HUT64343A

HUT64343A - Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent

Info

Publication number: HUT64343A
Application number: HU9301379A
Authority: HU
Inventors: Andreas Huth; Dieter Seidelmann; Dieter Rahtz; Ralph Schmiechen; Herbert Schneider; Lechoslaw Turski; Margit Hillmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1993-12-28
Also published as: CA2096138A1; CN1033391C; DE4130933A1; CN1070403A; ZA926969B; AU2557892A; US5506234A; HU9301379D0; IL103151A0; EP0557497A1; PT100860A; FI932145A; KR930703313A; NZ244328A; FI932145A0; CZ72593A3; AU655503B2; JPH06502871A; MX9205164A; WO1993006100A1

Description

A találmány új, az A-gyűrűben aralkilezett, arilezett vagy alkinilezett β-karbolinokra, előállításukra és gyógyszerkészítményekben való alkalmazásukra vonatkozik.

Számos publikációból ismert, hogy a β-karbolinok kötődnek a benzodiazepin receptorokon és pszichofarmakonokként alkalmazhatók.

így az EP-54 507 számú európai szabadalmi leírás a 6-(fenil-etinil)-ft-karbolin-3-karbonsav-etil~észtert írja le, és az EP-A 137 390 számú európai szabadalmi bejelentés további, fenilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy fenetil-csoporttal szubsztituált β-karbolinokat ismertet. Ezek a vegyületek azonban nem rendelkeznek a gyógyszerektől megkívánt metabolikus stabilitással.

A találmány szerinti vegyületek kitűnnek a benzodiazepin-receptorokon való jó affinitásukkal és metabolikus stabilitásukkal.

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, valamint izomerjeikre és savaddíciós sóikra vonatkozik, ahol a képletben

R^a jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport vagy heteroarilcsoport, melyek egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal,

X jelentése ~(CH₂)_n- vagy -OC- csoport, r6 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_m~O-(CH₂)_p-R általános képletű csoport, és

R³ jelentése -CO₂-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

CO-R általános képletű csoport, -COOH csoport vagy (a) álta• · lános képletű csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 1 vagy 2 p értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált monociklusos vagy biciklusos 6-12 szénatomos arilcsoport,

R^a és Rb jelentése azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂-O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, és

R^c és jelentése hidrogénatom vagy jelentésük együttvéve vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy

R^ jelentése -COOC2H5 csoporttól eltérő, ha R^ és R⁴ jelentése hidrogénatom és -X-R^A jelentése

6-helyzetű fenetinilcsoport, 5-helyzetű fenilcsoport vagy 5-helyzetű benzilcsoport és ha R⁶ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése metilcsoport és -X-R^a jelentése benzilcsoport, fenilcsoport vagy 6-helyzetű fenetilcsoport, és ha R^ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése metoxi-metil-csoport és -X-R^A jelentése 5-helyzetű benzilcsoport.

Az R^AX és R^ szubsztituens az A-gyűrű 5-8 helyzetében le-

hét, mimellett az R^AX szubsztituens esetén előnyös az 5- vagy

6-helyzet, és az R® szubsztituens esetén, amely egyszer vagy kétszer szerepelhet, a 6- és/vagy 7-helyzet.

Az alkilcsoportok mind egyenes mind elágazó láncúak lehetnek, így jelentésük például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport és hexilcsoport.

A halogénatomok jelentése fluoratom, klóratom, brómatom és j ódatom.

A cikloalkilcsoportok jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport és 2-metil-ciklopropil-csoport, mimellett előnyösek a 3-5 szénatomos csoportok.

Ha R^A jelentése heteroarilcsoport, (hetarilcsoport), akkor az 5- vagy 6-tagú, és 1-3 heteroatomot tartalmaz, úgymint nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot. Példaképpen a következő 5- és 6-tagú heteroaromás gyűrűket soroljuk fel: piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, furán, tiofén, pírról, tiazol, imidazol, triazin.

A R^a heteroarilcsoportok nemcsak monociklusosak hanem biciklusosak is lehetnek úgy, hogy különösen egy benzolgyűrűvel vannak kondenzálva, ilyen például a benzofurán, a benzimidazol, a kinolin, kinoxalin, izokinolin.

Ha R^A vagy R² jelentése arilcsoport, úgy az mono- vagy biciklusos lehet, mint például a fenilcsoport, bifenilcsoport, naftilcsoport, indenilcsoport. A monociklusos R^A csoportok kü • ·

lönösen előnyösek.

Az aril- vagy heteroaril csoportok szubsztituensei különösen egyszeresen-kétszeresen vannak tetszés szerinti helyzetben, mimellett a szubsztituenseknek nem kell azonosaknak lenniük. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R³ jelentése ^_CC>2^_-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CH₂0-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált izoxazolcsoport vagy -CO-R² csoport, mimellett R² jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet.

A fiziológiailag elviselhető savaddíciós sók az ismert szervetlen és szerves savakból vezethetők le, ezekre példa a sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glikolsav, valamint levezethetők az alkánszulfonsavakból és a arilszulfonsavakból, ezekre példa a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, stb.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddíciós sói a benzodiazepin-receptorokkal szembeni affinitásuk alapján gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek szelektív anxiolitikus hatásukkal tűnnek ki, melyet igen kis valószínűséggel kisérnek mellékhatások, mivel nem rendelkeznek más, a benzodiazepinekre nézve tipikus hatások6 kai mint amilyen az antikonvulzív hatás.

A benzodizepin-receptorokkal szembeni affinitást úgy határozzuk meg, hogy vizsgáljuk a radioaktívan jelzett benzodiazepin kiszorítási képességét a benzodiazepin-receptorokró1. Az anxiolitikus hatás vizsgálatára a vegyületeket 4-lemezes tesztben vizsgáljuk Boissier et al., Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968) módszere szerint. Itt meghatározzuk azt a minimális legkisebb dózist (MED), amely megbüntetett egerek lokomotorikus (helyváltoztató) aktivitását i.p. kezelés után növeli. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat

A vizsgált vegyületek MED értékei

Vegyület

MED mg/kg i.p.

0,78

1,56

A = 5-(3-piridil)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtér

B = 6-fenil-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

Az (I) általános képletű vegyületek pszichofarmakonokként ·«

·►

alkalmazhatók a humán gyógyászatban, különösen depressziókkal kisért félelmi állapotok kezelésére. A találmány szerinti vegyületeknél emlékezetjavító hatást is találtunk.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként való alkalmazásra gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amely a hatóanyag mellett enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati, szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat, így például vizet, zselatint, gumi arábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, stb. tartalmaz. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formában, így például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyadék formában, így például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezen felül tartalmaznak segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálókat, nedvesítő szereket vagy emulgeátorokat, sókat az ozmózisos nyomás megváltoztatására vagy puffért.

Parenterális adagolásra különösen alkalmasak az injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösen a hatóanyag vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban.

Hordozórendszerekként alkalmazhatunk felületaktív segédanyagokat is, úgymint epesav sókat vagy állati vagy növényi foszfolipideket vagy ezek elegyeit, valamint liposzómákat vagy azok alkotórészeit.

Orális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletták, dra zsék vagy kapszulák, amelyek talkummal és/vagy szénhidrogén hordozóanyaggal vagy szénhidrogén kötőanyaggal, így például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel készülnek. Alkalmaz «· hatunk azonban folyadék formákat is, úgymint például kanalas orvosságot, amelyhez adott esetben édesítőszert adunk.

A találmány szerinti vegyületeket dózisegységenként 0,05-100 mg hatóanyag mennyiségben adagoljuk valamely fiziológiailag elviselhető hordozóanyagban.

A találmány szerinti vegyületeket általában 0,1-300 mg/nap, előnyösen 0,1-30 mg/nap, különösen előnyösen 1-20 mg/nap dózisban adagoljuk, például mint az anxiolitikumokként analóg diazepámokat.

A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R^a, X, R³, r⁴ , R⁶ jelentése a fenti, valamint ezek izomerjeit és savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben

R³,	. R⁴ és R⁶	jelentése az	(I)	általános képletnél mega-
dott,
R⁹	j elentése	hidrogénatom	vagy	védőcsoport, és
R⁵	j elentése	kilépő csoport,

nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében egy (III) általános képletű fémorganikus vegyülettel - melyben

R^a jelentése a fentiekben megadott,

Me jelentése fématom,

X jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy R^a és r értéke 1, 2 vagy 3 reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, melyben

R³ , R⁴, és R⁹ jelentése a fenti, nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében halogén-R^A vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületet, melyben

R^A, X és R® jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű azadiénnel - melyben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R³, R⁴ és R^ jelentése a fenti, dehidrálunk, vagy

e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R⁴, R⁶ és R⁹ jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel - melyben R^a, R^, r^c és R^ jelentése a fenti - ciklizálunk és adott esetben halogénezünk, vagy

f) valamely (X) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R⁴, R^ és R⁹ jelentése a fenti, és Z jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy reaktív savszármazék, reagáltatunk egy fémorganikus vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben R³ jelentése -CO-R² általános képlett! csoport és a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben oxidáljuk, valamint kívánt esetben ezt követően az R⁹védőcsoportot lehasítjuk, vagy a -C=C- kötést redukáljuk, vagy egy olyan R³ szubsztituenst, melynek jelentése -CO₂-(l-6 szénatomos alkil)-csoport átészterezünk vagy elszappanosítunk, vagy az izomereket elválasztjuk vagy savaddíciós sót képzünk.

Az a) és b) eljárásváltozatok szempontjából alkalmas nikkel és palládium katalizátor például az 1,3-difenil-foszfino-propán-nikkel(II)-klorid, a bisz[tri(o-tolil)-foszfin]-palládium(II)10 «·« ?··· ·* .· ·♦·· · ....

-klorid, a bisz (trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid, a tetrakisz (trifenil-foszfin-palládium(0), az 1,1'-bisz(difenil-foszfino-ferrocen)-palládium(II)-klorid és a biszttri (2-metil-fenil)-foszfin]-palládium(II)-klorid.

Fémorganikus vegyületekként az a) eljárásváltozatban lítium-, bőr-, magnézium-, cink- vagy ónszármazékokat alkalmazhatunk, mimellett az X szubsztituens mindig a fémion vegyértéke szerint egy - háromszorosan lehet a molekulában, és ha X halogénatom, akkor jelentése különösen klóratom vagy brómatom. Oldószerekként inért oldószerek, például ciklusos vagy aciklusos éterek, szénhidrogének vagy aprotikus poláris oldószerek alkalmasak, és bór alkalmazása esetén protikus oldószereket, így alkoholokat is használhatunk.

Az R⁵ kilépő csoportként különösen alkalmas a trifluor-metán-szulfonil-csoport. Ha kívánt esetben R⁹ szubsztituensként védőcsoportot alkalmazunk (alkilcsoportot, benzilcsoportot, alkanoilcsoportot, trialkil-szilil-csoportot, aril-szulfonil-csoportot, alkil-szulfonil-csoportot, úgymint tozilcsoportot, mezilcsoportot, trimetil-szilil-csoportot, terc-butil-dimetil-szilil-csoportot, terdéutoxi-karbonil-csoportot), akkor azokat mindig a szokásos alkilezési, acilezési, szililezési vagy szulfonilezési eljárással vihetjük be, például a megfelelő anhidridekkel vagy halogenidekkel végzett reakcióval.

Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót 0 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, bázisok, úgymint szerves aminok vagy alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidroxidok jelenlétében. Adott esetben előnyös lítium-klorid és/vagy ·· ··· ·*;· í·!. .

• ···· · ···.

réz(I)-jodid hozzáadása.

A b) eljárásváltozat szerint az etinilszármazék cióját bázisok, úgymint szekunder vagy tercier aminok vagy alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidroxidok jelenlétében, valamint az előbbiekben megadottak szerinti nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. Halogénszármazékokként különösen bróm- és jódvegyületeket használunk. Ebben az esetben az alkalmazott amin szolgálhat oldószerként, vagy aprotikus oldószereket adunk az elegyhez így például dimetilformamidot, dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, N-metil-pirrolidont. Egyes reakcióknál bevált réz(I)-jodid vagy tri(o-tolil)-foszfin adagolása.

A c) eljárásváltozatban indolokat reagáltatunk aza-butadiénekkel a H.Biere et al. Liebigs Ann. Chem. 1986, 17491764 közlemény szerint úgy, hogy a reakciót savak jelenlétében, adott esetben inért oldószerben, emelt hőmérsékleten, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján végezzük.

Ha a találmány szerinti vegyületeket a d) eljárásváltozatnak megfelelően állítjuk elő, úgy az EP-190 987 számú európai szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint járunk el úgy, hogy terc-butil-hipoklorittal inért oldószerben -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dehidrálunk.

Az e) eljárásváltozat szerinti cikloaddíciót az EP-A305 322 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint végezzük úgy, hogy a megfelelő oximot N-bróm-szukcinimiddel, butoxi-klorittal vagy Na-hipohalogeniddel a hidroxám

savhalogenidekké átalakítjuk, és ezekből bázisokkal halogén-hidrogénsavat hasítunk le. Itt a karbolin A-gyűrűjében halogénezés is végbemehet. Az így kapott nitril-oxidokra 0-40 °C közötti hőmérsékleten aprotikus oldószerben addícionáljuk a (IX) általános képletű vegyületeket, mimellett a karbolin 9-helyzetében védőcsoport lehet jelen.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben

R² jelentése -CO-R² általános képletű csoport, előállíthatjuk a PCT/DE 90/00982 számú szabadalmi bejelentésben leírt eljárással úgy, hogy egy fémorganikus vegyületet, úgymint egy R²Mg-halogénatom általános képletű Grignard-vegyületet vagy egy R²Li általános képletű lítium-organikus vegyületet -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmértéklettartományban, aprotikus, poláris oldószerekben vagy szénhidrogénekben reagáltatunk. Reaktív savszármazékként alkalmasak az amidok, úgymint imidazolidok, de az észterek is. Ha a 9-helyzetben védett aldehidet használunk fel, a kapott alkoholt a PCT/DE90/00982 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint, önmagában ismert módon ketonná oxidálhatjuk.

Ha a vegyületekben az R^ csoport jelentése védőcsoport, úgy ezt a védőcsoport fajtájától függően a szokásos módszerekkel hasíthatjuk le, úgymint savakkal, így hígított ásványi savakkal vagy szerves savakkal vagy bázisokkal, így alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-alkoholátokkal vagy fluoridokkal, így cézium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel, adott esetben a reakcióelegy feldolgozása során.

A hármaskötés redukcióját katalitikusán végezzük Raney13

-nikkellel vagy palládium/aktívszén katalizátorral, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy megemelt nyomáson alkoholokban, úgymint alifás alkoholokban.

Ha átészterezést kívánunk végezni, úgy az EP-A-237 467 számú szabadalmi bejelentésben leírt módszereket alkalmazhatjuk úgy, hogy alkálifém-alkoholátokkal vagy a megfelelő alkohollal, adott esetben katalizátorként titán-tetraizopropilát hozzáadásával emelt hőmérsékleten átészterezünk. A terc-butil-észtercsoportot úgy visszük be például, hogy a karbonsavat terc-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metánnal reagáltatjuk. Az észtercsoportot a szokásos módon, savas vagy alkálikus úton hidrolizálhatjuk, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal protikus oldószerekben vagy az EP-A-161 574 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint.

Az izomerelegyeket a szokásos módszerekkel, igy például kristályosítással, kromatográfiával vagy sóképzéssel választhatjuk el.

A fiziológiailag elviselhető savaddíciós sók képzéséhez az (I) általános képletű vegyületeket kevés alkoholban feloldjuk, és a kívánt sav tömény oldatával elegyítjük.

Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását a leírás nem ismerteti, úgy ezek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok, vagy a leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő.

Például a (II) általános képletű etinilszármazék előállítását az EP-A-54507 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmány szerinti eljárást.

Kiindulási vegyületek

A) 5- (trifluor-metán-szulfonil-oxi) -4- (metoxi-metil)-9 -fcrifluor-metán-szulfonil)-β-karbolin-3 - karbonsav-etil-észter

5,4 g 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etilésztert és 7,5 g N,N-dimetil-amino-piridint 250 ml metilén-kloridban feloldunk, és 0 °C-ra hűtünk. Ehhez az elegyhez 0 °C fürdőhőmérséklet mellett lassan csepegtetünk egy oldatot, mely 6,5 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet tartalmaz 40 ml metilén-kloridban. 1/2 óráig keverjük 0 °C-on, majd egymás után 100 ml vizet és 50 ml 1 n sósavat adunk hozzá és kirázzuk. A szerves fázist egymás után mossuk 1 n sósavval és vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból és kevés ecetészterből átkristályosítjuk, és 8,2 g (az elméleti érték 80 %-a)

5-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9-(trifluor-metán-szulfonil)-E-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op. 60-62 °C.

Analóg módon állítjuk elő a

6- (trifluor-metán-szulfonil-oxi) -4- (metoxi-metil) -9-{trifluor-metán-szulfonil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert, op. 80-82 °C, és az

5-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9-

-(trifluor-metán-szulfonil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert.

Β) 6-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-(metoxi-metil) -9 — (terc-butoxi-karbonil) -β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

2,5 g 6-(benzil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert oldunk 100 ml metilén-kloridban és 0 °C-on egymás után adunk hozzá 0,76 g Ν,Ν-dimetil-amino-piridint és egy olyan oldatot, mely 3,2 g di(terc-butil)-dikarbonátot tartalmaz 25 ml metilén-kloridban. 2 órai keverés után egymás után mossuk telített nátrium-karbonát-cldattal és telített konyhasó oldattal, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk metilén-klorid:etanol = 10:1 arányú elegyével és 4,7 g (az elméleti érték 75 %-a) 6-(benzil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9-(terc-butoxi-karbonil)-fí-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, melyet 50 ml metanol-tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében 0,5 g palládium/szén (10 %) elegyével· normál hidrogén nyomás alatt szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Az adalékot kovaföldön leszűrjük, besűrítjük és a maradékot éterrel összekeverjük. így kapunk 3,6 g (az elméleti érték 91 %-a) 6-(hidroxi-metoxi-metil)-9-(terc-butoxi-karbonil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert, melynek olvadáspontja 183-186 °C. Ennek az anyagnak 2 g-ját 1,1 g Ν,Ν-dimetil-amino-piridinnel együtt feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, és 0 °C-on lassan hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 0,85 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidrid oldatot. 1 óráig tartó keverés után 0 °C-on egymás után mossuk telített nátrium-bikarbonát oldattal és telített konyhasó oldattal, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk metilén-klorid:etanol=10:1 eleggyel.

• · · hexánból átkristályosítjuk, így nyerünk 2,3 g (az elméleti érték 88 %-a) 6-(trifluor-metán-szulfónil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9-(terc-butoxi-karbonil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert, op. 105 °C.

Analóg módon állítjuk elő az:

5-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-metoxi-9-(terc-butoxi-karbonil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtért.

C) 6-etinil-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

2,1 g 6-jód-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észterhez 30 ml dimetil-formamidban egymás után adagolunk 1,53 ml trimetil-szilil-acetilént, 15 ml trietil-amint, 50 mg réz(I)-jodidot és 100 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-ot, és argon atmoszférában 3 órán át 60 °C-os fürdőhőmérsékletre hevítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot ecetészterben felvesszük és egymás után mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó oldattal. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük és a maradékot kromatografáljuk Kieselgélen metilén-klorid:etanol=12:1 elegyével. A megfelelően összegyűjtött frakciókat 50 ml metilén-kloridban 4 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, és a maradékot Kieselgélen kromatograf áljuk metilén-klorid:etanol = 10:1 arányú eleggyel. A megfelelő frakciók összegyűjtésével 830 mg 6-etinil-4-(metoxi-metil) -β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert nyerünk, op. = 191-193 °C (ecetészter/hexán).

D) 6-jód-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

A Tetr. 43 (6), 1017 (1987) közleményben leírt eljárás szerint 4-(metoxi-metil)-ft-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észterből állítjuk elő. Op.= 233-235 °C (etanol/víz).

1, példa

5-(2-tienil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

423 mg 5-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-(metoxi-metil)~9~ -(trifluor-metán-szülfonil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észterhez 15 ml toluolban 27 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot és 0,75 ml 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk. Ezután az elegyhez 96 mg tiofén-2-bórsavat (3 ml etanolban) adagolunk, és 1 órán át visszafolyóhűtő segítségével főzzük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, utána 30 ml vizet adunk hozzá és ecetészterrel háromszor kirázzuk. Az összegyűjtött szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot 15 ml diklór-metánban 2,25 ml tetrabutil-ammónium-fluoriddal 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizes ammóniával meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot 10 ml i-propanolban lévő 114 mg titán(IV)-izoproxiddal 1,5 órán át visszafolyóhűtő alkalmazásával főzzük. Bepárlás után 25 ml 1 n sósavban felvesszük és háromszor extraháljuk ecetészterrel. A szerves fázist hígított ammónia-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk, aceton:hexán=

1:1 eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciók összegyűjtése után és éterből való átkristályosítás után 116 mg (az elméleti érték

40,7 %-a) 5-(2-tienil)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, op. = 160-162 °C.

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

5-(4-metoxi-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. = 201-202 °C.

5-(3-tienil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. = 145-148 °C.

5-(3-amino-fenil)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, mint olaj.

5-(2-furil)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 185-188 °C.

5-(2,4-diklór-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 191-192 °C.

5-(4-klór-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter, op = 200-202 °C.

5-(fenil)-6,7-dimetoxi-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 182-183 °C.

5-(3-piridil)-4-metoxi-metil-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 187-188 °C.

2. példa

5-(3-piridil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

532 mg 5-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9 -(terc-butoxi-karbonil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-ész19 terhez, mely 20 ml toluolban van, egymás után adunk 164 mg dietil-3-piridil-boránt, 36 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t, 84 mg litium-kloridot, 4 ml etanolt, valamint 2 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát- oldatot és 3,5 órán keresztül főzzük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Ezután ismét boránt, palládium-katalizátort, etanolt, litium-kloridot, valamint szódaoldatot adunk hozzá és 3,5 óráig hevítjük 120 °C-os fürdő hőmérsékleten. Ezután 30 ml vizet adunk az elegyhez, és háromszor extraháljuk 3 ml ecetészterrel·. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot 13 ml trifluor-ecetsavval 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után 50 ml hígított nátrium-karbonát-oldatban felvesszük, és háromszor extraháljuk 30 ml ecetészterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot egymás után kétszer kromatografáljuk kieselgélen, először eluáljuk metilénklorid:etanol = 10:1 oldószerrel, és utána a megfelelő frakciókat egy második oszlopon toluol:jégecet:víz = 10:1:1 elegyével. A megfelelő összegyűjtött frakciókat bepároljuk, és a maradékot 10 ml izopropanollal és 45 mg titán(IV)-izopropiláttal 1,5 órán át visszafolyóhűtő alkalmazásával főzzük. Bepárlás után 15 ml 1 n sósavban felvesszük, és háromszor extraháljuk 30-30 ml ecetészterrel. Az egyesített szerves fázisokat elöntjük. A vizes fázist ammóniával meglugosítjuk és ecetészterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk és így kapunk 45 mg (az elméleti érték 12 %-a) 5-(3-piridil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert, op = 187-188 °C.

Analóg módon, de ez esetekben a szükségtelen átészterezés * ’ < · · · • · · · · · _β···· · ···« · nélkül állíthatók elő:

6-(3-piridil)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter, op = 230-232 °C.

6-(2-furil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter, op = 240 °C (bomlik).

6-(4-metoxi-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 235 °C.

6-(2,4-diklór-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 220-221 °C.

6-(fenil)-4-(metoxi-metil)-g-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 188-189 °C.

6-(4-klór-fenil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter, op = 233-234 °C.

3. példa

4-(klór-fenil-etinil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav- izopropil-észtér

250 mg 6-etinil-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észterhez 8 ml dimetil formamidban hozzáadunk 2 ml trietil-amint, 118 mg vízmentes kálium-karbonátot, 22 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t, 7 mg réz (I)-jodidot és 149 mg

4-bróm-klór-benzolt és az elegyet ezután 4 órán át 110 °C-ra melegítjük. Utána ismét bróm-klór-benzolt, réz(I)-jodidot és palládium katalizátort adunk hozzá és 3 órán át melegítjük 120 °C fürdő hőmérsékleten. Besűrítés után ecetészterben felvesszük, egymás után mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot egymás

* · · · • · ♦ « után kétszer kromatografáljuk Kieselgélen, először toluol:etanol: víz = 80:20:1 futtatószerrel, másodszor metilén-klorid:etanol = 12:1 arányú eleggyel, mimellett a megfelelő frakciókat összegyűjtjük és a következő kromatográfiában felhasználjuk. 120 mg

6-(4-klór-fenil-etinil)-4-(metoxi-metil)-S~karbolin~3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, melynek op-ja: 220-221 °C.

Analóg módon állítható elő:

6-(fenil-etinil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter, op = 191-192 °C.

6-(2-piridil-etinil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 186-188 °C.

6-(3-piridil-etinil)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbon- sav-izopropil-észter, op = 201-202 °C.

6-(4-piridil-etinil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 215-217 °C.

4. példa

6-(4-klór-fenil-etil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav- izopropil-észtér

100 mg 6-(4-klór-fenil-etinil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 20 ml etanolban 1 spatulahegynyi Raney-nikkellel (kétszer dekantálva etanollal) szobahőmérsékleten és normál hidrogén nyomáson 1 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük kovaföldön, utána bepároljuk és a maradékot ecetészter/hexánból átkritályosítjuk. 59 mg (az elméleti érték 59 %-a) 6-(4-klór-fenil-etil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, op. = 182-184 °C.

Analóg módon állítható elő:

6-(fenil-etil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 149-151 °C.

6-(2-piridil-etil)-4-(metoxi-metil)-6-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 150-151 °C.

6-(3-piridil-etil)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 142-143 °C.

6-(4-piridil-etil)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 149-151 °C.

5. példa

6-(fenil-etil)-4-(metoxi-metil)-3-[5~(metoxi-metil)-izoxazol-3-il]-β-karbolin

1.2 g 6-fenetil-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert 25 ml száraz toluolban 2,5 ml trietil-aminnal és 0,78 ml klór-trimetil-szilánnal elegyítünk és 1 órán keresztül melegítjük 50 °C-os fürdő hőmérsékleten. Kb. felére bepároljuk, utána -78 °C-ra lehűtjük, és 5,1 ml 1,2 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. 30 percig keverjük -78 °C-on, 1,2 ml etanollal elegyítjük, és hagyjuk lehűlni szobahőfokra.

10.2 ml 0,5 n NaOH-t és 10,2 ml etanolt adunk az elegyhez és 2,5 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 35 ml jégecetre öntjük és háromszor extraháljuk ecetészterrel. A szerves fázist egymás után mossuk hígított ammónia - és telített konyasó-oldattal, szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk metilén-klorid:etanol =1:1

- 23 elegyével és 720 mg 6- fenetil — 4- (metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehidet kapunk, melyet 8 ml dimetil-formamidban egymás után 322 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal, 1,6 ml etanollal,

322 mg elporított kálium-hidroxiddal elegyítünk, és 3 órán át főzzük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Leszívatás után 740 mg 6-fenetil~4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbaldehid-aldoximot kapunk, melynek op-ja 197-198 °C. Ezt az oximot feloldjuk 26 ml dimetil-formamidban, és hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 381 mg N-bróm-szukcinimidet tartalmaz 3,4 ml dimetil-formamidban és 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 1,38 ml trietil-amint és 0,26 ml metil-propargil-étert adunk és szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Bepárlás után megosztjuk ecet-észter/viz elegyben, és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot kromatografáljuk Kieselgélen toluol: etanol = 9:1 arányú futtatószerrel. A megfelelő frakciók összegyűjtése és bepárlás után átkristályosítjuk a terméket. így

251 mg (,az elméleti érték 30 %-a) 6- fenetil-4-(metoxi-metil) - 3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolint kapunk, melynek op-ja = 133-135 °C (ecet-észter).

6. példa

5-(2-klór-benzil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észter

A vegyületet 4-(2-klór-benzil)-indol és 3-(dimetil-amino)-2-[(dimetil-amino)-metilén-amino]-akrilsav-etil-észterből állítjuk elő H. Biere et al. Liebigs Ann. Chem. 1986 1749

1764 szerint. Op. = 295-298 °C (etanol).

a) 2-(2-klór-benzil)-6-nitro-toluol és 2-(4-klór-benzil)-

-6-nitro-toluol

Egy elegyet, mely 25 g (0,15 mól) 2-metil-3-(nitro-benzil)-alkoholból és 25 ml· (0,22 mól) ón-tetrakloridból áll, 250 ml klór-benzolban, keverés közben 3 órán át főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Lehűlés után lassan 50 ml N-metil-piperazint csepegtetünk hozzá. A csapadékot leszivatjuk és ecetészterrel· többször kimossuk. Az egyesített szűrleteket nátrium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük, mimellett a hőmérséklet nem haladhatja meg a 160 °C-ot. A maradékot (39 g) 33 rész ciklohexán és 1 rész ecetészter elegyével kétszer kromatografáljuk nyomás alatti oszlopkromatográfon. így 9,3 g (24 %) 2-(2-klór-benzil)-6-nitro-toluolt, op = 54-56 °C, és 16 g (41 %) 2-(4-klór-benzil)-6-nitro -toluolt, op = 62-63 °C kapunk.

b) 4-(2-klór-benzil)-indol g (0,06 mól) 2-(2-klór-benzil)-6-nitro-toluol és 24,4 g (0,09 mól) tripiperidino-metán elegyét vízsugár vákuumban, egy desztilláló készülék közbeiktatásával 5 óráig melegítjük 120 °Con. Ezután az elegyet 200 ml, 5 rész toluol és 3 rész jégecetből álló keverékkel felvesszük, és keverés közben egy szuszpenzióhoz öntjük, amely 144 g vasport és 362 g Kieselgélt tartalmaz 800 ml ugyanolyan toluol-jégecet keverékben. Argonatmoszférában főzzük a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyóhűtő alkalmazásával. Lehűlés után metilén-kloriddal hígítjuk, és a csapadéktól megszűrjük. A szűrletet egymás után mossuk 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal, 5 %-os nátrium-biszulfit-oldattal és telített konyhasó-oldattal, és utána nátrium-szulfáton szá25 rítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk egy 4 rész ciklohexánból és egy rész ecetészterből álló eleggyel, majd ciklohexánból átkristályosítjuk az anyagot, és 9 g (az elméleti érték 58 %-a) 4-(2-klór-benzil)-indolt kapunk, op = 76-77 °C.

Analóg módon kapunk 33,6 g 2-(4-klór-benzi2)-6-nitro-toluolból 25,5 g (az elméleti érték 82 %-a) 4- (4-klór-benzil)-indolt, op = 84-85 °C (ciklohexánból) és ezt 5-(4-klór-benzil)-S-karbolin-3-karbonsav-etil-észterré alakítjuk át, op = 309-312 °C (etanolból).

7. példa

5-(2-klór-benzil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-

-észter

0,2 g (0,55 mmól) 5-(2-klór-benzil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert 0,16 g (0,57 mmól) titán-tetra-izopropiláttal 50 ml izopropanolban 4 órán át főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldatot felére bepároljuk, lehűlés után kikristályosodik az izopropil-észter. Hozam: 164 mg (az elméleti érték 79 %-a), op = 258-260 °C.

Analóg módon kapjuk az 5-(4-klór-benzil)-fi-karbolin-3karbonsav-etil-észterből az 5-(4-klór-benzil)-fi-karbolin-3karbonsav-izopropil-észtert, op = 290-293 °C.

8. példa

5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil-8-karbolin-3-karbonsav- etil-észter

a) 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi-2-nitro-vajsav- etil-észter g (0,021 mól) 4-(2-klór-benzil)-indolt, és 20 ml kb. 50 %-os 2-nitro-3-hidroxi-4-metoxi-vajsav-etil-észtert tartalmazó oldatot 13 g jégecet és 500 ml toluol elegyében 4 órán keresztül főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Diklór-metánnal kromatografáljuk Kieselgélen, majd a bepárlási maradékból 1,7 g (az elméleti érték 19 %-a) 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi-2nitro-vajsav-etil-észtert kapunk, op = 115-116 °C (etanolból).

b) 2-amino-3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi-vaj-sav-etil-észtér

6.1 g (0,014 mól) 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi2-nitro-vajsav-etil-észtert 125 ml etanolban 6 g Raney-nikkellel hidrogénezünk normál nyomáson, szobahőmérsékleten. 4 % óra múlva a hidrogén-felvétel befejeződik. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrletét bepároljuk, és egy nyers termék, 5,2 g 2-amino-3-[4-

-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi-vajsav-etil-észter keletkezik, melyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.

c) 1,2,3,4-tetrahidro-5 -(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtér

5.2 g (0,013 mól) 2-amino-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-4-metoxi-vajsav-etil-észtert 0,44 g paraformaldehiddel 500 ml toluolban argonatmoszférában vízleválasztón egy órán keresztül főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Utána a zavarosságot okozó ánygokat leszűrjük. A bepárlási maradékot Kieselgélen kromatografáljuk aceton és diklór-metán 1:1 arányú elegyével és 1 g • I»

- 27 (az elméleti érték 19 %-a) 1,2,3,4-tetrahidro-5-(4-klór-benzil) -4-(metoxi-metil)-fi-karbolin~3-karbonsav-etil-észtert nyerünk.

d) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav -etil-ész tér g (0,0024 mól) 1,2,3,4-tetrahidro~5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil )-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észterhez 20 ml toluolból és 7 ml diklór-metánból álló elegyben -15 °C-on 1,2 ml trietil-amint adunk. Utána 0,9 ml (0,0074 mól) terc-butil-hipokloritot - 12 ml diklór-metánban oldva - hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük. A bepárlási maradékot Kieselgélen kromatografáljuk aceton és diklór-metán 1:1 arányú elegyével és 0,33 g (az elméleti érték 33 %-a)

5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op = 182-184 °C (etanolból).

Analóg módon állítjuk elő a következőket:

5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op = 148-150 °C.

5-(2-klór-benzil)-4-metil-E-karbolin-3-karbonsav-etil-észter,

4- (2-klór-benzil)-indolból és 3-hidroxi-2-nitro-vajsav-etil-észtérből op = 192-194 °C.

5-(4-klór-benzil)-4-etil-£-karbolin-3-karbonsav-etil-észter,

5- (4-klór-benzil)-indolból és hidroxi-2-nitro-valeriánsav-etil-észter, op = 265 °C (ecetészter)

5-(2-klór-benzil)-4-etil-fi-karbolin-3-karbonsav-etil-észter.

9. példa

5-(2-klór-benzil-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-

-izopropil-észtér

0,2 g (5 mmól) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert 35 ml izopropanolban, 0,15 ml (0,5 mmól) titán-tetraizopropiláttal 2 órán át főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet kb. harmadára besűrítjük. 0,112 g (az elméleti érték 54 %-a)

5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter kristályosodik ki. Op = 187-189 °C.

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

5-(2-klór-benzil)-4-metil-fi~karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, op = 225-228 °C.

5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op = 177-179 °C.

5-(2-klór-benzil)-4-etil^-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, op = 218-220 °C (ecetészter).

10. példa

3-benzoil-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-4-metil)-β-karbolin

a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-9-tozil-fi-karbolin-3-karbonsav-etil-észter

1,2 g (0,0029 mól) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin- 3-karbonsav-etil-észtert, 0,16 g (0,0013 mól) dimetil-amino-piridint és 0,54 ml (0,0039 mól) trietil-amint tartalmazó 120 ml diklór-metános oldathoz jéghűtés mellett 0,744 g (0,0039 mól) p-toluolszulfokloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük még jéghűtés közben, utána 2 óráig szobahőmérsékleten. Ezután felhígítjuk diklór-metánnal, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Éterrel eldörzsölve a bepárlási maradék kristályosodik. A kitér- melés 1,36 g (az elméleti érték 82 %-a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil )-9-tozil-ft-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op = 140-142 °C.

b) 3-benzoil-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin

I, 2 g (0,0021 mól) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-9-tozil-E-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 60 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on, argon védőgáz alatt lassan csepegtetünk 2,4 ml benzol/éter elegyben oldott 2 mólos fenil-lítiumoldatot. A reakcióelegyet 15 percig még keverjük -70 °C-on, utána 3 óráig szobahőmérsékleten, és végül egy óráig 35 °C-on. Utána besűrítjük. A maradékot 150 ml ecetészterben felvesszük. Az oldatot mossuk egymás után citromsav-oldattal, vízzel, nátrium-bikarbonát-oldattal, vízzel, telített konyhasó-oldattal és ismét vízzel, szárítjuk és bepároljuk. Utána Kieselgélen kromatografáljuk azonos mennyiségű toluollal és ecetészterrel, etanolból átkristályosítjuk és így 0,15 g (az elméleti érték 16 %-a)

3-benzoil-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolint kapunk, op. 147-148 °C.

Analóg módon állítható elő:

3-benzoil-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin op = 174-176 °C.

II. példa

6-klór-5~(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolin

a) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-metanol

0,5 g (0,00122 mól) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β30

-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert feloldunk 13 ml toluolban.

A -75 °C-ra hűtött oldathoz lassan, argonatmoszféra alatt 2,3 ml 1,2 mólos diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatot csepegtetünk. 10 percig még -75 °C-on keverjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten. Az ismét -75 °C-ra lehűtött reakcióelegyhez lassan 0,9 ml metanolt csepegtetünk, ismét 10 percig keverjük, utána

1,5 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatot csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten még 20 perig keverjük,utána az elegyet ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,09 g (az elméleti érték 20 %-a) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-metanolt kapunk, op = 220-222 °C.

b) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid

1,3 g (0,00354 mól) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-metanolhoz 1,74 g mangán-dioxidot adunk 200 ml di~ klór-metánban argonatmoszférában, és 192 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A mangán-dioxidot leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,96 g (az elméleti érték 74 %-a) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehidet nyerünk, op = 248-250 °C.

c) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid-oxim

0,75 g (0,002 mól) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin- 3 -karbaldehidet 0,18 g (0,0026 mól) hidroxilamin-hidrokloriddal 19 ml piridinben egy órán keresztül 105 °C-on melegítünk. A bepárlási maradékból, etanolból történő átkristályosítás után

0,48 g (az elméleti érték 61%-a) 5 -(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid-oximot kapunk, op = 224-228 °C.

d) 6-klór-5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolin

0,5 g (0,0013 mól) 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid-oximot 25 ml tetrahidrofuránban feliszapolunk, és védőgáz-atmoszférában (argon) 5 ml nátrium hipoklorit-oldatot adunk hozzá. 20 perc múlva vékonyréteg kromatográfiával már nem mutatható ki kiindulási anyag. 2,5 óra leforgása alatt 0,7 ml metil-propargil-étert csepegtetünk hozzá, ezután az elegyet még egy óráig keverjük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, utána ecetészterrel felhígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgélen kromatografáljuk és etanol/éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,031 g (az elméleti érték 5 %-a) 6-klór-5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil) -3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolint kapunk op = 198-200 °C.

12. példa

6-klór-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-me- til-izoxazol-3-il)-β-karbolin és 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolin

a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid-oxim

Az előállítás 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észterből történik alkoholon és aldehiden át, mint az az 5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-kar• · • ·«»· » «··· · ··· · ···· · ···»

- 32 baldehid-oxim esetében leírtuk, op = 209-212 °C.

b) 6-klór-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolin és 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5~metoxi-metil-izoxazol~3-il)-β-karbolin

1,06 g (0,0028 mól) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbaldehid-oximhoz 25 ml tetrahidrofuránban 35 °C-on argonatmoszférában 10 ml nátrium-hipoklorit-oldatot adunk. 20 perc múlva már nem mutatható ki vékonyréteg kromatográfiával kiindulási anyag. Szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,32 ml (0,004 mól) metil-propargil-étert és még 3 óra hosszat keverjük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, utána ecetészterrel felhígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen 2 rész tetrahidrofurán és 1 rész toluol elegyével kromatográfiásan elválasztjuk. Ezután egy olyan frakciót izolálunk, melyet diklórmetán/ciklohexán elegyből átkristályosítunk, így 0,1 g (az elméleti érték 8 %-a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolint kapunk, op= 178-180 °C.

Egy lassabban lefutó frakcióból 0,06 g (az elméleti érték 5 %-a) 6-klór-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-3-(5-metoximetil-izoxazol-3-il)-β-karbolint kapunk, op = 238-240 °C (etanolból).

13. példa

5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxl-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

a) 2-nitro-3-hidroxi-5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észter g (0,034 mól) metoxi-etoxi-acetaldehid 20 ml etanolos • ·

oldatához jéghűtés közben 4,5 g (0,034 mól) nitro-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk. Az elegyet egy órán át hűtés közben keverjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

Az oldatot bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük. Ezt az oldatot először vízzel, majd nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal, végül mégegyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,5 g (az elméleti érték 53 %-a) 2-nitro-3~hidroxi-5,8-dioxa-pelargonsavetil-észter marad vissza világossárga folyadék formájában.

b) 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-2-nitro~5,8-dioxa-

-pelargonsav-etil-észter

0,5 g (0,0021 mól) 4-(2-klór-benzil)-indolt 2 ml toluol és

1.3 ml ecetsav elegyében 2 g (0,008 mól) 2-nitro-3-hidroxi-5,8dioxa-pelargonsav-etil-észterrel argonatmoszférában 4 órán át főzünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot ecetészterben oldjuk, nátrium-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk 1:1 arányú ciklohexán/ecetésztér eleggyel.

0,59 g (az elméleti érték 69 %-a) 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-2-nitro-5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észtert nyerünk.

c) 2-amino-3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észtér

A 8b. példában leírt eljárás szerint 17 g 3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-2-nitro-5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észterből

13.3 g (az elméleti érték 85 %-a) 2-amino-3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]-5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észtert kapunk.

d) 1,2,3,4-tetrahidro-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi34

-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észter.

A 8c. példában leírt eljárás szerint 2-amino-3-[4-(2-klór-benzil)-indol-3-il]- 5,8-dioxa-pelargonsav-etil-észtérből 1,2,3,4-tetrahidro-5 -(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk.

e) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-6-karbolin-3-

-karbonsav-etil-észter

A 8d. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a vegyületet 1,2,3,4-tetrahidro-5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észtérből.

f) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-

-karbonsav-izopropil-észter

5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3 -karbonsav-etil-észter átészterezését izopropil-észterré a

9. példában leírt eljárás szerint végezzük. Az 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter hozam 62 %, op = 145-146 °C (ecetészter).

14, példa

5-(2-klór-benzil)-3-(ciklopropil-karbonil)-4-(metoxi-etoximetil) -β-karbolin

a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav

A savat megkapjuk 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 2 n nátronlúggal forró etanolban végzett elszappanosításával.

b) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3 35

-karbonsav-imidazolid

1,5 g (0,0022 mól) imidazolt 20 ml tetrahidrofuránban 0,4 ml (0,0054 mól) tionil-kloriddal - 5 ml tetrahidrofuránban oldva elegyítünk. A csapadékot leszívatjuk, a szűrletet 0,693 g (0,00163 mól) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin- 3 -karbonsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ecetészterben oldjuk, az oldatot imidazolmentesre mossuk. Bepárlás után 0,55 g (az elméleti érték 71 %-a) 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolín-3-karbonsav-imidazolid marad vissza.

c) 5- (klór-benzil) -3-ciklopropil-karbonil-(4-metoxi-etoxi-

-me ti 1}-β-karbolin

Egy 0,153 g magnéziumból és 0,764 g ciklopropil-bromidból ml tetrahidrofuránnal előállított ciklopropil-magnézium-bromid-oldathoz argonatmoszféra alatt -10 °C-on 0,5 g 5-(2-klór-benzil)-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-imidazolín-oldatot csepegtetünk. Egy tiszta oldat keletkezik, amit jeges vízzel elbontunk és a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket Kieselgélen toluol:ecetészter 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk, ecetészterből· átkristályosítjuk, így 0,15 g (az elméleti érték 32 %-a) 5-(2-klór-benzil)- 3-ciklopropil-karbonil-4-(metoxi-etoxi-metil)-β-karbonílt nyerünk, op = 158-160 °C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint izomerjeik és savaddíciós sóik, ahol

R^a jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport vagy heteroarilcsoport, melyek egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal,

X jelentése ^-(CH₂)_n- vagy ~C=C- csoport,

R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_m~0-(CH₂)_p-R általános képletű csoport, és

R² jelentése -CO₂-(1~6 szénatomos alkil)-csoport,

CO-R² általános képletű csoport, -COOH csoport vagy (a) általános képletű csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 1 vagy 2 p értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált monociklusos vagy biciklusos 6-12 szénatomos arilcsoport,

R^a és R*³ jelentése azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2O-(1~4 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, és

R^c és jelentése hidrogénatom vagy jelentésük együttvéve vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy

R³ jelentése -COOC₂H₅ csoporttól eltérő, ha és R⁴ jelentése hidrogénatom és -X-R^A jelentése

6-helyzetű fenetinilcsoport, 5-helyzetű fenilcsoport vagy 5-helyzetű benzilcsoport és ha R^ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése metilcsoport és -X-R^A jelentése benzilcsoport, fenilcsoport vagy 6-helyzetű fenetilcsoport, és ha R^ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése metoxi-metil-csoport és -X-R^A jelentése 5-helyzetű benzilcsoport.
2. 5-(2-tienil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter;

5- (3-piridil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsavizopropil-észter;

6- (4-klór-fenil-etinil)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter;

6-(4-ciklopentil-etil)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav- izopropil-észtér;

5-(4-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-S~karbolin-3~karbonsav-izopropil-észtér;
3-benzoil-5~(2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin;

5- (2-klór-benzil)-4-(metoxi-metil)-B-karbolin-3-(5-metoxi-metil-izoxazol-3-il)-β-karbolin;

6- (2-piridil-etil)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter;

5-(2-klór-benzil)-3-(ciklopropil-karbonil)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin.

3. Az 1. és 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, ahol R^a, X, R³ , R⁴ és R^ jelentése az 1. i- génypontban megadott, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben

R³, R⁴ és R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott ,

R^ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és

R³ jelentése kilépő csoport, nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében egy (III) általános képletű fémorganikus vegyülettel - melyben

R^a jelentése a tárgyi körben megadott,

Me jelentése fématom,

X jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy R^A és r értéke 1, 2 vagy 3 reagáltatunk, vagy »

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, melyben R³ , R⁴, R® és R⁹ jelentése a fenti, nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében halogén-R^A általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületet, melyben

R^A, X és R⁶ jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű azadiénnel - melyben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R³, R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, dehidrálunk, vagy

e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R⁴, R^ és R⁹ jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel - melyben R^a, R^, r^c és R¹³ jelentése a fenti - ciklizálunk és adott esetben halogénezünk, vagy

f) valamely (X) általános képletű vegyületet, melyben R^A, X, R⁴, R⁶ és R⁹ jelentése a fenti, és Z jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy reaktív savszármazék, reagáltatunk egy fémorganikus vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben R³ jelentése -CO-R² általános képletű csoport és a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben oxidáljuk, valamint kívánt esetben ezt követően az R⁹védőcsoportot lehasítjuk, vagy a -OC- kötést redukáljuk, vagy egy olyan R³ szubsztituenst, melynek jelentése -CC>2^_(16 szénatomos alkil)-csoport átészterezünk vagy elszappanosítunk, vagy az izomereket elválasztjuk vagy savaddíciós sót képzünk.
5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és savad • · · · díciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol az (I) általános képletben R^A, X, , R⁴ és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.