy 3 szénatommal köti öszsze,

   Rí jelentése karboxll-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport,

   Rj jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-oxl-, 1 - 4 szénatomos alkánszulfonil-oxivagy amino-csoport és a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az Rj és Rj csoportot hordozó szénatomok között egyszeres és különösen kettős kötés lehet, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986,06.26,)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   Rj jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése a benzolgyűrűn egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzodklobuten-l-ll-csoport, és alkj jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy 1-3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszert,

   Rj jelentése 1-4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoport, és

   Rj jelentése hidrogénatom, hldroxicsoport vagy aminocsoport, és a szaggatott vonal azt jelzi, hogy az Rj és Rj csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy különösen kettős kötés lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1985.08.27.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₃ jelentése (la) vagy (lb) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal egyszeresen helyettesített, vagy pedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesített benzociklobuten-1-Ü-csoport, indán-l-il- vagy másodsorban indán-241-csoport, vagy 1,2,3,4-tetrahldro-naft-1 -íl-csoport, és alkj jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport, amely 1-3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszert,

   Rj jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxl-karbonll-csoport vagy pedig karbamoilcsoport, és

   Rj jelentése hidrogénatom vagy hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rj és Rj csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy különösen kettős kötés lehet jelen, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, ezek tautomeijej és/vagy sói előállítására, ahol

   Rj jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése a benzolgyűrűn 1-4 szénatomot tartamazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített benzociklobuten-141-csoport és alkj jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely 1 -3 szénatomos szénlánccal köti össze a két gyűrűrendszert,

   Rj jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxl-karbonil-csoport és

   Rj jelentése hidrogénatom vagy hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az Rj és R₂ csoportot hordozó szénatomok között egyszeres vagy különösen kettős kötés lehet jelen, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 27.)
7. 7. A 2. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei és/vagy sói előállítására, ahol

   R₃ jelentése (lb) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése a benzolgyűrűn, és különösen az 5-ös helyzetben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített benzociklobuten-1 -ll-csőport, és alkj jelentése metiléncsoport vagy etiléncsoport.

   Rí jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonll-csoport és

   R₂ jelentése hldroxicsoport, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az R, és Rj csoportot hordozó szénatomok között egyszeres, vagy kettős kötés lehet jelen, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-hldroxi-l-[(5-metoxl-benzodklobuten-1 -il)-me til ]-l ,2,5,6-tetrahldroplrldin-3-karbonsav-etíl-észter, illetve l-[(5-metoxl-benzoclklobuten-l-il)-metilH-^oxo'PÍP^eri⁽U^,*-3-karbonsav-etll-észter és ennek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 08.27.) '
9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-[(5-metoxi-benzocikíobuten-1 -il)-metÜ]-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-metll-észter, illetve l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metíl-észter vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08.27.) ’
10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás dsz-4-hldroxl-1 -[(5-metoxl-benzoclklobuten-l -ií)-metll]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ennek sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége :1985.08.27.) ’
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás transz-4-hidroxl-1-[(5-metoxi-benzociklobuten-l 41)-metil [-piperi din-3-karbonsav-etll-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.08.27.) ’

    -271
12. 12. A 2. Igénypont szerinti eljárás l-((5-metoxl-benzocikloÍ>iiten-l-ll)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-piridln-3-kaxbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.08. 27.) '
13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-1-il)-etilj-1,2,5,6-tetrahidroplridln-3-karbonsav-etil-észter, illetve 1 -12-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-etíl]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 27.). ’
14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás cisz-4-hidroxi-l-[2-(5-metoxi-benzocfklobuten-l-íl)-etil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08, 27.)
15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás transz-4-hidroxi-l-[2-(5-nietoxi-benzociklobuten-l-il)-etil J-piperidln-3-kaxbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 27.) ·
16. 16. A 2. Igénypont szerinti eljárás l-[2-(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-etil]-l,2,5,6-tetrabidroplridin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l[2-(5-metoxl-benzocildobuten-]-ll)-etil]-l ,2,5,6-tetranidropiridin-3-karbonsav-metil-észter, Illetve 1-(2-(5-metoxl-benzocíklobuten-l-il)-etil]-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-metil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alklamazunk. (Elsőbbsége: 1985.08.27.)
18. 18. A 2. Igénypont szerinti eljárás 4-amino-l -[(5-metoxl-benzociklobuten-1 -ll)-metíl j-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-kaTbonsav-etii-észter, illetve l-{(S-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-imino-píperfdln-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08.27.) ’
19. 19. Az 1. Igénypont szerinti eljárás l -[2-(indán-l-il)-etil]-l ,2,5,6-tetrahldroplridin-3-karbonsav-metil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986 . 06 . 26.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(6-metoxi-indán-1 -U)-metil]-l ,2,5,6-tetrahldroniridln-3-karbonsav-metil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986, 06. 26.) a
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidtoxi-l-f(6-metoxl-lndán-l-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidro-pipendin-3-karbonsav-metíl-észter, illetve l-[(6-metoxi-indán-1 -Ü)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metil-ész- tér vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezv e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) i
22. 22. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l-[(6-metoxI4ndán-l-il)-metil]-l ,2,5,6-tetra-hldropiri- . din-3-karbonsav-etil-észter, Illetve l-f(6-metoxl-índán-l-il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy azok sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.) i
23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l-[2-(6metoxi-indán-l -Ü)-etil]-l ^.S.ő-tetrahidropiridin-S-karbonsav-etíl-észter, illetve l-[3-(6-metoxl-lndán-l-U)-etil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve,' hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.)
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxl-l(6-metoxi-lndán-l-41)-1,2,5,6-tetrahidropirldin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986. 06.26.)
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxl-l-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldronaft-l-ll)-metll 1-1,2,5,6-tetrahidro-pIridin-3-karbonsav-etil-észter, illetve 1[(7-me toxi-1,2,3,4-te tra hidro-naft-1 -íl)-me til J-4 -oxo-plperidln-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) >
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-4-hldroxl-l-[(7-metoxl-l ,2,3,4-te trahldronaft-l-ll)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.)
27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-4-hldroxl-1 -[(7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahldronaft-l -il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.)
28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(7-metoxl-1,2,3,4-tetrahidronaft-l-ll)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidroplridin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) >
29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-[(7-metoxl-l ,2,3,4-tetrahidronaft-241)-metíl]-l ,2,5,6-tetrahldropirldin-3-karbonsav-metll-észter, illetve 1-[(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahldronaft-241)-metiI]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-metil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.)
30. 30. Az 1, Igénypont szerinti eljárás 1 -[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahldronaft-2-ü)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidropiridln-3-karbonsav-metil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 19.86.06.26,)
31. 31. Az 1. igénypont szerinti eflárás 4-hidroxi-l-(7•metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-l ,2,5,6-tetrahldropirldin-3-karbonsav-metü-észter, Illetve l-(7-metoxl-1,2,3,4-tetrahldronaft-241)-4-oxo-plperidln-3-karbonsav-metil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kí28

    -281

    Indulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986, 06. 26.) i
32. 32. Az 1. Igénypont szerinti eljárás dsz-4-hidroxi-1 -(7-metoxl-1,2,3,4-te trahidronadt-2-il)-piperidín-3 -karbonsav-metll-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ’
33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-4-hidroxl-1 -(-metoxi-1,2,3,4-tetrahjdronaft-2-il)-piperidin-3-karbonsav-l,2,3,4-tetrahidronaft-2-U)-plperidin-3-karbonsav-metil-észter-vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ’
34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(7-metoxl-1,2,3 ,4-tetralildronaft-2-il)-l,2,5,6-tetrahldroplridin-3-karbonsav-metil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06, 26.) ’
35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-[2-(6-metoxI-Indán-1 -il)-etil]-l ,2,5,6-tetrahidropíridin-3-karbonsav-metíl-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ,
36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-4-acetoxi-l-[(5-metoxi-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986.06. 26.)
37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-4-acetoxi-l-[(5-metoxl-benzociklobuten-l-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-etiI-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986.06.26.) ’
38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás hidroxi-l-[(5-metoxl-indan-2-il)-metil]-piperidin-3-karbonsav-metil-észter, illetve l-[(5-metoxi-indan-2-il)-metiI]-4-oxo-piperidin-3-karbon9av-metilészter vagy egy sója előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) '
39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 -f(6-metoxi-indan-l-il)-metil]-plperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.) ’
40. 40. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l-f(5-hldroxl-benzodklobuten-l 41)-metil]-l ,2,5,6-tetraUdropiridln-3-karbonsav-etll-észter, illetve l-[(5-hldroxi-benzodklobuten-l-il)-metíl]-4-oxo-píperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06.26.) l
41. 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l-[(benzodklobuten-l -il)-metlll-l ,2,5,6-tetrahldropirián-3-karbonsav-etil-észter, illetve l-[(benzociklobuten-l-íl)-inetil ]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-e til-ész tér vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986.06. 26.) ’
42. 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hjdroxl-[(5-metoxi-l -metil-benzociklobuten-1 -il)-metil]-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-etil-észter, illetve 1-[(5-metoxi-l-metil-benzoclklobuten-l-U)-nietíl]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.) ’
43. 43. Az 1. igénypont szerinti eljárás eisz-4-hldroxl-l-[(benzodklobuten-l-il)-metiI]-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.)
44. 44. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-(bencoiklobuten-1-11)-1,2,5,6-tetrahjdropiridin-3-karbonsav-etil-észter, illetve l-(benzociklobuten-l -11)-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etÍl-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk (Elsőbbsége; 1986, 06. 26.) ’
45. 45. Az 1. igénypont szerinti eljárás dsz-4-acetil-oxo-l-[(5-metoxÍ-benzodklobuten-l-il)-metil]-piperidln-3-karbonsav-etíl-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986. 06. 26.)
46. 46. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 -[(benzodklobuten-l-il)-metíl]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-etil-észter-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.) '
47. 47. Az 1. Igénypont szerinti eljárás transz-1 -f(benzodkIobuten-l-il)-metil]-4-metánszulfonll-oxi-plperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06.26.)
48. 48. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-[(5-metoxi-benzodklobuten-l-ll)-metil]-píperldin-3-karbonsav-amld vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ’
49. 49. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxl-l-[(5-klór-benzodklobuten-l-il)-metíll-l,2,5,6-tetrahidroplrldln-3-karbonsav-etil-észter, illetve l-[(5-klór-benzociklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-plperidln-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ’
50. 50. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-[(4-metoxl-benzodldobuten-l-Ilj-metílj-l^.S^-tetrahldropiridin-3-karbonsav-etíl-észter, Illetve 1 -[(4-metoxi-benzodklobuten-1 -U)-metil]-4-oxo-plperidÍn-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 06.26.) ’
51. 51. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hídroxl-l-[(5-metoxl-3-metíl-benzodklobuten-l-il)-metil]-1,2,5 _>6-tetrahidropiridin-3-karbonsav>-etÍl-észter, illetve 1 -[(5-metoxl-3-metll-benzoclklobuten-l -il)-metil]-4-oxo-piperidin-3-karbonsav-etil-észter vagy ezek

    -291

    198.688 sóf előállítására, azzal jellem ezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) ·
52. 52. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxl-l-(2-(5-metoxi-benzodklobuten-l-Ilidén )-e til ]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-etil-észter, illetve 1-[2-{5-metoxi-benzodklobuten-l-iHdén)-étil]-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etíl-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06.26.) ’
53. 53. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-l-(5-metoxi-indán-2-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-metíl-észter, illetve l-(5.metoxi-indán'2-il)-4-oxo-piperidln-3-karbonsav-metil-észter vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) i
54. 54. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[(5-metoxl-Indán-2-il)-metil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-metil-észter vagy egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1986. 06.26.) i
55. 55. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 4-hldroxl-l.[(5-metoxi-benzodkIobuten-l-U)-metílj-l,2,5,6-tetraMdropiridín-3-karbonsav-etil-észter illetve 1 -[(5-metoxi-benzodklobuten-l-il)-metil]-4-oxo-plperidin-3-karbonsav-etilészter vagy ennek egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06.26.) i
56. 56. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-l(5-metoxl-benzodklobuten-l-il)-metll]-piperidin-3-karbonsav-etíl-észter vagy egy sója előállítására, azzal j e 1 le m e ζ v e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.

    5 06. 26.) ’
57. 57. Az 1. Igénypont szerinti eljárás az b[(5-metoxi-benzodklobuten-l-iI)-metil]-piperidín-3-karbonsav-vagy egy sója előállítására, azzal jellemezv e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 26.) ¹

    10
58. 58. Eljárás az emlékezőképességet javító gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemezv e , hogy az 1., 3., 5. és 19-57. Igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képietű vegyületet vagy adott esetben ennek egy tautomeijét és/vagy ic egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját önmagában vagy gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott vivő-, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszer-hatóanyagokkal összekeverve tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, Injekdós oldat

    20 ^va«y ^nlas ismert alakú gyógyszerkészítmény formájában készítünk ki. (Elsőbbsége: 1986. 06. 26.) ’
59. 59. Eljárás az emlékezőképességet javító gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e , hogy a 2., 4. és 618. igénypontok bármelyike szerint előállítátott (1) általános képietű vegyületet

    25 vagy adott esetben ennek egy tautomeijét és/vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját önmagában vagy a gyógyszertechndógjában szokásosan alkalmazott vivő-, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszer-hatóanyagokkal összekeverve tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, Injekdós oldat vagy más Ismert alakú gyógyszerkészítmény formájában készítünk ki. (Elsőbbsége: 1986. 08. 27.) -