KR0159502B1 - 피라졸로피리딘 화합물과 그것의 제조 방법 - Google Patents

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후지사와 토모키치로
후지사와 야쿠힝 코교 가부시기가이샤
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Abstract

내용없음.

Description

피라졸로피리딘 화합물과 그것의 제조 방법
본 발명은 신규의 피라졸로피리딘 화합물과 그것의 약학적 허용 염에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 인지 촉진 작용, 진통 작용, 운동 작용, 항우울 작용, 뇌혈관 확장 작용, 이뇨 작용, 강심 작용, 혈관 확장 작용, 신장혈류의 증가 작용, 지방 분해 촉진 작용, 억제된 아나필락시성 기관지 수축 작용, 인슐린 분비의 촉진 작용 등과 같은 여러 가지 약리 작용을 가지며 아데노신 길항제인 신규의 피라졸로피리딘 화합물 및 그것의 약학적 허용 염을 제공하며; 따라서 본 발명의 화합물은 신경자극제, 진통제, 항우울제, 뇌혈액 순환의 개선제, 심장 질환의 치료제, 강심제, 항고혈압제, 신부전증의 치료제, 이뇨제, 부종 치료제, 비만 억제제, 항천식제, 기관지 수축제, 질식 치료제, 통풍 치료제, 과뇨산혈증의 치료제, 유사 급사증(SIDS)의 치료제, 아데노신의 면역 억제 작용의 개선제, 항당뇨제 등으로 유용하고, 또한 본 발명의 화합물은 혈소판 응집의 억제제로서, 혈전증의 치료제, 심근경색증의 치료제, 폐색증의 치료제, 폐색성 동맥 경화증, 혈전증 정맥염의 치료제, 뇌 경색증의 치료제, 일시적 허혈 발작의 치료제, 협심증의 치료제 등으로 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 포함한 약학적 조성물 및 그 화합물을 우을증, 심장 질환, 고혈압(예, 진성 고혈압증, 신성 고혈압증 등), 신부전증, 부종(예, 심장성 부종, 신염성 부종, 간성 부종, 약물 부종, 급성 혈관 신경증성 부종, 유전성 혈관 신경증성 부종, 암종성 복수증, 임신 부종 등), 비만증, 기관지 천식, 통풍, 과뇨산혈증, 유아 급사증, 면역 억제, 당뇨병, 심근경색증, 혈전증(예, 동맥 혈전증, 뇌 혈전증 등), 폐색증, 폐색성 동맥 경화증, 혈전성 정맥염, 뇌 경색증, 일시적인 허혈 발작, 혈심증 등의 치료를 목적으로 인체 및 동물에 사용하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 상기한 바와 같이 유용한 신규의 피라졸로피리딘 화합물과 그것의 약학적 허용 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 신규의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그것의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 활성 성분으로 하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4 목적은 상술한 치료제로서의 용도와 같은 피라졸로피리딘 화합물의 사용 방법을 제공하며, 그 방법은 상기 피라졸로피리딘 화합물을 인체나 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 신규의 피라졸로피리딘 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다:
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 아릴이고, R2는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기이다.
목적 화합물(I) 또는 그것의 염은 하기의 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상기 식에서, R1과 R2는 각각 상기 정의한 바와 같으며, R2 a는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 그것의 고리에
Figure kpo00025
부분을 갖는 헤테로시클릭 화합물이고, R2 b는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 그것의 고리에 =N- 부위를 갖는 N-함유 불포화 헤테로시클릭 화합물이고, R2 c는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 N-함유 불포화 헤테로시클릭이고, R2 d하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 시아노기를 갖는 불포화 헤테로시클릭이며, R2 e는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 카르복시기를 갖는 불포화 헤테로시클릭이고, R2 f는 카르복시 이외의 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭이고, R2 g는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 아미노기를 갖는 불포화 헤테로시클릭이고, R2 h는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 옥소기를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기이고, R2 i는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 할로겐을 갖는 불포화 헤테로시클릭 기이고, R2 j는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 디(저급)알킬아미노기를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기이고, R2 k는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있으며, 저급 알콕시기를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기이고, 식
Figure kpo00026
의 기는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 불포화 시클릭 아미노기이고, R3은 아실기이고, R4는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R4 a는 보호된 카르복시(저급)알킬이고, R4 b는 카르복시(저급)알킬이고, R4 c는 아미드화 카르복시(저급)알킬이고, R5는 보호된 카르복시이고, R6은 저급 알킬이고, R7은 수소 또는 저급 알킬이고, R8은 수소, 저급 알킬 또는 아미노이고, R9는 저급 알킬이고, R10은 보호된 카르복시이며, X는 이탈기이다.
출발 화합물중, 화합물(Ⅵ), (Ⅹ), (Ⅶ)와 (ⅩⅤ)는 신규의 화합물이며, 이들은 후술하는 제조법에 기술되어 있는 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ)의 적합한 약학적 허용 염은 통상적인 것이며, 그 예로는 알칼리 금속염과 같은 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등)과 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르특레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔셀포네이트 등), 무기산염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루타민 산 등)의 염을 들 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 본 발명의 범위내에 포함되는 여러 가지 정의의 설명 및 적합한 예를 이하에 상세히 설명하였다.
저급이란 용어는 특별한 언급이 없는한 1 내지 6개의 탄소원자(들)을 의미한다.
적합한 아릴은 페닐, 톨릴, 크실릴, 나프틸 등을 포함하며, 그 중 바람직한 것은 페닐이다.
적합한 불포화 헤테로시클릭 기는 질소, 산소, 황 등의 이종 원자를 하나 이상 포함하는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 포함한다.
상기 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 예로는 다음을 들 수 있다:1 내지 4개의 질소 원자(들)을 포함하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 내지 7원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면 아제피닐(예, 1H-아제피닐 등), 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜(예, 1, 2-디히드로피리딜, 1, 4-디히드로피리딜 등), 테트라히드로피리딜(예, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜 등), 피리미디닐, 디히드로피리미디닐(예, 1, 2-디히드로피리미디닐 등), 피라지닐, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐(예, 2, 3-디히드로피리다지닐, 1, 4-디히드로피리다지닐 등), 테트라히드로피리다지닐(예, 2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다지닐 등), 트리아졸릴(예, 4H-1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-1, 2, 3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴(예, 2, 3-디히드로퀴놀릴 등), 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 디히드로이소옥사졸릴(예, 2, 5-디히드로이소옥사졸릴 등), 옥사디아졸릴(예, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴(예, 2, 3-디히드로티아졸릴 등), 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴(예, 벤조〔d〕〔1,2,3〕-티아디아졸릴 등), 이미다조티아디아졸릴(예, 5H-이미다조〔2, 1-b〕〔1, 3, 4〕티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예, 티에닐, 디히드로디티이닐 등; 산소 원자 하나를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예, 푸릴 등; 산소 원자 하나와 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예, 디히드로옥사티이닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예, 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등; 산소 원자 하나와 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예, 벤조옥사티이닐 등.
이중 바람직한 것은 이종 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유한 불포화 헤테로시클릭 기이고, 더욱 바람직한 것은 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원의 불포화 헤테로모노시클릭 기 및 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 기이고, 가장 바람직한 것은 피리다지닐, 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 피리미디닐, 디히드로피리미디닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피라졸릴 및 이미다조티아디아졸릴이며, 가장 바람직한 것은 피리다지닐, 2, 3-디히드로피리다지닐, 1, 4-디히드로피리다지늘, 2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다지닐, 피리미디닐, 1, 2-디히드로피리미디닐, 피리딜, 1,2-디히드로피리딜, 1, 4-디히드로피리딜, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜, 피라졸릴 및 이미다조〔2, 1-b〕〔1, 3, 4〕티아디아졸릴이다.
전술한 불포화 헤테로시클릭 기는 후술하는 바와 같은 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)과 같은 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4)의 적합한 치환체를 가질 수 있다; 카르복시(저급)알케닐(예, 1-카르복시비닐, 2-카르복시비닐, 1-카르복시-2-프로페닐, 3-카르복시-2-프로페닐, 3-카르복시-2-부테닐, 4-카르복시-2-메틸-2-부테닐, 3-카르복시-1-헥세닐 등); 아미노; 디(저급)알킬아미노(예, 디메틸아미노, N-메틸에틸아미노, 디프로필아미노, N-부틸-(2-메틸부틸)아미노, N-펜틸헥실아미노 등); 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등); 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등); 옥소; 히드록시; 시아노; 후술하는 바와 같은 아실기 등.
적합한 아실기로는 저급 일카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등), 카르복시, 보호된 카르복시 등을 들 수 있다.
전술한 보호된 카르복시의 적합한 예로는 에스테르화 카르복시와 아미드화 카르복시를 들 수 있으며, 적합한 에스테르화 카르복시로서는 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있고; 적합한 아미드화 카르복시로서는 카르바모일, N, N-디(저급)알킬카르바모일을 들 수 있고, 여기에서 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리 등을 형성할 수 있다(예, N, N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N, N-디프로필카르바모일, N-부틸-N-t-부틸카르바모일, N, N-디펜틸카르바모일, N-펜틸-N-헥실카르바모일, 1-아지리디닐카르보닐, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐 등) 등을 들 수 있다.
전술한 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬에서 적합한 치환체(들)의 예로는 히드록시, 상기 할로겐, 상기 저급 알콕시, 상기 아실기 등을 들 수 있다.
하나 이상의 적합한 치환체(들)을 갖는 저급 알킬의 예로는 히드록시와 할로겐을 갖는 저급 알킬(예, 1-히드록시-1-클로로메틸, 1-히드록시-2-클로로에틸, 2-히드록시-3-플루오로프로필, 2-히드록시-3, 3, 3-트리클로로프로필, 3-브로모-4-히드록시-4-요오도부틸, 1-클로로-2-히드록시-4-플루오로펜틸, 3, 4-디히드록시-6-클로로헥실 등); 히드록시(저급)알킬(예, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시부틸, 1-히드록시메틸-1-메틸에틸, 3-히드록시펜틸, 2-히드록시헥실 등); 저급 알콕시(저급)알킬(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-프로폭시에틸, 3-이소프로폭시프로필, 2-부톡시부틸, 1-t-부톡시메틸-1-메틸에틸, 5-펜틸옥시펜틸, 헥실옥시메틸, 3-헥실옥시헥실 등); 아실(저급)알킬, 바람직하게는 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 4-카르복시부틸, 1-카르복시메틸-1-메틸에틸, 3-카르복시펜틸, 2-카르복시헥실 등)이 있으며, 보호된 카르복시(저급)알킬, 바람직하게는 에스테르화 카르복시(저급)알킬과 아미드화 카르복시(저급)알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 2-부톡시카르보닐부틸, 4-에톡시카르보닐부틸, 1-t-부톡시카르보닐메틸-1-메틸에틸, 5-펜틸옥시카르보닐펜틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 3-헥실옥시카르보닐헥싱 등), 카르바모일(저급)알킬(예, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 2-카르바모일-1-메틸에틸, 4-카르바모일부틸, 1-카르바모일메틸-1-메틸에틸, 5-카르바모일펜틸, 3-카르바모일헥실 등), N, N-디(저급)알킬카르바모일(저급)알킬(이 때, 질소원자상의 2개의 저급 알킬기는 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리(예, N, N-디메틸카르바모일메틸, 2-(N-N-디메틸카르바모일)에틸, 2-( N-메틸-N-에틸카르바모일)에틸, 3-(N-메틸-N-에틸카르바모일)부틸, 2-(N, N-디프로필카르바모일)-1-메틸에틸, 4-(N, N-디프로필카르바모일)부틸, 1-(N, N-디메틸카르바모일)메틸-1-메틸에틸, 5-( N-펜틸-N-헥실카르바모일)펜틸, 3-(N-펜틸-N-헥실)헥실, (1-아지리디닐카르보닐)메틸, 2-(1-아제티디닐카르보닐)에틸, 2-(피페리디노카르보닐)에틸, 3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로필, 2-(1-피페리디노카르보닐)-1-메틸에틸, 4-(1-아제티디닐카르보닐)부틸, 1-(1-아지리디닐카르보닐)메틸-1-메틸에틸, 3-(1-피롤리디닐카르보닐)펜틸, 6-(피페리디닐카르보니)헥실 등)을 형성할 수 있음); 등을 들 수 있다.
불포화 헤테로기클릭 기의 바람직한 치환체는 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 갖는 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, N, N-디(저급)알킬카르바모일(저급)알킬(이때 질소원자상의 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리를 형성할 수 있음) 카르복시(저급)알케닐, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 아미노, 시아노 및 히드록시이고, 더욱 바람직한 것은 (C1-C4)알킬, 히드록시와 할로겐을 갖는 (C1-C4)알킬 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 (C1-C4)알킬카르복시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, 카르바모일(C1-C4)알킬, N, N-디(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬, 피페리디노카르보닐(C1-C4)알킬, 카르복시(C2-C4)알케닐, 디(C1-C4)알킬아미노, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 옥소, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, 아미노, 시아노 및 히드록시이며, 가장 바람직한 것은 메틸, 프로필, 2-히드록시-3, 3, 3-트리클로로프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-에톡시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 2-카르바모일에틸, 2-(N, N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(피페리디노카르보닐)에틸, 2-카르복시비닐, 디메틸아미노, 클로로, 메톡시, 옥소, 카르복시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 시아노 및 히드록시이다.
고리내에
Figure kpo00027
부분을 갖는 헤테로시클릭 화합물로서 적합한 것으로는 질소, 산소, 황 등의 이종 원자를 하나 이상 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 화합물이며, 이것은 고리내에
Figure kpo00028
부분을 가지며, 그것의 적합한 예는 다음과 같다: 고리내에
Figure kpo00029
부분을 가지며 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 내지 7원)의 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 아제핀(예, 2-옥소-2H-아제핀 등), 옥소를 갖는 피롤(예, 5-옥소피롤린 등), 옥소를 갖는 피롤린(예, 2-옥소피롤리딘 등), 옥소를 갖는 이미다졸(예, 4-옥소이미다졸린 등), 옥소를 갖는 피라졸(예, 5-옥소피라졸린 등), 옥소를 갖는 피리딘(예, 4-옥소-1, 4-디히드로피리딘 등), 옥소를 갖는 디히드로피리딘(예, 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리딘, 4-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리딘 등), 옥소를 갖는 테트라히드로피리딘(예, 2-옥소피페리딘, 4-옥소피페리딘 등), 옥소를 갖는 피리미딘(예, 2-옥소-1, 2-디히드로피리미딘 등), 옥소를 갖는 디히드로피리미딘(예, 4-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리미딘 등), 옥소를 갖는 피라진(예, 2-옥소-1, 2-디히드로피라진 등), 옥소를 갖는 피리다진(예, 3-옥소-3, 4-디히드로피리다진 등), 옥소를 갖는 디히드로피리다진(예, 4-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진, 3-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진 등), 옥소를 갖는 디히드로피리다진(예, 3-옥소-퍼히드로피리다진 등), 옥소를 갖는 트리아졸(예, 3-옥소-2, 3-디히드로-4H-1, 2, 4-트리아졸, 4-옥소-4, 5-디히드로-1H-1, 2, 3-트리아졸, 5-옥소-1, 5-디히드로-2H-1, 2, 3-트리아졸 등), 옥소를 갖는 테트라졸(예, 5-옥소-4, 5-디히드로-1H-테트라졸, 5-옥소-1, 5-디히드로-2H-테트라졸 등) 등); 고리내에
Figure kpo00030
부분을 갖는 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 포화 또는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 인돌(예, 2-옥소-2, 3-디히드로인돌 등), 옥소를 갖는 이소인돌(예, 7-옥소-6, 7-디히드로이소인돌 등), 옥소를 갖는 인돌리진(예, 3-옥소-2, 3-디히드로인돌리진 등), 옥소를 갖는 벤즈이미다졸(예, 2-옥소-2, 3-디히드로-1H-벤즈이미다졸 등), 옥소를 갖는 퀴놀린(예, 4-옥소-3, 4-디히드로퀴놀린 등), 옥소를 갖는 디히드로퀴놀린(예, 5-옥소-1, 4, 5, 6-테트라히드로퀴놀린 등), 옥소를 갖는 이소퀴놀린(예, 4-옥소-3, 4-디히드로이소퀴놀린 등), 옥소를 갖는 인다졸(예, 3옥소-2, 3-디히드로-1H-인다졸 등), 옥소를 갖는 벤조트리아졸(예, 4-옥소-4, 5-디히드로-1H-벤조트리아졸 등) 등); 고리내에
Figure kpo00031
부분을 가지며 1 내지 3개의 질소 원자(들)과 1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 옥사졸(예, 4-옥소-4, 5-디히드로옥사졸 등), 옥소를 갖는 이소옥사졸(예, 3-옥소-2, 3-디히드로이소옥사졸 등), 옥소를 갖는 디히드로이소옥사졸(예, 4-옥소-이소옥사졸리딘 등), 옥소를 갖는 옥사디아졸(예, 3-옥소-2, 3-디히드로-1, 2, 4-옥사디아졸, 3-옥소-2, 3-디히드로-1, 2, 5-옥사디아졸 등) 등); 고리내에
Figure kpo00032
부분을 갖는 1 내지 3개의 질소 원자(들)과 1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유하는 포화 또는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물[예, 옥소를 갖는 벤조옥사졸(예, 2-옥소-2, 3-디히드로벤조옥사졸 등), 옥소를 갖는 벤조옥사디아졸(예, 5-옥소-4, 5-디히드로벤조옥사디아졸 등) 등]; 고리내에
Figure kpo00033
부분을 갖는 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 티아졸(예, 4-옥소-4, 5-디히드로티아졸 등), 옥소를 갖는 디히드로티아졸(예, 4-옥소-티아졸리딘 등), 옥소를 갖는 이소티아졸(예, 3-옥소-2, 3-디히드로이소티아졸 등), 옥소를 갖는 티아디아졸(예, 4-옥소-4, 5-디히드로-1, 2, 3-티아디아졸, 3-옥소-2, 3-디히드로-1, 2, 4-티아디아졸 2-옥소-2, 3-디히드로-1, 3, 4-티아디아졸, 3-옥소-2, 3-디히드로-1, 2, 5-티아디아졸 등), 옥소를 갖는 디히드로티아진(예, 4-옥소-퍼히드로-1, 3-티아진 등) 등); 고리내에
Figure kpo00034
부분을 가지며 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 포화 또는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 벤조티아졸(예, 2-옥소-2, 3-디히드로벤조티아졸 등), 옥소를 갖는 벤조티아디아졸(예, 6-옥소-6, 7-디히드로벤조티아디아졸 등), 옥소를 갖는 이미다조티아디아졸(예, 5-옥소-5H-이미다조-(2.1-b)[1, ,3, 4]티아디아졸 등); 고리내에
Figure kpo00035
부분을 가지며 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 티오펜(예, 3-옥소-2, 3-디히드로티오펜 등), 옥소를 갖는 디히드로티인(예, 5-옥소-티안 등) 등; 고리내에
Figure kpo00036
부분을 가지며 산소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 푸란(예, 3-옥소-2, 3-디히드로푸란 등), 옥소를 갖는 디히드로푸란(예, 3-옥소-푸롤란 등) 등); 고리내에
Figure kpo00037
부분을 가지며 하나의 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 포화 또는 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 디히드로옥사티인(예, 3-옥소-1, 4-옥사티인 등), 옥소를 갖는 옥사티인(예, 3-옥소-2, 3-디히드로옥사티인 등) 등); 고리내에
Figure kpo00038
부분을 가지며 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 포화 또는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 벤조티오펜(예, 3-옥소-2, 3-디히드로벤조(b)티오펜 등), 옥소를 갖는 벤조디티인(예, 2-옥소-2, 3-디히드로벤조(b)-(1, 4)디티인 등) 등); 고리내에
Figure kpo00039
부분을 가지며, 하나의 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 포화 또는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 옥소를 갖는 벤조옥사티인(예, 6-옥소-5, 6-디히드로벤조(b)(1, 4)옥사티인 등) 등); .
전술한 고리내에
Figure kpo00040
부분을 갖는 헤테로시클릭 화합물은 불포하 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시한 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있다.
고리내에 =N- 부분을 갖는 N-함유 불포화 헤테로시클릭 화합물로 적합한 것은 하나 이상의 질소 원자와 그 고리내에 하나 이상의 =N- 부분을 함유하는 헤테로시클릭 화합물이다.
고리내에 =N- 부분을 갖는 N-함유 불포화 헤테로시클릭 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:고리내에 =N- 부분을 갖는 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 7원)의 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 아제핀(예, 1H-아제핀 등), 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 디히드로피리딘(예, 3, 4-디히드로피리딘, 5, 6-디히드로피리딘 등), 테트라히드로피리딘(예, 3, 4, 5, 6-테트라히드로피리딘 등), 피리미딘, 디히드로피리미딘(예, 1, 2-디히드로피리미딘 등), 피라진, 피리다진, 디히드로피리다진(예, 2, 3-디히드로피리다진, 1, 4-디히드로피리다진 등), 테트라히드로피리다진(예, 2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진 등), 트리아졸(예, 4H-1, 2, 4-트리아졸, 1H-1, 2, 3-트리아졸, 2H-1, 2, 3-트리아졸 등), 테트라졸(예, 1H-테트라졸, 2H-테트라졸 등) 등); 고리내에 =N- 부분을 가지며 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 인돌, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린(예, 3, 4-디히드로퀴놀린 등), 이소퀴놀린, 인다졸, 벤조트리아졸 등); 고리내에 =N- 부분을 가지며, 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸(예, 4, 5-디히드로이소옥사졸 등), 옥사디아졸(예, 1, 2, 4-옥사디아졸, 1, 3, 4-옥사디아졸, 1, 2, 5-옥사디아졸 등) 등); 고리내에 =N- 부분을 가지며, 1 내지 2개의 산소 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 벤조옥사졸, 벤조옥사디아졸 등); 고리내에 =N- 부분을 가지며, 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 화합물(예, 티아졸, 디히드로티아졸(예, 4, 5-디히드로티아졸 등), 이소티아졸, 티아디아졸(예, 1, 2, 3-티아디아졸, 1, 2, 4-티아디아졸, 1, 3, 4-티아디아졸, 1, 2, 5-티아디아졸 등), 디히드로티아진 등); 고리내에 =N- 부분을 가지며 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 화합물(예, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 이미다조티아디아졸 등).
전술한 고리내에 =N- 부분을 갖는 N-함유 불포화 헤테로시클릭 화합물은 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시한 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있다.
적합한 N-함유 불포화 헤테로시클릭 기는 이종 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 불포화 헤테로시클릭 기이며, 그것의 적합한 예로는 불포화 헤테로시클릭 기에 대해 상기 예시한, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 불포화 헤테로시클릭 기를 예시할 수 있다.
전술한 N-함유 불포화 헤테로 시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있다.
적합한 시아노를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 시아노를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 시아노를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 카르복시를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 카르복시를 갖는, 상기에 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 카르복시를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 아미노를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 아미노를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 아미노를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 옥소를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 옥소를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 옥소를 갖는 불포화 헤테로클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바라직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 옥소를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 옥소를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 할로겐을 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 할로겐을 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 할로겐을 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 할로겐을 갖는 불포화 헤테르시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 디(저급)알킬아미노를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 디(저급)알킬아미노를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 디(저급)알킬아미노를 갖는 불포화 헤테르시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바라직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 저급 알콕시를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 그것의 치환체로서 저급 알콕시를 갖는, 상기 예시한 불포화 헤테로시클릭 기이며, 상기 저급 알콕시를 갖는 불포화 헤테로시클릭 기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바라직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 더 가질 수 있다.
적합한 카르복시 이외의 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기는 카르복시를 제외한 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기이다.
적합한 불포화 시클릭 아미노기는 큰 질소, 산소, 황 등과 같은 추가의 이종원자를 함유할 수 있는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아미노기이다.
상기의 불포화 시클릭 아미노기의 적합한 예로는 다음을 들 수 있다.
1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 내지 7원)의 불포화 헤테로모노시클릭 아미노기(예, 아제핀-1-일(예, 1H-아제핀-1-일 등), 1-피롤릴, 1-피롤리닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 디히드로피리딘-1-일(예, 1, 2-디히드로피리딘-1-일, 1, 4-디히드로피리딘-1-일 등), 테트라히드로피리딜(예, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일 등), 디히드로피리미디닐(예, 1, 2-디히드로피리미딘-1-일 등), 디히드로피리다지닐(예, 2, 3-디히드로피리다진-2-일, 1, 4-디히드로피리다진-1-일 등), 테트라히드로피리다지닐(예, 2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-2-일 등), 트리아졸릴(예, 4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일, 1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일, 2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일 등), 테트라졸(예, 1H-테트라졸-1-일, 2H-테트라졸-2일 등) 등); 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유한 불포화 헤테로시클릭 아미노기(예, 1-인돌릴, 2-이소인돌릴, 벤즈이미다졸-1-일, 디히드로퀴놀릴(예, 1, 2-디히드로퀴놀린-1-일 등), 인다졸릴(예, 1H-인다졸-1-일 등), 벤조트리아졸릴(예, 1H-벤조트리아졸-1-일 등) 등); 1 내지 2개의 산소 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로시클릭 아미노기(예, 2, 3-디히드로옥사졸-3-일 등), 디히드로이소옥사졸릴(예, 2, 5-디히드로이소옥사졸-2-일 등) 등); 1 내지 3개의 질소 원자(들)과 1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 아미노기(예, 2, 3-디히드로벤조옥사졸-3-일, 2, 3-디히드로벤조(b)(1, 2, 3)옥사디아졸-2-일 등) 등); 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 불포화 헤테로모노시클릭 아미노기(예, 디히드로티아졸릴(예, 2, 3-디히드로티아졸-3-일 등), 디히드로티아디아졸릴(예, 2, 3-디히드로-1, 2, 3-티아디아졸-2-일, 4, 5-디히드로-1, 2, 4-티아디아졸-4-일, 3, 4-디히드로-1, 3. 4-티아디아졸-3-일, 2, 3-디히드로-1, 2, 5-티아디아졸-2-일 등), 디히드로 티아지닐(예, 2, 3-디히드로-4H-티아진-4-일 등) 등); 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 아미노기(예, 디히드로벤조티아졸릴(예, 2, 3-디히드로벤조티아졸-3일 등), 테트라히드로벤조티아디아졸릴(예, 2, 3, 4, 5-테트라히드로벤조[b][1, 2, 3] 티아디아졸-2일 등), 디히드로이미다조티아디아졸릴(예, 3, 4-디히드로-2H-이미다조[2, 1-b][1, ,3, 4]티아디아졸-3-일 등);
이중 바람직한 것은 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유한 3 내지 8원의 불포화 헤테로모노시클릭 아미노기 및 1 내지 2개의 황 원자(들)과 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유한 불포화 축합 헤테로시클릭 아미노기이며, 더욱 바람직한 것은 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜과 피라졸릴이고, 가장 바람직한 것은 2, 3-디히드로피리다진-2-일, 1, 4-디히드로피리다진-1-일, 2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-2-일, 1, 2-디히드로피리미딘-1-일, 1, 2-디히드로피리딘-1-일, 1, 4-디히드로피리딘-1-일, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일 및 피라졸-1-일이다.
전술한 불포화 시클릭 아미노기는 불포화 헤테로시클릭 기의 적합한 치환체(들)에 대해 상기 예시된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있다.
적합한 이탈기는 디(저급)알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸프로필아미노, 디부틸아미노, N-펜틸헥실아미노 등), 상기 언급된 저급 알콕시, 상기 언급된 할로겐, 저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), 저급 알카노일옥시와 같은 아실옥시(예, 아세톡시 등), 설포닐옥시(예, 메실옥시, 토실옥시 등) 등을 포함한다.
이하에서는, 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)를 제조하는 방법을 상세히 설명하고 자 한다.
[방법 1]
목적 화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그것의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ⅱ)의 염에 관해서는 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 참조할 수 있다.
본 반응은 아세트산, 벤젠, 피리딘 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응은 황산, 염산, p-톨루엔셀폰산등의 산 존재하에서 수행할 수 있다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며 대개 가열 내지 가온 상태하에 수행한다.
[방법 2]
목적 화합물(Ia) 또는 그것의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 그것의 염을 화합물(Ⅳ) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ia)의 염으로는 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
적합한 화합물(Ⅱ)의 염으로는 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 바와 같은 산 부가염을 들 수 있다.
적합한 화합물(Ⅳ)의 염으로는 화합물(Ⅰ)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
본 반응에서, R3기(즉, 아실기)를 저급 알킬 할로포르메이트(예, 메틸 클로로 포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 등), 산 할라이드(예, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 브로마이드 등)과 같은 아실화제의 존재하에 당해 반응을 수행함으로써 반응하는 동안에 화합물(Ⅳ) 내로 도입시킬 수 있다.
본 반응은 통상 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 악영향을 주지 않는 기타 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응온도는 중요하지 않으며 대개 가온 내지 가열하에 실온에서 수행한다.
R3기는 분리 단계 또는 정제 단계의 반응중에 제거되며, 이 경우도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
[방법 3]
목적 화합물(Ib) 또는 그것의 염은 화합물(Ia) 또는 그것의 염을 아실기 제거 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ib)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
이 방법의 제거 반응은 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 및 수중에서, 탈수 조건(예, t-부탄올중의 칼륨 t-부톡사이드, 클로로포름중의 마그네슘 옥사이드 등), 통상적인 가수분해 조건하에서(예, 알칼리성 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)하에서 수행할 수 있다.
반응 조건은 사용되는 화합물(Ia)의 종류에 따라 선택할 수 있다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며 대개 가열 내지 가온 상태하에 실온에서 수행한다.
[방법 4]
목적 화합물(Id) 또는 그것의 염은 화합물(Ic) 또는 그것의 염을 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬의 도입 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Id)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
이 방법의 도입 반응은 화합물(Ic) 또는 그것의 염을 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬을 도입하기 위한 시약과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬의 도입에 적합한 시약으로는 하기 식의 화합물을 들 수 있다:
R4-X
(식중, R4는 상기 정의한 바와 같으며, X는 이탈기, 예를 들면 아실옥시{예, 저급 알카노일옥시(예, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 등), 설포닐옥시(예, 메실옥시, 토실옥시 등) 등}, 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도) 등); 아실(저급)알킬렌 및 그것의 유도체(아실기에 인접한 이중 결합이 존재함), 예를 들면 아크릴산 및 그것의 유도체(예, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 등), 크로톤 산 및 그것의 유도체(예, 메틸 크로토네이트, 에틸 크로토네이트 등); 등이다.
본 반응은 디에틸에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, N, N-디메틸포름아미드, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며, 대개 냉각하에, 가온 내지 가열하에, 실온에서 수행한다.
본 반응은 축합 반응 촉매(예, 트리메틸벤젠암모늄 히드록사이드 등)의 존재하에 수행할 수 있다.
[방법 5]
목적 화합물(If) 또는 그것의 염은 화합물(Ie) 또는 그것의 염을 카르복시보호기 제거 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ie)와 (If)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
본 반응은 가수분해등의 통상적인 방법에 의해 수행한다.
가수분해 반응은 루이스 산을 포함한 산 또는 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
적합한 염기로는 무기 염기와 유기 염기를 들 수 있으며, 그 예로는 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(예, 마그네슘, 칼슘 등), 그것의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1, 5-디아자바이시클로(4.3.0)-논-5-엔, 1, 4-디아자바이시클로(2.2.2) 옥탄, 1, 8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔 등이 있다.
적합한 산으로는 유기 산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 및 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 염산, 브롬화수소산 등)을 들 수 있다.
트리할로아세트산(예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 등과 같은 루이스산을 사용한 제거 반응은 양이온 포획제(예, 아니솔, 페놀 등)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 대개 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 이들의 혼합물 또는 본 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 용매중에서 수행한다. 액상 염기 또는 산을 용매로서 사용할 수 있다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며 대개 냉각 내지 가온 상태하에 수행한다.
[방법 6]
목적 화합물(Ig) 또는 그것의 염은 화합물(V) 또는 그것의 염을 피리다지논고리의 형성 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ig)와 (V)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 염을 들 수 있다.
이 방법의 형성 반응은 화합물(V) 또는 그것의 염을 글리옥살산 또는 그것의 반응성 유도체나 그것의 염 및 히드라진 또는 그것의 염과 반응시킴으로서 수행할 수 있다.
적합한 글리옥살산의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 염기와의 염을 들 수 있다.
적합한 히드라진의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 산부가염을 들 수 있다.
적합한 글리옥살산의 반응성 유도체는 그것의 활성화된 에스테르를 비롯하여 당분야에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다.
이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.
본 반응 온도는 중요하지 않으며 대개 가열 내지 가온 상태하에 수행한다.
[방법 7]
목적 화합물(Ih) 또는 그것의 염은 화합물(VI) 또는 그것의 염을 화합물(VII) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ih), (VI) 및 (VII)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 15에 기술되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 8]
목적 화합물(Ii) 또는 그것의 염은 화합물(VI) 또는 그것의 염을 화합물(IX) 또는 메틸기상의 반응성 유도체 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 화합물(Ii), (VIII) 및 (IX)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 16에 기술되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있다.
적합한 화합물(IX)의 메틸기상의 반응성 유도체는 그것의 피리디늄 유도체 등일 수 있다.
[방법 9]
목적 화합물(Ij) 또는 그것의 염은 화합물(X) 또는 그것의 염을 화합물(XI) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ij), (X) 및 (XI)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 17에 기술된 바와 같은 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 10]
목적 화합물(Ik) 또는 그것의 염은 화합물(XII) 또는 그것의 염을 화합물(XI) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ik), (XII) 및 (XI)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 18에 기술된 바와 같은 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 11]
목적 화합물(II) 또는 그것의 염은 화합물(XIII) 또는 그것의 염을 화합물(XIV) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(II), (XIII) 및 (XIV)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 19에 기술된 절차에 따라 수행될 수 있다.
[방법 12]
목적 화합물(Im) 또는 그것의 염은 화합물(XV) 또는 그것의 염을 화합물(XVI) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Im), (XV) 및 (XVI)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 20에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 13]
목적 화합물(In) 또는 그것의 염은 화합물(XV) 또는 그것의 염을 화합물(XVII) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(In), (XV) 및 (XVII)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 21에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 14]
목적 화합물(Io) 또는 그것의 염은 화합물(XV) 또는 그것의 염을 화합물(XVIII) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Io), (XV) 및 (XVIII)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 23에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 15]
목적 화합물(Iq) 또는 그것의 염은 화합물(Ip) 또는 그것의 염을 시아노기의 가수분해 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Ip) 및 (Iq)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 가수분해 반응은 방법 5의 설명에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 수행할 수 있다.
[방법 16]
목적 화합물(Ir) 또는 그것의 염은 화합물(Iq) 또는 그것의 염을 카르복시기의 제거 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iq) 및 (Ir)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
본 반응은, 예를 들면 실시예 45에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 17]
목적 화합물(Is) 또는 그것의 염은 화합물(If) 또는 그것의 염을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(If) 및 (Is)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리를 형성할 수 있는 디(저급)알킬아민(예, 디메틸아민, N-메틸에틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, N-부틸-t-부틸아민, 디펜틸아민, N-펜틸헥실아민, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 등), 암모니아와 같은 아미드화 시약과 화합물(If) 또는 그것의 염을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
이 반응은 대개 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N, N-디메티포름아미드, 피리딘 또는 이 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매중에서 수행하며, 상기의 통상적인 용매는 물과의 혼합물로 사용할 수도 있다.
상기 반응에서, 화합물(If)가 유리 산 형태 또는 그것의 염 형태로 사용되는 경우, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드등과 같은 통상적인 축합체의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 또한, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민(예, 트리에틸아민등), 피리딘, N-(저급)알킬모로폴린, N, N-디(저급)알킬벤질아민등과 같은 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 대개 냉각 내지 가온하에 수행한다.
[방법 18]
목적 화합물(Iu) 또는 그것의 염은 화합물(It) 또는 그것의 염을 아미노기에서 옥소기로의 전환 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(It) 및 (Iu)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 52에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 19]
목적 화합물(Iv) 또는 그것의 염은 화합물(Iu) 또는 그것의 염을 카르복시기 제거 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iu) 및 (Iv)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은 실시예 54에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 20]
목적 화합물(Iw) 또는 그것의 염은 화합물(Iv) 또는 그것의 염을 화합물(XIX) 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iv) 및 (Iw)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 바와 같은 산부가염을 들 수 있다.
적합한 화합물(XIX)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은 실시예 57에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 21]
목적 화합물(Ix) 또는 그것의 염은 화합물(Iv) 또는 그것의 염을 할로겐의 저급 알콕시로의 전환 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iv) 및 (Ix)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 58에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 22]
목적 화합물(Iu) 또는 그것의 염은 화합물(Ix) 또는 그것의 염을 저급 알콕시의 옥소기로의 전환 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iu) 및 (Ix)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 것을 들 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 실시예 62에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
[방법 23]
목적 화합물(Iy) 또는 그것의 염은 화합물(XX) 또는 그것의 염을 화합물(XXI) 및 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화합물(Iy) 및 (XX)의 염으로는 화합물(I)에 대해 예시된 삼부가염을 들 수 있다.
이 반응은 실시예 99에 기술된 절차에 따라 수행할 수 있다.
목적 화합물(I) 및 그것의 염은 상기한 바와 같은 여러 가지 작용을 가지며 전술한 바와 같은 유용성을 갖는다.
목적 화합물(I) 및 그것의 염은 물에 대한 용해도가 높으며, 따라서 약학적 제제를 제조하는데 용이하다.
목적 화합물(I)의 유용성을 예시하기 위하여, 본 발명의 대표적인 화합물의 이뇨 작용에 대한 시험 결과를 하기에 제시했다.
[이뇨 작용에 관한 시험(1)]
1. 시험 화합물
3-〔(2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일〕-2-페닐피라졸로(1.5-a)피리딘.
2. 시험 방법
6주령의 (체중 약 200g) JCL:SD 균주의 수컷 래트를 18시간 동안 단식시킨 후 사용하였다. 0.5% 메틸셀룰로오즈(0.5% MC) 중에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 투여한 후, 200ml/kg의 생리 식염수를 경구 투여했다.
이 래트를 신진대사용 우리내에 세 마리씩 수용시켰다. 3시간 동안 뇨를 수집하여, Stat/IonR시스템(Technicon)으로 뇨중 전해질(Ng+)을 측정했다. 시험은 각각 동물 3마리로 구성된 3군으로 수행하였다.
3. 시험 결과
뇨중 전해질(Na+)(%, 대조군=100%)을 하기 표에 나타내었다.
Figure kpo00041
[이뇨 작용에 대한 실험(2)]
1. 시험 화합물
3-[2-(2-카르복시프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로(1.5-a)피리딘의 나트륨염.
2. 시험 방법
6주령의 (체중 약 200g) JCL:SD 균주의 수컷 래트를 18시간 동안 단식시킨 후 사용하였다. 0.5% 메틸셀룰로오즈(0.5% MC) 중에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 투여한 후, 200ml/kg의 생리 식염수를 경구 투여했다.
이 래트를 신진대사용 우리내에 세 마리씩 수용시켰다.
6시간 동안 뇨를 수집하여, Stat/Ion 시스템(Technicon)으로 뇨중 전해질(Na )을 측정했다. 시험은 각각 동물 3마리로 구성된 3군으로 수행하였다.
3. 시험 결과
ED값(mg/kg)은 다음과 같다.
ED=0.31
치료용으로 투여하기 위하여, 본 발명의 목적 화합물(I)과 그것의 약제학적 허용염은 경구, 비경구 및 외용 투여하기에 적합한 유기 또는 무기 고체등이 약제학적 허용 담체 또는 액체 부형제와의 혼합물중에 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 통상적인 약제학적 제제 형태로 사용한다.
약제학적 제제는 정제, 미립자, 분말, 캡슐과, 같은 고체 제형이나, 용액, 현탁액, 시럽, 에멀젼, 레몬수등과 같은 액체 제형일 수 있다.
필요에 따라, 상기 제제중에는 보조물질, 안정제, 습윤제 및 통상적으로 사용되는 첨가제, 예컨대 락토오즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 백토, 수크로즈, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생유, 올리브유, 코코아 버터, 에틸렌글리콜등이 포함될 수 있다.
화합물(I)의 투여량은 연령, 환자의 상태, 질병의 종류, 사용하고자 하는 화합물(I)의 종류 등에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로, 일일 1mg 내지 약 1000mg 이상의 양을 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 목적 화합물(I)의 평균 1회 투여량으로 약 1mg, 5mg, 10mg, 20mg을 이뇨제 및 항고혈압제로서 사용할 수 있다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
Figure kpo00042
에틸 클로로포르메이트(3.38g)을 10℃에서 메틸렌 클로라이드중에 용해된 2-페닐피라졸로(1.5-a) 피리딘(2.54g) 및 피리다진(5.00g)의 용액에 교반하에 적가했다. 10℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화수용액(100ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(150g)상에서 클로로포름과 n-헥산의 화합물(1:1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피로 정제했다. 주요 생성물(화합물(A))를 함유하는 분획을 합쳐서 진공중에서 증발시켜 3-(1-에톡시카르보닐-1, 4-디히드로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(2.42g)을 수득했다.
Figure kpo00043
부산물(화합물(B))를 함유하는 분획을 합쳐서 진공하에 증발시켜 3-(2-에톡시카르보닐-2, 3-디히드로피리다진-3-일)-2-페닐피라졸로(1.5-a) 피리딘(0.39g)을 수득했다.
Figure kpo00044
[실시예 2]
Figure kpo00045
tert-부탄올(25ml) 중의 3-(1-에톡시카르보닐-1, 4-디히드로피리다진-4-일_-2-페닐피라졸로-[1, 5-a]피리딘(1.12g)과 칼륨 tert-부톡사이드(1.81g)의 혼합물내로 50℃에서 10분 동안 공기를 발포시켰다.
tert-부탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물에 빙수(50ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 클로로포름(30ml, 3g)로 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(20g)상에서 용출제로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서 진공하에 증발시켜 3-(피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.35g)을 수득했다.
Figure kpo00046
[실시예 3]
Figure kpo00047
3-(피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 제조했다.
Figure kpo00048
[실시예 4]
Figure kpo00049
3-아세틸-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(40.00g)과 글리옥살산 1 수화물(20.27g)의 혼합물을 교반하고 100℃에서 2.5시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(220ml)와 수산화나트륨 수용액(12%, 220ml 의 혼합물중에 용해시켰다. 수성 층을 클로로포름 100ml로 세척한 후 10% 염산 수용액으로 산성화시켰다. 이것을 클로로포름(150ml×2)으로 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물(39.8g)을 암모니아 수용액(120ml) 중에 용해시키고 히드라진 1수화물의 용액(42g)에 첨가했다.
이 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(14.45g)을 수득했다.
Figure kpo00050
[실시예 5]
Figure kpo00051
클로로폴름(8ml)중의 3-(3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.43g), 메틸아크릴레이트(1.29g), 40% 메탄올성 트리메틸벤질 암모늄 수산화물(0.4ml) 및 메탄올(2ml)의 혼합물을 40분 동안 환류시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드(30ml)와 물(30ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 결정질 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정하여 3-[2-(2-메톡시카르보닐에틸-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.37g)을 수득했다.
Figure kpo00052
[실시예 6]
Figure kpo00053
메탄올(8ml)중의 3-[2-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.94g)과 24% 수산화나트륨 수용액(2ml)의 혼합물을 30분동안 환류시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물(30ml) 중에 용해시키고, 그 수용액을 염산으로 산성화시킨 후, 클로로포름(25ml )으로 추출했다. 이 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 n-헥산과 혼합물로 재결정하여 3-[2-(2-카르복시에틸-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.24g)을 수득했다.
Figure kpo00054
[실시예 7]
Figure kpo00055
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(10.0g)과 에탄올(100ml) 및 물(10ml) 의 혼합물에 에탄올(40ml)과 물(15ml)의 혼합물중의 수산화나트륨(1.11g )의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 투명한 용액을 수득한 후, 그 용액을 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고 85% 에탄올(8ml)로 세척한 후, 83% 에탄올(48ml)로 2회 재결정하여, 3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(5.13g)의 나트륨염의 결정을 수득했다.
Figure kpo00056
[제조예 1]
Figure kpo00057
글리옥실산 1수화물(3.50g)과 3-아세틸-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(5.00g)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 4시간 동안 가열했다. 가온된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)중에 용해시킨 후, 1N의 수산화나트륨 수용액(50ml)으로 추출했다.
수성 층을 메틸렌 클로라이드(총 200ml) 및 에틸 아세테이트(총 200ml)로 세척했다. 이 수용액을 10% 염산을 사용해서 pH4-5로 조정했다. 분리된 유상 물질을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 진공하에 증발시키고 메틸렌 클로라이드로 재결정하여. 4-옥소-4-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)크로톤산(0.46g)을 수득했다.
Figure kpo00058
최종 추출물의 수성 층을 pH 1로 산성화하고 클로로포름과 메탄올의 혼합물(10:1)로 추출했다. 유기층을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 메탄올과 클로로포름을 사용해서 실라카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-옥소-4-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]-피리딘-3-일)-2-히드록시부티르산(0.06g)을 수득했다.
Figure kpo00059
[제조예 2]
Figure kpo00060
4-옥소-4-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)크로톤산(3.61g), 아연 분발(5.0g)과 아세트산(50ml)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 아연 분말을 여과 제거하고, 아세트산으로 세척했다. 여과액과 세척액을 합쳐서, 진공하에 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨(50ml) 포화 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출했다.
추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 4-옥소-4-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)부티르 산의 결정(1.65g)을 수득했다.
Figure kpo00061
[제조예 3]
Figure kpo00062
브롬(13.86g)을 교반하면서 빙냉하에 메틸렌 클로라이드(250ml)중의 에틸 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]아크릴레이트(트랜스 이성질체((25.30g)의 용액에 적가했다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액 및 황산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 에틸 2, 3-디브로모-3-[2-페닐피라졸로(3, 5-a)피리딘-3-일]-프로피오네이트(26.33g)을 수득했다.
상기 화합물(13.80g)을 교반하에 95% 에탄올(50ml) 중의 수산화칼륨(85%, 0.09g) 용액에 70℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열했다. 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후 건조시켜서 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]프로피올산의 결정(3.35g)을 수득했다.
Figure kpo00063
[제조예 4]
Figure kpo00064
3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일] 프로피올산(10.33g)을 수산화나트륨(3.15g)과 95% 에탄올(103g)의 혼합물에 첨가한 후 디메틸 설페이트(4.97g)을 그 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 20분 동안 60 내지 80℃로 가열했다. 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 그 잔류물에 물을 첨가한 후 클로로포름(50ml×3)으로 추출했다.
추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 메틸-3-[2-페닐피라졸로(3, 5-a)피리딘-3-일]프로피오네이트의 결정(5.25g)을 수득했다.
Figure kpo00065
[제조예 5]
Figure kpo00066
3-아세틸-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(2.36g), N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(11.19g) 및 1.8-디아자바이시클로(5, 4, 0)-7-운데켄(1.50g)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에, 물(30ml)을 첨가했다. 수득한 용액을 클로로포름(30ml)로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 알루미나(20g) 상에서 클로로포름과 n-헥산의 혼합물을 용출제로 하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 n-헥산으로 재결정하여 3-(3-N, N-디메틸아미노아크릴로일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.90g)을 수득했다.
Figure kpo00067
[제조예 6]
Figure kpo00068
3-아세틸-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(5.40g), 황 분말(2.20g) 및 모르폴린(10.8ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔(80g) 상에서 n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 진공하여 증발시켜서 3-[2-모르폴리노-2-티오옥소에틸)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득했다. 에틸 아세테이트와 2-프로판올의 혼합물로부터 재결정하여, 결정(5.50g)을 수득했다.
Figure kpo00069
[제조예 7]
Figure kpo00070
3-(2-모르폴리노-2-티오옥소에틸)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(5.50g), 수산화칼륨(85%, 6.45g)과 물(44ml)의 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음(110g)에 붓고 6N-염산(pH≒2)로 산성화시키고 수득한 침전을 수집하여 2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아세트산(4.20g)을 을 수득했다.
Figure kpo00071
[제조예 8]
Figure kpo00072
옥시염화인(27.6g)을 20분 동안 빙냉하에 N, N-디메틸포름아미드(16.6ml)에 적가하고, 수득한 용액에 2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아세트산(9.08g)을 첨가한 후 반응 혼합물을 20시간 동안 90-100℃에서 교반했다.
냉각 후, 반응 혼합물을 얼음(20g)에 붓고 24% 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화(pH≒9) 시간 후, 90℃에서 1시간 20분 동안 교반했다. 냉각 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트와 이소프로판올의 혼합물로 재결정하여 3-(N, N-디메틸아미노)-2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일) 아크릴 알데히드(시스 및 트랜스 혼합물(5.00g)을 수득했다.
Figure kpo00073
[제조예 9]
Figure kpo00074
2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-카르보알데히드(15.0g), 로다닌(9.44g), 아세트산 나트륨(16.6g) 및 빙초산(90ml)의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 물(200ml)과 에틸 아세테이트(90ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 수득한 침전을 여과에 의해 수집하여 5-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)메틸렌로다진(시스와 트랜스의 혼합물)(19.8g)을 수득했다.
Figure kpo00075
[제조예 10]
Figure kpo00076
5-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)메틸렌로다닌(13.0) 및 15% 수산화나트륨 수용액(15ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 10% 염산(50ml)과 물(50ml)을 첨가한 후, 빙냉하에서 1시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 침전을 수집하여 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-2-티오옥소프로피온산(7.85g)을 수득했다.
Figure kpo00077
[제조예 11]
Figure kpo00078
3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-2-티오옥소프로피온산(3.74g), 히드록시아민 염산염(2.63g), 85% 수산화칼륨(2.50g) 및 80% 에탄올 수용액(22.4ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물(40ml)을 첨가하고 형성된 침전을 여과 제거했다. 여과액을 메틸렌클로라이드(20ml)로 2회 세척하고 10% 염산 수용액으로 산성화(pH≒2)시킨 후 에틸 아세테이트(20ml)로 2회 추출했다. 유기층은 물(10ml)과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-2-히드록시이미노프로피온산(2.60g)을 수득했다.
Figure kpo00079
[제조예 12]
Figure kpo00080
무수 아세트산(1ml)중의 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-2-히드록시이미노프로피온산(0.20g) 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각후, 반응 혼합물에 물(10ml)을 첨가했다. 수득한 침전을 여과에 의해 수집하여, 2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아세토니트릴(0.10g)을 수득했다.
Figure kpo00081
[제조예 13]
Figure kpo00082
2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아세토니트릴(0.2g) 및 80% 메탄올 수용액의 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 5% 염산으로 산성화(pH≒1)시키고 침전을 여과에 의해 수집하여 2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아세트산(0.23g )을 수득했다.
Figure kpo00083
[실시예 8]
Figure kpo00084
3-클로로피리다진(0.66g), 2-페닐피라졸로(1. 5-2)피리딘(1.12g) 및 클로로포름(6.6ml)의 혼합물에 빙냉하에서 에틸 클로로포르메이트(1.38g)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드(10ml)를 첨가했다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액(10ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 진공중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트와 2-프로판올의 혼합물로부터 재결정하여 3-(3-클로로-1-에톡시-카르보닐-1, 4-디히드로피리다진-4-일)-2-페닐 피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.60g)을 수득했다.
Figure kpo00085
[실시예 9]
Figure kpo00086
3-(3-아세틸-1-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐 피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00087
[실시예 10]
Figure kpo00088
3-(3-시아노-1-에톡시카르보닐-1, 4-디히드로피리다진-4-일)-2-페닐 피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00089
[실시예 11]
Figure kpo00090
2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(5.00g), 3-메틸피리다진(2.90g) 및 메틸렌클로라이드(20ml)의 혼합물에 메틸렌 클로라이드중에 용해된 에틸클로로포르메이트(5.57g)의 용액을 빙냉하에서 17분 동안 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 실온에서 6시간 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드(20ml)를 첨가하고 탄산칼륨(10ml)과 염화나트륨 포화수용액(10ml)으로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, n-헥산과 에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물을 사용해서 실리카겔(70g) 상에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서 진공중에서 증발시킨 후, 에틸 아세테이트와n-헥산의 혼합물로부터 재결정하여 3-(3-메틸피리다진-4-일_-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(2.36g)을 수득했다.
Figure kpo00091
실시예 11과 유사한 방식으로 하기 화합물(실시예 12 및 13)을 수득했다.
[실시예 12]
Figure kpo00092
3-(5-메틸피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘
Figure kpo00093
[실시예 13]
Figure kpo00094
3-(피리미딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure kpo00095
[실시예 14]
Figure kpo00096
2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.50g), 2-4-피페리딘디온(0.292g), 진한 황산(1 방울) 및 아세트산(0.5ml)의 혼합물을 135℃에서 13.5시간 동안 가열했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 클로로포름(20ml×2)으로 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액(20ml0으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물(9:1)을 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 3-[2-옥소-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘의 결정을 수득했다.
Figure kpo00097
[실시예 15]
Figure kpo00098
3-(3-N, N-디메틸아미노아크릴로일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.63g), 구아니딘 염산염(0.31g), 나트륨 에톡사이드(0.54g) 및 에탄올(9ml)로 이루어진 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 물(30ml)을 첨가하고 반응물을 에틸아세테이트(60ml)로 추출했다. 유기 층을 증발시킨 후 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.40g)의 결정을 수득했다.
Figure kpo00099
[실시예 16]
Figure kpo00100
3-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(-3-일)-아크릴알데히드(시스 및 트랜스의 혼합물((1.15g)와 1-카르바모일메틸피리디늄 클로라이드(0.80g), 50% 수성 디메틸아민(0.44g) 및 메탄올(10ml)로 이루어진 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다.
반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 200℃에서 10분 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 실리카 겔(80g)상에서 클로로포름과 메탄올(100:1)의 혼합물을 사용해서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서 진공중애서 증발시키고, 에탄올로부터 재결정하여 3-(2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.40g)의 결정을 수득했다.
Figure kpo00101
[실시예 17]
Figure kpo00102
4-옥소-4(2-페닐피라졸로[1, 5-a]-피리딘-3-일)부티르산(1.71g), 히드라진 1수화물(1.46g) 밑 에탄올(17ml)의 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열했다. 에탄올을 진공중에서 증발시켰다. 물(20ml)을 잔류물에 첨가하고 5% 염산으로 산성화시킨 후 클로로포름(25ml×3)으로 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 3-(3-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.40g)의 결정을 수득했다.
Figure kpo00103
[실시예 18]
Figure kpo00104
메틸 3-[2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]프로피올레이트(1.50g), 히드라진 1수화물(0.544g ) 및 에탄올(15ml)의 혼합물로 환류하에 2시간 동안 가열했다. 에탄올을 진공중에서 증발시켰다. 물(500ml)을 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 IN 염산으로 산성화시켰다. 수득한 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척했다. N, N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물로부터 재결정하여 3-(5-히드록시피라졸-3-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.64g)을 수득했다.
Figure kpo00105
[실시예 19]
Figure kpo00106
3-[2-브로모아세틸)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.87g), 2-아미노-5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸(0.68g) 및 1-부탄올(19ml)의 혼합물을 5시간 20분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(40ml)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액을 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 클로로포름을 용출제로하여 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서 진공중에서 증발시켜 3-(2-메틸이미다조[2, 1-b]-[1, ,3, 4]티아디아졸-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-b] 피리딘의 결정(10.06g)을 수득하였으며, 이를 아세톤으로 재결정하였다(0.69g).
Figure kpo00107
[실시예 20]
Figure kpo00108
3-(N, N-디메틸아미노)-2-(2-페닐-피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일) 아크릴알데히드(시스 및 트랜스의 혼합물(4.00g), 2-시아노아세트아미드(2.31g), 나트륨 에톡사이드(4.67g) 및 에탄올(40ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 무수 아세트산(24ml)와 물(120ml)을 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 수득한 침전을 수집하고 N, N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물로부터 재결정하여 3-(3-시아노-2-옥소-1,2-디히디로피리딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(2.08g)을 수득했다.
Figure kpo00109
[실시예 21]
Figure kpo00110
3-(N, N-디메틸아미노)-2-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일)아크릴알데히드(0.70g), 히드라진 1수화물(0.18g) 및 에탄올(7ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 물(12ml)을 첨가하고, 빙냉하에서 교반시켰다. 침전을 수집하고 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정하여 3-(4-피라졸릴)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.51g)을 수득했다.
Figure kpo00111
[실시예 22]
Figure kpo00112
3-(1-메틸피라졸-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00113
[실시예 23]
Figure kpo00114
3-(5-피리미디닐)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00115
[실시예 24]
Figure kpo00116
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-페닐피라졸로-[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00117
[실시예 25]
Figure kpo00118
3-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-페닐피라졸로-[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00119
[실시예 26]
Figure kpo00120
3-(3-옥소-2, 3-2-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.47g), 에틸 4-브로모부티레이트(0.32g), 트리톤B(0.5ml) 및 클로로포름을 실온하에 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔(20g)상에서 클로로포름을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서(20ml) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 여과하였다. 여과액을 증발시켜서 3-[2-(3-에톡시카르보닐프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.49g)을 수득했다.
Figure kpo00121
[실시예 27]
Figure kpo00122
3-(2-메톡시카르보닐메틸-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00123
[실시예 28]
Figure kpo00124
3-(2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00125
[실시예 29]
Figure kpo00126
3-(2-프로필-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00127
[실시예 30]
Figure kpo00128
3-(2-(2-히드록시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00129
[실시예 31]
Figure kpo00130
3-[2-(3-히드록시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00131
[실시예 32]
Figure kpo00132
3-[2-(2-에톡시에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00133
[실시예 33]
Figure kpo00134
실시예 5와 유사한 방식으로 3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-5-히드록시피라졸-3-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득했다.
Figure kpo00135
[실시예 34]
Figure kpo00136
빙냉하에서 3-(2-옥소-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-페닐-피라졸로[1, 5-a]피리딘(210mg), 메틸 아크릴레이트(93.8mg) 및 테트라히드로푸란(2.1ml)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(60%, 43.6mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액(20ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20ml×2)로 추출했다. 추출물을 합쳐서 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름과 에틸아세테이트(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(1-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-옥소-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(210.7mg)을 유상 물질로서 수득했다.
Figure kpo00137
[실시예 35]
Figure kpo00138
실시예 34와 유사한 방식으로 3-[2-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득했다.
IR(필름):1730, 1670cm-1
[실시예 36]
Figure kpo00139
물(8.6ml)과 메탄올(96ml)의 혼합물중에 용해된 3-[2-(3-에톡시카르보닐프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(13.7g)과 수산화나트륨(2.73g)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 그 수용액을 염산으로 산성화시키고 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올과 n-헥산의 혼합물로부터 재결정하여, 3-[2-(3-카르복시프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(9.48g)을 수득했다.
Figure kpo00140
[실시예 37]
Figure kpo00141
통상의 방식에 따라, 상응하는 유리된 화합물(실시예 36)로부터 3-[2-(3-카르복시프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘의 나트륨 염을 제조했다.
Figure kpo00142
[실시예 38]
Figure kpo00143
실시예 26과 유사한 방식으로 3-[2-(4-에톡시카르보닐부틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득했다.
Figure kpo00144
[실시예 39]
Figure kpo00145
실시예 36과 유사한 방식으로 3-[2-(4-카르복시부틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득했다.
Figure kpo00146
[실시예 40]
Figure kpo00147
통상의 방식에 따라, 상응하는 유리된 화합물(실시예 39)로부터 3-[2-(4-카르복시부틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘의 나트륨염을 제조했다.
Figure kpo00148
[실시예 41]
Figure kpo00149
67% 수성 에탄올(6ml)중의 3-(3-시아노-2-옥소-1, 2-디히드로피리다진-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.60g)와 85% 수산화칼륨(0.38g)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음(12g)에 첨가하고 5% 염산으로 산성화시켰다. 침전을 수집하고 N, N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물로부터 2회 재결정하여 3-(3-카르복시-2-옥소-1, 2-디히드로피리다진-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.36g)을 수득했다.
Figure kpo00150
[실시예 42]
Figure kpo00151
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-옥소-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(440MG), 1N 수산화나트륨 수용액(3ml) 및 메탄올(4ml)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열했다.
메탄올을 진공중에서 증발시키고 물(20ml0을 잔류물에 첨가했다. 수용액을 5% 염산으로 산성화시키고, 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후 석유 에테르(5ml)로 세척했다. 침전을 95% 에탄올로부터 재결정하여 3-(1-(2-카르복시에틸)-2-옥소-1, 2, 5,6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(220mg)을 수득했다.
Figure kpo00152
[실시예 43]
Figure kpo00153
3-[2-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(484mg), 11N 수산화나트륨 수용액(2.1ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공중에서 증발시켰다. 수득한 잔류물에 물(10ml)을 첨가하고, 수득한 용액을 5% 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로(20ml×2) 추출했다. 추출물을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨후 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올(30:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3, 4,5-테트라히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로피리단(198mg)을 유상 물질로 수득했다. 수득한 유리된 형태의 산을 1N 수산화나트륨 수용액(0.547mg)과 에탄올(3ml)의 혼합물에 용해시키고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 95% 에탄올로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 아세톤으로 세척한후, 건조시켜서 3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3, 4,5-테트라히드로피리다진-6-일_-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘이 나트륨염을 분말로서 수득했다(129mg).
Figure kpo00154
[실시예 44]
Figure kpo00155
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-5-히드록시피라졸-3-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.50g), 1N 수산화나트륨 수용액(3ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열했다. 에탄올을 진공중에서 증발시켰다. 5% 염산을 사용하여 잔류물을 산성화시킨 후, 클로로포름(25ml×2)으로 추출했다. 추출물들을 합하여 염화나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨후, 진공중에서 증발시켰다. 클로로포름과 메탄올(30:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에탄올로 재결정하여 3-[1-(2-카르복시에틸)-5-히드록시피라졸-3-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘의 결정(141mg)을 수득하였다.
Figure kpo00156
[실시예 45]
Figure kpo00157
3-(3-카르복시-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(120mg)을 전열 판을 이용하여 370℃에서 용융시켰다. 클로로포름(26ml)과 메탄올(13ml0의 혼합물중에 용해시키고, 실리카겔(1g)과 활성탄(0.2g)을 첨가한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액의 용매를 제거한 후, 클로로포름, 메탄올 및 트리에틸아민(200:10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(3g)상에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서 진공중에서 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 재결정하여 3-(2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일)-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(30mg)을 수득하였다.
Figure kpo00158
[실시예 46]
Figure kpo00159
3-(3-클로로-1-에톡시카르보닐-1, 4-디히드로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.26g), 산화 망간(IV)(12.6g) 및 클로로포름(12.6ml )을 10시간 동안 환류시켰다. 여과후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 다음, 핵산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔(12.6g) 상에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합쳐서 진공중에서 증발시킨후, 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정하여 3-(3-클로로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.78g)을 수득하였다.
Figure kpo00160
[실시예 47]
Figure kpo00161
3-(1-에톡시카르보닐-3-아세틸-1, 4-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(2.20g), 칼륨 t-부톡사이드(3.19g) 및 tert-부탄올(22g)의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 합쳐서, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 헥산과 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔(12g)상에서 크로마토그래피로 정제해다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합쳐서, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정하여, 3-(3-아세틸피리딘-4-일)-3-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.52g)을 수득하였다.
Figure kpo00162
[실시예 48]
Figure kpo00163
Figure kpo00164
[실시예 49]
Figure kpo00165
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.36g), 메틸렌 클로라이드(4ml) 및 티오닐 클로라이드(0.08ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 티오닐 클로라이드(0.08ml)를 다시 첨가하고, 실온에서 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(3ml)에 용해시켰다. 이어서 그 용액을 실온에서 교반하에 암모니아 수용액(6ml)에 서서히 첨가했다.
20분후, 반응 혼합물을 증발시키고, 이것에 물(30ml)을 첨가했다. 여과에 의해 침전을 수집한 후, 에탄올로 재결정하여 3-[2-(2-카르바모일에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.24g)을 수득하였다.
Figure kpo00166
[실시예 50]
Figure kpo00167
3-[2-(2-N, N-디메틸카르바모일에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00168
[실시예 51]
Figure kpo00169
1-[3-{6-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-2-일} 프로피오닐) 피페리딘
Figure kpo00170
[실시예 52]
Figure kpo00171
3-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.70g)과 50% 황산(5.6ml)의 혼합물에 질산나트륨(1.68g) 수용액(5.6ml)을 5-10℃에서 서서히 첨가하고, 형성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(14ml)을 첨가했다. 여과에 의해 침전을 수집한 후, 클로로포름과 메탄올(10:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔(14g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합쳐서, 용매를 진공중에서 증발시킴으로써 3-(2-옥소-1, 2-디히드로피리미딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.44g)을 수득하였다.
Figure kpo00172
[실시예 53]
Figure kpo00173
실시예 52와 유사한 방식으로 3-(2-옥소-1, 2-디히드로피리미딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득하였다.
Figure kpo00174
[실시예 54]
Figure kpo00175
3-(2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.6g)과 옥시염화인(1.8ml)의 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음(30g)에 붓고, 24% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음(pH=10), 클로로포름(18ml)으로 추출했다. 추출물을 합하여 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 클로로포름을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔(12g)상에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합하여 진공중에서 증발시킨 후, 에틸아세테이트와 디이소프로필 에테르로 재결정하여 3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.21g)을 수득하였다.
Figure kpo00176
[실시예 55]
Figure kpo00177
실시예 54와 유사한 방식으로 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득하였다.
Figure kpo00178
[실시예 56]
Figure kpo00179
3-(3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(2.91g)과 옥회염화인(10ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열했다. 옥시염화인을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출했다(30ml×3). 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 건조시켜서 3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘의 결정(2.42g)을 수득하였다.
Figure kpo00180
[실시예 57]
Figure kpo00181
3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.00g)과 메탄올(30ml)에 용해된 디메틸아민 용액의 혼합물을 8.5시간 동안 환류하에 가열했다. 메탄올을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 10% 염산으로 추출했다(50ml×2). 수성 층을 탄산칼륨으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출했다(30ml×2). 추출물을 합하여, 염화나트륨 포화 수용액(30ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 3-(N, N-디메틸아미노피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘의 결정(421mg)을 수득하였다.
Figure kpo00182
[실시예 58]
Figure kpo00183
나트륨 메톡사이드의 28% 메탄올성 용액(3ml)에 3-(3-클로로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.61g)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(20ml)에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물(5ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(5ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, n-헥산-에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그래피로 정제해다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합하여 진공중에서 증발시킨 후에, 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정하여 3-(3-메톡시피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.30g)을 수득하였다.
Figure kpo00184
[실시예 59]
Figure kpo00185
3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00186
[실시예 60]
Figure kpo00187
3-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00188
[실시예 61]
Figure kpo00189
메탄올에 용해된 나트륨 메톡사이드 용액(28%, 411mg)에 3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(436mg)과 메탄올(4ml)의 혼합물을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열했다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물에 염화나트륨 포화 수용액(20ml)을 첨가하고, 클로로포름(20ml×3)으로 추출했다. 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켰다. 클로로포름을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔(10g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 95% 에탄올로 재결정하여 3-(3-메톡시피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(165mg)을 수득하였다.
Figure kpo00190
[실시예 62]
Figure kpo00191
3-(3-메톡시피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.50g)에 진한 염산(5ml)을 첨가하고, 2시간 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물(10ml0을 첨가하였다. 여과에 의해 침전을 수집하여, 3-(3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.41g)을 수득하였다.
Figure kpo00192
[실시예 63]
Figure kpo00193
3-(3-메틸피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.42g)의 에탄올(21ml) 용액에 20w/v% 에탄올성 염산 용액을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 침전을 수집하여, 3-(3-메틸피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.23g)을 수득하였다.
Figure kpo00194
[실시예 64]
Figure kpo00195
3-(3-메틸피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.40g), 클로랄 수화물(0.70g) 및 피리딘(4ml)의 혼합물을 90-100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드(4ml)와 물(4ml0을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 침전을 수집하여, 3-[3-(2-히드록시-3, 3, 3,-트리클로로프로필)피리다진-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.26g)을 수득하였다.
Figure kpo00196
[실시예 65]
Figure kpo00197
3-[3-(2-히드록시-3, 3, 3-트리클로로프로필)피리다진-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(1.20g)의 에탄올(12ml) 용액에 24% 수산화나트륨 수용액(4.8ml)을 첨가하고, 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 10% 염산(12ml)을 첨가했다. 여과에 의해 침전을 수집하여 3-[3-{(E)-2-카르복시비닐}피리다진-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘(0.64g)을 수득하였다.
Figure kpo00198
실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 이하의 화합물들(실시예 66-74)을 제조하였다.
[실시예 66]
3-(3-클로로피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:208-210℃
IR(누졸):1635, 1570cm-1
[실시예 67]
3-(3-아세틸피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:159-161℃
IR(누졸):1690, 1630cm-1
[실시예 68]
3-(2-시아노피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:208-210℃
IR(누졸):2220, 1630, 1585cm-1
[실시예 69]
3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:167-168℃
IR(누졸):1630, 1590, 1530cm-1
[실시예 70]
3-(3-클로로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:208-211℃
IR(누졸):1630, 1575, 1530cm-1
[실시예 71]
3-(3-메톡시피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:180-182℃
IR(누졸):1630, 1580, 1519cm-1
[실시예 72]
3-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
[실시예 73]
3-(3-메톡시피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:203-205℃
IR(누졸):1625, 1600cm-1
[실시예 74]
3-(3-메틸피리다진-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘 염산염
mp:197-201℃(분해)
IR(누졸):2700-2150, 2080-1980, 1625, 1605cm-1
실시예 5와 유사한 방식으로 이하의 화합물들(실시예 75-89)을 제조하였다.
[실시예 75]
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:155.5-156℃
IR(누졸):1835, 1640, 1570, 1520, 1490cm-1
[실시예 76]
3-(3-메틸피라졸-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:100-103℃
IR(누졸):1630cm-1
[실시예 77]
3-[2-(3-카르복시프로필)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:240-240.5℃
IR(누졸):1710, 1635, 1560, 1530, 1500cm-1
[실시예 78]
3-[2-(4-카르복시부틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:182-183℃
IR(누졸):1710, 1640, 1570, 1530, 1500cm-1
[실시예 79]
3-[1-(2-카르복시에틸)-3-옥소-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:182-184℃
IR(누졸):1735, 1640, 1585cm-1
[실시예 80]
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘의 나트륨염
IR(누졸):1640, 1560, 1510cm-1
[실시예 81]
3-[1-(2-카르복시에틸)-5-히드록시피라졸-3-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:211-213℃
IR(누졸):1705, 1610cm-1
[실시예 82]
3-[2-(2-카르바모일에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:215-215.5℃
IR(누졸):3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535cm-1
[실시예 83]
3-[2-(2-N, N-디메틸카르바모일에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:144-145℃
IR(누졸):1665, 1640, 1590, 1530cm-1
[실시예 84]
1-[3-{6-(2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-2-일}프로피오닐)피페리딘
mp:65-70℃
IR(누졸):1660, 1630, 1585, 1520cm-1
[실시예 85]
Figure kpo00199
3-[2-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
mp:136-138℃
IR(누졸):1730, 1640, 1600cm-1
Figure kpo00200
[실시예 86]
Figure kpo00201
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-옥소-1, 2-디히드로피리미딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00202
[실시예 87]
Figure kpo00203
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00204
[실시예 88]
Figure kpo00205
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-카르복시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00206
[실시예 89]
Figure kpo00207
3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-시아노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00208
[실시예 90]
Figure kpo00209
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00210
[실시예 91]
Figure kpo00211
3-[1-(2-카르복시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00212
[실시예 92]
Figure kpo00213
3-[1-(2-카르복시에틸)-3-카르복시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
Figure kpo00214
[실시예 93]
Figure kpo00215
80% 수성 에탄올(4.6ml) 중의 3-[1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-시아노-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.46g)과 탄산칼륨(0.92g)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 5% 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시켰다(pH 약 2). 여과에 의해 형성된 침전을 수집한 후, 물(10ml)로세척하고 이어서 클로로포름, 메탄올 및 아세트산(40:1; 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(10g) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합쳐서 진공중에서 증발시켜 3-[1-(2-카르복시에틸)-3-시아노-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.40g)을 수득하였다.
Figure kpo00216
실시예 5와 유사한 방식으로 하기 화합물들(실시예 94-97)을 수득하였다.
[실시예 94]
3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
IR(누졸):1710, 1630, 1590cm-1
[실시예 95]
3-[1-(2-카르복시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
IR(누졸):1700, 1640cm-1
[실시예 96]
3-[1-(2-카르복시에틸)-3-카르복시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘
IR(누졸):1730, 1690, 1630cm-1
[실시예 97]
3-[1-(2-카르복시에틸)-3-시아노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-1]피리딘
IR(누졸):3400, 2230, 1720, 1660, 1600cm-1
[실시예 98]
Figure kpo00217
N, N-디메틸포름아미드(9ml) 중의 3-(3-카르복시-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.92g)과 수산화칼륨 분말(0.54g)의 혼합물에 93% 메틸 요오다이드를 빙냉(0-5℃)하에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하에 3시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석시켰다. 형성된 침전을 여과 제거하고, 여과액을 5% 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(20ml)로 추출했다. 추출물을 물(5ml) 및 염화나트륨 수용액(5ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 클로로포름과 메탄올(100:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔(12g) 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합쳐서, 진공중에서 증발시켜 3-(1-메틸-3-메톡시카르보닐-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-5-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘(0.34g)을 수득하였다.
Figure kpo00218
[실시예 99]
Figure kpo00219
메탄올(20ml)과 클로로포름(10ml)의 혼합물중의 2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-카르보알데히드(1.00g), 메틸 아세토아세테이트(1.10g) 및 14% 메탄올성 암모니아(18ml)의 혼합물을 실온에서 246시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(30ml) 중에 용해시켰다. 용액을 물(10ml) 및 염화나트륨 수용액(10ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 증발시켰다. n-헥산과 에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물을 사용해서 잔류물을 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그래피로 정제했다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합쳐서 진공중에서 증발시켜 3-(2, 6-디메틸-3.5-비스(메톡시카르보닐)-1, 4-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘을 수득하였다. 이 화합물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 정제하였다.
Figure kpo00220

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 피라졸로피리딘 화합물:
    Figure kpo00221
    상기 식에서, R1은 페닐이고, R2는 피리다지닐, 다히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 피리미디닐, 디히드로피리미디닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피라졸릴 또는 이미다조티아디아졸릴이며, 이들은 각각 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 갖는 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체(들)을 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 피리다지닐, 다히드로피리다지닐 또는 테트라히드로피리다지닐이며, 이들은 각각 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 갖는 저급 알킬, 히드로깃(저급) 알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 에스테르화 카르복시(저급)알킬, 아미드화 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소 및 에스테르화 카르복시로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2는 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 갖는 저급 알킬, 카르복시(저급)알케닐, 디(저급)알킬아미노, 할로겐 및 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 1개의 치환체를 가질 수 있는 피리다지닐인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2는 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 질소 원자상의 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리를 형성할 수 있는 N, N-디(저급)알킬카르바모일(저급)알킬, 할로겐, 옥소 및 저급 알콕시 카르보닐로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 디히드로피리다지닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2는 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬 및 질소 원자상의 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원의 고리를 형성할 수 있는 N, N-디(저급)알킬카르바모일(저급)알킬로 이루어진 군중에서 선택된 1개의 치환체를 가질 수 있는 3-옥소-2, 3-디히드로피리다지닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2는 카르복시(저급)알킬을 가질 수 있는 3-옥소-2, 3-디히드로피리다지닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 3-[2-(2-카르복시에틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로(1, 5-a) 피리딘, 3-[2-(2-카르복시프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘, 및 3-[2-(4-카르복시부틸)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a] 피리딘으로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2는 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬 및 옥소로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 트라히드로피리다지닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2는 저급 알킬, 아미노, 할로겐 및 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 1개의 치환체를 가질 수 있는 피리미디닐; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬 및 옥소로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 디히드로피리미디닐; 할로겐, 저급 알콕시, 시아노 및 저급 알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜; 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 옥소, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체(들)을 가질 수 있는 디히드로피리딜; 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬 및 옥소로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 테트라히드로피리딜; 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬 및 히드록시로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)을 가질 수 있는 피라졸릴; 또는 저급 알킬을 가질 수 있는 이미다조티아디아졸릴인 화합물.
  10. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 염과 하기 일반식(II)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 피라졸로피리딘 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00222
    Figure kpo00223
    상기 식에서, R1은 페닐이고, R2a a는 옥소를 가진 피리다진, 옥소를 가진 디히드로피리다진, 옥소를 가진 테트라히드로피리다진, 옥소를 가진 피리미딘, 옥소를 가진 디히드로피리미딘, 옥소를 가진 피리딘, 옥소를 가진 디히드로피리딘, 옥소를 가진 테트라히드로피리딘, 옥소를 가진 피라졸 또는 옥소를 가진 이미다조티아디아졸이고, 이들은 각각 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 가진 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체(들)을 가질 수 있다.
  11. 제7항에 있어서, 3-[2-(3-카르복시프로필)-3-옥소-2, 3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1, 5-a]피리딘인 화합물.
  12. 하기 일반식(Ic)의 화합물 또는 그것의 염을, 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 가진 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 또는 보호된 카르복시(저급)알킬의 도입 반응으로 처리해서, 하기 일반식(Id)의 화합물 또는 그것의 염을 생성시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 피라졸로피리딘 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00224
    Figure kpo00225
    상기 식에서, R1은 페닐이고, 식
    Figure kpo00226
    로 표시되는 기는 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피리딜 또는 테트라히드로피리딜이고, 이들은 각각 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 가진 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 이미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체(들)을 가질 수 있으며; R4는 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 가진 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 또는 보호된 카르복시(저급)알킬이다.
  13. 하기 일반식(Ie)의 화합물 또는 그것의 염을 카르복시 보호기 제거 반응으로 처리해서 하기 일반식(If)의 화합물 또는 그것의 염을 생성시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 피라졸로피리딘 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00227
    상기 식에서, R1은 페닐이고, 식
    Figure kpo00228
    로 표시되는 기는 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피리딜 도는 테트라히드로피리딜이고, 이들은 각각 저급 알킬, 히드록시와 할로겐을 가진 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시 (저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체(들)을 가질 수 있으며; R4a는 보호된 카르복시(저급)알킬이고; R4b는 카르복시(저급)알킬이다.
  14. 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그것의 염을 피리다지논기 형성 반응으로 처리해서 하기 일반식(Ig)의 화합물 또는 그것의 염을 생성시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 피라졸로피리딘 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00229
    상기 식에서, R1은 페닐이다.
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