NO176356B

NO176356B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser

Info

Publication number: NO176356B
Application number: NO900306A
Authority: NO
Inventors: Youichi Shiokawa; Atsushi Akahane; Hirohito Katayama; Takafumi Mitsunaga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-22
Publication date: 1994-12-12
Also published as: DE69030206T2; HUT53368A; RU2007403C1; EP0379979B1; ZA90200B; FI96205B; PT92935A; AU628913B2; HU900228D0; PT92935B; UA43821C2; CN1031570C; FI900307A0; GB8901423D0; JPH0794454B2; JPH02243689A; IL93050A; PH30968A; CA2008263A1; AU4869690A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive nye pyrazolopyridin-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.

De nye pyrazolopyridinforbindelsene og farmasøytisk akseptable salter derav er adenosinantagonister og har forskjellige farmasøytiske virkninger, så som kognitiv fremmende virkning, analgetisk virkning, lokomotorisk virkning, anti-depressiv virkning, cerebral vasodilaterende virkning,

diuretisk virkning, kardiotonisk virkning, vasodilaterende virkning, øker den renale blodstrøm, gir forbedret lipolysevirkning, hemmet anafylaktisk bronkokonstriktiv virkning og akselererende virkning på insul inf rig j øringen. De er således egnet som psykostimulantia, analgetika, antidepressiva, som middel til forbedring av den cerebrale sirkulasjon, hjelpemiddel ved hjertesvikt, som kardiotonisk middel, antihypertensivt middel, hjelpemiddel ved nedsatt nyrefunksjon, som diuretikum, hjelpemiddel ved ødem, middel mot fedme, antastmatikum, bronkokonstriktor, hjelpemiddel ved apné, ved urinsyregikt, ved hyperurikemi, plutselig spedbarnsdød, som middel til forbedring av

immunosuppresjonsvirkning av adenosin, antidiabetikum eller lignende. De er videre nemmere av blodplateaggregasjon, og er nyttige som middel ved trombose, ved myokardieinfarkt, ved obstruksjon, ved arteriosclerosis obliterans, ved tromboflebitt, ved cerebral inf arkt, ved transient ischeirtisk anfall, ved angina pectoris eller lignende.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe analogifremgangsmåter for fremstilling av de nye

pyrazolopyridinforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som kan benyttes som angitt ovenfor.

De nye pyrazolopyridinf orbindelsene som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen har den etterfølgende formel (I) .

hvor R<1> fenyl og

R<2> er pyridazinyl som kan ha en egnet sustituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen,, karboksy(lavere)alkenyl, di (lavere)alkylamino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere)alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl ;

tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso;

pyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso;

pyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl;

dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl;

tetrahydropyridyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso;

pyrazolyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller imidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert.

Forbindelsene (I) eller salter derav, kan fremstilles som beskrevet i det følgende.

1) (Prosess 1) En forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl,

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R<2>a er pyradizin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy(lavere)alkenyl, di(lavere)-

alkylamino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyridazin med okso som kan ha 1 eller 2

egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl,

karboksy (lavere) alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) -

alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbamoyl (lavere) alkyl, halogen, okse og lavere alkoksykarbonyl;

tetrahydropyridazin med okso som kan ha 1 eller 2

egnede substituent (er) valgt fra karboksy (lavere)-

alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og okso;

pyrimidin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyrimidin med okso som kan ha 1 eller 2

egnede substituent (er) valgt fra gruppen bestående av lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso;

pyridin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl;

dihydropyridin med okso som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og laver alkanoyl;

tetrahydropyridin med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra karboksy(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso;

pyrazol med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)-alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller

imidazotiadiazol med okso som kan være lavere alkyl-substituert,

eller et salt derav.

2) (Prosess 2) En forbindelse med formelen:

hvor R^- er fenyl,

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R^b er pyridazin som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di(lavere)alkylamino, halogen og lavere

alkoksy;

dihydropyridazin som kan ha en eller to egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di-(lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl(lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl;

pyrimidin som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyrimidin som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso;

pyridin som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl;

dihydropyridin som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og • lavere alkanoyl; pyrazol som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl og hydroksy; eller

imidazotiadiazol som kan være lavere alkyl

substituert,

eller et salt derav, for å danne en forbindelse med formelen:

hvor RI er fenyl/

R<3> er lavere alkoksykarbonyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di (lavere) - alkylamino, halogen og lavere alkoksy;

tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl, N,N-di(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl;

dihydropyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy;

tetrahydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 substituent(er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl og okso;

dihydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanolyl ;

tetrahydropyridyl som kan. ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl;

dihydropyrazolyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-

(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller dihydroimidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert,

eller et salt derav.

3) (Prosess 6) En forbindelse med formel

hvor R<1> er fenyl,

eller et salt derav, underkastes en reaksjon som fører til dannelse av en pyridazinongruppe, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

4) (Prosess 7) En forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl, og

X er en utgående gruppe,

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

5) (Prosess 8) Omsetning av en forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:

eller et reaktivt derivat av metylgruppen,

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

6) (Prosess 9) En forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl,

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

7) (Prosess 10) En forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl, og

R<5> er beskyttet karboksy, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

8) (Prosess 11) En forbindelse med formel

hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, med en forbindelse- med formel:

hvor R<6> er lavere alkyl,

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel

hvor R<1> og R<6> hver er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

9) (Prosess 12) En forbindelse med formel: hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

10) (Prosess 13) En forbindelse med formel: hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:

hvor R<7> er hydrogen eller lavere alkyl,

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> og R<7> hver er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

11) (Prosess 14) Omsetning av en forbindelse med formel:

hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med

formel:

hvor R<8> er hydrogen, lavere alkyl eller amino,

eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1> og R<8> hver er som definert ovenfor,

eller et salt derav.

12) (Prosess 23) En forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl,

eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel:

hvor R<9> er lavere alkyl, og

R<10> er beskyttet karboksy,

og med ammoniakk, for å gi en forbindelse med formel:

hvor R<1>, R9 og R<10> hver er som definert ovenfor,

eller et salt derav,

og eventuelt underkastes en fremstilt forbindelse med formel I en av følgende reaksjoner:

i) (Prosess 3) en forbindelse med formelen:

hvor R<1>, R3 og gruppen med formelen:

hver er som angitt for alternativ 2) ,

eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne lavere alkoksykarbonyl, for å danne en forbindelse .med

formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R2C er pyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl som har hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di (lavere) alkylamino, halogen og lavere alkoksy;

dihydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di-(lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl(lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl;

pyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino halogen og lavere alkoksy;

dihydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso;

dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl;

pyrazolyl som kan ha 1 til 2 egnede substituent (er)

valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og hydroksy;

eller

imidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert eller et salt derav, eller ii) (Prosess 4) En forbindelse med formelen;

hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl,

karboksy(lavere)alkyl, lavere

alkoksykarbonyl(lavere)alkyl,

karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) - alkylkarbamoyl(lavere)alkyl,

piperidinokarbonyl(lavere)alkyl, halogen, okso

og lavere alkoksykarbonyl,

eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for innføring av lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N, N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) - alkyl, eller piperidinokarbonyl(lavere)alkyl,

for å danne en forbindelse med formelen:

hvor R<1> og gruppen med formelen:

hver er som angitt for dette alternativ, og R<4>a er lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl, lavere alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl,

eller piperidinokarbonyl (lavere) alkyl,

eller et salt derav, eller

iii) (Prosess 5) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen:

er tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere)alkyl og okso; eller tetrahydropyridyl som kan ha en egnet substituent

valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso;

eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for innføring av karboksy (lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl,

for å danne en forbindelse med formelen:

hvor R<1> og gruppen med formelen: hver er som angitt i dette alternativ, og R<4>b er karboksy(lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller iv) (Prosess 4) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyrimidinyl som har en egnet substituent valgt fra lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og

okso;

eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for innføring av en lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl,

for å danne en forbindelse med formelen:

hvor R<1> og gruppen med formelen: hver er som angitt i dette alternativ, og R<4>C er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, eller et salt derav, eller v) (Prosess 4) en forbindelse med formelen: hvor Rx er fenyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyridyl som kan ha 1 til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller pyrazolyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for innføring av lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl eller lavere

alkoksykarbonyl(lavere)alkyl,

for å danne en forbindelse med formelen:

hvor R<1> og gruppen med formelen:

hver er som angitt i dette alternativ, og R4 3 er lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl,

eller et salt derav, eller

vi) (Prosess 5) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl-(lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl-(lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og okso;

tetrahydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og' okso;

dihydropyridyl som kan ha 1 til 3 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller

pyrazolyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; og R<4>e er lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl,

eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttende gruppe(r), for å danne en forbindelse med formel:

hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent

valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl,

N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy(lavere)alkyl og okso ;

tetrahydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl og okso;

dihydropyridyl som kan ha 1 til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller pyrazolyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl og hydroksy, og

R<4>f er karboksy(lavere)alkyl,

eller et salt derav, eller

vii) (Prosess 15) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl,

R<2>3 er dihydropyridyl med cyano, som kan ha 1 til 3

egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere

alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy,

lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl;

eller et salt derav, underkastes hydrolyse av cyanogruppen, for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R1 er fenyl,

R<2>e er dihydropyridyl med karboksy, som kan ha 1 til 3

egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere) alkyl, okso, karboksy,

lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller et salt derav, eller

viii) (Prosess 16) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>e er som angitt i omdannelse vii),

eller et salt derav, underkastes en karboksy gruppe-f jernende reaksjon for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R2 f er dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere

alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, lavere

alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller et salt derav, eller

ix) (Prosess 17) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl,

R<4>g er karboksy(lavere)alkyl.

gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl, N,N-di(lavere)alkylkarbamoyl (lavere)alkyl, piperidino(lavere)alkyl,

halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl,

eller et salt derav, underkastes en amideringsreaksjon, for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen:

er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere alkyl, karbamoyl-(lavere) alkyl, N,N-di (lavere)-alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl-(lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; og

R<4>^ er karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere)alkyl eller

piperidinokarbonyl (lavere) alkyl,

eller et salt derav, eller

x) (Prosess 18) en forbindelse med formelen:

hvor R1 er fenyl, og

R<2>g er pyrimidinyl med amino,

eller et salt derav, underkastes en- reaksjon for å omdanne aminogruppen til en oksogruppe, for å gi en forbindelse med

formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>h er dihydropyrimidinyl med okso, eller et salt derav, eller

xi) (Prosess 19) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R2j_ er dihydropyridazinyl med okso;

tetrahydropyridazinyl med okso, som kan ha en egnet substituent valgt fra karboksy(lavere)alkyl og lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl;

dihydropyrimidinyl med okso; eller

dihydropyridyl med okso,

eller et salt derav,

underkastes en halogeneringsreaksjon,

for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>j er pyridazinyl med halogen;

dihydropyridazinyl med halogen, som kan ha en egnet substituent valgt fra karboksy(lavere)alkyl og lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl;

pyrimidinyl med halogen; eller

pyridyl med halogen,

eller et salt derav, eller

xii) (Prosess 20) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>^ er pyridazinyl med halogen,

eller et salt derav,

omsettes med di (lavere) alkylamin, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>^ er pyridazinyl med di (lavere) alkylamino , eller et salt derav, eller

xiii) (Prosess 21) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>m er pyridazinyl med halogen,

pyrimidinyl med halogen, eller

pyridyl med halogen,

eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å overføre halogen til lavere alkoksy,

for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>n er pyridazinyl med lavere alkoksy,

pyrimidinyl med lavere alkoksy, eller

pyridyl med lavere alkoksy,

eller et salt derav, eller

xiv) (prosess 22) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>0 er pyridazinyl med lavere alkoksy,

pyrimidinyl med lavere alkoksy, eller

pyridyl med lavere alkoksy,

eller et salt derav,

underkastes en reaksjon for omdannelse av lavere alkoksy til okso, for å gi en forbindelse med formelen:

hvor R<1> er fenyl, og

R<2>p er dihydropyridazinyl med okso,

dihydropyrimidinyl med okso, eller

dihydropyridyl med okso,

eller et salt derav.

En særlig foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er 3- [2-(3-karboksypropyl)-3-okso-2, 3-dihydropyridazin-6-yl ] -2-fenylpyrazolo [1,5-a]pyridin.

Blant utgangs forbindelsene er forbindelsene (VI), (X), (XII) og (XV) nye, og de kan fremstilles i henhold til de fremgangsmåter som senere i beskrivelsen er beskrevet under Fremstillinger, eller etter lignende metoder.

Egnede farmasøytisk akseptable salter av de nye forbindelser (I) er de konvensjonelle og innbefatter et metallsalt, så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.) , et ammoniumsalt, salter av en organisk base (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiamin-salt, etc), et salt av en organisk syre (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, fumarat, metansulfonat, obenzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc.)/ salt av en uorganisk syre (f. eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende.

I foreliggende beskrivelse er egnede eksempler og illustrasjoner av de ulike definisjoner som faller inn under oppfinnelsens ramme, forklart i detalj som følger.

Uttrykket "lavere" skal bety 1 til 6 karbonatomer om ikke annet er angitt.

Hensiktsmessig kan "en utgående gruppe" innbefatte di-(lavere)alkylamino (f.eks. dimetylamino, dietylamino, N-etyl-propylamino, dibutylamino, N-pentylheksylamino, etc), lavere alkoksy som angitt ovenfor, halogen som angitt ovenfor, lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc), acyloksy så som lavere alkanoyloksy (f.eks. acetoksy, etc), sulfonyloksy (f.eks. mesyloksy, tosyloksy, etc) eller lignende.

Fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av den ønskede forbindelse (I) er utførlig forklart i det følgende.

Prosess 1

Den ønskede forbindelse (I) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav, med forbindelse (III) eller et salt derav.

Passende salt av forbindelse (II) kan være et syreaddisjonssalt som eksemplifisert for forbindelse (I) .

Passende salt av forbindelse (III) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som eddiksyre, benzen, pyridin eller et annet oppløsnings-middel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en syre så som svovelsyre, saltsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og omsetningen utføres vanligvis under oppvarming.

Prosess 2

Den ønskede forbindelse (Ia) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (II) eller et salt derav, med forbindelse (IV) eller et salt derav.

Passende salt av forbindelse (Ia) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Passende salt av forbindelse (IV) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

I denne reaksjon kan gruppen R<3> (dvs. en lavere alkoksykarbonyl) innføres i forbindelsen (IV) under omsetningen ved å utføre reaksjonen i nærvær av et acyleringsmiddel så som lavere alkylhalogenformiat (f.eks. metylklorformiat, etylklorformiat, etc), syrehalogenid (f.eks. acetylklorid, propionylbromid, etc).

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimetyl-formamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Det tilfelle hvor gruppen R<3> fjernes under omsetningen, isolasjonstrinnet eller rensetrinnet, omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

Prosess 3

Den ønskede forbindelse (Ib) eller et salt derav, kan fremstilles ved at en acylgruppe fjernes fra forbindelse (Ia) eller et salt derav.

Passende salt av forbindelse (Ib) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Fjerningsreaksjonen kan herunder utføres under dehydro-generingsbetingelser (f.eks. kalium-t-butoksyd i t-butanol, manganoksyd i kloroform, etc), konvensjonelle hydrolyse-betingelser [f. eks. alkalimetallhydroksyd (f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc] i alkohol (f. eks. metanol,

etanol, etc.) og vann; eller lignende.

Reaks j onsbetingelsene avgjøres av hvilken type forbindelse (Ia) som benyttes.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Prosess 4

Den ønskede forbindelse (Id) eller et salt derav, kan fremstilles ved at det i forbindelse (Ic) eller et salt derav, innføres lavere alkyl som kan ha én eller flere passende substituenter.

Passende salt av forbindelse (Id) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Innføringsreaksjonen kan herunder foretas ved å omsette forbindelse (Ic) eller et salt derav, med et reagens for innføring av lavere alkyl som kan ha én eller flere passende substituenter.

Passende reagenser for innføring av lavere alkyl som kan ha én eller flere passende substituenter, kan innbefatte en forbindelse med formel:

[hvor R4 er lavere alkyl som kan ha én eller flere passende substituenter som definert ovenfor, og X er en utgående gruppe så som acyloksy [f.eks. lavere alkanoyloksy (f.eks. formyl-oksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, pivaloyloksy, heksanoyloksy, etc), sulfonyloksy (f.eks. mesyloksy, tosyloksy, etc), etc] halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod) eller lignende]; acyl(lavere)alken hvor dobbeltbindingen er nabostilt til acylgruppen så som akrylsyre og dens derivat (f.eks. metylakrylat, etylakrylat, etc), krotonsyre og dens derivat (f.eks. metylkrotonat, etylkrotonat, etc); og lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, kloroform, metylenklorid, N,N-dimetylformamid, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en kondensasjons-katalysator (f.eks. trimetylbenzylammoniumhydroksyd, etc).

Prosess 5

Den ønskede forbindelse (If) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (le) eller et salt derav befris for den karboksy-beskyttende gruppe.

Passende salter av forbindelsene (le) og (If) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder så som hydrolyse eller lignende.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, inkludert Lewis-syrer.

Passende baser kan innbefatte en organisk base og en uorganisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], et hydroksyd eller karbonat eller bikarbonat derav, trialkyl-amin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo [4.3.0] -non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2 .2.2] oktan, 1, 8-diazabicyklo[5.4 . 0]undek-7-en eller lignende.

Passende syrer kan innbefatte en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] og en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc.].

Eliminasjonen ved bruk av en Lewis-syre så som trihalo-geneddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende, utføres fortrinnsvis i nærvær av kation-oppfangende midler [f.eks. anisol, fenol, etc].

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. En flytende base eller syre kan også benyttes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.

Prosess 6

Den ønskede forbindelse (lg) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (V) eller et salt derav, underkastes en pyridazinon-ringdannelse.

Passende salter av forbindelsene (lg) og (V) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan herunder for eksempel utføres ved omsetning av forbindelse (V) eller et salt derav, med glyoksalsyre eller et reaktivt derivat eller et salt derav, og hydrazin eller et salt derav.

Et passende salt av glyoksalsyre kan være et salt med en base som eksemplifisert for forbindelse (I) .

Et passende salt av hydrazin kan være et syreaddisjonssalt som eksemplifisert for forbindelse (I) .

Passende reaktive derivater av glyoksalsyre kan være de som konvensjonelt benyttes på området, så som en aktivert ester derav.

Reaksjonen kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen utføres vanligvis under oppvarming.

Prosess 7

Den ønskede forbindelse (Ih) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (VI) eller et salt derav, med forbindelse (VII) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Ih), (VI) og (VII) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan for eksempel utføres etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15.

Prosess 8

Den ønskede forbindelse (li) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (VIII) eller et salt derav, med forbindelse (IX) eller et reaktivt derivat av metylgruppen eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (li), (VIII) og (IX) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 16.

Passende reaktive derivater av metylgruppen i forbindelse (IX) kan være pyridiniumderivatet eller lignende.

Prosess 9

Den ønskede forbindelse (Ij) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (X) eller et salt derav, med forbindelse (XI) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Ij), (X) og (XI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17.

Prosess 10

Den ønskede forbindelse (Ik) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XII) eller et salt derav, med forbindelse (XI) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Ik) , (XII) og (XI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18.

Prosess li

Den ønskede forbindelse (II) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XIII) eller et salt derav, med forbindelse (XIV) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (II) , (XIII) og (XIV) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19.

Prosess 12

Den ønskede forbindelse (Im) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XV) eller et salt derav, med forbindelse (XVI) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Im), (XV) og (XVI) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20.

Prosess 13

Den ønskede forbindelse (In) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XV) eller et salt derav, med forbindelse (XVII) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (In), (XV) og (XVII) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 21.

Prosess 14

Den ønskede forbindelse (Io) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XV) eller et salt derav, med forbindelse (XVIII) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Io), (XV) og (XVIII) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23.

Prosess 15

Den ønskede forbindelse (Iq) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (lp) eller et salt derav, underkastes hydrolyse av cyanogruppen.

Passende salter av forbindelsene (lp) og (Iq), kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Hydrolysereaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som forklart under Prosess 5.

Prosess 16

Den ønskede forbindelse (Ir) eller et salt derav, kan fremstilles ved fjerning av karboksygruppen i forbindelse (Iq) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Iq) og (Ir) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 45.

Prosess 17

Den ønskede forbindelse (Is) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (If) eller et salt derav, underkastes en amideringsreaksjon.

Passende salter av forbindelsene (If) og (Is) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres ved omsetning av forbindelse (If) eller et salt derav, med et amideringsreagens så som ammoniakk, di(lavere)alkylamin hvor to lavere alkylgrupper kan være knyttet sammen for å danne en 3- til 6-leddet ring (f.eks. dimetylamin, N-butyl-N-metyletylamin, dietylamin, dipropylamin, N-butyl-t-butylamin, dipentylamin, N-pentylheksylamin, aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperidin, etc.) eller lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. De konvensjonelle oppløsningsmidlene kan også benyttes i en blanding med vann.

Når forbindelse (If) benyttes i fri syreform eller i saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksyl— karbodiimid; eller lignende.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallkarbonat, alkalimetallbikarbonat, tri (lavere)alkylamin (f.eks. trietylamin, etc), pyridin, N- (lavere) alkylmorf olin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin, eller lignende.

Prosess 18

Den ønskede forbindelse (lu) eller et salt derav, kan fremstilles ved at aminogruppen i forbindelse (It) eller et salt derav, omdannes til en oksogruppe.

Passende salter av forbindelsene (It) og (lu) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 52.

Prosess 19

Den ønskede forbindelse (Iv) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (lu) eller et salt derav, befris for karboksygruppen.

Passende salter av forbindelsene (lu) og (Iv) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 54.

Prosess 2 0

Den ønskede forbindelse (Iw) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (Iv) eller et salt derav, med forbindelse (XIX) eller et salt derav.

Passende salter av forbindelsene (Iv) og (Iw) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Passende salter av forbindelse (XIX) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I).

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 57.

Prosess 21

Den ønskede forbindelse (lx) eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (Iv) eller et salt derav, en omdannelse av halogen til lavere alkoksy.

Passende salter av forbindelsene (Iv) og (lx) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 58.

Prosess 22

Den ønskede forbindelse (lu) eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (lx) eller et salt derav, en omdannelsesreaksjon av lavere alkoksy til en oksogruppe.

Passende salter av forbindelsene (lu) og (lx) kan være de som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 62.

Prosess 2 3

Den ønskede forbindelse (ly) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XX) eller et salt derav, med forbindelse (XXI) og ammoniakk.

Passende salter av forbindelsene (ly) og (XX) kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelse (I) .

Reaksjonen kan utføres for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 99.

Forbindelse (I) og salter derav har forskjellige nyttige egenskaper som omtalt tidligere.

Forbindelse (I) og salter derav er lett oppløselige i vann, og er således gunstige ved fremstillingen av av farma-søytiske preparater.

For å illustrere anvendeligheten av forbindelsene (I) er resultatene ved måling av diuretisk aktivitet av representative forbindelser vist i det følgende.

Test på diuretisk aktivitet fl)

1. Testforbindelse

3-[2 - (2-karboksyetyl) -3-okso-2 , 3-dihydropyridazin-6-yl] - 2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a] pyridin

2. Testmetode

6 uker gamle hannrotter av JCL:SD-stamme med en vekt på ca. 200 g ble benyttet etter fasting i 18 timer. Umiddelbart etter oral dosering med testforbindelsen suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC), ble dyrene oralt gitt 20 ml/kg fysiologisk saltoppløsning. Rottene ble anbragt i grupper på 3 i bur for studier av metabolisme. Urinen ble oppsamlet i 3 timer. Urinelektrolytt (Na<+>) ble målt med et Stat/Ion<R> System (Technicon) . Undersøkelsene ble utført på 3 grupper med 3 dyr i hver gruppe.

3. Testresultat

Verdiene for urinelektrolytt (Na<+>) (%, kontroll=100%) er vist i den følgende tabell.

Test på diuretisk aktivitet ( 2)

1. Testforbindelse

Natriumsalt av 3-[2-(3-karboksypropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin

2. Testmetode

6 uker gamle hannrotter av JCL: SD-stamme med en vekt på ca. 200 g ble benyttet etter fasting i 18 timer. Umiddelbart etter oral dosering med testforbindelsen suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC), ble dyrene oralt gitt 20 ml/kg fysiologisk saltoppløsning. Rottene ble anbragt i grupper på 3 dyr i bur for studier av metabolisme. Urinen ble oppsamlet i 6 timer. Urinelektrolytt (Na<+>) ble målt med et Stat/Ion<R> System (Technicon). Undersøkelsene ble utført på 3 grupper med 3 dyr j hver.

3. Testresultat

ED100-verdi (mg/kg) var som følger.

ED100<=> 0,31

Ved terapeutisk administrasjon benyttes forbindelse (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater som inneholder den nevnte forbindelse som virkestoff, i blanding med farmasøytisk akseptable bæremidler så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff som er egnet for oral, parenteral oc utvendig administrasjon.

De farmasøytiske preparatene kan være i fast form så som

tabletter, granulater, pulvere eller kapsler, eller i flytende form som oppløsning, suspensjon, sirup, emulsjon, saft og lignende.

Om nødvendig, kan preparatene ovenfor tilsettes hjelpestoff er, . stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre vanlig brukte tilsetningsstoffer så som laktose, sitronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, sukrose, maisstivelse, talk, gelatin, agar, pektin, jordn.øttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.

Doseringen av forbindelse (I) kan variere avhengig av pasientens alder, tilstand og sykdom og av hvilken forbindelse (I) som benyttes, etc. I alminnelighet utgjør døgndosen mellom 1 mg og ca. 1000 mg, eventuelt mer. En gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg av den ønskede forbindelse (I) fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes som et diuretisk og antihypertensivt middel.

De følgende eksempler er gitt for å gi en mer detaljert belysning av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Etylklorformiat (3,38 g) ble dråpevis tilsatt under omrøring til en oppløsning av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,54 g) og pyridazin (5,00 g) i metylenklorid (5,0 ml) ved 10°C. Etter omrøring ved 10°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen helt over i is-vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (150 g) med en blanding av kloroform og n-heksan (1:1) som eluent. Fraksjoner som inneholdt hovedproduktet [forbindelse (A)] ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(l-etoksykarbonyl-l,4-dihydropyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,42 g) .

Smp. : 173-174°C

IR (Nujol): 1740, 1700, 1670, 1635, 1615 cm-i.

NMR (CDC13, 5): 1,40 (3H, t, J=7,0Hz), 4,43 (2H, q, J=7,0Hz), 4,48-4,70 (IH, m), 5,03 (IH, dt, J=8,5Hz og 3,0Hz), 6,67-7,82 (10H, m), 8,50 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz).

Fraksjoner inneholdende biprodukt [forbindelse (B)] ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(2-etoksykarbonyl-2,3-dihydropyridazin-3-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,39 g).

Smp. : 150-152°C.

IR (Nujol): 1720, 1635 cnr<*.>

NMR (CDCI3, 5): 1,16 (3H, t, J=7,0Hz), 4,18 (2H, q, J=7,0Hz), 5,67-7,95 (12H, m), 8,48 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz).

Eksempel 2

Luft ble boblet inn i en blanding av 3-(l-etoksykarbonyl-1,4-dihydropyr idaz in- 4-y 1) - 2- f enylpyrazolo [ 1,5 -a ] pyr idin (1,12 g) og kalium-tert-butoksyd (1,81 g) i tert-butanol (25 ml) ved 50°C i 10 minutter.

tert-butanol ble fordampet i vakuum, hvorpå is-vann

(50 ml) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med kloroform (30 ml, 3 ganger). De kombinerte ekstraktene ble

vasket med mettet oppløsning av natriumklorid (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet tii tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) med kloroform som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(pyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,35 g).

Smp.: 204-205°C

IR (Nujol): 1630, 1580, 1515 cnr<*>.

NMR (DMSO-d6, 6): 6,97-8,00 (9H, m), 8,85 (IH, d, J=7,0Hz), 9,03-9,27 (2H, m) .

Analyse beregnet for C17H12N4

C, 74,98; H, 4,44; N, 20,58

Funnet: C, 75,27; H, 4,63; N, 20,38

Eksempel 3

3-(pyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 og 2.

Smp.: 166-167°C.

IR (Nujol): 1630, 1600, 1530 cm"<1>.

NMR (CDC13, 5): 6,83 (IH, dt, J=l,5Hz og 7,0Hz), 7,20-7,83 (9H, m), 8,45-8,83 (3H, m).

Analyse beregnet for C18H13N3

C, 79,68; H, 4,83; N, 15,49

Funnet: C, 80,20, H, 4,86, N, 15,56

Eksempel 4

En blanding av 3-acetyl-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (40,00 g) og glyoksalsyremonohydrat (20,27 g) ble omrørt og oppvarmet, til 100°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i en blanding av etylacetat (220 ml) og vandig natriumhydroksyd (12%; 220 ml). Det vandige lag ble vasket med 100 ml kloroform og deretter surgjort med 10% vandig saltsyre. Dette ble ekstrahert med kloroform (150 ml x 2). Ekstraktene ble kombinert og vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet (39,8 g) oppløst i en vandig oppløsning av ammoniakk (120 ml), hvorpå oppløsningen ble tilsatt hydrazinmonohydrat (42 g). Denne blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-ajpyridin,(14,45 g).

Smp.: 212-214°C.

IR (Nujol): 1660, 1625, 1580, 1510 cm".

NMR (CDC13, 6): 6,87 (IH, d, J=flHz), 7,00 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,08 (IH, d, J=llHz), 7,23-7,73 (6H, m), 7,83

(IH, d, J=8Hz), 7,77 (IH, d, J=7Hz).

Analyse beregnet for C17H12N40

C, 70,82; H, 4,20; N, 19,43

Funnet: C, 70,75; H, 4,83; N, 19,24.

Eksempel 5

En blanding av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,43 g), metylakrylat (1,29 g), 40% metanolisk trimetylbenzylammoniumhydroksyd (0,4 ml) og metanol (2 ml) i kloroform (8 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 40 minutter og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt metylenklorid (30 ml) og vann (30 ml), hvorpå det organiske lag ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og dietyleter for å gi 3-[2-(2-metoksykarbonyletyl) - 3-okso- 2,3 -dihydropyr idaz in- 6 -yl ] -2-f enylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,37 g).

Smp.: 133-133,5°C.

IR (Nujol): 1730, 1660, 1585 cnr<*.>

NMR (CDC13, 6): 2,90 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (3H, s), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 6,70 (IH, d, J=9Hz), 6,87 (IH, t, J=7Hz), 7,00 (IH, d, J=9Hz), 7,17-7,73 (6H, m) , 8,00 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (IH, d, J=7Hz).

MS (M<+>): 374

Analyse beregnet for C2iH18N402

C, 67,37; H, 4,85; N, 14,96

Funnet: C, 67,31; H, 5,35; N, 14,94

Eksempel 6

En blanding av 3-[2-(2-metoksykarbonyletyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,94 g) og 24% vandig natriumhydroksyd (2 ml) i metanol (8 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann (30 ml) og den vandige oppløsningen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med kloroform (25 ml). Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan for å gi 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin (1,24 g).

Smp.: 155,5-156°C.

IR (Nujol); 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 aar<*>.

NMR (CDC13, 5): 2,97 (2H, t, J=7Hz), 4,60 (2H, t, J=7Hz), 6,15-7,00 (IH, bred d), 6,75-7,70 (9H, m), 8,00 (IH, d, J=9Hz), 8,53 (IH, d, J=7Hz).

MS (M<+>): 360

Analyse beregnet for C2oH16N403

C, 66,66; H, 4,47; N, 15,55

Funnet: C, 66,61; H, 4,61; N, 15,50

Eksempel 7

Til en blanding av 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (10,0 g), etanol (100 ml) og vann (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (1,11 g) i en blanding av etanol (40 ml) og vann (15 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer for å gi en klar oppløsning som deretter ble avkjølt. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med 85% etanol (8 ml) og omkrystallisert to ganger fra 83% etanol (48 ml) for å gi krystaller av natriumsaltet av 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3 -dihydropyr idaz in- 6-yl ] - 2 - f enylpyrazolo [ 1,5 -a ] pyr idin (5,13 g).

Smp.: 271-272°C.

IR (Nujol): 3400, 1670, 1610, 1580, 1530 cm"<1.>

NMR (DMS0-d6, 6): 2,45 (2H, t, J=8Hz), 4,29 (2H, t,

J=8HZ), 6,81 (IH, d, J=9Hz), 7,02 (IH, d, J=9Hz), 7,07

(IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,40-7,63 (6H, m), 8,02 (IH, d, J=9Hz), 8,80 (IH, d, J=7Hz).

MS: 360 (M<+>)

Analyse beregnet for C20H15N403Na. 3/2H20 (%)

C, 58,67; H, 4,43; N, 13,69

Funnet: C, 58,49; H, 4,27; N, 13,96.

Fremstilling 1

En blanding av glyoksylsyremonohydrat (3,50 g) og 3-acetyl-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (5,00 g) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og deretter ekstrahert med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd (50 ml). Det vandige lag ble vasket med metylenklorid (totalt 200 ml) og deretter med etylacetat (totalt 200 ml). Den vandige oppløsningen ble justert til pH 4-5 med 10% saltsyre. Den isolerte oljen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble inndampet i vakuum og krystallisert fra metylenklorid for å gi 4-okso-4-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)krotonsyre (0,46 g).

Smp.: 205-206°C.

IR (Nujol): 1690, 1650, 1630, 1500 cm"<1>.

NMR (DMSO-d6, 6): 2,77-3,63 (IH, bred), 6,33 (IH, d, J=16Hz), 6,87 (IH, d, J=16Hz), 7,15 (IH, td, J=7Hz og

1Hz), 7,27-7,73 (6H, m), 8,18 (IH, d, J=9Hz), 8,80 (IH, d, J=7Hz).

MS: 292

Det vandige lag av det siste ekstrakt ble surgjort til pH

1 og ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Det organiske lag ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel med en blanding av metanol og kloroform som eluent for å gi 4-okso-4-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-2-hydroksysmørsyre (0,06 g).

Smp.: 225°C (dekomp.)

IR (Nujol): 3350, 1635, 1600, 1495 cnr<*.>

51

NMR (DMSO-d6, 5): 2,53-3,06 (3H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 7,03 (IH, t, J=7Hz), 7,20-7,70 (6H, m), 8,13 (IH, d, J=9Hz), 8,70 (IH, d, J=7Hz).

MS: 292 (M-18)

Fremstilling 2

En blanding av 4-okso-4-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)krotonsyre (3,61 g), sinkpulver (5,0 g) og eddiksyre (50 ml) ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Sinkpulveret ble frafiltrert og vasket med eddiksyre. Filtrat og vaskevæske ble kombinert og inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (50 ml),

tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 4-okso-4-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)smørsyre (1,65 g).

Smp.: 167-168°C.

IR (Nujol): 1705, 1640, 1620, 1500 cm"<1.>

NMR (DMSO-d6, 6): 3,17-3,87 (4H, m), 7,18 (IH, t, J=7,0Hz), 7,43-7,80 (6H, m), 8,27 (IH, d, J=9,0Hz), 8,85 (IH, d, J=7,0Hz ) .

Analyse beregnet for C17H14N203 (%)

C, 69,37; H, 4,80; N, 9,52

Funnet: C, 69,63; H, 4,51; N, 9,63

Fremstilling 3

Brom (13,86 g) ble under omrøring dråpevis tilsatt til en oppløsning av etyl 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)akrylat (trans-isomer) (25,30 g) i metylenklorid (250 ml) under isavkjøling. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen vasket med en vandig oppløsning av natriumtiosulfat og en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi krystaller av etyl 2,3-dibrom-3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)propionat (26,33 g) . Denne forbindelsen (13,80 g) ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av kaliumhydroksyd (85%, 9,09 g) i 95% etanol (50 ml) ved 70°C. Reaks jonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etanolen ble fordampet i vakuum. Vann ble tilsatt til residuet og blandingen surgjort med konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket for å gi krystaller av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)propiolsyre (3,35 g).

Smp.: >250°C

IR (Nujol): 2200, 1685, 1630 cxu-i.

NMR (DMS0-d6, 5): 7,08-8,43 (8H, m) , 8,93 (IH, d, J=7,5Hz). MS: 262 (M<+>).

Fremstilling 4

3-(2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-yl)propiolsyre (10,33 g) ble tilsatt til en blanding av natriumhydroksyd (3,15 g) og 95% etanol (103 g), hvorpå dimetylsulfat (4,97 g) ble tilsatt til blandingen. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 60-80°C i 3 timer og 20 minutter. Etanolen ble fordampet i vakuum. Vann ble tilsatt til residuet som deretter ble ekstrahert med kloroform (50 ml x 3). De samlede ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi krystaller av metyl 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)propiolat (5,25 g).

Smp.: 145-148°C

IR (Nujol): 2190, 1700, 1630 cirr<1>

NMR (DMSO-d6, 5): 3,78 (3H, s),.7,13 (IH, t, J=6,5Hz), 7,42-8,25 (7H, m), 8,83 (IH, d, J=6,5Hz).

Analyse beregnet for C17H12N202 (%)

C, 73,90; H, 4,38; N, 10,14

Funnet: C, 73,94; H, 4,36; N, 10,17

Fremstilling 5

En blanding av 3-acetyl-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin

(2,36 g), N,N-dimetylf ormamid-dimetylacetal (11,19 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (1,50 g) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble tilsatt vann (30 ml) . Den således oppnådde oppløsning ble ekstrahert med kloroform (30 ml). Det organiske lag ble inndampet. Residuet ble kromatografert på en aluminiumoksyd-kolonne (25 g) under eluering med en blanding av kloroform og n-heksan. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform og n-heksan for å gi 3-(3-N,N-dimetylaminoakryloyl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,90 g) .

Smp.: 102-102,5°C.

IR (Nujol): 1620, 1585, 1540, 1500 cm~.

NMR (CDC13, 6): 2,67 (6H, s); 5,02 (IH, d, J=13Hz), 6,75 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,15-7,79 (6H, m), 8,33 (IH, d, J=8HZ), 8,42 (IH, d, J=7HZ).

MS: 291 (M<+>).

Fremstilling 6

En blanding av 3-acetyl-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (5,40 g), svovelpulver (2,20 g) og morfolin (10,8 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel (80 g) med n-heksan-etylacetat (2:1) som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(2-morfolino-2-tioksoetyl)-2-fenylpyrazolo[l,5 ajpyridin. En omkrys tal lisas jon fra en blanding av etylacetat og 2-propanol ga krystaller (5,50 g).

Smp.: 120-122°C.

IR (Nujol): 1630, 1530 cm"<1>.

NMR (CDC13, 5): 3,05 (2H, t, J=5Hz), 3,28 (2H, t, J=5,0Hz),

3,58 (2H, t, J=5,0Hz), 4,25 (2H, t, J=5,0Hz), 4,53 (2H, s), 6,74 (IH, t, J=7,0Hz), 7,10 (IH, t, J=7,0Hz), 7,35-7,70 (5H, m), 8,05 (IH, d, J=9,0Hz), 8,42 (IH, d, J=7,0Hz). MS: 334 (M<+>), 203.

Analyse beregnet for C19H17N30S (%)

C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45

Funnet: C, 67,87; H, 5,75; N, 12,46.

Fremstilling 7

En blanding av 3-(2-morfolino-2-tioksoetyl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (5,50 g), kaliumhydroksyd (85%, 6,45 g) og vann (44 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 14 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen helt over på is (110 g) og surgjort med 6N saltsyre (pH=2), hvorpå det resulterende bunnfall ble oppsamlet for å gi 2-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)eddiksyre (4,20 g).

Smp.: 202-204°C.

IR (Nujol): 1695, 1635 cm-i.

NMR (DMF-d7, 5): 3,85 (2H, s), 6,90 (IH, t, J=7,5Hz), 7,23 (IH, t, J=7,5Hz), 7,37-8,00 (6H, m) , 8,65 (IH, d, J=7,5Hz). MS: 252 (M<+>), 221, 207.

Fremstilling 8

Fosforoksyklorid (27,6 g) ble dråpevis tilsatt til N,N-dimetylformamid (16,6 ml) i 20 minutter under isavkjøling, hvoretter 2- (2-f enylpyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl) eddiksyre

(9,08 g) ble tilsatt til den således oppnådde oppløsning og reaksjonsblanding omrørt ved 90-100°C i 20 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen helt over på is (20 g). Blandingen ble gjort alkalisk med en 24% vandig oppløsning av natriumhydroksyd (pH=9) og omrørt ved 90°C i 1 time og 20 minutter. Etter avkjøling ble den resulterende blanding ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet og residuet omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropanol for å gi 3-(N,N-dimetylamino)-2-(2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-yl)akrylaldehyd (cis- og trans-blanding) (5,00 g).

Smp.: 154-155°C.

IR (Nujol): 2710, 1590, 1580 cnr<1.>

NMR (CDC13, 6): 2,70 (6H, m) , 6,70 (IH, t, J=7,5Hz), 6,90-7,47 (6H, m), 7,70-7,95 (2H, m), 8,40 (IH, d, J=7,5Hz), 9,19 (IH, s).

MS: 291 (M<+>), 274, 232, 218.

Fremstilling 9

En blanding av 2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-karbaldehyd (15,0 g), rhodanin (9,44 g), natriumacetat (16,6 g) og iseddik (90 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 10 timer. Vann (200 ml) og etylacetat (90 ml) ble tilsatt til reaks jonsblandingen, hvorpå det resulterende bunnfall ble frafiltrert for å gi 5-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)metylenrhodanin (cis- og trans-blanding) (19,8 g).

Smp.: 312-314°C.

IR (Nujol): 1685, 1590 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6, 6): 7,20 (IH, t, J=6,8Hz), 7,51-7,68 (6H, m), 7,98 (IH, s), 7,95 (IH, d, J=8,9Hz), 8,91 (IH, d, J=6,9Hz), 13,6 (IH, bred).

MS: 337 (M<+>), 250, 218.

Analyse beregnet for C^HnNaOSj (%)

C, 60,52; H, 3,29; N, 12,45

Funnet: C, 60,58; H, 3,25; N, 12,38

Fremstilling 10

En blanding av 5-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)metylenrhodanin (13,0 g) og 15% vandig natriumhydroksyd

(50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Reaks jonsblandingen ble tilsatt 10% saltsyre (50 ml) og vann (50 ml) og omrørt i 1 time under isavkjøling. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-(2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl) -2-tioksopropionsyre (7,85 g).

Smp.: 199-201°C.

IR (Nujol): 1690, 1625, 1590, 1570 cm-i.

NMR (DMF-d7, 5): 7,02 (IH, t, J=7,5Hz); 6,8-8,3 (10H, m), 8,68 (IH, d, J=7,5Hz).

MS: 296 (M<+>), 250, 219, 194

Fremstilling 11

En blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-2-tioksopropionsyre (3,74 g), hydroksylamin-hydroklorid (2,63 g), 85% kaliumhydroksyd (2,50 g) og 80% vandig etanol (22,4 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt vann (40 ml) og det resulterende bunnfall frafiltrert. Filtratet ble vasket to ganger med metylenklorid (20 ml), surgjort med 10% vandig saltsyre (pH=2) og ekstrahert to ganger med etylacetat' (20 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (10 ml) og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-2-hydroksyiminopropionsyre (2,60 g).

IR (Nujol): 3400-3000, 1680, 1635 cm"<1>.

NMR (DMF-d7, 5): 4,00 og 4,20 (totalt 2H, begge s), 6,70-8,03 (9H, m), 8,55 (IH, d, J=7,5Hz).

Fremstilling 12

En oppløsning av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-2-hydroksyiminopropionsyre (0,20 g) i eddiksyreanhydrid (1 ml) ble omrørt i 1 time ved 80°C. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt vann (10 ml). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert for å gi 2-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)acetonitril (0,10 g).

Smp.: 111-114°C.

IR (Nujol): 2245, 1630, 1525 cm~.

NMR (CDC13, 5): 3,93 (2H, s), 6,85 (IH, t, J=7,5Hz), 7,24 (IH, t, J=7,5Hz), 7,37-7,78 (6H, m), 8,50 (IH, d, J=7,5Hz). MS: 233, 207.

Fremstilling 13

En blanding av 2-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-acetonitril (0,23 g), 85% natriumhydroksyd (0,33 g) og 80% vandig metanol ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer. Reaks jonsblandingen ble surgjort med 5% saltsyre (pH=l) og bunnfallet frafiltrert for å gi 2-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)eddiksyre (0,23 g) .

Smp.: 197-201°C

IR (Nujol): 1700, 1630 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6, 6): 3,86 (2H, s), 6,88 (IH, t, J=7,5Hz), 7,21 (IH, t, J=7,0Hz), 7,35-7,83 (6H, m) , 8,64 (IH, d, J=7,5Hz), 11,8-12,8 (IH, bred s).

Eksempel 8

Til en blanding av 3-klorpyridazin (0,66 g), 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,12 g) og kloroform (6,6 ml) ble det tilsatt etylklorformiat (1,38 g) under isavkjøling, hvoretter blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble tilsatt metylenklorid (10 ml). Oppløsningen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (10 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske lag ble inndampet i vakuum og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og 2-propanol for å gi 3-(3-klor-l-etoksykarbonyl-l,4-dihydropyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,60 g).

Smp.: 129,5-131,5°C

IR (Nujol): 1715, 1675, 1630 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 4,42 (2H, q, J=7,lHz), 4,80 (IH, dd, J=l,6Hz) og 3,6Hz), 5,00 (IH, dd, J=3,6Hz og 8,2Hz), 6,86 (IH, dt, J=l,4Hz og 6,8Hz), 7,15-7,69 (8H, m), 8,51 (IH, dd, J=l,0Hz og 7,0Hz).

Analyse beregnet for C2oH17ClN402 (%)

C, 63,08; H, 4,50; N, 14,71 Funnet: C, 63,04; H, 4,52; N, 14,50

De følgende forbindelser (Eksempel 9 og 10) ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 8.

Eksempel 9

3- (3-acetyl-l-etoksykarbonyl-l, 4-dihydropyridin-4-yl)-2-f eny lpy raz olo [ 1,5 - a ] pyr idin

Smp.: 151-153°C

IR (Nujol): 1735, 1660, 1610 cm~

NMR (CDC13, 6): 1,32 (3H, t, J=7,5Hz), 2,05 (3H, s), 4,32 (2H, g, J=7,5Hz), 4,84 (IH, d, J=4,0Hz), 5,15 (IH, dd, J=8,0Hz og 4,0Hz), 6,75 (IH, d, J=8,0Hz), 6,80 (IH, t, J=7,5Hz), 7,15 (IH, t, J=7,5Hz), 7,16-7,75 (6H, m) , 7,82 (IH, s), 8,58 (IH, d, J=7,5Hz)

MS: 387 (M<+>), 344, 314, 300, 269, 241

Eksempel 10

3 - (3 -cyano-l-etoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin-4-yl) -2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin

Smp.: 182-183°C

IR (Nujol): 2215, 1740, 1680, 1620 cm"<1>

NMR (CDC13; 6): 1,31 (3H, t, J=7,5Hz), 4,29 (2H, q, J=7,5Hz), 4,75 (IH, m) , 5,14 (IH, dd, J=9,0Hz og 3,0Hz), 6,80 (IH, d, J=9,0Hz), 6,93 (IH, t, J=7,5Hz), 7,27 (IH, t, J=7,5Hz), 7,36-7,70 (7H, m), 8,70 (IH, d, J=7,5Hz) MS: 370 (M<+>), 342, 325, 297, 270

Eksempel 11

Til en blanding av 2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (5,00 g), 3-metylpyridazin (2,90 g) og metylenklorid (20 ml), ble det tilsatt en oppløsning av etylklorformiat (5,57 g) i metylenklorid i 17 minutter under isavkjøling og omrøring i 1 time ved den samme temperatur og deretter i 6 timer og 40 minutter ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble tilsatt metylenklorid (20 ml) og vasket med en oppløsning av kaliumkarbonat (10 ml)

og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (10 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet kromatografert på silikagel (70 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum og deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan for å gi 3-(3^-metylpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin (2,36 g) .

Smp.: 209-214°C

IR (Nujol): 1630, 1610 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 2,46 (3H, s), 6,98 (IH, t, J=7,5Hz), 7,19-7,58 (7H, m), 7,91 (IH, d, J=6,0Hz), 8,58 (IH, d, J=7,5Hz), 9,32 (IH, d, J=6,0Hz)

MS: 286 (M<+>), 257, 231, 218

De følgende forbindelser (Eksempel 12 og 13) ble oppnådd etter en tilsvarende måte som i Eksempel 11.

Eksempel 12

3- (5-metylpyridazin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 158-159,5°C

IR (Nujol): 3080, 1630 cirr<*>

NMR (CDC13, 6): 1,90 (3H, s), 6,80 (IH, t, J=7,5Hz), 7,12-7,50 (7H, m), 8,51 (IH, d, J=7,5Hz), 8,99 (2H, s)

MS: 286 (M<+>), 257, 243, 218

Analyse beregnet for C18H14N4 (%)

C, 75,50; H, 4,93; N, 19,57

Funnet: C, 75,22; H, 5,09; N, 19,26

Eksempel 13

3- (pyrimidin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 130-131°C

IR (Nujol): 1625, 1580 cm"<1>

NMR (CDCI3, 6): 6,96-7,06 (2H, m), 7,35-7,64 (6H, m), 8,40 (IH, d, J=5,4Hz), 8,22-8,61 (2H, m) , 9,22 (IH, d, J=l,3Hz) MS: 271 (M<+>), 244, 217

Analyse beregnet for C17H12N4 (%)

C, 74,98; H, 4,44; N, 20,57

Funnet: C, 74,87; H, 4,62; N, 20,33

Eksempel 14

En blanding av 2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,50 g), 2,4-piperidindion (0,292 g), konsentrert svovelsyre (1 dråpe)

og eddiksyre (0,5 ml) ble oppvarmet til 135°C i 13,5 timer. En mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorpå blandingen ble ekstrahert med kloroform (20 ml x 2). De samlede ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og etylacetat (9:1) og omkrystallisert fra etylacetat for å gi krystaller av 3-(2-okso-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin.

Smp.: 188-189°C

IR (Nujol): 1655, 1630, 1605 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 2,44 (2H, t, J=6,5Hz), 3,44 (2H, t, J=6,5Hz), 6,20 (2H, s), 6,86 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,20-7,75 (7H, m), 8,50 (IH, dt, J=7,0Hz og 1,0Hz)

Analyse beregnet for C18H15N30 (%)

C, 74,72; H, 5,23; N, 14,53

Funnet: C, 75,13; H, 5,33; N, 14,69

Eksempel 15

En oppløsning av 3-(3-N#N-dimetylaminoakryloyl)-2-fenylpyrazolo [1,5-a] pyridin (0,63 g), guanidin-hydroklorid (0,31 g), natriumetoksyd (0,54 g) og etanol (9 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble tilsatt vann (30 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat.(60 ml). Det organisk lag ble inndampet, hvorpå residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,40 g).

Smp.: 222,5-223<*>0

IR (Nujol): 3370, 3320, 3180, 1640, 1560 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 6,14 (IH, d, J=4,8Hz), 6,52 (2H, s), 7,05 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 8,53 (IH, d, J=8Hz), 8,76 (IH, d, J=7HZ)

MS: 286

Analyse beregnet for C17H13N5 (%)

C, 71,07; H, 4,56; N, 24,37

Funnet: C, 70,93; H, 4,59; N, 23,74

Eksempel 16

En blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-akrylaldehyd (cis- og trans-blanding) (1,15 g) og 1-karbamoyl-metylpyridiniumklorid (0,80 g), 50% vandig dimetylamin (0,44 g) og metanol (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Reaks jonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet oppvarmet i 10 minutter ved 200°C. Den resulterende blanding ble kromatografert på silikagel (80 g) med en blanding av kloroform og metanol (100:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum og omkrystallisert fra etanol for å gi 3-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,33 g).

IR (Nujol): 1655, 1580 an"<1>

NMR (DMS0-d6, 6): 5,72 (IH, dd, J=l,8Hz og 6,8Hz), 6,30

(IH, d, J=l,2Hz), 7,04 (IH, dt, J=l,3Hz og 6,8Hz), 7,33-7,62 (7H, m), 7,73 (IH, d, J=9,0Hz), 8,80 (IH, d, J=7,0Hz), 11,52 (IH, bred s)

MS: 286 (M<+->1), 268

Analyse beregnet for C18H13N30.1/3H20 (%)

C, 73,60; H, 4,69; N, 14,30

Funnet: C, 73,70; H, 4,82; N, 14,28

Eksempel 17

En blanding av 4-okso-4-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)smørsyre (1,71 g), hydrazinmonohydrat (1,46 g) og etanol (17 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etanolen ble fordampet i vakuum. Vann (20 ml) ble tilsatt til residuet som ble surgjort med 5% saltsyre og ekstrahert med kloroform (25 ml x 3). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 3-(3-okso-2, 3 ,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,19 g).

Smp.: 187-189°C

IR (Nujol): 3325, 1675, 1630 cm"

NMR (DMS0-d6/ 5): 2,29-2,51 (4H, m), 7,05 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,37-7,68 (6H, m) , 7,96 (IH, d, J=9,0Hz), 8,78

(IH, d, J=7,0Hz)

Analyse beregnet for C17H14N40 (%)

C, 70,33; H, 4,86; N, 19,30

Funnet: C, 70,27; H, 4,72; N, 19,17

Eksempel 18

En blanding av metyl 3-(2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)propiolat (1,50 g), hydrazin-monohydrat (0,544 g) og etanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etanolen ble fordampet i vakuum. Vann (50 ml) ble tilsatt til residuet, hvorpå blandingen ble surgjort med IN saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann. Omkrystallisasjon fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann ga krystaller av 3- (5-hydroksypyrazol-3-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin (0,64 g).

Smp.: >300°C

IR (Nujol): 2670, 2570, 1640, 1610 cm-i

NMR (DMS0-d6, 5): 5,43 (IH, s), 6,97 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,21-7,80 (7H, m) , 8,73 (IH, d, J=7,0Hz)

Analyse beregnet for C16H12N40 (%)

C, 69,55; H, 4,38; N, 20,28

Funnet: C, 69,46; H, 4,35; N, 19,99

Eksempel 19

En blanding av 3-(2-bromacetyl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,87 g), 2-amino-5-metyl-l, 3,4-tiadiazol (0,68 g) og 1-butanol (19 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og 20 minutter. Reaks jonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet tatt opp i metylenklorid (40 ml). Metylenklorid-oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet og residuet underkastet kolonnekromatografi på silikagel (25 g) med kloroform som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(2-metylimidazo[2,l-b] [1,3,4]tiadiazol-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,06 g) som etter omkrystallisasjon fra aceton ga krystaller (0,69 g).

Smp.: 204°C

IR (Nujol): 3130, 3100, 1635, 1590 cnr<*>

NMR (CDC13, 6): 2,65 (3H, s), 6,75 (IH, t, J=7,5Hz), 7,13 (IH, t, J=7,5Hz), 7,25-7,50 (4H, m), 7,55-7,80 (2H, m), 8,14 (IH, d, J=9,0Hz), 8,40 (IH, d, J=7,5Hz)

MS: 302 (M<+>), 261, 221, 193

Analyse beregnet for C18H13N3S (%)

C, 62,24; H, 3,95; N, 21,13

Funnet: C, 65,58; H, 3,98; N, 21,25

Eksempel 20

En blanding av 3-(N,N-dimetylamino)-2-(2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-yl)akrylaldehyd (cis- og trans-blanding) (4,00 g) , 2-cyanoacetamid (2,31 g), natriumetoksyd (4,67 g) og etanol (40 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen tilsatt eddiksyreanhydrid (24 ml) og vann (120 ml) og omrørt ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann for å gi 3-(3-cyano-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,08 g) .

Smp.: 312-314°C

IR (Nujol): 2240, 1670, 1540 eitr<1>

NMR (DMS0-d6, 8): 6,93 (IH, t, J=7,5Hz), 7,27 (IH, t, J=7,5Hz), 7,33-7,72 (8H, m) , 8,03 (IH, d, J=7,5Hz), 8,71

(IH, d, J=7,5Hz)

MS: 312 (M<+>), 283

Analyse beregnet for C19H12N40 (%)

C, 73,07; H, 3,87; N, 17,94

Funnet: C, 72,96; H, 4,19; N, 17,83

Eksempel 21

En blanding av 3-(N/N-dimetylamino)-2-(2-fenylpyrazolo[l, 5-a]pyridin-3-yl)akrylaldehyd (0,70 g), hydrazinmonohydrat (0,18 g) og etanol (7 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Reaks jonsblandingen ble tilsatt vann (12 ml) og omrørt under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann for å gi 3-(4-pyrazolyl)-2-fenylpyrazolo [1,5-a]pyridin (0,51 g).

Smp.: 188-190°C

IR (Nujol): 3150, 1630 cnr<*>

NMR (CDC13, 5): 6,75 (IH, t, J=7,5Hz), 7,10 (IH, t, J=7,5Hz), 7,25-7,80 (9H, m) , 8,57 (IH, d, J=7,5Hz).

MS: 260 (M<+>), 232, 205

Analyse beregnet for C1SH12N4 (%)

C, 73,83; H, 4,65; N, 21,52

Funnet: C, 73,49; H, 5,01; N, 21,18

De følgende forbindelser (Eksempel 22 til 25) ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 21.

Eksempel 22

3- (l-metylpyrazol-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a]pyridin Smp.: 100-103°C

IR (Nujol): 1630 cm"<1>

NMR (CDC13/ 6): 3,90 (3H, s), 6,70 (IH, t, J=7,5Hz), 7,07 (IH, t, J=7,5Hz), 7,21-7,46 (5H, m) , 7,48 (IH, s), 7,60-7,80 (2H, m), 8,43 (IH, d, J=7,5Hz)

MS: 274 (M<+>), 246

Analyse beregnet for C17H14N4 (%)

C, 74,43; H, 5,14; N, 20,42

Funnet: C, 74,64; H, 5,46; N, 20,36

Eksempel 23

3 - (5 -pyrimidinyl) - 2 - f enylpyrazolo [ 1, 5 -a ] pyr idin

Smp.: 163-165°C

IR (Nujol): 1625 cm~i

NMR (CDC13, 5): 6,83 (1H, t, J=7,5Hz), 7,18 (IH, t, J=7,5Hz), 7,25-7,60 (6H, m), 8,51 (IH, d, J=7,5Hz), 8,70 (2H, s), 9,10 (IH, s)

MS: 272 (M<+>), 244, 218

Analyse beregnet for C17H12N4 (%)

C, 74,98; H, 4,44; N, 20,57

Funnet: C, 75,14; H, 5,04; N, 20,42

Eksempel 24

3- (2-metylpyrimidin-5-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 152-153°C

IR (Nujol): 3030-3100, 1635 cirr

NMR (CDC13, 8): 2,73 (3H, s), 6/80 (IH, t, J=7,5Hz), 7,18 (IH, t, J=7,5Hz), 7,20-7,65 (6H, m), 8,50. (IH, d, J=7,5Hz), 8,60 (2H, s)

MS: 286 (M<+>), 244, 218

Analyse beregnet for CieH14N4 (%)

C, 75,51; H, 4,93; N, 19,57

Funnet: C, 75,38; H, 5,14; N, 19,16

Eksempel 25

3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 304-305°C

IR (Nujol): 3400-3050, 1660, 1605 cm-i

NMR (DMS0-d6; 6): 6,43 (2H, s),'6,68 (IH, t, J=7,5Hz), 7,02 (IH, t, J=7,5Hz), 7,07-7,45 (6H, m) , 7,93 (2H, s), 8,48

(IH, d, J=7,5Hz)

MS: .287 (M+) , 246, 218

Analyse beregnet for C17H13N5 (%)

C, 71,07; H, 4,56; N, 24,37

Funnet: C, 71,23; H, 4,88; N, 24,04

Eksempel 26

En blanding av 3- (3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,47 g); etyl-4-brombutyrat (0,32 g), Triton B (0,5 ml) og kloroform ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble inndampet og residuet kromatografert på en silikagelkolonne (20 g) med kloroform som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert (20 ml) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi 3-[2-(3-etoksykarbonylpropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin (0,49 g).

Smp.: 71-75°C

IR (Nujol): 1730, 1660, 1630, 1590, 1525 cm"

NMR (CDC13, 5): 1,25 (3H, t, J=6Hz), 2,00-2,60 (4H, m) , 4,00-4,45 (4H, Hex), 6,77 (IH, d, J=10Hz), 6,92 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,03 (IH, d, J=10Hz), 7,25-7,80 (6H, m), 8,00 (IH, d, J=9Hz), 8,52 (IH, d, J=7Hz).

MS: 402

Analyse beregnet for C23H22N403 (%)

C, 68,64; H, 5,51; N, 13,92

Funnet: C, 68,79; H, 5,78; N, 13,72

De følgende forbindelser (Eksempel 27 til 32) ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 26.

Eksempel 27

3-(2-metoksykarbonylmetyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a]pyridin

Smp.: 142,5-14300

IR (Nujol): 1740, 1670, 1630, 1590 cm"

NMR (CDC13, 5): 3,82 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,75 (IH, d, J=10Hz), 6,87 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,03 (IH, d, J=10Hz), 7,18-7,75 (6H, m), 7,93 (IH, d, J=8Hz), 8,50 (IH, d, J=7Hz)

MS: 360 (M<+>)

Analyse beregnet for C2oHlsN403 (.%)

C, 66,66; H, 4,47; N, 15,55

Funnet: C, 66,69; H, 4,47; N, 15,75

Eksempel 28

3-(2-metyl-3-okso-2, 3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo [1,5-a]pyridin

Smp.: 145-145,5°C

IR (Nujol): 1675, 1585 cm-i

NMR (CDC13/ 8): 3,89 (3H, s), 6, 72 (IH, d, J=9Hz), 6,88 (IH, td, J=6Hz. og 1Hz), 7,00 (IH, d, J=9Hz), 7,15-7,70 (6H, m), 7,97 (IH, d, J=9Hz), 8,50 (IH, d, J=8Hz).

MS: 302

Analyse beregnet for CiaH14N40 (%)

C, 71,51; H, 4,67; N, 18,53

Funnet: C, 71,60; H, 4,58; N, 18,65

Eksempel 29

3- (2-propyl-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin

Smp.: 110-110,5°C

IR (Nujol): 1660, 1590, 1530 cm~

NMR (CDC13/ 8): 1,05 (3H, t, J=7.Hz), 1,95 (2H, Hex, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 6,72 (IH, d, J=10Hz), 6,87 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 6,97 (IH, d, J=10Hz), 7,17-7,70 (6H, m) , 7,93 (IH, d, J=10Hz), 8,50 (IH, d, J=7Hz) .

MS: 330

Analyse beregnet for C20HiaN40 (%)

C, 72,71; H, 5,49; N, 16,96

Funnet: C, 72,81; H, 5,65; N, 16,98

Eksempel 30

3-[2-(2-hydroksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo [l,5-a]pyridin

Smp.: 185,5-187°C

IR (Nujol): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 4,05 (2H, m) , 4,30 (2H, d, J=4Hz), 6,70 (IH, d, J=10Hz), 6,82 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,00 (IH, d, J=10Hz), 7,15-7,60 (6H, m), 7,87 (IH, d, J=10Hz), 8,45 (IH, d, J=7Hz),

MS: 332 (M<+>)

Analyse beregnet for C19H16N402 (%)

C, 68,66; H, 4,85; N, 16,86

Funnet: C, 67,29; H, 5,05; N, 16,42

Eksempel 31

3- [2- (3-hydroksypropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo [l,5-a]pyridin

Smp. : 164,5-165°C

IR (Nujol): 1660, 1590, 1540 cnr<1>

NMR (CDCI3, 6): 2,11 (2H, q, J=6Hz), 3,46-3,70 (3H, m) , 4,46 (2H, t, J=6Hz), 6,80 (IH, d, J=10Hz), 6,14 (IH, td,

J=7Hz og 1Hz), 7,01 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,64 (6H, m), 7,99 (IH, d, J=8Hz)

MS: 346 (M<+>)

Analyse beregnet for C20HiaN4O2 (%)

C, 69,35; H, 5,24; N, 16,17

Funnet: C, 69,02; H, 5,28; N, 15,74

Eksempel 32

3- [ 2- (2-etoksyetyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Smp.: 117-118°C

IR (Nujol): 1665, 1630, 1590, 1530 cm-i

NMR (CDC13, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, q, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=6Hz), 4,49 (2H7 t, J=6Hz), 6,75 (IH, d, J=10Hz), 6,94 (IH, td, J=6Hz og 1Hz), 7,00 (IH, d, J=10Hz), 7,24-7,76 (6H, m), 8,12 (IH, d, J=12Hz), 8,52

(IH, d, J=8Hz)

MS: 360 (M<+>)

Analyse beregnet for C21H20N402 (%)

C, 69,98; H, 5,59; N, 15,55

Funnet: C, 70,57; H, 5,52; N, 15,82

Eksempel 33

3-[l-(2-metoksykarbonyletyl)-5-hydroksypyrazol-3-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 5.

Smp. : 194-196°C

IR (Nujol): 2630, 1730, 1635, 1585 cm~

NMR (DMSO-ds, 5): 2,49-2,53 (2H, m), 3,38 (3H, s), 5,63 (IH, s), 3,67 (2H, bred s), 7,03 (IH, td, J=7,0Hz og 1,5Hz) 7,31-7,62 (7H, m), 8,81 (IH, d, J=7,0Hz), 9,84 (IH, s) Analyse beregnet for C20H18N4O3.1/2H20 (%)

C, 64,69; H, 5,12; N, 15,04

Funnet: C, 64,99; H, 5,29; N, 14,77

Eksempel 34

Natriumhydrid (60%, 43,6 mg) ble tilsatt til én blanding

av 3- (2-okso-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl) -2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (210 mg), metylakrylat (93,8 mg) og tetrahydrofuran (2,1 ml) under isavkjøling. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. En mettet oppløsning av natriumklorid

(20 ml) ble tilsatt til reaks jonsblandingen, som så ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet oppløsning av natriumklorid (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og etylacetat (10:1) for å gi 3-[l-(2-metoksykarbonyletyl) -2-okso-l, 2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl] -2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (210,7 mg) som en olje.

IR (film): 1730, 1640, 1600, 1515 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 2,41 (2H, t, J=6,5Hz), 2,69 (2Ji, t, J=6,5Hz), 3,47 (2H, t, J=6,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,5Hz), 6,20 (IH, s), 6,85 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,19-7,74 (7H, m) , 8,48 (IH, d, J=7,0Hz)

MS: 375 (M<+>)

Eksempel 35

3- [ 2- (2-metoksykarbonyletyl) -3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 34.

IR (film): 1730, 1670 cnr

Eksempel 36

En blanding av 3-[2-(3-etoksykarbonylpropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (13,7 g) og natriumhydroksyd (2,73 g) i en blanding av vann (8,6 ml) og metanol (96 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og den vandige oppløsning surgjort med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan for å gi 3-[2-(3-karboksypropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (9,48 g).

Smp.: 240-240,5°C (EtOH)

IR (Nujol): 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cm-i

NMR (DMS0-d6, 5): 1,97 (2H, q, J=7Hz), 2,26 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (IH, bred), 4,13 (2H, t, J=7Hz), 6,77 (IH, d, J=10Hz), 7,00 (IH, td, J=7Hz og 1Hz), 7,03 (IH, d, J=10Hz), 7,90 (IH, d, J=9Hz), 7,75 (IH, d, J=7Hz).

MS (M<+>): 374

Analyse beregnet for C2iH18N403 (%)

C, 67,37; H, 4,85; N, 14,96

Funnet: C, 67,10; H, 4,91; N, 14,94

Eksempel 37

Natriumsaltet av 3-[2-(3-karboksypropyl )-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ble fremstillet fra den korresponderende frie forbindelse (Eksempel 36) på konvensjonell måte.

Smp.: 114-116°C

IR (Nujol): 1660, 1585 cm~

NMR (DMSO-d6, 5): 2,01 (4H, m), 4,15 (2H, t), 6,84 (IH, d, J=9Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,39-7,62 (6H, m), 7,97 (IH, d, J=8Hz), 8,79 (IH, d, J=7Hz).

Eksempel 38

3-[2-(4-etoksykarbonylbutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 26.

IR (film): 1725, 1655, 1590 cra-i

NMR (CDC13, 5): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,74-2,02 (4H, m), 2,41 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (2H, t,

J=7Hz), 6,87 (IH, d, J=8Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,40-7,65 (6H, m), 8,05 (IH, d, J=9Hz), 8,74 (IH, d, J=7Hz)

Eksempel 39

3- [2- (4-karboksybutyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl] - 2-f enylpyrazolo [1, 5-a]pyridin ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 36.

Smp.: 182-183°C

IR (Nujol): 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cnr<1>

NMR (CDC13, 5): 1,74-2,04 (4H, m), 2,47 (2H, t, J=6Hz), 4,31 (2H, t, J=6Hz), 6,79 (IH, d, J=10Hz), 6,91 (IH, t, J=6Hz), 7,01 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 7,97 (IH, d, J=9Hz), 8,54 (IH, d, J=7Hz)

Eksempel 40

Natriumsaltet av 3-[2-(4-karboksybutyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin ble fremstillet fra den korresponderende frie forbindelse (Eksempel 39) på konvensjonell måte.

Smp.: 244-245°C

IR (Nujol): 1660, 1650," 1570 cmT<1>

NMR (DMS0-d6, 5): 1,38-1,60 (2H, m) , 1,62-1,83 (2H, m) , 1,92 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, t, J=7Hz), 6,85 (IH, d, J=10Hz), 7,04-7,09 (2H, m) , 7,42-7,61 (6H, m), 7,95 (IH, d, J=8Hz), 8,81 (IH, d, J=7Hz).

Eksempel 41

En blanding av 3-(3-cyano-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,60 g) og 85% kaliumhydroksyd (0,38 g) i 67% vandig etanol (6 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen tilsatt til is

(12 g) og surgjort med 5% saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann for å gi 3-(3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,36 g).

Smp.: 335-336°C (dekomp. )

IR (Nujol): 1700, 1630, 1585, 1535 cm"

NMR (DMS0-d6, 6): 6,98 (IH, t, J=7,0Hz), 7,18-7,72 (7H, m), 7,97 (IH, d, J=3,0Hz), 8,17 (IH, d, J=3,0Hz), 8,77 (IH, d, J=7,0Hz), 12,3-13,8 (2H, br)

MS: 331 (M<+>), 287

Analyse beregnet for C19H13N303 (%)

C, 68,88; H, 3,95; N, 12,68

Funnet: C, 68,58;, H, 3,99; N, 12,63

Eksempel 42

En blanding av 3-[1- (2-metoksykarbonyletyl)-2-okso-1,2,5,, 6-tetrahydropyridin-4-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin (440 mg), IN vandig natriumhydroksydoppløsning (3 ml) og metanol (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Metanolen ble fordampet i vakuum og vann (20 ml) tilsatt til residuet. Den vandige oppløsning ble surgjort med 5% saltsyre, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med petroleter (5 ml). Bunnfallet ble omkrystallisert fra 95% etanol for å gi krystaller av 3-[l- (2-karboksyetyl)-2-okso-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

(220 mg)

Smp.: 182-184°C

IR (Nujol): 1735, 1640, 1585 cnr<*>

NMR (CDC13, 5): 2,42 (2H, t, J=6,5Hz), 2,74 (2H, t, J=6,5Hz), 3,49 (2H, t, J=6,5Hz), 3,73 (2H, t, J=6,5Hz), 6,22 (IH, s), 7,20-7,74 (8H, m), 8,49 (IH, d, J=7,0Hz)

Eksempel 43

En blanding av 3-[2-(2-metoksykarbonyletyl)-3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo[l,5-a]pyridin (484 mg), IN vandig natriumhydroksydoppløsning (2,1 ml) og metanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metanolen ble fordampet i vakuum. Residuet ble tilsatt vann (10 ml), hvorpå oppløsningen ble surgjort med 5% saltsyre og ekstrahert med kloroform (20 ml x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml),

tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og metanol (30:1) som eluent for å gi 3-[ 2- (2-karboksyetyl) -3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ] -2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (198 mg) som en olje. Den frie syren ble oppløst i en blanding av IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning (0,547 mg) og etanol (3 ml) og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 95% etanol, frafiltrert, vasket med aceton og tørket for å gi et pulver av natriumsaltet av 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (129 mg).

IR (Nujol): 1640, 1560, 1510 cm"<1>

NMR (D20, 6): 2,04 (4H, s), 2,25 (2H, t, J=7,5Hz), 3,71

(2H, t, J=7,5Hz), 6,71 (IH, t, J=7,0Hz), 7,08-7,23 (6H,

m), 7,63 (IH, d, J=9,0Hz), 8,06 (IH, d, J=7,0Hz)

Analyse beregnet for C20H17NaN403. 3H20 (%)

C, 54,79; H, 5,25; N, 12,99

Funnet: C, 55,46; H, 4,71; N, 12,71

Eksempel 44

En blanding av 3-[ 1-(2-metoksykarbonyletyl)-5-hydroksy-pyrazol-3-yl]-2-f enylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,50 g), IN vandig natriumhydroksydoppløsning (3 ml) og etanol (5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etanolen ble fordampet i vakuum. Residuet ble surgjort med 5% saltsyre og blandingen ekstrahert med kloroform (25 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid

(25 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i poå silikagel ved bruk av en blanding av kloroform og metanol (30:1) som eluent, og deretter omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 3-[l-( 2-karboksyetyl )-5-hydroksypyrazol-3-yl]-2-f enylpyrazolo-[l,5-a]pyridin (141 mg).

Smp.: 211-213°C

IR (Nujol): 1705, 1610 cm"<1>

NMR (CDC13/ 5): 2,11 (2H, bred s), 3,89 (2H, bred s), 5,83 (IH, s), 6,91 (IH, t, J=6,0Hz), 7,23-7,71 (7H, m), 8,54 (IH, d, J=6,0Hz)

Analyse beregnet for CX9H16N403 0%)

C, 65,51; H, 4,63; N, 16,08

Funnet: C, 65,10; H, 4,60; N, 16,16

Eksempel 45

3- (3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-a] pyridin (120 mg) ble smeltet på en elektrisk kokeplate ved 370°C. Materialet ble oppløst i en blanding av kloroform (26 ml) og metanol (13 ml), hvorpå silikagel (1 g) og kull (0,2 g) ble tilsatt og blandingen deretter filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet og residuet

kromatografert på silikagel (3 g) med en blanding av kloroform, metanol og trietylamin (200:10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-(2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (30 mg).

Smp. : 222-224°C

IR (Nujol): 1665, 1630 cm-i

NMR (DMS0-d6, 6): 6,39 (IH, d, J=9,2Hz), 6,96 (IH, t, J=6,0Hz), 7,23-7,65 (9H, m), 8,73 (IH, d, J=7,0Hz), 11,75

(IH, bred s)

MS: 287 (M<+>), 258, 231

Analyse beregnet for CiaH13N30.1/3H20 (%)

C, 73,70; H, 4,70; N, 14,34

Funnet: C, 73,88; H, 4,53; N, 14,16

Eksempel 46

En blanding av 3-(3-klor-l-etoksykarbonyl-l,4-dihydropyridazin-4-yl)-2-f enylpyrazolo[1,5-a]pyridin (1,26 g), mangan(IV)oksyd (12,6 g) og kloroform (12,6 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 10 timer. Etter filtrering ble det organiske lag tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet kromatografert på silikagel (12,6 g) med en blanding av heksan og etylacetat som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan for å gi 3- (3-klorpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin (0,78 g).

Smp.: 208-210°C

IR (Nujol): 1635, 1570 cnr<*>

NMR (CDCI3 1 5): 6,94 (IH, dt, J=l,6Hz og 6,7Hz), 7,25-7,49 (8H, m), 8,58 (IH, ddd, J=0,96Hz, 0,96Hz og 7,0Hz), 9,06

(IH, d, J=4,9Hz)

MS: 306 (M<+>), 271, 242, 216

Analyse beregnet for C17H11C1N4 (%)

C, 66,56; H, 3,61; N, 18,26

Funnet: C, 66,96; H, 3,63; N, 18,31

Eksempel 47

En blanding av 3-(l-etoksykarbonyl-3-acetyl-l,4-dihydropyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,20 g), kalium-tert-butoksyd (3,19 g) og tert-butanol (22 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 1 time og 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorpå residuet ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (12 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (4:1) som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og n-heksan ga 3- (3-acetylpyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin (0,52 g) .

Smp.: 159-161°C

IR (Nujol): 1690, 1630 cm-i

NMR (CDC13/ 5): 1,94 (3H, s), 6,83 (IH, t, J=7,5Hz), 7,17 (IH, t, J=7,5Hz), 7,20-7,53 (7H, m) , 8,50 (IH, d, J=7,5Hz), 8,65 (IH, d, J=5,0Hz), 8,80 (IH, s)

MS: 313 (M<+>), 298, 242, 210

Analyse beregnet for C2oHisN3° (%)

C, 76,66; H, 4,82; N, 13,41

Funnet: C, 76,34; H, 5,48; N, 13,17

Eksempel 48

3- (3-cyanopyridin-4-yl) - 2-fenylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 47.

Smp.: 208-210°C

IR (Nujol): 2220, 1630, 1585 cirr<1>

NMR (CDC13, 5): 6,80 (IH, t, J=7,5Hz), 7,07-7,43 (8H, m), 8,43 (IH, d, J=7,5Hz), 8,53 (IH, d, J=5,0Hz)f 8,77 (IH, s) MS: 296 (M<+>), 270

Analyse beregnet for C19H12N4 (%)

C, 77,01; H, 4,08; N; 18,91

Funnet: C, 77,30; H, 4,17; N, 19,02

Eksempel 49

En blanding av 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyra2olo[l/5-a]pyridin (0,36 g), metylenklorid (4 ml) og tionylklorid (0,08 ml) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, hvorpå tionylklorid (0,08 ml) igjen ble tilsatt og blandingen omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i aceton (3 ml) og oppløsningen langsomt tilsatt til vandig ammoniakk-oppløsning (6 ml) under omrøring ved romtemperatur. Etter 20 minutter ble reaks jonsblandingen inndampet og tilsatt vann (3 ml). Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 3-[2-(2-karbamoyletyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,24 g).

Smp.: 215-215,5°C

IR (Nujol): 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 2,89 (2H, t, J=7Hz), 4,58 (2H, t, J=7Hz), 5,20-5,60 (IH, s), 6,00-6,50 (IH, s), 6,70 (IH, d,

J=10Hz), 7,89 (IH, t, J=7Hz), 7,00 (IH, d# J=10Hz), 7,20-7,68 (6H, m), 8,03 (IH, d, J=9Hz), 8,50 (IH, d, J=7Hz)

MS (M<+>): 359

Analyse beregnet for C20H17N502 (%)

C, 66,84; H, 4,77; N, 19,49

Funnet: C, 67,11; H, 5,01; N, 19,65

De følgende forbindelser (Eksempel 50 og 51) ble oppnådd

på tilsvarende måte som i Eksempel 49.

Eksempel 50

3- [2- (2-N/N-dimetylkarbamoyletyl )-3-okso-2,3-dihydro-pyr idaz in- 6 -yl ] - 2 - f enylpyrazolo [ 1,5 - a ] pyr idin

Smp.: 144-145°C

IR (Nujol): 1665, 1640, 1590, 1530 cnr<*>

NMR (CDC13, 5): 2,97 (2H, t, J=8Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,61 (2H, t, J=8HZ), 6,75 (IH, d, J=10Hz), 6,93 (IH, td, J=6Hz og 1Hz), 7,02 (IH, d, J=10Hz), 7,26-8,64 (6H, m), 8,08 (IH, d, J=8Hz), 8,52 (IH, d, J=7Hz)

MS (M<+>): 387

Analyse beregnet for C22H21N502

C, 68,20; H, 5,46; N, 18,08

Funnet: C, 68,60; H, 5,67; N, 18,04

Eksempel 51

1- [ 3- { 6- (2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin-3-yl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-2-yl}propionyl]piperidin

Smp.: 65-70°C

IR (Nujol): 1660, 1630, 1585, 1520 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 1,58-1,76 (6H, m) , 2,96 (2H, t, J=8Hz), 3,49 (4H, d, J=32Hz), 4,61 (2H, t, J=8Hz), 6,75 (IH, d, J=10Hz), 6,94 (1H,'td, J=7Hz og 1Hz), 7,02 (IH, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m) , 7,68 (IH, d, J=8Hz), 8,53 (IH, d, J=7Hz)

MS: 427 (M<+>) .

Analyse beregnet for CjsHjsNsO<g> (%)

C, 70,28; H, 5,89; N, 16,38

Funnet: C, 69,15; H, 6,01; N, 16,18

Eksempel 52

Til en blanding av 3-( 2-aminopyrimidin-5-yl)-2-f enylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,70 g) og 50% svovelsyre (5,6 ml) ble det gradvis tilsatt en vandig oppløsning (5,6 ml) av natrium-nitritt (1,68 g) ved 5 til 10°C, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved den samme temperatur og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble tilsatt vann (14 ml). Bunnfallet ble-frafiltrert og underkastet kolonnekromatograf i på silikagel (14 g) med en blanding av kloroform og metanol (10:1) som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum for å gi 3-(2-okso-l, 2-dihydropyrimidin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,44 g).

Smp.: 324-326°C (dekomp.)

IR (Nujol): 3200-2300, 1720, 1700, 1645, 1625 cm"<1>

NMR (DMS0-ds, 6): 6,93 (IH, t, J=7,5Hz), 7,27 (IH, t,

J=7,5Hz), 7,33-7,70 (6H, m), 8,15 (2H, s), 8,75 (IH, d, J=7,5Hz)

MS: 288 (M<+>), 260, 246, 218

Eksempel 53

3- (2-okso-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-ajpyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 52.

Smp.: 287-289°C

IR (Nujol): 1640, 1610 cm"<1>

NMR (DMSO-d6, 6): 5,91 (IH, d, J=6,6Hz), 7,18 (IH, t, J=6,4Hz), 7,51-7,69 (7H, m), 8,55 (IH, d, J=8,9Hz), 8,86 (IH, d, J=6,8Hz), 11,1-11,9 (IH, bred s)

MS: 287 (M<+->l), 259, 244

Analyse beregnet for C17H12N40.1/2H20 (%)

C, 68,68; H, 4,41; N, 18,84

Funnet: C, 68,48; H, 4,24; N, 18,51

Eksempel 54

En blanding av 3-(2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,6 g) og fosforoksyklorid

(1,8 ml) ble omrørt i 6 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen helt over på is (30 g) og gjort alkalisk med en 24% vandig oppløsning av natriumhydroksyd (pH=10) og deretter ekstrahert med kloroform (18 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel (12 g) med kloroform som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum og deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter for å gi 3-(2-klorpyridin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,21 g).

Smp.: 167-168°C

IR (Nujol): 1630, 1590, 1530 cm-i

NMR (CDC13, 8): 6,91 (3H, t, J=6,8Hz), 7,15 (IH, dd, J=l,5Hz og 5,2Hz), 7,25-7,69 (6H, m), 8,32 (IH, dd,

J=0,5Hz og 5,2Hz), 8,54 (IH, dd, J=l,0Hz og 6,0Hz)

MS: 305 (M<+>), 270, 243

Analyse beregnet for C18H12ClN3 (%)

C, 70,71; H, 3,96; N, 13,74

Funnet: C, 70,51; H, 3,96; N, 13,62

Eksempel 55

3-(2-klorpyrimidin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 54.

Smp.: 181-182°C

IR (Nujol): 1630, 1570, 1530 cirr1

NMR (CDC13, 6): 6,92 (IH, d, J=5,5Hz), 7,02 (IH, dt,

J=l,3Hz og 6,9Hz), 7,43-7,62 (6H, m) , 8,23 (IH, d, J=5,4Hz), 8,55 (IH, d, J=6,9Hz), 8,64 (IH, d, J=9,0Hz) MS: 306 (M<+>), 271, 244, 217

Analyse beregnet for CiyHuClN^ (%)

C, 66,56; H, 3,61; N, 18,26

Funnet: C, 66,30; H, 3,52; N, 18,59

Eksempel 56

En blanding av 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,91 g) og fosforoksyklorid (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Fosforoksy-kloridet ble fordampet i vakuum. Residuet ble nøytralisert med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform (30 ml x 3). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml) og tørket over magnesiumsulf a*t. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og residuet utgnidd med etanol, frafiltrert, vasket

med etanol og tørket for å gi krystaller av 3-(3-klorpyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (2,42 g)

Smp.: 208-211°C

IR (Nujol): 1630, 1575, 1530 cm"<1>

NMR (DMSO-d6, 6): 7,14 (IH, td, J=7,0Hz og 1,0Hz), 7,36 (IH, d, J=9,0Hz) 7,47-7,60 (6H, m) , 7,78 (IH, d, J=9,0Hz), 8,16 (IH, d, J=9,0Hz), 8,87 (IH, d, J=7,0Hz)

Analyse beregnet for C17H11C1N4 (%)

C, 63,65; H, 3,53; N, 17,22

Funnet: C, 63,14; H, 3,48; N, 17,29

Eksempel 57

En blanding av 3-(3-klorpyridazin-6-yl)-2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin (1,00 g) og en oppløsning av dimetylamin i metanol (30 ml) ble kokt under tiilbakeløpskjøling i 8,5 timer. Metanolen ble fordampet i vakuum og residuet løst opp i kloroform (50 ml). Kloroformoppløsningen ble ekstrahert med 10% saltsyre (50 ml x 2). Det vandige lag ble nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform (30 ml x 2). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (30 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 3-(3-N,N-dimetylaminopyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (421 mg).

Smp.: 190-194°C

IR (Nujol): 1630, 1605, 1550, 1530 cnr

NMR (DMS0-d6, 5): 3,13 (6H, s), 6,99-7,07 (3H, m) , 7,31-7,59 (6H, m), 7,96 (IH, d, J=9,0Hz), 8,79 (IH, d, J=6,0Hz) Analyse beregnet for C19H17N5 (%)

C, 72,36; H, 5,43; N, 22,21

Funnet: C, 72,50; H, 5,33; N, 22,16

Eksempel 58

Til en 28% metanolisk oppløsning av natriummetoksyd (3 ml) ble det tilsatt 3-(3-klorpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,61 g). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1

time og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform (20 ml). Kloroformoppløsningen ble vasket med vann (5 ml) og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (5 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet kromatografert på silikagel (10 g) med n-heksan-etylacetat som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert, inndampet i vakuum og deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan for å gi 3-(3-metoksypyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin (0,30 g).

Smp.: 180-182°C

IR (Nujol): 1630, 1580, 1510 cnr<*>

NMR (CDC13, 6): 3,97 (3H, s), 6,89 (IH, dt, J=l,4Hz og 6,4Hz), 7,20-7,52 (8H, m) , 8,55 (IH, d, J=6,9Hz), 8,79

(IH, d, J=4,8Hz)

MS: 302 (M<+>), 279

Analyse beregnet for C18H14N40 (%)

C, 71,51; H, 4,67; N, 18,53

Funnet: C, 71,45; H, 4,68; N, 18,63

De følgende forbindelser (Eksempel 59 og 60) ble oppnådd

på tilsvarende måte som i Eksempel .58.

Eksempel 5 9

3- (2-metoksypyridin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 130-132°C

IR (Nujol): 1600, 1530 cm"<1>

NMR (CDC13, 5): 3,96 (3H, s), 6,80-6,88 (2H, rn) , 7,19 (IH, td, J=l,0Hz og 6,8Hz), 7,36-7,39 (3H, m), 7,57-7,67 (3H, m), 8,12 (IH, dd, J=l,2Hz og 4,9Hz), 8,52 (IH, dd, J=0,9Hz og 7,0Hz)

MS: 301 (M<+>), 270

Analyse beregnet for C19H15N30 (%)

C, 75,73; H, 5,02; N, 13,94

Funnet: C, 75,72; H, 4,97; N, 13,78

Eksempel 60

3- (2-metoksypyrimidin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin Smp.: 156,5-157°C

IR (Nujol): 1620, 1570 cm-i

NMR (CDCI3, 8): 4,08 (3H, s), 6,70 (IH, d, J=5,4Hz), 6,96 (IH, dt, J=l,4Hz og 6,8Hz), 7,34-7,64 (6H, m) , 8,22 (IH, d, J=5,4Hz),'8 ,55 (2H, m)

MS: 301 (M<+->1), 271, 243

Analyse beregnet for CiaH14N40 (%)

C, 71,51; H, 4,67; N, 18,53

Funnet: C, 71,44; H, 4,68; N, 18,47

Eksempel 61

En oppløsning av natriummetoksyd i metanol (28%, 411 mg) ble tilsatt til en blanding av 3-(3-klorpyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (436 mg) og metanol (4 ml) ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml) tilsatt til residuet, hvorpå blandingen ble ekstrahert med'kloroform (20 ml x 3). De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) ved bruk av kloroform som elueringsmiddel og deretter omkrystallisert fra 95% EtOH for å gi 3-(3-metoksypyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo-[1, 5-a]pyridin (165 mg).

Smp.: 203-205°C

IR (Nujol): 1625, 1600 cm~i

NMR (CDC13, 5): 4,18 (3H, s), 6,78 (IH, d, J=9,0Hz), 6,90 (IH, td, J=8,0Hz og 2,0Hz), 7,15 (IH, d, J=9,0Hz), 7,25-

7,62 (6H, m), 8,36 (IH, dd, J=9,0Hz og 1,0Hz), 8,53 (IH, dd, J=7,0Hz og 1,0Hz)

Analyse beregnet for C18H14N40 (%)

C, 71,51; H, 4,67; N, 18,53

Funnet: C, 71,13; H, 4,65; N; 18,48

Eksempel 62

Konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt til 3-(3-metoksy- - pyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,50 g) og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og 30 minutter. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen tilsatt vann (10 ml). Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-(3-okso-2,3-dihydropyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (0,41 g).

IR (Nujol): 1640, 1600, 1530 cm"<1>

NMR (DMSO-d6, 8): 7,01 (IH, t, J=6,8Hz), 7,22 (IH, d, J=4,lHz), 7,28-7,61 (7H, m), 7,84 (IH, d, J=4,lHz), 8,78 (IH, d, J=6,9Hz), 13,18 (IH, bred s)

MS: 288 (M<+>), 261, 231

Analyse beregnet for C17H12N40 (%)

C, 70,82; H, 4,20; N, 19,43

Funnet: C, 70,87; H, 4,15; N, 19,88

Eksempel 63

Til en etanoloppløsning (21 ml) av 3-(3-metylpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,42 g) ble det ved romtemperatur tilsatt 20% vekt/volum hydrogenklorid i etanol-oppløsning og blandingen omrørt i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-(3-metylpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyridin-hydroklorid (0,23 g).

Smp.: 197-201°C (dekomp.)

IR (Nujol): 2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605 cm"<1>

NMR (DMS0-d6/D20, 5): 2,30 (3H, s), 7,10 (IH, t, J=7,5Hz), 7,37 (IH, t, J=7,5Hz), 7,40-7,67 (6H, m) , 8,10 (IH, d, J=5,0Hz), 8,82 (IH, d, J=7,5Hz), 9,30 (IH, d, J=5,0Hz)

MS: 286 (M<+->HC1), 257, 242, 218

Analyse beregnet for C18H14N4.HC1 (%)

C, 66,98; H, 4,68; N, 17,36

Funnet: C, 66,26; H, 5,09; N, 16,82

Eksempel 64

En blanding av 3-(3-metylpyridazin-4-yl)-2-fenylpyrazolo-[l,5-a]pyridin (0,40 g), kloralhydrat (0,70 g) og pyridin

(4 ml) ble omrørt i 20 timer ved 90-100°C. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen ved romtemperatur tilsatt metylenklorid (4 ml) og vann (4 ml) og omrørt i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-[3-(2-hydroksy-3 , 3 ,3-triklorpropyl) - pyridazin-4-yl]-2-f enylpyrazolo [l,5-a]pyridin (0,26 g).

Smp.: 206-207°C

IR (Nujol): 3400-2900, 1625 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 2,70-3,60 (2H, m) , 4,50-5,30 (IH, m) , 6,80 (IH, t, J=7,5Hz), 7,13-7,40 (8H, m) , 7,45 (IH, d, J=7,5Hz), 9,02 (IH, d, J=6,0Hz)

MS: 434 (M<+>), 397, 361, 326, 286

Eksempel 65

Til en etanoloppløsning (12 ml) av 3-[3-(2-hydroksy-3,3,3-triklorpropyl )pyridazin-4-yl]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin (1,20 g) ble det tilsatt 24% vandig natriumhydroksydoppløsning (4,8 ml), hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Reaks jonsblandingen ble inndampet i vakuum og tilsatt 10% saltsyre (12 ml). Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 3-[3-{(E)-2-karboksyvinyl}pyridazin-4-yl]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin (0,64 g).

Smp.: 227-229°C (dekomp.)

IR (Nujol): 3100, 2550, 1930, 1700, 1630 cirr

MS: 342 (M<+>), 297, 257, 195

NMR (DMS0-d6, 6): 6,77 (IH, d, J=16,5Hz), 7,06 (IH, t, J=7,5Hz), 7,22 (IH, d, J=16,5Hz), 7,34-7,55 (7H, m), 7,70 (IH, d, J=6,0Hz), 8,33 (IH, d, J=8,5Hz), 9,25 (IH, d, J=6,0Hz), 11,8, 12,8 (IH, bred s)

De følgende forbindelser (Eksempel 66 til 74) ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 og Eksempel 2.

Eksempel 66

3- (3-klorpyridazin-4-yl)-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin Smp.: 208-210°C

IR (Nujol): 1635, 1570 cnr<*>

Eksempel 67

3- (3-a<?etylpyridin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 159-161°C

IR (Nujol): 1690, 1630 cm-i

Eksempel 68

3- (3-cyanopyridin-4-yl) - 2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin Smp.: 208-210°C

IR (Nujol): 2220, 1630, 1585 cm-i

Eksempel 69

3- (2-klorpyridin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 167-168°C

IR (Nujol): 1630, 1590, 1530 cirr<1>

Eksempel 70

3- (3-klorpyridazin-6-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 208-211°C

IR (Nujol): 1630, 1575, 1530 cm-i

Eksempel 71

3- (3-metoksypyridazin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin Smp.: 180-182°C

IR (Nujol): 1630, 1580, 1510 cm"<1>

Eksempel 72

3- (2-metoksypyridin-4-yl) - 2-f enylpyrazolo [1, 5-a]pyridin

Eksempel 73

3- (3-metoksypyridazin-6-yl) - 2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a]pyridin Smp.: 203-205°C

IR (Nujol): 1625, 1600 cm-i

Eksempel 74

3- (3-metylpyridazin-4-yl) -2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin-hydroklorid

Smp.: 197-201°C (dekomp.)

IR (Nujol): 2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605 cm"<1>

De følgende forbindelser (Eksempel 75 til 89) ble fremstillet på tilsvarende måte som i Eksempel 5.

Eksempel 75

3-[2- (2-karboksyetyl)-3-okso-2, 3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Smp.: 155,5-156°C

IR (Nujol): 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 cm-i

Eksempel 76

3- (l-metylpyrazol-4-yl) -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin Smp.: 100-103°C

IR (Nujol): 1630 cm-i

Eksempel 77

3-[2- (3-karboksypropyl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Smp.: 240-240,5°C

IR (Nujol): 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cnr<*>

Eksempel 78

3- [ 2- (4-karboksybutyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin

Smp.: 182-183°C

IR (Nujol): 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm~

Eksempel 79

3- [ 1- (2-karboksyetyl) -2-okso-i, 2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

Smp. : 182-184°C

IR (Nujol): 1735, 1640, 1585 cnr<*>

Eksempel 80

Natriumsalt av 3-[2-(2-karboksyetyl)-3-okso-2,3 ,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl ] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a ]pyridin

IR (Nujol): 1640, 1560, 1510 cm-i

Eksempel 81

3- [ 1- (2-karboksyetyl) -5-hydroksypyrazol-3-yl] -2-f enylpyrazolo[l,5-a]pyridin

Smp. : 211-213°C

IR (Nujol): 1705, 1610 cm-i

Eksempel 82

3- [ 2- (2-karbamoyletyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl] - 2-f enylpyrazolo[l,5-a]pyridin

Smp. : 215-215,5°C

IR (Nujol): 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535 cm"<1>

Eksempel 83

3- [ 2- (2-N, N-dimetylkarbamoyletyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-6-yl ] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

Smp. : 144-145°C

IR (Nujol): 1665, 1640, 1590, 1530 cm-<*>

Eksempel 84

1- [3-{6- (2-fenylpyrazoloCl, 5-a]pyridin-3-yl)-3-okso-2,3-dihydropyridazin-2-yl} ) -propionyl]-piperidin

Smp. : 65-70°C

IR (Nujol): 1660, 1630, 1585, 1520 cm"<1>

Eksempel 85

3- [ 2- ( 2-metoksykarbonyletyl) -3-okso-2, 3-dihydropyridazin-4-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

Smp. : 136-138°C

IR (Nujol): 1730, 1640, 1600 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 2,92 (2H, t, J=6,0Hz), 3,72 (3H, s), 4,57 (2H, t, J=6,0Hz), 6,82 (IH, t, J=7,0Hz), 6,91 (IH, d, J=4,5HZ), 7,1-7,7 (8H, m) , 8,55 (IH, d, J=7,0Hz)

MS: 374 (M<+>), 315, 287

Eksempel 86

3- [ 1- ( 2-metoksykarbonyletyl) -2-okso-l, 2-dihydropyrimidin-5-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

Smp. : 115-118°C

IR (Nujol): 1730, 1660 crrr1

NMR (CDCI3, 6): 2,97 (2H, t, J=6,0Hz), 3,66 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=6,0Hz), 6,82 (IH, t, J=7,5Hz), 7,21 (IH, t, J=7,5Hz), 7,33-7,73 (6H, m), 7,91 (IH, d, J=4,0Hz), 8,49 (IH, d, J=4,0Hz), 8,52 (IH, s)

MS: 374 (M<+>), 332, 288, 272

Eksempel 87

3- [1- (2-metoksykarbonyletyl) -2-okso-l, 2-dihydropyridin-4-yl ]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin

Smp.: 173-174°C

IR (Nujol): 1740, 1660, 1590 cnr<*>

NMR (CDCI3, 5): 2,91 (2H, t, J=6,3Hz), 3,69 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,3Hz), 5,98 (IH, dd, J=l,9Hz og 7,1Hz), 6,72 (IH, d, J=l,8Hz), 6,86 (IH, dt, J=14Hz og 6,9Hz), 7,2-7,4 (IH, m, J=7Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,74 (IH, d, J=9,0Hz), 8,51 (IH, d, J=7,0Hz)

MS: 373 (M<+>), 314, 286

Eksempel 88

3- [ 1- (2-metoksykarbonyletyl) -3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl ] -2-f enylpyrazolo £ 1,5-a] pyridin

Smp.: 185-186°C

IR (Nujol): 1725, 1630, 1560 cm'<1>

NMR (CDC13, 6): 2,92 (2H, t, J=6,0Hz), 3,68 (3H, s), 4,31 (2H, t, J=6,0Hz), 6,89 (IH, t, J=7,5Hz), 7,1-7,7 (7H, m) , 7,80 (IH, d, J=3,0Hz), 8,50 (IH, d, J=7,5Hz), 8,57 (IH, d, J=3,0Hz)

MS: 373, 314, 287

Eksempel 89

3- [ 1- (2-metoksykarbonyletyl) -3-cyano-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

Smp.: 155-157°C

IR (Nujol): 2225, 1725, 1660, 1620 cm"

NMR (CDC13/ 6): 2,90 (2H, t, J=6,0Hz), 2,63 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,0Hz), 6,81 (IH, t, J=7,5Hz), 7,20 (IH, t, J=7,5Hz), 7,4-7,7 (7H, m), 7,78 (IH, d, J=3,0Hz), 7,49

(IH, d, J=7,5HZ)

MS: 398 (M<+>), 312

De følgende forbindelser (Eksempel 90 til 92) ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 6.

Eksempel 90

3- [ 2- (2-karboksyetyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-4-yl] -2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin

Smp.: 150-152°C

IR (Nujol): 1710, 1630, 1590 cm~

NMR (CDC13, 5): 2,97 (2H, t, J=7,0Hz), 4,58 (2H, t, J=7,0Hz), 6,87 (IH, dt, J=l,3Hz og 6,9Hz), 6,95 (IH, d, J=4,2Hz), 7,2-7,7 (8H, m), 8,53 (IH, d, J=6,9Hz)

MS: 360 (M<+>), 288

Eksempel 91

3-[1-(2-karboksyetyl)-2-okso-l, 2-dihydropyridin-4-yl]-2-f enylpyrazolo[l, 5-a]pyridin

Smp.: 238-241°C

IR (Nujol): 1700, 1640 cnr<*>

NMR (DMS0-d6, 6): 2,70 (2H, t, J=7,5Hz), 4,06 (2H, t, J=7,5Hz), 6,04 (IH, dd, J=l,9Hz og 7,0Hz), 6,37 (IH, d, J=l,9Hz), 7,04 (IH, dt, J=l,3Hz og 6,9Hz), 7,3-7,7 (7H, m), 7,74 (IH, d, J=8,8Hz), 8,80 (IH, d, J=6,9Hz), 12,2-12,6 (IH, bred)

MS: 358 (M<+>), 314, 286

Eksempel 92

3- [ 1- (2-karboksyetyl) -3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-4-yl ]-2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Smp.: 209-211°C

IR (Nujol): 1730, 1690, 1630 cm"<1>

NMR (DMS0-d6, 6): 2,83 (2H, t, J=6,0Hz), 4,35 (2H, t, J=6,0Hz), 6,98 (IH, t, J=7,5Hz), 7,2-7,8 (7H, rn) , 8,03 (IH, d, J=3,0Hz), 8,44 (IH, d, J=3,0Hz), 8,75 (IH, dd, J=7,5Hz)

MS: 403 (M<+>), 331, 287

Eksempel 93

En blanding av 3-[l-( 2-metoksykarbonyletyl )-3-cyano-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,46 g) og kaliumkarbonat (0,92 g) i 80% vandig etanol (4,6 ml) ble omrørt i 6 timer ved 80°C. Blandingen ble surgjort med 5% saltsyre (pH=2). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann (10 ml) og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (10 g) med en blanding av kloroform, metanol og eddiksyre (40:4:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-[ 1- (2-karboksyetyl)-3-cyano-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl]-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0)40 g) .

Smp.: 196-200°C

IR (Nujol): 3400, 2230, 1720, 1660, 1600 cm"<1>

NMR (DMSO-d6, 6): 2,69 (2H, t, J=6,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,0Hz), 6,99 (IH, t, J=7,8Hz), 7,31 (IH, t, J=7,8Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 7,77 (IH, d, J=9,0Hz), 7,92 (IH, d, J=3,0Hz), 8,30 (IH, d, J=3,0Hz), 8,76 (IH, d, J=7,8Hz) MS: 384 (M<+>), 312

De følgende forbindelser (Eksempel 94 til 97) ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 5.

Eksempel 94

3- [ 2- (2-karboksyetyl) -3-okso-2,3-dihydropyridazin-4-yl] -2-f enylpyrazolo [ 1, 5-a]pyridin

IR (Nujol): 1710, 1630, 1590 cm-i

Eksempel 95

3 - [ 1- (2-karboksyetyl) -2-okso-l, 2-dihydropyridin-4-yl]-2-f enylpyrazolo [ 1,5-a]pyridin

IR (Nujol): 1700, 1640 cm"<1>

Eksempel 96

3- [1- (2-karboksyetyl )-3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl ]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin

IR (Nujol): 1730, 1690, 1630 cirri

Eksempel 97

3- [ 1- (2-karboksyetyl) -3-cyano-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl ]-2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin

IR (Nujol): 3400, 2230, 1720, 1660, 1600 cm"<1>

Eksempel 98

Til en blanding av 3-(3-karboksy-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl)-2-f enylpyrazolo [1,5-a] pyr idin (0,92 g) og kaliumhydroksyd-pulver (0,54 g) i N,N-dimetylformamid (9 ml) ble det tilsatt 93% metyljodid (0,64 ml) under isavkjøling (0-5°C). Blandingen ble omrørt i 3 timer under isavkjøling, deretter ved romtemperatur i 1 time og så fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, hvorpå filtratet ble surgjort med 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat (20 ml). Ekstraktet ble vasket med vann (5 ml) og vandig natriumkloridoppløsning (5 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet kromatografert på silikagel (12 g) med en blanding av kloroform og metanol (100:1) som eluent. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-(l-metyl-3-metoksykarbonyl-2-okso-l, 2-dihydropyridin-5-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin (0,34 g).

Smp.: 268-270°C

IR (Nujol): 1690, 1670, 1620 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 3,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,82 (IH, t, J=2,5Hz), 7,18 (IH, t, J=7,5Hz), 7,2-7,8 (9H, m) , 8,18

(IH, s), 8,50 (IH, d, J=7,5Hz)

MS: 359 (M<+>)

Eksempel 99

En blanding av 2-f enylpyrazolo [1,5-a]pyridin-3-karbaldehyd (1,00 g), metylacetoacetat (1,10 g) og 14% metanolisk ammoniakk (18 ml) i en blanding av metanol (20 ml) og kloroform (10 ml) ble omrørt i 246 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i metylenklorid (30 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (10 ml) og vandig natrium-kloridoppløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatograf ert på silikagel (15 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi 3-[2,6-dimetyl-3,5-bis(metoksy-karbonyl) -1,4-dihydropyridin-4-yl] -2-f enylpyrazolo[ 1, 5-a]pyridin. Denne forbindelsen ble renset fra en blanding av etylacetat og n-heksan.

Smp. : 183-186°C

IR (Nujol): 3330, 3250, 3120, 1690 cm"<1>

NMR (CDC13, 6): 2,13 (6H, s), 3,37 (6H, s), 5,19 (IH, bred), 5,51 (IH, s), 6,69 (IH, t, J=6,8Hz), 7,06 (IH, t, J=6,8Hz), 7,3-7,7 (6H, m) , 8,36 (IH, d, J=6,8Hz)

MS: 417 (M<+>), 358

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2> er pyridazinyl som kan ha en egnet sustituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di (lavere) alkylamino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere)alkyl og okso; pyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso; pyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl; dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; tetrahydropyridyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere)alkyl og okso; pyrazolyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller imidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert, eller et salt derav, karakterisert ved at 1) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R<2>a er pyradizin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di (lavere)-alkylamino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyridazin med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent'* t) valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere)-alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbamoyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; tetrahydropyridazin med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra karboksy(lavere)-alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; pyrimidin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyrimidin med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra gruppen bestående av lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; pyridin med okso som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl; dihydropyridin med okso som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og laver alkanoyl; tetrahydropyridin med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra karboksy(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; pyrazol med okso som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)-alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller imidazotiadiazol med okso som kan være lavere alkyl-substituert, eller et salt derav, eller 2) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R<2>b er pyridazin som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy(lavere)alkenyl, di(lavere)alkylamino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyridazin som kan ha en eller to egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di-(lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; pyrimidin som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyrimidin som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso; pyridin som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl; dihydropyridin som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; pyrazol som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl og hydroksy; eller imidazotiadiazol som kan være lavere alkyl substituert, eller et salt derav, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, R<3> er lavere alkoksykarbonyl, og gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl med hydroksy og halogen, karboksy(lavere)alkenyl, di(lavere)-alkylamino, halogen og lavere alkoksy; tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl ; dihydropyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino, halogen og lavere alkoksy; tetrahydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 substituent (er) valgt fra lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl og okso; dihydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanolyl; tetrahydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; dihydropyrazolyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og hydroksy; eller dihydroimidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert, eller et salt derav, eller

3) en forbindelse med formel hvor R<1> er fenyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon som fører til dannelse av en pyridazinongruppe, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 4) en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl, og X er en utgående gruppe, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: HN=C(NH2)2 eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 5) omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et reaktivt derivat av metylgruppen, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 6) en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert■ ovenfor, eller et salt derav, eller 7) en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl, og R<5> er beskyttet karboksy, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller

8) en forbindelse med formel hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor R<6> er lavere alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel hvor R<1> og R<6> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 9) en forbindelse med formel: hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 10) en forbindelse med formel: hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: hvor R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> og R<7> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 11) omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<1> og X hver er som definert i alternativ 4) , eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: hvor R<8> er hydrogen, lavere alkyl eller amino, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1> og R<8> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller 12) en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel: hvor R<9> er lavere alkyl, og R<10> er beskyttet karboksy, og med ammoniakk, for å gi en forbindelse med formel: hvor R1, R9 og R<10> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, og eventuelt underkastes en fremstilt forbindelse med formel I en av følgende reaksjoner: i) en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R<3> og gruppen med formelen: hver er som angitt for alternativ 2) , eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne lavere alkoksykarbonyl, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>C er pyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, lavere alkyl som har hydroksy og halogen, karboksy (lavere) alkenyl, di(lavere)-alkylamino, halogen og lavere alkoksy; dihydropyridazinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, hydroksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl-(lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di-(lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; pyrimidinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, amino halogen og lavere alkoksy; dihydropyrimidinyl som kan ha 1 eller 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkoksy karbonyl-(lavere) alkyl og okso; pyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra halogen, lavere alkoksy, cyano og lavere alkanoyl; dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; pyrazolyl som kan ha 1 til 2 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; eller imidazotiadiazolyl som kan være lavere alkyl-substituert eller et salt derav, eller ii) en forbindelse med formelen; hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) - alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl-(lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) - alkyl, eller piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1> og gruppen med formelen: hver er som angitt for dette alternativ, og R<4>a er lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl, lavere alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, eller piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller iii) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent- valgt fra karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; eller tetrahydropyridyl som kan ha en egnet substituent valgt fra karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso ; eller et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av karboksy (lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1> og gruppen med formelen: hver er som angitt i dette alternativ, og R4k er karboksy(lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller iv) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er dihydropyrimidinyl som har en egnet substituent valgt fra lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso ; eller et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av en lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, for å danne en forbindelse med formelen: "~ N hvor R<1> og gruppen med formelen: o. hver er som angitt i dette alternativ, og R4C er lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller v) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er dihydropyridyl som kan ha 1 til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller pyrazolyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl og hydroksy; eller et salt derav, underkastes en reaksjon for innføring av lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1> og gruppen med formelen: hver er som angitt i dette alternativ, og R<4>d er lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl eller lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller vi) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, </ > lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl-(lavere) alkyl, N, N-di (lavere) alkylkarbamoyl-(lavere) alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; tetrahydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og okso; dihydropyridyl som kan ha 1 til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller pyrazolyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl og hydroksy; og R<4>e er lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne karboksy-beskyttende gruppe (r) , for å danne en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl, .J N,N-di(lavere) alkylkarbamoyl (lavere)alkyl, piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, tetrahydropyridazinyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl og okso; tetrahydropyridyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl og okso; dihydropyridyl som kan ha l til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy-(lavere)alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller pyrazolyl som kan ha 1 egnet substituent valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl og hydroksy, og R<4>f er karboksy (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller vii) en forbindelse med formelen: hvor R1 er fenyl, R<2>d er dihydropyridyl med cyano, som kan ha 1 til 3 egnede substituent (er) valgt fra lavere alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller et salt derav, underkastes hydrolyse av cyanogruppen, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, R<2>e er dihydropyridyl med karboksy, som kan ha 1 til 3 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, okso, karboksy, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller et salt derav, eller viii) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>e er som angitt i omdannelse vii) , eller et salt derav, underkastes en karboksygruppe-f jernende reaksjon for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>f er dihydropyridyl som kan ha 1 til 4 egnede substituent(er) valgt fra lavere alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, okso, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkanoyl; eller et salt derav, eller ix) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, R<4>g er karboksy (lavere) alkyl, gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy (lavere) alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, karboksy (lavere) alkyl, lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidino(lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl, eller et salt derav, underkastes en amideringsreaksjon, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og gruppen med formelen: er dihydropyridazinyl som kan ha en egnet substituent valgt fra lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkoksy (lavere) alkyl, lavere f alkoksykarbonyl(lavere alkyl, karbamoyl-(lavere)alkyl, N,N-di(lavere)-alkylkarbamoyl (lavere) alkyl, piperidinokarbonyl - (lavere)alkyl, halogen, okso og lavere alkoksykarbonyl; og R<4>h er karbamoyl (lavere) alkyl, N,N-di (lavere) alkyl karbamoyl (lavere)alkyl eller piperidinokarbonyl (lavere) alkyl, eller et salt derav, eller x) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R g er pyrimidinyl med amino, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å omdanne aminogruppen til en oksogruppe, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>^ er dihydropyrimidinyl med okso, eller et salt derav, eller xi) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>i er dihydropyridazinyl med okso; tetrahydropyridazinyl med okso, som kan ha en egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl og lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl; dihydropyrimidinyl med okso; eller dihydropyridyl med okso, eller et salt derav, underkastes en halogeneringsreaksjon, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>j er pyridazinyl med halogen; dihydropyridazinyl med halogen, som kan ha en egnet substituent valgt fra karboksy (lavere) alkyl og lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl ; pyrimidinyl med halogen; eller pyridyl med halogen, eller et salt derav, eller xii) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>k er pyridazinyl med halogen, eller et salt derav, omsettes med di (lavere) alkylamin, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>^ er pyridazinyl med di (lavere) alkylamino, eller et salt derav, eller xiii) en forbindelse med formelen: s \ hvor R<1> er fenyl, og R<2>m er pyridazinyl med halogen, pyrimidinyl med halogen, eller pyridyl med halogen, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å overføre halogen til lavere alkoksy, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R1 er fenyl, og R<2>n er pyridazinyl med lavere alkoksy, pyrimidinyl med lavere alkoksy, eller pyridyl med lavere alkoksy, eller et salt derav, eller xiv) en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R<2>0 er pyridazinyl med lavere alkoksy, pyrimidinyl med lavere alkoksy, eller pyridyl med lavere alkoksy, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for omdannelse av lavere alkoksy til okso, for å gi en forbindelse med formelen: hvor R<1> er fenyl, og R 2p er dihydropyridazinyl med okso, dihydropyrimidinyl med okso, eller dihydropyridyl med okso, eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av 3- [ 2- (3-karboksypropyl) -3-okso-2 , 3-dihydropyridazin-6-y 1 ] -2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.