PT100860A

PT100860A - Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT100860A
Application number: PT100860A
Authority: PT
Inventors: Lechoslaw Dr Turski; Andreas Huth; Dieter Rahtz; Ralph Schmiechen; Herbert Schneider; Dieter Seidelmqnn; Margit Hillmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1993-11-30
Also published as: CZ72593A3; HU9301379D0; DE4130933A1; AU2557892A; IL103151A0; CA2096138A1; AU655503B2; EP0557497A1; CN1033391C; HUT64343A; FI932145A0; CN1070403A; KR930703313A; ZA926969B; US5506234A; MX9205164A; NZ244328A; JPH06502871A; WO1993006100A1; FI932145A

Description

Descrição referente á patente de invenção de SCHERINB AKTIENSESELLSCHAFT, alemã, com industrial e comercial sede em Berlim e Bergkamen (endereço postals 170-178 Miillerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores Dr. Andreas Huth, Dr. Dieter Seidelmann, Dr.

Dieter Rathz, Scheichen,

Dr. Ralph Dr. Herbert

Schneider, Dr. Lechoslaw

Turski e Dr. Magit Hillmann, residentes na República

Federal Alemã) para "NQVQS DERIVADOS DE B-CARBQLINAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇgQ E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM".

DESCRIggQ A presente invenção refere-se a novas β-carbolinas substituídas no anel A por grupos aralquilo, arilo ou alquinilo, á sua preparação e à sua utilização em composições -farmactuticas. é conhecido a partir de numerosas publicações que as β-carbolinas se ligam aos receptores das benzodiazepinas e que podem ser usadas como psicofármaços. F.P. 1

Par- exemplo na Patente Europeia EP-54 507 6 descreve-se o 6— (-feniletinil)— 6—carbolina—3— -carboxilato de etilo e na EP-A-137 390 descrevem-se outras B— -carbolinas substituídas com fenilo, benzilo ou fenetilo. Estes compostas na entanto não apresentam a estabilidade metabólica exigida para a utilização -farmacêutica.

Os compostos de acordo com a presente invenção caracterizam-se por uma afinidade para com os receptores das benzodiazepinas e pela sua estabilidade metabólica. A presente invenção refere-se a

compostos da fórmula I

em que R* significa um grupo arilo ou heteroarilo-Cô-i2 que pode conter um ou mais substituintes seleccionadas de halogénio, alcoxi-Ci-^., alqui lo-Ci-.* ou amina, X significa -(0ΗΏ)η- ou -C=C~ R* significa hidrogénio, halogénio ou alcoxi-Ci_4, R4’· significa hidrogénio, alqui lo-Ci-4· ou - (CHa») m-0-(CH») ρ,-R e R3 significa -COa-alqui lo-Ci-*, -CO-R55, C00H ou

e n significa m significa p significa R significa o número 0, 1 ou 2, o número 1 ou dois, o número 1, 2, 3 ou 4, hidrogénio ou alcaxi~Ci_s R* significa alqui I0-C1-4, cicloalqui lo-C.·»-·?· eventualmente substituída com meti la, ou um resídua apilO“C6_ta monocíclico ou bicíclica eventualmente substituído com alqui 1α-0χ_^., alcoxi-Gi-.* ou amina, R“ e Rto podem ser iguais ou diferentes e significam cada um hidrogénio, alcoK , alqui 1 o-Cn-fe, “CH^-O-alqui lo-Ci—* , fenilo ou benzi lo e R“ e R* significam, cada um, um átomo de hidrogénio ou em conjunto uma ligação bem como os seus isómeros e sais de adição de ácido e em que R3 não é -COOCs-hW-, no caso de e R·'1· serem hidrogénio e -X-Rft ser 6-f enetini lo, 5-fenilo ou 5-benzilo e no caso de ser hidrogénio, R^ ser meti lo e -X-RA ser benzilo, fenilo ou ó-fenetilo e, 3 no casa de RA ser signi-ficar· 5-benzilo. hidrogénio, R4 ser meto;·;imeti lo e -X~R<°>

Os substitui ntes RAX e R*4* podem estar situados no anel A nas posições 5 a 8, sendo preferidas para os substituintes RAX as posições 5 ou 6 e para as substituintes R*, que podem ser simples ou existir em duplicada, as posições 6 e/ou 7.

Os grupos alquila abrangem em cada caso os resíduos de cadeia linear ou ramificada como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo e hexilo.

Por halogénio pretende-se significar em cada caso fluor, cloro, bromo e iodo.

Por cicloalquila pretende-se significar em cada caso ciclaprapila, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e 2-meti1- -ciclopropilo, sendo preferidos os grupas com í ϊ a 5 átomos de c ar b on o. Quando RA significa um resíduo heteroari1ico, este é pentagonal ou hexagonal e contém 1 a 3 heteroátomos, como azoto, oxigénio e/ou enxofre. A título de exempla referem-se as seguintes grupas heteraaramáticas pentagonais e hexagonaiss piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, tiofeno, pirrolo, tiazolo, imidazola e triazina. 0 resíduo heteroarí1ico RA, para além de monocíclico pode ser também bicíclico, contenda neste casa especialmente um anel benzénico condensado, como por exempla benzafurano, bensimidazolo, quinolina, quinoxalina e isoquinolina.

Quando RA ou R52 significam um resídua arílica, este pode ser monocíclico ou bicíclico, como por exempla fenilo, hifenila, naftila ou indenilo. Consideram--se preferidos para RA os resíduos monocíclicos.

Os substituintes dos resíduos 4

arílicos ou heteroarí1icos de preferência são simples ou existem em duplicado em qualquer posição, não podendo neste último caso ser idênticos. São preferidos os compostos em que R3 é -CQs-alquilo-Ci-ώ, isoxazolo eventual mente substituído com alcoxi-Ci-^, alquilo~Ci_<6, ou -CHa-O-alquilo-Ci—*., ou -CG-R3, em que Ra'· significa cicloalquila-Ca-ra eventual mente substituída com meti lo ou um resíduo fenilo que pode conter coma substituintes alqui lo-Ct-^., alcoxi-Ci-* ou amina.

Gs sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis são derivados dos ácidas inorgânicos ou orgânicos conhecidos como por exemplo áqcído clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido benzóico, ácido maleíco, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartârico, ácido cítrico, ácido oxálico e ácido glicólico, bem como ácidos alcanossulfónicos e ácidos ari1 sulfónicos, como por exemplo ácido metanossulfónica, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, e outros.

Os compostos da fórmula I bem como os seus sais de adição de ácidos possuem utilidade farmacêutica em virtude da sua afinidade para com os receptores de benzodiazepinas. Os compostas da fórmula I caracterizam-se par-uma actividade ansiaiítica selectiva com uma probabi1 idade de ocorrência de efeitos secundários muito reduzida, uma vez que não apresentam outras acçSes típicas das benzodiazepinas como por exemplo a actividade anticonvulsiva, A afinidade para com os receptores das benzodiazepinas foi determinadas por meio da investigação do poder de deslocamento a partir dos receptores das benzodiazepinas de uma benzodiazepina marcada com um isótopo radioactivo. Para a investigação da actividade ansiolítica os compostos foram ensaiados pelo teste de 4 placas de acordo com o método de Boissier et al. , Eur. <3. Pharmacol, 4, 145-150 (1968). Para este fim administrou-se a dose mínima mais reduzida (MED) que faz elevar a actividade locomotora de ratos após tratamento por via i.p.«

QUADRO

Composto MED mg/Kg i.p. A 0,78 B 1,56 A = 5-(3~piridi1>-4-metaximeti1-S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo B = 6—fenil-4-metaximetil-B-carbolina-3-carbaxilata de isopropi lo

Os compostos da fórmula I são apropriados como psicofármacos na medicina humana, podendo ser usados especialmente para o tratamento de estados de angústia acompanhados com depressões. Também se detectam nos compostos de acorda com a presente invenção propriedades de intensificação da memória.

Para a utilização farmacêutica dos compostos da presente invenção, estes são incorporados numa composição farmacêutica que, além da substância activa, contém substâncias veiculares farmacêuticas orgânicas ou inorgânicas apropriadas para a administração entérica ou parenteral, como por eKemplo água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, etc.. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma sólida, por exempla sob a forma de comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas, ou sob forma líquida, por exemplo sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente as composições farmacêuticas contêm ainda adjuvantes, como conservantes, estabi1izantes, agentes de reticulação ou emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica ou tampões.

Para a administração parenteral são . apropriados especialmente soluções ou suspensões injectáveis, 6

particularmente soluções aquosas dos compostos em óleo de rícino poli-hidroxietoxilado.

Como sistemas veiculares podem usar— -se também adjuvantes tensioactivos, como sais dos ácidos eólicos ou fosfolípidos animais ou vegetais, mas também misturas destes bem como lipossomas ou seus componentes.

Para a administração oral são apropriados especialmente comprimidos, drageias ou cápsulas com substâncias veiculares ou aditivos constituídos por talco e/ou hidratos de carbono, como por exemplo lactose ou amido de milho ou de batata. A administração pode ser também efectuada sob forma líquida, como por exemplo sob a forma de xarope, que podem eventualmente conter um edulcorante.

Qs compostos da presente invenção são incorporados em doses unitárias de 0,05 a 100 mg de substância activa numa substância veicular fisiologicamente aceitável.

Os compostos da presente invenção são em geral usados numa dose de 0,1 a 300 mg/dia, de preferência de 0,1 a 30 mg/dia, e de modo especialmente preferidos de 1 a 2o mg/dia, por ex emplo como ansiolíticos análogos ao Diazepam.

A preparação dos compostos da presente invenção pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos, obtendo-se por exemplo os compostos da fórmula I

a) fazendo reagir um compostos da fórmula II

em que

RA, X e R* possuem os significados anterior-mente definidos, com um asadieno da fórmula VI

em que R3 e R^ possuem os signifiçados anteriormente definidos, ou

d) desidrogenando um composto da fórmula VII

9

em que RA, X, R3, R-* e R* possuem os signi-ficados anter-iormente definidas, ou

e) ciclizando um composto da -fórmula VIII

vm,

em que RAX, R*, Rô e R'5' possuem os significados anter-iormente definidos, com um composto da fórmula IX

em que R*, R4», R^ e R* possuem os significados anter-iormente definidos e eventualmente halogenizando-se, ou

f) fazendo reagir um composto da fórmula X

co-z 10 X,

em que RA, X, R-*, R*8* e R'5’ possuem os significados anterior-mente definidos e Z significa hidrogénio, alcoxi-C ou um derivada reactiva de um ácido, com um composto organometálico de modo a que se obtenha um composto da fórmula I em que R·3 = -CO-R22 e eventual mente oxidar-se bem como, caso se pretenda, eliminarem seguida o grupo protector R* ou reduzir uma ligação -C-C- ou transesterif icar ou hidrolisar R3 = -CO^-alqui lo-Ci-*. ou separar os isómeros ou formar os sais de adição de ácido.

Para as variantes processuais a) e b) são apropriados catalisadores de níquel ou de paládio por exemplo cloreto de 1,3-difenilfosfinopropano-níquel-II, cloreto de bis-tri-o-tolilfosfina-paládio-II, tetraquis- -trifenilfosfina-palâdio-(O), cloreto de l,l'-bis- -difenilfosfinoferrocenopaládio-II e cloreto de bis Ctri-(2--metiIfeni1)-fosfinal-paládio-II.

Os compostos organometálicos que podem ser usadas na variante prcessual a) são por exemplo derivados de lítio, boro, magnésio, zinco ou estanho, podendo o substituinte X ser simples a triplo em cada caso conforme a valência do ião metálico e sendo X um halogénio, especialmente cloro ou bromo. Para solventes são apropriados solventes inertes por exemplo éteres cíclicos e acíclicos, hidrocarbonetos ou solventes apróticos polares e quando se usa boro também solventes próticos como alcoóis.

Para grupo destacável R55 é especialmente apropriado o grupo trifluorometanossulfonilo. Quando se pretende um grupo protector R* (alquilo, benzi lo, alcanoílo, trialquiIsi1ilo, arilsulfonilo, alquiIsulfonilo como tosilo, mesilo, trimetilsi1ilo, terc-buti1-dimetiIsi1i1 o ou terc-butoxicarbonilo), este pode ser introduzido por meio dos procedimentos habituais de alquilação, acilação, sililação ou sulfanilação, conforme os casos, como por exemplo por reacção com os anidridos ou halogenetos correspondentes. A reacção de acordo com a variante ! processual a) é realizada a uma temperatura desde 0°C até à 11

temperatura de ebulição da mistura reaccional na presença de bases, como aminas orgânicas ou carbonatas ou hidróxidos alcalinos. Eventualmente é vantajoso adicionar cloreto de lítio ou iodeto de Cu-I. A substituição do derivado de etinilo de acordo com a variante processual b) é e-fectuada na presença de bases, como aminas secundárias ou terciárias ou de carbonatos ou hidróxidos alcalinos na presença de um catalisador de níquel ou de paládio conforme anteriormente referida a uma temperatura até à temperatura de ebulição da mistura reaccional. Os derivadas halagenados utilizados são especialmente os compostos de bromo ou de iodo. Nesta variante processual a amina pode servir de solvente ou pode adicionai—se um solvente aprótico, como por exemplo dimetilfarmamida, dioxano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou N-metilpirrolidona. Em algumas reacções experimentou-se uma adição de iodeto de Cu--I ou de tri-o-tolilfosfina.

Na variante processual c) -Fazem-se reagir indois com azabutadienos de acordo com H. Biere et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749-1764, e-fectuando a reacção na presença de ácidos, eventualmente num solvente inerte, a uma temperatura elevada até à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Quando se preparam os compostos da presente invenção de acordo com a variante processual d), segue-se o procedimento descrito na Patente Europeia EP-190 987, segundo o qual se procede a uma desidrogenação com hipoclorito de terc-butilo num solvente inerte a uma temperatura entre -70°C e è temperatura ambiente. A cicloadição referida na variente processual e) é e-fectuada de acordo com o procedimento descrita na Patente Europeia EP-A 305322, segundo o qual se -fazem transformar a oxima correspondente no halogeneto de ácido hidroxâmico com N-bromossuccinimida, butoxiclorito ou hipo™ halogeneto de Na, eliminando em seguida, o halogeneto de hidrogénio com bases a partir do ácido. Neste procedimento pode também ocorer uma halogenização da carbolina no anel A. Ao 12

óxido de nitri lo obtido deste modo adiciona-se a uma temperatura entre 0 e 40°C num solvente aprótico o composto da fórmula IX, podendo existir durante esta operação um grupo protector na posição 9 da carbolina.

Os compostos da fórmula I em que R3 tem o significado de -CQ-R3* podem ser preparados de acordo com o proceso descrito na PCT/DE 90/00982, segundo o qual se faz reagir um composto organometálico como seja um composto de Srignard R^Mg-halogénio ou um composto orgânico de lítio RsLi a uma temperatura entre -70°C e à temperatura ambiente em solventes polares apróticos ou em hidrocarbonetos. Para derivados reactivos de ácidos são apropriadas amidas e imidazolidos, mas também ésteres. Se se utiliza um aldeído protegido na posição 9, pode transfarmar— se o álccol resultante de acordo com PCT/DE 90/0082 de modo conhecido numa acetona.

No caso de existir um grupo protector R*5', este pode ser removido com um dos métodos habituais dependendo do tipo de grupo protector, par exemplo por tratamento com ácido, como ácidos minerais diluídos ou ácidos orgânicos, com bases, como hidróxidos ou álcoolatos alcalinos, ou com fluoretos, como fluareto de césio ou fluoreto de terabutilamónio, eventualmente seguido dum processamento adequado da mistura reaccional. A reduçSo da ligação tripla é efectuada por via catalítica com níquel de Raney ou paládio/carvão á temperatura ambiente sob pressSo normal ou a uma pressão elevada em alceais, como por exemplo álcoois alifáticos.

Se se pretende efectuar uma transesterificação, podem utilizar-se os métodos descritos em EP-A-237 467, segundo os quais a transesterificação é efectuada com um álcool ato alcalino ou com o álcool correspondente, eventual mente com adição de tetra-isopropilato de titãnio como catalisador a uma temperatura elevada. A introdução do grupo éster terc-butí1ico é efectuada por exemplo por reacção do ácido carboxílico com terc-butoxi-bis-dimetil-aminometano. A | hidrólise do grupo éster pode ser efectuada do modo habitual 13

par via ácida au alcalina, par exempla cam hidróxido da Na ou de K em solventes próticos ou de acordo com o processo descrita em EP-A-161 574»

As misturas de isómeros podem ser resolvidas de acordo com métodos usuais, como por exempla por cristalização, cromatografia ou -formação de sais,

Para a -formação dos sais de adição de ácido -fisiologicamente aceitáveis dissolvem-se um composta da -fórmula I por exemplo numa pequena quantidade de álcool e trata-se com uma solução concentrada de ácido pretendido»

Sempre que a preparação das matérias primas não seja descrita, estas são comhecidas ou podem ser preparadas por processos análogos a processos conhecidos ou descritos na presente descrição.

Por exemplo a preparação dos derivados de etinilo da -fórmula II encontra-se descrita em EP--A-54507. □s exemplos que se seguem destinam-~se a elucidar mais completamente a presente invenção.

Compostos de partida A») 5-Trifluorometanossulfoniloxi-4-metoximeti1-9-trifluorome-tanossulfonilcarbolina-3-carboxilato de etilo

Dissolvem-se 5,4 g de 5-hidroxi-4--metoximetil-S-carbolina-3-carboxilato de etilo e 7,5 g de N,N--dimetilaminapiridina em 250 ml de cloreto de metileno após o que se arrefece a 0oC, lentamente gota a gota uma mistura de 6,5 ml de anidrido trifluorometanossulfónico em 40 ml cloreto de metileno. Agita-se durante i/2 hora a 0°C e depois extrai--se sucessivamente com 100 ml água e 50 ml de ácido clorídrico IN. A fase orgânica é lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N e água, é seca e concentrada. 0 resíduo é recristalisado a partir de hexano e uma pequena quantidade de \ acetato de etilo, resultando 8,2 g (80% do teórico) de 5- 14

-tr i f 1 uorometanossul f on i 1 αχ i -4-metax i meti 1 ~9~tr x f 1 uoro-metanas--sulfoni 1 -S-carbolina~3~carboxi 1 ato de etilo, com um ponto de fusão de 60-62°C«

De forma análoga prepara-ses ó-trifluorometanassulfoni 1 ox i "-4-metax i meti i~9~trif 1 uoromet anos--sulfonil-B-carbalina-3-carboxilato de isopr-opilo, ponto de •fusão 80-82°C. 5-triflu iromet anossul -f on i 1 ox i -4-metox i met i 1 -9-t r i -f 1 uorometanos--sulfonil-B-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, B) 6-Tr i f 1 uoromet anossul -f oni 1 oxi -4-metox i meti 1 -9-terc-butox i -carboni1-0-carbolina-3-carboxilato de isopropilo. 2,5 g de 6~ben2Íloxi-4-metoximetil--β—carbolina—3—carboxilato de isopropilo são dissolvidos em 100 ml de cloreto de meti leno e são extraídos a 0°C sucessivamente com 0,76 g de Ν,Ν-dimetilaminopiridina e uma solução de 3,2 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 25 ml de cloreto de meti leno. Após 2 horas de agitação lava-se sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio saturada e uma solução de cloreto de sódio saturada, seca-se, filtra-se e concentra-se. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com cloreto de meti leno s etanol = 10s 1, resultando 4,7 g <75 % do teórico) de 6-bensi1oxi-4-metoximeti 1-9-terc-butoxi—carboni1-β-carboli — na-3-carboxilato de isopropilo, o qual é hidrogenado em 50 ml de metanol/tetra-hidrofurano = lsl com 0,5 g de paládio/carbono (10%) sob uma pressão normal de hidrogénio â temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada sobre terra de sílica e concentrada e o resíduo é agitado com éter. 0bfê'm-se 3,6 g <91 % do teórico) de 6-hidroxi-metoxi-metil-9-terc- -butoxicarboni1-β-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, com um ponto de fusão de 183-106°C. 2 g desta substância são dissolvidas juntamente com 1,1 g de Ν,Ν-dimetilaminopiridina em 15

100 ml de cloreto de meti leno e são tratados lentamente com uma solução de 0,85 ml de anidrido trifluorometanossulfónico em 10 ml de cloreto de metileno. Após 1 hora de agitação a 0°C. , lava-se sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio saturada e uma solução de cloreto de sódio saturada, seca—se •filtra—se e concentra—se. 0 resídua é cromatogra-fado sobre gel de sílica com cloreto de metileno s etanol = 10 s 1, obtendo-se após cristalisação a partir de hexano, 2,3 g <88% do teórico) de 6-tri f 1uorometanossulfoni1ox i-4-metox i meti 1-9-terc-butoxi- -carbonil-6-carbolina-3-carboxilato de isopropilo,com um ponto de fusão de 105°C.

De forma análoga prepara-se: 5—tri f1uorometanossulfoni1ox i-4-metox i-9-terc-butox i-carbani 1--S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo C.) 6-Etinil"4“metaximetil“S-carbolina-3-cartaoKilato de isopro-pilo

Tratam-se 2,1 g de 6~iodo~4--metoximetil-e-carbolina-3-carboxilato de isopropilo em 30 1 de dimetilformamida sucessivamente com 1,53 ml de trimetilsililacetileno, 15 ml de trietilamina, 50 mg de iodeto de cobre <I> e 100 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio <0) e aquece-se sob atmosfera de árgon durante 3 horas a 60°C de temperatura de banho. Após remoção do solvente, o resíduo é retomado em acetato de etilo e lavado sucessivamente com soluções saturadas de hidrogenocarbonato de sódio e de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada e o resíduo ê cromatografado sobre gel de sílica com cloreto de metileno : etanol = 12 : 1. As fracções reunidas correspondentes são agitadas em 50 ml de cloreto de metileno com 4 ml de fluoreto de tetrabutilamónio durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução é lavada com água, seca, filtrada e concentrada e o resíduo é cromatografado sobre gel 16

de sílica com cloreto de meti leno s etanol = 10 ; 1. Através de processamento adequado das fracções obtim-se 830 mg de 6-etil--4-metaximetil~0“carbalina-3-carboxilato de isopropilo, com um ponto de fusSo de 191-1930C (acetato de eti1o/hexano)» D,) 6-Ioda-4-metaximetil-0-carbalina-3-carbaxilata de isopropi-lo

Prepara-se segunda o processo descrito em Tetr. 43(6), 1017, (1987) a partir de 4- -metaximetil-B~carbolina-3-carboxilato de isopropilo»

Ponto de fusão 233-235^0 (etanol/água).

Exemplo 1 S-(2-Tieni1)-4-metoximeti1-β-carbolina-3-carboxilato de isopro-pilo

Tratam-se 423 mg de 5- -t r i f 1 uor· ometanossul f oni 1 ox i -4-metOK i meti 1 -9-tr i f 1 uorometanos--sulfonil-B-carbolina-3-carboxilato de etilo em 15 ml de toluol com 27 mg de tetraqu.is-(trifenilfosfina)-paládio(0) e 0,75 ml de uma solução de carbonato de sódio 211» Em seguida adiciona-se á mistura reaccional uma solução de 96 mg de ácido tiofeno-2--bórico em 3 ml de etanol e faz-se ferver durante 1 hora sob refluxo. Após deixar em repouso durante a noite trata-se com 30 ml de água e extrai-se por trSs vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas, filtradas e concentradas. 0 resíduo é agitada com 15 ml de diclorometano com 2,25 ml de fluoreto de tetrabuti1amónio durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida acerta-se o grau de alcalinidade com amoníaco aquoso e extrai-se por duas vezes com cloreto de meti leno. A fase orgânica é lavada com água, é seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é fervido em 10 ml de isopropanol com 114 mg de isoproxido de titiniο (IV) durante 1,5 horas sob | refluxo. Após se submeter a evaporação toma-se em 25 ml de 17

ácido clorídrico 1 N e extrai-se por tris vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução diluída de amoníaco, seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com acetonas hexano =1:1 como eluente. Após reunião das fracções correspondentes e recristalização a partir de éter, obtém-se 116 mg (40,7 % do teórico) de 5-(2-tieni1)-4-metoximeti1-S-carbolina-3- -carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 160-162°C.

De forma análoga preparam-se: 5-(4-metoximeti1)-4-metoximeti1-S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 201-202°C. 5- (3-tieni 1) -4-metoximeti 1 -S-carbol ina-3-carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 145-148°C. 5- (3~aminafeni 1) -4-metox imeti 3. -S-carbol ina-3-carboxi lato de isopropilo sob a forma de um óleo. 5- (2-furi 3.) -4-metoximeti 1-S-carbol ina-3-carboxi lato de isopropilo de ponto de fusão 285-188°C. g~ ζ 2,4-di c1orof en i1)-4-metox i meti1-S-carboli na-3-carboxi1ato de isopropilo de panta de fusão 191-192°C. 5-(4-clorofeni1)-4-metoximeti1-S-carbolina-3-carboxi1 ato de isopropilo de ponto de fusão 200-202°C. 5-(feni1)-6,7-dimetoxi-4-metoximeti1-S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 182-183°C. 5-(3-piridi1)-4-metoximeti1-6-carbolina-3-carboxilato de isopro pilo de ponto de fusão 187-188°C. 18 k-βκα: >*ί«τ: <

Exempla 2 5-(3-Pitidil )-4-metoxlmetll-|}-carbolina-3-carboxilato de iso-propilo

Tratam-se 532 mg de 5--tr i f1 uoromet anossul f an i 1 ax i -4—met ox i met i 1 -9-terc-butox i carbo-nil-J3-carbalina-3~carbaxilato de isoprapilo em 20 ml de tolueno sucessivamente com lá4 mg de dieti1-3-piridilborano, 3é mg de tetraquis-<trifeni l~fosfina)-paládio (0), 84 mg de cloreto de lítio, 4 ml de etanol bem como 2 ml de uma solução de carbonato de sódio aquosa 2M e -ferve-se durante 3,5 horas sob refluxo. Em seguida adicionam-se novamente borano, catalisador de paládio, etanol e cloreto de lítio bem como uma solução de soda e aquece-se durante 3,5 horas a 120°C de temperatura do banho. Trata-se então com 30 mi de água e extrai-se por tris vezes com 30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é agitado com 13 ml de ácido trifluoroacético durante uma hora à temperatura ambiente. Após concentração toma-se em 50 ml de solução de carbonato de sódio diluída e extrai-se por tris vezes com 30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, é seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é cromatografado sucessivamente por duas vezes sobre gel de sílica, primeiro utilizando como eluente cloreto de metileno : etanol = 10:1:1. As fracções reunidas correspondentes são concentradas e o resíduo é fervido com 10 ml de isopropanol e 45 mg de isopropilato de titlnio (IV) durante 1,5 horas sob refluxo. Após concentração retoma-se em 15 ml de ácido clorídrico 1 N e extrai-se por três vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. Toda a fase orgânica é desprezada. A fase aqyosa é alcalinizada com amónia e extraída por tris vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada, obtendo-se 45 mg (12 % do teórico) de 5~(3-piridi1)-4-metoximetil-B-carbolina-3-carboxilato de isopro pilo de ponto de fusão 1S7~1S8°C. 19

São preparados de -forma análoga mas sem a traneesterificação desnecessária nestes casos; 6-(3-piridi1>-4-metoximeti1-fl-carboiina-3-carboxilato de iso-propilo de ponto de -fusão 230-232°C. 6- <2—f uri 1 > -4-metox imeti 1 H3-carboiina-3-carboxilato de isopro-pi lo de ponto de -fusão 240®C. (4-metoxifeni 1) -4-metoximeti l-B-carbalina-3-carbaxi lato de isopropilo de ponto de -fusão 235®C. 6-(2,4-dicloro-feni 1)-4-metoximeti 1 -S-carbolina-3-carboxi 1 ato de isopropilo de ponto de fusão 220-221®C. 6-(f en i1)-4-metoxi met i1-β-carboii na-3-carbox i1ato de i soprop i1α de ponto de fusão 188~iB9°C. 6-(4-clorofeni1)-4-metoximetil-B-carboiina-3-carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 233-234®C.

Exemplo 3 4-Clorafenilati 1-4-metoximetil-β-earbolina-3-earbaxilato de isopropilo

Tratam-se 250 mg de ó-etinil-4--metoximeti1-S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo em 8 ml de dimetilformamida com 2 ml de trietilamina, 118 mg de carbonato de cálcio anidro, 22 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)~paládio (O), 7 mg de iodeto de cobre (I) e 149 mg de 4- -bromoclorobenzeno e aquece-se de seguida a mistura durante 4 horas a 110®C. Em seguida adiciona-se novamente bromoclorobenzeno, iodeto de cobre(I) e catalisador de paládio e aquece-se durante 3 horas a 120°C de temperatura do banho. * Após concentração retoma-se em acetato de etilo, lava-se 20

sucessivamente com soluções de carbonato de cálcio e cloreto de sódio ambas saturadas, seca-se, -filtra-se a concentra-se. 0 resíduo é cromatografado sucessivamente com8 gel de sílica por duas vezes, em seguida utilizando como eluente toluenos-etanolsâgua = S0s20íi e depois utilizando como eluente cloreto de metilenosetanol = 12sl, sendo as -fracções correspondentes reunidas e utilizadas na cromatografia seguinte. Obtêm-se 120 mg de é-<4-clorofeniletil)-4-metaximetil-B-carbalina-3~ -carbaxilato de isopropilo, com um ponto de -fusão de 220-221 °C.

De um modo análogo obtêm-ses 6— (-feni leti 1) -4-metoximeti Ι-β-carbol ina-3-carboxi lato de isopropilo, ponto de fusão 191-192°C. 6- (2-piridi letini 1) -4-metoximeti1-6-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 186-188°C. 6-C3-piridiletini1)-4-metoximetil-B-carbolina~3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 201-202°C. 6-(4-piridiletini1)-4-metoximeti1-S-carboiina-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 215-21?°C.

Exemplo 4 S -(4-Clorofenileti 1)-4-metoximetil-jí-carbolina-3-carboxilato de isopropilo

Hidrogenam-se 100 mg de 6-(4-- -clorofeniletini1)-4-metoximetil-S-carbolina-3-carboxilato de isopropilo em 20 ml de etanol com uma quantidade correspondente à ponta de uma espátula de níquel de Raney (decantado por duas vezes com etanol) à temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio normal durante 1 hora. Após separação do catalisador , por filtração sobre terra de sílica concentra-se e 21

recristaliza-se o resídua a partir de acetato de etilo/hexano. Obt‘§m~se 59 mg (59 % do teórico) de é>“(4-clarafeniletil)™4- -metoximetil-B-carboiina-3-carboxilato de isopropilo, com um ponto de -fusão de 182-184°C. São preparadas de -forma análogas 6-fenileti1-4-metoximeti1-G-carbolina-3-carboxilata de isopra-pila, ponto de -fusão de 149-151 °C. 6-(2“piridileti1)-4-metoximeti1-0-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, ponto de -fusão de 150-151 °C. é>— (3-piridi leti 1) -4-metoximeti 1-0-carbol ina-3-carboxi lato de isopropilo, ponto de -fusão de 142-143°C. 6-(4-piridileti1)-4-metoximeti1-0-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão de 149-151°C.

Exemplo 5 6-Fenileti1-4-metoximeti1-3-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-β--carbolina

Tratam-se 1,2 g de 6—feniletil—4— -metoximeti1-0-carbolina-3-carboxilato de isopropilo em 25 ml de tolueno seco com 2,5 ml de trietilamina e 0,78 ml de clorotrimetilsilano e aquece-se durante 1 hora a 50°C de temperatura de banho. Após concentração para cerca de metade arrefece-se a -78°C e adicionam-se gota a gota 5,1 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio. Agita-se durante 30 minutos a -78°C, trata-se com 1,2 ml de etanol e deixa-se retomar à temperatura ambiente. Adicionam-se à mistura reaccional 10,2 ml de NaOH 0,5 N e 10, 2 ml de etanol e agita--se durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Junta-se a mistura reaccional a 35 ml de ácido acético glacial e extrai-se

por· tr-fs vezes com acetato de etilo. A -fase orgânica é lavada sucessivamente com uma solução diluída de amoníaco e outra de cloreto de sódio saturada, é seca, -filtrada e concentrada. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com cloreto de meti leno s etanol = 1:1 e obtêm-se 720 mg de è-feniletil-4- -metoximetil"-B--carbolina-3-carbaldeído que são tratados em 8 ml de dimetilformamida sucessivamente com 322 mg de cloridrato de hidroxilamina, 1,6 ml de etanol e 322 mg de hidróxido de potássio em pó e são levados a ebulição durante 3 horas sob re-fluxo. Após filtração obfim-se 740 mg de 6-feniletil-4~ -metoximetil-B-carbolina-S-carbaldeídaldoxima de ponto de fusão 197-198°C. Esta oxima é dissolvida em 26 ml de dimetilformamida e é tratada com uma solução de 381 mg de N-bromossuccinimida em 3,4 ml de dimetilformamida e agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se à mistura reaccional 1,38 ml de trietilamina e 0,26 ml de éter metilpropargílico e agita-se durante 7 horas á temperatura ambiente. Após concentração partilha-se e concentra-se. 0 resídua é cromatografado sobre gel de sílica com tolueno s etanol = 9sl. Após reunião e concentração das fracções correspondentes e recristalização obtêm-se 231 mg (30 % do teórico) de ó-feniletil-4-metoximetil--3-(5-metoximetil-isoxazol-3-i1)-β-carbolina de ponto de fusão 133-135°C )acetato de etilo).

Exemplo 6 S-(2-Clorobenzil)-j}-carbolina-3-carboxilato de etilo. 0 composto em epígrafe é obtido a partir de 4-(2-clorobenzi1)-indol e 3-(dimeti1amino)-2--C(dimetilamino)-meti laminai1-acrilato de etilo segundo H. Biere et al. Liebigs Ann. Chem 1986, 1749-1764, com um ponto de fusão de 295-298°C (etanol). a) 2-(2-Clorobenzil=-6-nitrotolueno e 2-(4-clorobenzi1)-6--nitrotaiueno 23

Uma mistura de 2,5 g (0,15 mal) de álcool 2-meti1-3-nitrobens í1ico e 25 ml (0,22 mol) de tetracloreto de estanho em 250 ml de clorobenzeno é levada a ebulição sob refluxo com agitação durante 3 horas» Após arrefecimento adicionam-se lentamente gota a gota 50 ml de N--metiIpiperazina. 0 precipitado é separado por filtração e lavado por várias vezes com acetato de etilo. 0 conjunto dos filtrados é seco sobre sulfato de sódio e concentrado, durante este processo a temperatura não deve subir acima de 160°C. 0 resíduo (39) é submetida, por duas vezes, a uma cromatografia de colune* de pressão com uma mistura de 33 partes de ciclo-hexano e 1 parte de acetato de etilo» Deste modo obttm-se 9,3 g (24 %) de 2- (2-clorobenzi 3.) -6~ni trotolueno, com um ponto de fusão de 54-56°C e 16 g (14 %) de 2-(4--clorobenzil)-6~nitrotolueno, com um ponto de fusão de 62-63°C. b) 4-(2-clorobenzi1)-indol

Uma mistura de 16 g (0,06 mol) de 2--(2-clorobenzi1)-6-nitrotolueno e 24,4 g (0,09 mol) de tripiperidinometano é aquecida até 120 °C sob vácuo de trompa de água por intermédio de um aquecimento de destilação durante 5 horas» Em seguida a mistura é retomada em 200 ml de uma mistura composta por 5 partes de tolueno e 3 partes de ácido acético glacial e é adicionada a um agregado de 144 g de limalha de ferro e 362 g de gel de sílica em 800 ml da mesma mistura de tolueno-ácido acético glacial. Leva-se a mistura reaccional a ebulição, sob uma atmosfera de argon, durante uma hora sob refluxo» Apôs arrefecimento dilui-se com cloreto de meti leno e filtra-se do precipitado. 0 filtrado é lavado sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio a 10 %, uma solução de bissulfito de sódio a 5 % e uma solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, é seco sobre sulfato de sódio. A solução é submetida a evaporação» 0 resíduo deu origem, após cromatografia em gel de sílica com uma mistura de 4 partes de ciclo-hexano e uma parte de acetato de etilo e 1 recristalização a partir de ciclo-hexano, a 9 g (58 % do 24

teórico) de 4-(2-clorobenzi 1 >-indol, com um ponto de fusão de 76-77°C.

Obtêm-se de -forma análoga a partir de 33,6 g de 2-(4-clorobenzil)-6-nitrataluena 25,5 g (82 % do teórico) de 4-(4-clorobenzi1)-indol, com um ponto de fusão 84--85°C (a partir de cilco-hexano) e este é transformado em 5-(4--clorobenzil)-β-carbolina-3-carboxilato de etilo. Ponto de fusão 309-312°C (a partir de etanol).

Exemplo 7 5-(2-Cloroben2Íl)-β-earbolina-3-earboxilato de isopropilo 0,2 g )0,55 mMol= de 5-(2--clarobenzi 1)-13-carbolina-3-carboxilato de etilo são levados ao ponto de ebulição com 0,16 g (0,57 mmol) tetraisopropilato de titânio em 50 ml de isopropanol durante 4 horas sob refluxo. A solução é concentrada para metade.' Durante o arrefecimento o isopropilo cristaliza. Rendimento 164 mg (79 % do teórico), com um ponto de fusão de 258-260°C»

Obtém-se de forma análoga a partir de 5-(4-clarobenzi1)-β-carbolina-3-carboxilato de etilo o 5-(4--clorobenzi1)-β-carbolina-3-carboxilato de isopropilo, com um ponto de fusão de 290-293°c.

Exemplo 8 5-{2-Clorobenzil)-4-metoximetil-β-carbolina-3-carboxilato de etilo a) 3-C4-(2-Clorobanzi1)-indol—3-i13—4-metoxi-2-nitrobutirato de etilo

5 g (0,021 mal) de 4-<2--clarabenzi1)-indol e 20 ml de uma solução contendo 2-nitro-3--hidroxi-4-metoxibutirato de etilo a 50 % são levados a ebulição numa mistura de 13 g de ácido acético glacial e 500 ml de tolueno durante 4 horas sob refluxo. Por meio de cromatografia com diclorometano em gel de sílica obf§m~se, a partir do resíduo de evaporação, 1,7 g (19 % do teórico) de 3--C4- (2-clorobenzi 1) -3-indol i 1 3-4-metQXi-2-nitrobutirato de etilo, com um ponto de fusão de 115-116°C (de etanol). b) 2-Amino-3-C4-(2-clorobenzil)-3-indolil3-4-metoxibutirato de etilo 6,1 g (0,014 mol) de 3-C4-Í2--clarobenzi1)-indol-3-i1l-4-metoxi-2-nitrobutirato de etilo são submetidos a hidrogenação em 125 ml de etanol com 6 g de níquel de Raney á pressão normal e temperatura ambiente. Após 1/2 horas termina a emissão de hidrogénio. Filtra-se o níquel de Raney e o filtrado é submetido a evaporação dando como resultado um produto bruto de 5,2 g de 2-amino-3-C4~(2~ -clorobensil=-3"indolil3-4-metoxibutirato de etilo que é empregue na próxima fase sem qualquer purificação. c) 1,2,3,4-Tetra-hidro-5-(2-clorobenzil>-4-metoximetil-S-carbolina-3-carboxilato de etilo

Trata-se 1 g (0,0024 mol) de 1,2,3,4—tetra-hi dro-5-(2-clorobenzi1)-4-metoxi meti 1-β-carboii-na-3-carboxilato de etilo numa mistura de 20 ml de tolueno e 7 ml de diclorometano a -15°C com 1,2 ml de trietilamina. Em seguida dissolvem-se 0,9 ml (0,0074 mol) de hipoclorito de terc-butilo gota a gota em 12 ml de diclorometano. Agita-se ainda a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 resíduo da evaporação é cromatografado sobre gel de sílica com acetona e diclorometano em partes iguais, obtendo-se 0,33 g (33 % do teórica) de 5-(2-clarabenzi1>-4-metoximeti1-B~ -carbolina-3-carboxi1ato de etilo, com um ponto da fusão de 26 182-184°C (a partir de etanol), São preparados de -forma análogas 5-(4-clorobenz i1)-4-metox i meti 1-β-carboli na-3-carbox i1 ato de etilo, de ponto de -fusão 148-150°C» 5-<2-clarobenzil)-4-metil-S-carbolina-3-carboxilata de etilo a partir de 4-(2-clorobenzil)-indol e 3-hidroKi-2-nitrobutirato de etilo, de ponto de -fusão 148-150°C. 5-(4-clorobenzil)-4-etil-B-carbolina-3~carboxilato de etilo a partir de 5-(4-clorobenzi1)-indol e 3-hidroxi-2-nitrovalerato de etilo, com um ponto de -fusão 265°C (acetato de etilo). 5-(2-01orobenz i1)-4-metox i meti 1-β-carboli na-3-carbox i1 ato de i sopropi1 o

Exemplo 9 S- (2-Cl orobenz il) -4-iBatoximetil-fl -earbolina-3-carboxilato de isopropilo 0,2 g (5 mmol) de 5-í2-clorobenzil)~ -4-jnetoximetil-6-carbolina-3-carbaxilata de etilo são levados a ebulição em 35 ml de isopropanol com 0,15 ml (0,5 mmol) de tetraisopropilato de titlnio durante 2 hoaras sob refluxo. A mistura ê filtrada e o filtrado é concentrado para cerca de um terço. Cristalizam 0,112 g (54 % do teórico) de 5-(2- -clorobenzi1)-4-metoximeti 1-β-carbolina-3-carboxi1ato de iso~ propilo, com um ponto de fuslo de 187-189°C. São preparadas de forma análogas 5-(2-clorobenzi1)-4-meti1-β-carbolina-3-carboxi1ato de isopro-pilo, de ponto de fusão 225-228°C.

de 5- (4-cl orobenz i 1) -4-metox i met i 1 -B-car taol i na-3-carbox i 1 ato isopr-opilo, de ponto de -fusão 117—179°C. 5-<Ξ-clorobenzi 1)-etil-B-carbolina-3-carboxilato de isopr-opilo, de ponto de -fusão 218—220°C (acetato de etilo)»

Exemplo 10 3-Ben2ol-5-(2-elocoben2il)-4-metoximetil-J}-carbolina a) - (2-C1 orobenz i 1 > -4-metoximeti 1 -9-tosi 1 -B-carbol i na-3-carbo-s-íilato de eti lo A uma solução de 1,2 g (0,0029 mol) de - (4-c 1 or-obenz i 1) -4-metoximeti 1 -9-tosi 1 -B-carbol ina-3-carbo-xilato de etilo, 0,16 g (0,0013 mol) de dimetilaminipiridina e 0,54 ml (0,0039 mol) de tr-ietilamina em 120 ml de diclorometano adicionam-se 0,744 g (0,0039 mol) de cloreto de p~ -toluenossui-foni lo sob ar-re-f ecimento com gelo» A mistura reaccional é ainda agitada durante 15 minutos nestas mesmas condições e em seguida durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida dilui-se com diclorometano, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Por trituração com éter o resíduo da evaporação cristaliza. 0 rendimento é de 1,36 g (82 % do teórico) de 5-(2-clorabenzi1)-4-metoximeti1-9-tosi1-B- -carbolina-3-carboxilato de etilo, com um ponto de -fusão de 140-142° C. b) 3~Benzoí 1 -5- (2-cl or-obenz i 1) -4-metox imeti 1 -B-carbol i na A uma solução de 1,2 g (0,0021 mol) 5- (2-cl or-obenz i 1) -4-metoximeti1-9-tosi1-B-carbolina-3-carboxi-lata de etilo em 60 ml de tetra-hidro-furano adiciona-se gota a gota, a uma temperatura de -70°C, sob protecção de ârgon, 2,4 ml de uma solução 2 molar de -fenil-lítio em benzeno/éter. , Agita-se ainda a mistura reaccional drante lo minutos a -70°C, 28

em seguida durante 3 horas à temperatura ambiente e finalmenteuma hora a 35°C» Em seguida concentra-se. 0 resíduo é tomado em 150 ml de acetato de etilo. A solução é lavada sucessivamente com uma solução de ácido cítrico, água, solução de bicabornato de sódio, água, solução de cloreto de sódio saturada e mais uma ves água, em seguida é seca e concentrada. Após cromatografia em gel de sílica com tolueno e acetato de etilo em partes iguais e recristaliaação a partir de etanol obfêm-se 0,15 g (16 % do teórico) de 3-benzoí1-5-(2--clorobenzil)-4-metoximetiΙ-β-carbolina, com um ponto de -fusão de 14r-14S°C.

Obtém-se de -forma análoga: 3-Benzoí 1-5-(4-clorobenzi1)-4-metoximetiΙ-β-carbolina, ponto de •fusão 174-176° C.

Exemplo 11 S-Cloro-5-(4-clorobenzil)-4-metoximetil-3-(5-metoximetilisoxa-zolil-3)g-carbolina a) 5-(4-Clorobenzi 1)-4-metoximetil-.8-carbolina-3-metanol

Dissolvem-se em tolueno 0,5 g ¢0,00122 mol) de 5- (4-clorobenzi 1 > -4-metoximeti l-S-carbol ina~3--carboxilato de etilo. Arrefece-se a solução a -75°C e adicionam-se-lhe 2,3 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de siisobutilalumínio em tolueno sob atmosfera de árgon. Agita-se durante 10 minutos a -75°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefece-se de novo a mistura reaccional a -75°C, adicionando-se a esta lentamente gota a gota 0,9 ml de metanol, agita-se durante mais 10 minutos e adicionam-se gota a gota 1,5 ml de uma solução de tartarato de potássio e sódio saturada. Agita-se durante mais 20 minutos â temperatura ambiente e em seguida extrai-se a mistura com acetato de etilo.

0 conjunto dos extractos são secos e submetidos a evaporação. 0 resídua é recristalizado a partir do etanol. Deste modo obtêm--se 0,09 g <20 % do teórico) de 5-<4“Clorahenzil)-4- -metoximeti 1-S-carbolina-3-metanol, com um pponto de -fusão de 220-222°C. b) 5-<4-Glorobenzi1)-4-metoximetil-S-carbolina-3-carbaldeído

Agitam-se 1,3 g <0,00354 mal) de 5--(4-clarobenzi1)-4-metoximetil-S-carbolina-3-metanol com 1,74 g <0,02 mal) de dióxido de manganês em 200 ml de diclorometano sob atmosfera de ãrgon durante 192 horas à temperatura ambiente. 0 dióxido de mangagés é separdo por filtração, o filtrado έ submetido a evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de etanol. Deste modo obtê‘m-se 0,96 g <74 % do teórica) de 5-<4~clarabenzi3.)-4-metoximetil-S-carbalina-3-carbaldeído, com um ponto de fusão de 248-250°C. c) 5-<4-Clorobenzi1)-4-metoximeti1-B-carbolina-3-carbaldeído-ox i ma

Aquecem-se 0,75 g <0,002 mol) de 5--<4-clorobenz i1)-4-metox i meti 1-S-carboli na-3-carbaldeído com 0,18 g <0,0026 mol) de cloridrato de hidroxilamina em 19 ml de piridina durante uma hora a 105°C. A partir do resíduo da evaporação obt@m-se, após recristalização com etanol, 0,48 g <61 % do teórico) de 5-<4-clorobenzil)-4-metoximetil-S- -carbolina-3-carbaldeído-oxima, com um ponto de fusão de 224--228°C. d) 6-C1oro-5-<4-clorobenzi1)-4-metoximeti 1-3-<5-metoximeti 1iso~ xazoli1-3)-S-carboli na

Prepara-se uma pasta de 0,5 g <0,0013 mol) de 5-<4“Clorobenzil)-4~metaximetil”S-carbolina-3--carbaldeído-oxima em 25 ml de tetra-hidrofurano e trata-se sob atmosfera inerte <árgon) com 5 ml de solução de hipoclorito 30

de sódio» Após 20 minutos já não se detectam os reagentes por meio de cramatografia de camada fina» Adicionam-se gota a gota durante 2,5 horas 0,7 ml de éter metiIpropargí1ico, em seguida agita-se a mistura durante mais uma hora. Após repousar de um dia para outro dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água até neutralidade, seca-se e concentra-se» A partir do resídua da evaporação obtêm-se por meio de cromatografia em gel de sílica e recristalisação a partir de etanol/éter 0,031 g (5 % do teórico) de 6-clara~5-(4~clorobensil)-4-metoximetil-3-(5--metoximeti 1isoxasolil-3)-B-carbolina, com um ponto de fusão de 1'98-200° C.

Exemplo 12 6-Clor0-5-(2-clorobenzil)-4-metoximetil-3-(5-metoximetilisoxa-zolil-3)-β-carbolina e 5-(2-clorobenzil)-4-metoximetil-3-(5--metoximetilisoxazolil-3)-carbolina a) 5- ( 2-C1orobens i1)-4-metox i meti 1-β-carboli na-3-carbalde ído- ~axi ma 0 composto em epígrafe é obtido a partir de 5-(2-clarobenzil)-4-metoximetil-S-carbalina-3- -carboxilato de etilo através do álcool e do aldeído tal como se descreveu para a 5-(4-clorobenzi1)-4-metoximetil-B- -carbolina-3-carbaldeído-oKima, com um ponto de fusão de 209- —r? 1 *70 p jL. 4. .£» w « b) è-Cloro-5-(2-clorobenzi1)-4-metoximeti 1-3-(5-metoximeti1iso-xasoli1-3)-β-carbolina e 5-<2-clorobenzi1)-4-metoximeti 1-3-(5--metox i met i1i sox as oli1-3)-δ-carboli na

Tratam-se 1,06 g (0,0028 mol) de 5— -(2-clorobenzil)-4-metoximetil-S-carbolina-3-carbaldeído-oxima em 25 ml de tetra-hidrofurano a 35°C sob atmosfera de árgon com 10 ml de solução de hipoclorito de sódio. Após 20 minutos não 31

se consegue detectar quaisquer- materiais de partida através de cromatografia de camada tina. Adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 0,32 ml <0,004 mol) de éter metilprogargílico e agita-se ainda durante 3 horas. Após deixar em repousa de um dia para o outro dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água até neutralidade, seca-se e evapora-se. 0 resíduo é separado por cromatografia em gel de sílica com uma mistura de 2 partes de tetra-hidrofurano e uma parte de talueno. Em seguida isola-se uma fracção da qual, após recristalização a partir de uma mistura de diclorometano/ciclo--hexano, se obtém 0,1 g <8 % do teórico) de 5-(2-clorobenzi1)--4-metox imeti1-3-(5-metax i meti 1isoxazoli1-3)-S-carboli na, com um ponto de -fusão de 178~180°C. A partir de uma fracção que corre maís lentamente obtêm-se 0,06 g <5 % do teórico) de ò-cloro-5--<2-clorobenzi1)-4-metoximeti 1-3-<5-metoximeti11isoxazoli1-3)--S-carbolina, com um ponto de -fusão de 238-240°C (a partir de etanol5.

Exemplo 13 5-(2-Clorobenzil)-4-metoximetil-β-carbolina-3-carboxilato de isopropilo a) 2-Nitro-3-hidroxi-5,8-diaxa-pelargonato de etilo A uma solução de 4 g <0,34 mol) de metoxietoxiacetaldeído em 20 ml de etanol adicionam-se gota a gota sob em banho de gelo 4,5 g (o,034 mol) de nitroacetato de etilo. A mistura é deixada repousar durante 1 hora sob arrefecimento, depois deixa-se repousar de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução é evaporada e o resíduo é retomada em éter. Lava-se esta solução primeiro com água, em seguida com uma solução de hidrogenofosfato de sódio e [ finalmente uma vez mais com água, seca-se e evapora-se. Qbfêm- 32

se 4,5 g Í55 % do teórico) de 2-nitro-3-hidroxi-5,8-dioxa- -pelargonato de etilo sob a -forma de um líquido amarelo claro. b) 3-C4-(2-Clorobenzi1)-3-indolii3-2-nitra-SjS-dioxa-pelargona-to de etilo

Levam-se a ebulição sob refluxo 0,5 (0,0021 mol) de 4-(2-clarobenzi1)-indol numa mistura de 20 ml de tolueno e 1,3 ml de acetato de etilo com 2 g (0,008 mol) de 2—nitro-3-hidroKi-5,S-dioKa-pelargonato de etilo sob atmosfera de árgon durante 4 horas. A mistura reaccional é evaporada, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução de carbonata de sódio e a solução é seca e evaporada. A partir do resíduo obtêm-se, por meio de cromatografia através de gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo 1 para 1 0,59 g (69 % do teórico) de 3-4-clorobenzi1)-3-indoli11-2- -nitro-5,8-diaxa-pelargonato de etilo. c) 2-Amino-3-£4-(2-clorabenzi1)-indol-3—il1—5,8—diaxa—pelargo-nato de etilo

Segundo o processo descrito em 8b) obtêm-se a partir de 17 g de 3-C4-(2-clarobenzi1)-3-indoli11-2--nitro~5,3-dioxa-pelarganata de etilo 13,3 g (85 % do teórico) de 2-amino-3-C4-(2-clorobenzi1)-3-indoli11-5,8-dioxa-pelargona-to de etilo. d) 1,2,3,4-Tetra-hidro-5-(2-clorobenz i1)-4-metoxietoximeti1-6--carbolina-3-carboKÍlato de etilo.

Segundo o processo descrito em Sc) obtêm-se a partir de 2~amina-3-C4-(clarabenzil>-3-indolil3-5,8--dioxa-pelargonoxilato de etilo 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2--clorobenz i1)-4-metox i etαχ i meti 1-6-carboiina-3-carbox i1 ato de etilo.

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e) 5- Í2-C1 orobenzi 1) -4-metaxietoximeti 1 -β-carbol ina-3-carboxi~ lato de etilo.

Segundo o processo descrito em Sd) prepara-se o composto a partir de i,2,3,4-tetra-hidro-5-(2--clorobenzi1)-4-metoxietoximeti1-β-carbolina-3-carbaxilato de etilo. •f) 5- (2-01 orobenz i 1) -4-metox i etox i met i 1 -β-carbol i na-3-carbox i -lato de isopropilo. A transesterif icação de 5-(2--clorobenz i1)-4-metox i etoxi meti 1-β-carboli na-3-carbox i1ato de etilo para isopropilo realiza-se segundo o processo descrito no Exemplo 9. 0 rendimento de 5-(2-clorobenzi1)-4— -metoxietoximeti 1-S-carbolina-3~carboxilato de isopropilo perfaz é2 %, com um ponto de fusão de 145-146°C (acetato de etilo).

Exemplo 14 5- (2-Cloroben2i1) -3-cielopropilearbonil-4-metoxietoximetil-j} --cartolina a) Acido 5-(2-clorobenzi1>-4-metoxietoximetil-S-carbolina-3--carbox í1ico 0 ácido é obtido por meio de hidrólise a partir de 5-(2-clorobenzi1)-4-metoxietoximetil-S--carbolina-3-carboxi1ato de etilo com soda cáustica 2 N em etanol em ebulição. b) Imidazolida do ácido 5-(2-clorobenzil>-4-metoxietoximetilH3--carboiina-3-carbox í1ico

Tratam-se 1,5 g (0,0022 mol) de 34

imidazol em 20 ml de tetra-hidrofurano com 0,4 ml (0,0054 mol) de cloreto de tionilo dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano. Separa-se o precipitado por filtração e adiciona-se o filtrado gota a gota a uma suspensão de 0,693 g (0,0163 mol) de ácido 5-- (2-cl orobenz i 1) -4-metox i etoximeti 1 -β-carbol i na-3-carbox í 1 i co em 30 ml de tetra-hidrofurano» Após deixar em repouso de um dia para o outro, o solvente é removida par destilação, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é lavada com água até se remover totalmente o imidazol. Após evaporação obtêm-se 0,55 g (71 % do teórico) de imidazolida do ácido 5-(2- -c1orobenzi1)-4-metoxietoximetiΙ-β-carbolina-3-carbox í1ico» c) 5-(2-C1orobenzi1)-3-ciclopropilcarboni1-4-metoxietoximeti 1-B-carbolina A uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio preparada a partir de 0,153 g de magnésio e 0,764 g de brometo de ciclopropilo em 5 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se gota a gota sob atmosfera de árgon a -10°C uma solução de 0,5 g imidazolida do ácido 5-(2-clorobenzi1)-4--metoxi etoximeti 1-β-carboli na-3-carbox í1ico. Resulta uma solução límpida que é decomposta com água gelada e que é processada do modo habitual» 0 produto bruto é cromatografada sobre gel de sílica com uma mistura de tolueno e acetato de etilo '1 sl. Após recristalização com acetato de etilo obtêm-se 0,15 g (32 % do teórico) de 5-(2-clorobenzi1)-3--ciclopropilcarboni1-4-metoxietoximetiΙ-β-carbolina, com um ponto de fusão de 15Q-160. 35

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1 - Composto da -Fórmula I

em que R*01 significa um grupo ar-ilo ou heteroarilo-C*_l3 que pode conter um ou mais substituintes seleccionados de halogónio, al com i-Cj.—alquilo-Ci-* ou amina, X signi-fica -(CHK)n- ou -C=C- R·4" significa hidrogénio, halogénio ou alcoxi-Ci-^, R* significa hidrogénio, alquilo-Ci-*. ou - (CHa) m-0- (CHs») P“R e R3 significa -COsa-alqui lo-Ci-*, -CO-R®, COOH ou

3é» I e n significa o número 0, 1 ou 2, m significa o número 1 ou dois, P significa o número 1 O J. Ç , 3 ou 4 R significa hidrogénio ou alcoKi-Ci„a R* significa alqui lo-Ci-^., cicloalqui Io-C^-t- eventualmente substituído com meti lo, ou um resídua ari lo-C^-ia monocíclico ou bicíclico eventualmente substituído com alquilo-C±_^, alcoKi-Ci_^ ou amina, R* e R* podem ser iguais ou diferentes e significam cada um hidrogénio, alcoxi-Ci-Λ, alqui lo-Ci-*, -CHa-O-alqui lo-Ci-*., fenilo ou benzilo e Rt= e R*1 significam, cada um, um átomo de hidrogénio ou em conjunto uma ligação bem como os seus isómeros e sais de adição de ácido e em que R3 nâo é -caOCaHe-, no caso de R·6* e R*· serem hidrogénio e — X—R'5' ser 6-f enetini lo, 5-fenilo ou 5-~benzilo e no caso de ser hidrogénio, R^' ser meti lo e ~X~RA ser benzilo, fenilo ou ó-fenetilo e, no caso de R* ser hidrogénio, R* ser metoximetilo e ~X~RA significar 5-benzilo. ?a 5-(2-T1eni1)“4-metox imetil-S-carbo-1ina-3-carboxilato de isopropilo 5~(3-Piridi1)-4-metoximetil-S-carbolina-3-carboxilato de iso- ] propilo

έ>— (4-Clorofeni letini I) -4-metoxi meti I-S-carbol ina-3-carboxi lato de isopropilo 6- (4-Ciclopenti leti 1) -4-metox i meti 1-0-carbol i na-3-carbox i 3. ato de isopropilo 5- Í4--C1 orobenz i 1) -4-metox i meti 1 -β-carbol i na-3-carboxi 1 ato de isopropi1o
3-Benzoí1-5-(Ξ-clorobenzi1)-4-metoximeti1-0-carbolina 5-(2-C1orobenz i1)-4-metox imeti 1-3-(5-metox i meti 1i soxazoli1-3)- -β-carboli na 6-(Ξ-Pi ridileti1)-4-metox imeti 1-β-carboli na-3-carboxi1 ato de isopropilo 5-(2-C1orobenzi1)-3-ciclopropilcarboni1-4-metoximeti1-0-carbolina. - 3a ~ Composições farmacêuticas que contêm como substância activa qualquer dos compostos de acorda com qualquer das reivindicações 1 ou 2» - 4§ - Processo para a preparação de um composta de acordo com a reivindicaçlo i caracterizado por se fazer reagir um composta da fórmula II

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em que R3, R-* e Rô possuem as significados anterior-mente definidos, R^ significa hidrogénio ou um grupo protector e R85 é um grupo destacável, na presença de um catalisador de niquel ou de paládio com um composto organometálico da fórmula III RA - Me - X,- III, em que RA possui o significado anterior-mente definido, He representa um átomo de um metal, X significa hidroKilo, alquilo~Ci_4, halogénio ou RA e r representa um número de '1 a 3, ou b) fasendo reagir um composto da fórmula IV em

R3, RA, definidos, paládio com RA e R<3> possuem na presença de halogénio -RA ou os significados anterior-mente um catalisador de níquel ou de 39

c> fazenda reagir um composto da fórmula V ra_x.

V, em que R"*, X e R* possuem os significados anterior-mente definidos, com um azadieno da fórmula VI R4

em que R3 e RA possuem os significados anterior-mente definidos, ou d) desidrogenando um composto da fórmula VII

vn, 40

em que R*, x, R3, R* e R* possuem os significadas anterior-mente de-f inidos, ou e) ciclisando um composto da -fórmula VIII

C —N+- o VK, em que R^X, R*, R0 e R^ possuem os signi-ficados anterior-mente de-f inidos, com um composto da fórmula IX

em que R~, Rta, R*= e R'51 possuem os significados anterior-mente definidos e eventualmente halogenisanda-se, ou f> fazendo reagir um composto da fórmula X

co-z 41 X, em que R1®1, X, R*, Βώ e R'9 possuem os signi-ficados anterior-mente de-finidos e Z significa hidrogénio, alcoxi-Ci_4 ou um derivado reactivo de um ácido, com um composto organometálico de modo a que se obtenha um composto da fórmula I em que R3 = ~CO~Rs e eventual mente ok i dai—se bem como, caso se pretenda, eliminarem seguida o grupo protector R* ou reduzir uma ligação -CSC- ou transesterif icar ou hidrolisar R3 = -CQs-alqui la-Cj.-..^ ou separar os isómeros ou formar os sais de adição de ácido. 11 de Setembro de 1992 Lisboa, o AÍS®3a o:

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