NO169439B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler Download PDF

Info

Publication number
NO169439B
NO169439B NO871277A NO871277A NO169439B NO 169439 B NO169439 B NO 169439B NO 871277 A NO871277 A NO 871277A NO 871277 A NO871277 A NO 871277A NO 169439 B NO169439 B NO 169439B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
dichloromethane
oxadiazole
solution
compound
Prior art date
Application number
NO871277A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871277D0 (no
NO169439C (no
NO871277L (no
Inventor
Raymond Baker
Angus Murray Macleod
Kevin John Merchant
John Saunders
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868607713A external-priority patent/GB8607713D0/en
Priority claimed from GB868630896A external-priority patent/GB8630896D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO871277D0 publication Critical patent/NO871277D0/no
Publication of NO871277L publication Critical patent/NO871277L/no
Publication of NO169439B publication Critical patent/NO169439B/no
Publication of NO169439C publication Critical patent/NO169439C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolforbindelser. Disse og ytterligere trekk ved fremgangsmåten fremgår av patentkravet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således fremgangsmåte for fremstilling av en klasse av oksadiazolforbindelser som stimulerer sentrale muskarine acetylcholinreseptorer som kan anvendes ved behandling av neurologiske og mentale sykdommer hvis kliniske manifestasjoner skyldes medvirkning av spesifikke populasjoner av cholinerge neuroner. Slike sykdommer innbefatter presenil og senil dementia (også kjent som Alzheimers sykdom og senil dementia av Alzheimer-type), Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani og Tourettes syndrom. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også anvendbare analgetiske midler og er derfor anvendbare ved behandling av alvorlige smertetilstander slik som reumatisme, artritt og terminal sykdom.
Alzheimers sykdom som er den mest vanlige sløvende sykdom er en langsom progressiv neurologisk forstyrrelse som er karakterisert ved markert mangel på erkjennelsesfunksjoner, innbefattende hukommelse, oppmerksomhet, språk og visuell oppfatningsevne. Selv om abnormaliteter i flere sentrale neurotransmittersystemer er blitt dokumentert (se P. Davies, Med. Res. Rev., 1983, 3, 221-236) ved Alzheimers sykdom, innbefatter den mest konsekvente neurokjemiske utilstrekkelighet presynaptiske cholinerge markører i neocortex og hippocampus, slik som cholinacetyltransferaseaktivitet, acetylcholinesteraseaktivitet og acetylcholinsyntese (se P.J. Whitehouse et al., CRC Crit. Rev. Clin. Neurobiol., 1985, 1, 319-339). Muskarine acetylcholinreseptorer som er lokalisert postsynaptisk bevares imidlertid generelt hos pasienter med Alzheimers sykdom.
Direkte virkende muskarine agonister som er i stand til å stimulere slike steder direkte skulle derfor være gunstige når det gjelder å reversere den cholinerge utilstrekkelighet ved Alzheimers sykdom og andre sykdommer beslektet med cholinerg dysfunksjon. De fleste muskarine agonister innbefattende acetylcholin i seg selv, er imidlertid kvarternære ammoniumforbindelser som ikke er i stand til å penetrere blod-hjernebarrieren i noen klinisk signifikant grad etter perifer (f.eks. oral) tilførsel. Slike midler mislykkes i å stimulere de ønskede sentrale steder, men fremkaller i stedet uønskede bivirkninger formidlet uteluk-kende av perifert lokaliserte muskarine acetylcholinreseptorer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er kraftige muskarine agonister, men da de enten er sekundære eller tertiære aminer med fysiokjemiske egenskaper (lipofilitet og pKa) i overensstemmelse med CNS-penetrerbarhet, kan de stimulere disse sentrale steder som er involvert i de ovenfor diskuterte neurodegenerative sykdommer.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveie-bringer således et oksadiazol eller et syreaddisjonssalt derav som på et av ringkarbonatomene er substituert med et ikke-aromatisk azacyklisk eller azabicyklisk ringsystem, og substituert på det andre ringkarbonatom en substituent med lav lipofilisitet.
Forbindelsen som er fremstilt ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse er representert ved formel (I):
eller et salt derav; hvori en av X, Y eller Z er et oksygen-atom og de andre to er nitrogenatomer, og den stiplede sirkel representerer to dobbeltbindinger som således danner en 1,3,4-oksadiazol- eller 1,2,4-oksadiazolkjerne,
R<1> er pyrrolidinyl eller tetrahydropyridinyl som hver eventuelt er substituert med en eller to Ci_4-alkylgrupper, piperidinyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, 1-azabicyklo[2.2.1]heptanyl, kinuklidinyl som eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, hydroksy, karboksy eller okso, 1-azabicyklo[3.2.1]oktanyl, 2-azabicyklo[2.2.2]-oktanyl, pyrrolizidinyl, dehydrokinuklidinyl, dehydropropanyl, 7-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enyl eller 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enyl, som eventuelt er substituert med Ci_4~alkyl, og
R<2> representerer et hydrogenatom, halogen, Ci_2~alkyl, som eventuelt er substituert med -OR<7> eller halogen, -N(R<7>)2# -COR<8> eller C2_5-alkenyl, hvori R<7> er H eller Ci_2~alkyl og R8 er NH2, -OR<7> eller -NHR7.
De fleste av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk senter og ofte mer enn ett, og de kan derfor forekomme som både enantiomerer og diastereoisomerer. I tillegg eksisterer enkelte som ekso- og endoisomerer. Det skal forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer og blandinger derav.
Også innbefattet innen oppfinnelsens ramme er salter av de fremstilte forbindelser. Det skal forstås at salter av forbindelsene for bruk i medisin vil være ikke-toksiske, farmasøytisk tålbare salter. Andre salter kan imidlertid være anvendbare ved fremstilling av forbindelsene eller deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter. Syreaddi-sjonssalter kan f.eks. dannes ved blanding av en løsning av forbindelsen med en løsning av en farmasøytisk tålbar, ikke-toksisk syre som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre og fosforsyre. Der en forbindelse som fremstilt ifølge oppfinnelsen bærer en karboksylsyregruppe, er saltene derav fortrinnsvis ikke-toksiske farmasøytisk tålbare salter som natrium-, kalium- og kalsiumsalter derav.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av Alzheimers sykdom, senil dementia av Alzheimer-type, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani eller Tourettes syndrom ved tilførsel til en pasient med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en eller flere av de nevnte forbindelser.
Forbindelsene fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen hvor: a) et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel Ra<->C02H omsettes med enten en forbindelse med formel (HIA) eller
(UIB) , eller et salt derav:
hvori en av Ra og bP har den betydning som angitt for R<1> og den andre har den betydning som angitt for R<2>.
Egnede reaktive derivater av syren Ra<->C02H innbefatter estere, f.eks. Ci_4~alkylestere, thioestere, f.eks. pyridyl-thioester, syreanhydrider, f.eks. (R<a>C0)20, syrehalogenider, f.eks. syrekloridet, ortoestere, og primære, sekundære og tertiære amider.
Når en forbindelse av formel (HIA) anvendes er reaksjons-produktet en 1,2,4-oksadiazol. Det skal forstås at forbindelsen (HIA) også kan betraktes som den alternative tautomere form:
En 3-substituert 1,2,4-oksadiazol-5-yl-forbindelse dannes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen når Ra er som angitt for R<1> og R1-5 i formel (HIA) er som angitt for R<2>. I dette tilfelle er det foretrukne reaktive derivat av syren RaCC>2H en Ci_4-alkylester. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en lavere alkanol, slik som etanol, propanol eller isopropanol, ved 20 til 100°C i fra 1 til 6 timer.
En 5-substituert 1,2,4-oksadiazol-3-yl-forbindelse dannes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen når Ra har den betydning som angitt for R<2> og R<b> har den betydning som angitt for R<1>. For denne reaksjon er et egnet reaktivt derivat syrekloridet eller syreanhydridet (R<a>C0)20. Reaksjonen kan utføres ved behandling av forbindelsen (HIA) under avkjøling, f.eks. fra -5 til +10°C, med det reaktive derivat etterfulgt av oppvarming til 80-120°C i 1 til 6 timer.
Når forbindelsen med formel (UIB) anvendes er det dannede produkt en 1,3,4-oksadiazol. I dette tilfelle er et foretrukket reaktivt derivat av syren (R<a>CO)2H en ortoester med formel R<a>C(OR<8>)3 hvori R<8> betegner Ci_3~<a>lkyl. Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig ved oppvarming av hydrazidet (UIB) med ortoesteren i et løsningsmiddel som metanol til tilbakeløpstemperaturen i fra 2 til 8 timer. Et mellomprodukt med formel: R<b>.CO.NH.N=C(R<a>)OR<8> kan isoleres ved fordampning av løsningsmidlet. Mellomproduktet behandles deretter med en sterk base slik som kalium t-butoksyd eller 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undek-7-en i butanol i fra 10 til 24 timer ved 90-150°C.
Etterat den ovennevnte prosess er fullført kan en substituent med lav lipofilitet omdannes til en annen, idet en aminogruppe f.eks. kan omdannes til klor eller hydrazo, -NHNH2, via det intermediære diazonium, -N2. På lignende måte kan en klorsubstituent omdannes ved omsetning med en nukleofil slik som metoksyd, og alkoksygrupper kan omdannes via karboksy til en aminosubstituent -NH2.
Forbindelsene kan ifølge fremgangsmåten for oppfinnelsen også fremstilles ved: b) omsetning av en forbindelse av formel (IV): Ra-CO-N=C (Rt))N(CH3) 2 med hydroksylamin; eller c) oksydering av et oksadiazolin med et oksydasjonsmiddel slik som kaliumpermanganat, nitrogendioksyd eller N-brom-succinimid; eller d) når R<2> er amino omsettes en forbindelse med formel (HIA) med et cyanogenhalogenid slik som cyanogenbromid; eller e) når det ønskede produkt er et 1,3,4-oksadiazol, omsettes en forbindelse av formel R<a>.CO.NH.NH.CO.R<b> hvori Ra og R<b> er som angitt over med et dehydratiseringsmiddel som POCI3 ved forhøyet temperatur, og om ønsket (i) omdannes en således fremstilt forbindelse med formel (I) til en tilsvarende forbindelse med formel (I) ved hjelp av vanlig anvendte metoder, og/eller (ii) fjernes enhver anvendt beskyttelsesgruppe ved hjelp av vanlige metoder, og/eller (iii) dannes et syreaddisjonssalt av den således fremstilte forbindelse (I) ved at forbindelsen bringes i kontakt med en tilsvarende syre.
Forbindelsen av formel (IV) kan fremstilles ved at et amid, R<a>C0NH2, omsettes med en forbindelse med formel (CH30)2~ C(R<b>)N(CH3)2.
I hver av de ovennevnte reaksjoner kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte enhver følsom gruppe i forbindelsene. Hvis f.eks. Ra og/eller R<b> omfatter amino-, karboksy- eller hydroksygrupper kan disse beskyttes på konvensjonell måte. Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksygrupper inkluderer silylgrupper som trimetylsilyl eller dimetyl-t.butylsilyl og foretrende grupper slik som tetra-hydropyranyl; og innbefatter for aminogrupper benzyloksy-karbonyl og p-butyloksykarbonyl. Karboksygrupper beskyttes fortrinnsvis i en redusert form slik som i form av deres tilsvarende beskyttede alkoholer som deretter kan oksyderes under dannelse av den ønskede karboksygruppe. Beskyttelses-gruppene kan fjernes ved et hvilket som helst egnet trinn i syntesen av den ønskede forbindelse ifølge konvensjonelle teknikker. Enkelte av de mellomprodukter som anvendes i forbindelse med de ovennevnte fremgangsmåter er nye forbindelser omfattende et oksygenert kinuklidin med formel (V): eller et reaktivt derivat derav, hvori Rx er H og RY er hydroksy, eller hvori Rx og RY sammen betegner oksygen. Forbindelse (V) kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse av formel (VI):
hvori X er halogen.
Forbindelsen (VI) kan fremstilles som følger:
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge fremgangsmåten for oppfinnelsen. Hver av forbindelsene ifølge eksemplene utviser en affinitet for den muskarine reseptor, med en IC50 (konsentrasjon som kreves for å fortrenge 50 % av spesifikk [<3>H]-N-metylscopolamin-binding fra rottekortikalmembranpreparater) som er betydelig lavere enn 100 um. Agonistatferd og penetrerbarhet inn i sentralnervesystemet av forbindelsene fremstilt ifølge eksemplene ble vurdert ved en rotteatferdsmodell som måler forbindelsens evne til å fremkalle en munnbevegelsesrespons som er karakteristisk for sentralt aktive muskarine agonister (se Salamone et al., Psychopharm 1986, 88., 467). I denne modell var forbindelsene ifølge alle eksempler aktive i doser på 10 mg/kg eller mindre.
I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C; THF er tetrahydrofuran og eter er dietyleter.
Eksempel X l- metvl- 3- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolidin-hvdroklorid.
( a) l- metvl- 3- metoksvkarbonvl- 2- pvrrolidon
Til en løsning av 11,3 g (0,11 mol) diisopropylamin i 150 ml THF ved -78°C ble det tilsatt n-butyllitium (60 ml av en 1,6 M-løsning i heksan). Løsningen ble omrørt i en halv time før tilsetning av 10,1 g (0,1 mol) N-metyl-2-pyrrolidon i 50 ml THF i løpet av 5 min. Etter 0,75 timer ble en løsning av 10,8 g (0,12 mol) dimetylkarbonat i 30 ml THF tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og avdampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/metanol (2:1) som elueringsmidde1,
under dannelse av 4 g av tittelproduktet som en klar væske. 6 (CDC13) 1,90-2,70 (2H, m, CH2); 2,80 (3H, s, CH3); 3,20-3,60 (3H, m, CH og CH2); 3,70 (3H, s, C02 CH3).
( b) l- metvl- 3- metoksvkarbonvl- pvrrolidin
Dette ble fremstilt fra det foregående pyrrolidon ved
den prosedyre som er beskrevet av Rapoport [J. Org. Chem.,
(1974), 39, 893].
( c) l- metyl- 3- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolidin-hvdroklorid
1 g aktiverte molekylsiler (type 4A) ble kraftig omrørt i
25 ml absolutt etanol i 0,5 timer under nitrogen. 0,32 g (13,9 mmol) natriummetall ble tilsatt og fikk oppløses før tilsetning av 1,00 g (13,6 mmol) acetamidoksim. 0,5 g (3,5 mmol) l-metyl-3-karboksymetylpyrrolidin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Løsningen ble deretter dekantert fra molekylsilene, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. 100 ml diklormetan ble tilsatt til resten, etterfulgt av 20 ml vann, og de organiske produkter ble ekstrahert i diklormetanlaget. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan, de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , avdampet, og resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (97:3) som elueringsmiddel under dannelse av 0,2 g av tittelforbindelsen i form av en lys orange væske. Produktet ble ytterligere renset som hydrokloridsaltet, sm.p. 134°C (isopropylalkoholeter); (funnet: C, 46,46; H, 6,75, N, 20,33 %. C8<H>14N3OC1.0,25 H20, beregnet: C, 46,15; H, 6,97,
N, 20,19 %); m/e 167 (M<+> av fri base); 6 (360 MHz, D20) 2,41 (3H, s, CH3); 2,48 (1H, m, CH); 2,72 (1H, m, CH); 3,05 (3H,
s, CH3); 3,62-4,20 (5H, m, CH og 2 x CH2).
Eksempel 2
l- metyl- 3 f5-( 3- etvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - pyrrolidin-hvdroaenoks alat
Dette ble fremstilt fra l-metyl-3-metoksykarbonyl-pyrrolidin og propionamidoksimet som beskrevet i eksempel 1. Det urene produkt ble renset ved kromatografi gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (19:1) som elueringsmiddel, under dannelse av det ønskede oksadiazol som en lys gul væske. Produktet ble ytterligere renset som hydrogen-oksalatsaltet, sm.p. 109°C (isopropylalkohol/eter);
(funnet: C, 48,86; H, 6,30, N, 15,79 %. C11<H>17N305, beregnet: C, 48,71; H, 6,27, N, 15,50 %); m/e 181 (M<+> av fri base); 6 1,22 (3H, t, J = 7 Hz, CH3 - CH2); 2,24 (1H, rn, CH); 2,43 (1H, m, CH); 2,65 (2H, q, J = 7 Hz, CH2 CH3); 2,75 (3H, s, CH3); 3,21 (2H, m, CH2-N); 3,40 (1H, m, CH-N); 3,59 (1H, m, CH-N); 3,95 (1H, m, CH-OX).
Eksempel 3
1. 3- dimetvl- 3-\ 5 -( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- pyrrolidin-hvdroklorid
fa) 1. 3- dimetvl- 3- metoksvkarbonvl- 2- pyrrolidon
Natriumhydrid (0,54 g av en 80 % dispersjon i olje,
16,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2 g (12 mmol) 3-metoksykarbonyl-l-metyl-2-pyrrolidon i 50 ml THF, og suspensjonen ble omrørt i 0,5 timer. En løsning av 3,60 g (25 mmol) metyljodid i 15 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og det organiske produkt ble ekstrahert fra natriumsaltene med 4 x 40 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble fordampet, og resten ble kromatograf ert gjennom silikagel under anvendelse av 3 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,63 g av den ønskede aminester som en lys gul væske, 5 (60 MHz; CDCI3) 1,45 (3H, s, CH3); 1,55-2,80 (2H, m, CH2); 2,88 (3H, s, CH3); 3,10-3,60 (2H, m, CH2); 3,70 (3H, s, CH3).
fb) 1. 3- dimetvl- 3- karbometoksvpvrrolidin
En løsning av 2,6 g (15,7 mmol) 1,3-dimetyl-3-metoksy-karbonyl-2-pyrrolidin i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,79 g (44,8 mmol) litiumaluminiumhydrid i 75 ml THF ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 16 timer og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Overskudd av reduksjonsmiddel ble ødelagt med vann og 15 % natriumhydroksyd, og det resulterende bunnfall ble filtrert. Filtratet ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av 1,68 g urent 1,3-dimetyl-3-hydroksymetyl-pyrrolidin. Dette material i 17,4 ml vann og 0,74 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet ved 0°C med en løsning av 1,09 g kromtrioksyd, 0,74 ml konsentrert svovelsyre og 17,4 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 min., ble oppvarmet til 100°C i 5 min. og ble avkjølt til 0°C, hvoretter en ytterligere tilsats av kromtrioksyd-løsningen ble foretatt. Oppvarming til 100°C i en halv time ble etterfulgt av avkjøling, hvorpå natriummetabisulfitt ble tilsatt for å ødelegge overskudd av oksydasjonsmiddel. pH ble justert til 10 med 6 N HC1, blandingen ble filtrert og filtratet ble surgjort til pH 2 med 6 N HC1. Vannet ble fjernet i vakuum, og 200 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til den tørre rest. Etter 16 timer ved 20°C ble metanolen fjernet under vakuum, 7 5 ml vann ble tilsatt, og pH ble justert til 8 med fast kaliumkarbonat. Den vandige løsning ble ekstrahert med 5 x 50 ml diklormetan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet. Resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (49:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,82 g av esteren som en lys orange væske; 6 (60 MHz, CDC13); 1,35 (3H, s, CH3); 1,70 (1H, m, CH); 2,30 (3H, s, CH3); 2,20-3,10 (2H, ra, CH2) og 3,65 (3H, s, CH3).
( c) 1. 3- dimetvl- 3- r5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - pvrrolidin- hvdroklorid
Dette ble fremstilt fra den foregående ester under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel lc. Det urene produkt ble kromatografert på aluminiumoksyd i eter under dannelse av det ønskede oksadiazol, som ble ytterligere renset ved tilsetning av eterisk hydrogenkloridløsning under dannelse av hydrokloridsaltet (0,28 g), sm.p.
178°C (fra isopropanol-eter); (funnet: C, 49,59; H,
7,28, N, 19,07. C9<H>16N30C1, beregnet: C, 49,66; H, 7,36, N, 19,31 %); m/e 181 (M<+> av fri base); 6 (360 MHz, D20) 1,67 (3H, s, CH3), 2,39 (3H, s, CH3); 2,40 (1H, m, CH); 2,70 (1H, m, CH); 3,03 (3H, s, CH3); 3,63 (3H, br m, CH2 og CH) og 4,03 (1H, br s CH).
Eksempel 4
3- hvdroksv- 3- r5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin Dette ble fremstilt fra 1,85 g (10 mmol) metyl-3-hydroksy-
kinuklidin-3-karboksylat, fremstilt som beskrevet i Heiv. Chim. Acta., (1954), 21, 1689, 4,4 g (50 mmol) acetamidoksim og 1,15 g (50 mmol) natrium i 40 ml etanol i nærvær av 10 g aktiverte molekylsiler (type 3A), som beskrevet i eksempel lc. Omkrystallisering av det urene reaksjonsprodukt fra etylacetat-petroleumeter (kokepunkt 60-80°C) gav 185 mg av det ønskede oksadiazolprodukt, sm.p. 139-140°C, Rf = 0,9 på aluminiumoksyd i 1:9 metanol/diklormetan; (funnet: C, 55,0; H, 7,4; N, 19,1. C10<H>15<N>3O2, beregnet: C, 55,0; H, 7,3; N, 19,2 %); m/e 209 (M<+>); 6 (CDCI3) 1,32-1,62 (3H, m, 5-CH2 og 8-CH); 2,12-2,22 (2H, m, 4-CH og 8-CH); 2,41 (3H, s, CH3); 2,76-3,01 (5H, m, 2-CH, 6-CH2 og 7-CH2) og 3,71 (1H, A av AB-system, J = 14 Hz, 2-CH).
Eksempel 5
2- T5-( 3- metvl- l. 2, 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin- hvdroklorid
Dette ble fremstilt fra 1,83 g (10 mmol) etylkinuklidin-2-karboksylat under anvendelse av de samme mengder av reagenser som angitt i det foregående eksempel 4. Den således erholdte urene fri base ble behandlet i eter med et overskudd av mettet eterisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av det resulterende salt fra isopropanol gav 0,70 g av tittelforbindelsen, sm.p. 224°C, Rf (av fri base) = 0,6 på
silika; (funnet: C, 52,1; H, 6,9; N, 18,3. CioHl6clN30' beregnet: C, 52,3; H, 7,0; N, 18,3 %); m/e 193 (M<+> av fri base); 6 (D20) 1,74-2,0 og 2,03-2,09 (hver 2M, hver m, 5-CH2 og 8-CH2); 2,31-2,38 (2H, m, 3-CH2); 2,46 (3H, s, CH3) ; 2,51-2,54 (1H, m, 4-CH); 3,38-3,66 (4H, m, 6-CH2 og 7-CH2) og 5,11-5,17 (1H, m, 2-CH).
Eksempel 6
l- metvl- 3- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 1. 2. 5. 6- tetra-hvdropvridin- hydroklorid
2,54 g (34 mmol) acetamidoksim ble tilsatt til 25 ml etanol som på forhånd var blitt omrørt under tørr nitrogen med 10 g molekylsiler (type 4A) i en time. 1,15 g (0,05 mol) natrium
ble tilsatt, etterfulgt etter 0,5 timer av 1 g (4,2 mmol) metyl-1,2,5,6-tetrahydronikotinat-hydrobromid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt, filtrert, og filtratet ble avdampet. Resten i diklormetan ble vasket med vann og oljen erholdt fra det organiske lag ble renset ved kromatografi på silika i 1:9 metanol-diklormetan. Behandling av den resulterende gummi med eterisk hydrogenklorid gav 200 mg av det ønskede oksadiazol-hydroklorid, sm.p. 220-222°C; funnet: C, 49,9; H, 6,4, N, 19,2. <C>9<H>13N30.HC1, beregnet: C, 50,1; H, 6,5; N, 19,5 %); m/e 179 (M<+> av fri base); 6 (CD3OD) 1,57 (3H, s, CH3); 1,96-2,05 (2H, m, 5-CH2); 2,26 (3H, s, NCH3); 2,70 (2H, bred t, J = 6Hz, 6-CH2); 3,42 (2H, bred s, 2-CH2) og 6,42-6,47 (1H, m, 4-CH).
Eksempel 7
l- metvl- 3- f 5-( 3- etvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 1. 2. 5. 6- tetra-hvdropvridin- hvdroklorid
Dette ble fremstilt ut fra 1 g (4,2 mmol) metyl-1,2,5,6-tetrahydronikotinat-hydrobromid, 3,7 g (42 mmol) propionamid-oksim og 0,92 g (40 mmol) natrium som beskrevet i eksempel 6. Dette material ble isolert som dets hydrokloridsalt
(600 mg), sm.p. 160-162°C; (funnet: C, 51,4; H,
7,2; N, 17,6. C10H15N3O.HCl. 0,25 H20, beregnet: C, 51,3; H, 7,1; N, 17,9 %); m/e 192 (M<+> -1 for fri base); 6 (D20) 1,31 (3H, t, J = 7Hz, C<H>2CH3); 2,81 (2H, q, J = 7 Hz, CH2C<H>3); 2,83-2,86 (2H, m, 5-CH2); 3,11 (3H, s, NCH3); 3,6 (2H, bred s, 6-CH2); 4,20 (2H, bred s, 2-CH2) og 7,34 (1H, m, 4-CH).
Eksempel 8
1-mety1-3-r5-(3-metvl-l. 2. 4- oksadiazol)- vil- piperidin-hvdroklorid
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse av 1,0 g etyl-l-metylpiperidin-3-karboksylat, under dannelse av 700 mg av tittelforbindelsen; sm.p. 245-246°C (fra isopropanol-eter); (funnet: C, 49,6; H, 7,4;
N, 19,4. C9<H>15N30.HC1, beregnet: C, <49,7>; H, 7,4; N,
19,3 %); m/e 181 (M<+> -1 for fri base); 6 (CDC13) 1,57-1,70 (2H, m, CH2); 2,02-2,06 (2H, m, CH2); 2,38 (3H, s, CH3 ) ; 2,43-2,58 og 2,60-3,01 (2H, hver m, 6-CH2); 2,89 (3H, bred^ s', NCH3) ; 3,58-3,62 og 3 ,83-3 ,88 (hver 1H, hver bred d, J = 10 Hz, 2-CH2) og 4,02-4,11 (1H, m, 3-CH).
Eksempel 9
l-metvl-4- T5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- piperidin-hYdrQkj-prid
Dette ble fremstilt fra 1 g (5,8 mmol) etyl-l-metyl-piperidin-4-karboksylat, 1,68 g (22,7 mmol) acetamidoksim og 0,7 g (30 mmol) natrium under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 6. Etter behandling av det fri basemellomprodukt med eterisk hydrogenklorid gav rensing av saltet ved omkrystallisering fra isopropanol-eter 600 mg av det ønskede oksadiazol-hydroklorid; sm.p. 175-176°C, (funnet: C, 48,6; H, 7,5; N, 18,9. C9<H>15N3b.HCl.0,25 H20, beregnet: C, 48,6; H, 7,5; N, 18,9 %); m/e 181 (M<+> -1 for fri base); 6 (CDCI3) 2,07 (2H, q, J = 11 Hz, 3- og 5-aksial CH); 2,39 (3H,s, CH3), 2,41-2,49 (2H, m, 3- og 5-ekvatorial CH); 2,94 (3H, s, NCH3); 3,20 (2H, overlappende dd, J = 11 Hz, 2- og 6-aksial CH); 3,39-3,52 (1H, m, 4-CH) og 3,69 (2H, d, J = 11 Hz; 2- og 6-ekvatorial CH).
Eksempel 10
3- T3-( 5- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- hvdroklorid
(a) 24,2 g (0,19 mol) kinuklidinon og 72 g (0,24 mol) 2,4,6-triisopropylbenzensulfonhydrazid (250 ml) ble omrørt i vannfri metanol i 3 timer. 33,8 g (0,51 mol) kaliumcyanid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Det isolerte material, ble, etter avdampning av løsningsmidlet fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og avdampet og resten ble fraksjonsdestillert under redusert
trykk under dannelse av 6,1 g 3-cyano-kinuklidin med et tilnærmet kokepunkt på 95-100°C ved 13 N.m-<2> (0,1 mm Hg). (b) 1,36 g (10 mmol) av det foregående nitril ble behandlet i 40 ml tilbakeløpskokende etanol i 16 timer med 2,08 g (30 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 2,8 g (20 mmol) kaliumkarbonat. Resten erholdt etter fordampning av etanolen ble tørket over fosforpentoksyd og deretter behandlet ved 0°C med 40 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet og resten ble fordelt mellom diklormetan og en mettet kaliumkarbonatløsning. Materialet isolert fra den organiske fase ble renset ved kromatografi på nøytral aluminiumoksyd (kvalitet III) i 1 % metanol i diklormetan. Behandling av den resulterende olje med eterisk hydrogenklorid etterfulgt av omkrystallisering av saltet fra isopropanol-eter, gav 610 mg av det ønskede oksadiazol-hydroklorid; sm.p. 191°C (spaltn.); (funnet: C, 51,6; H,
6,9; N, 18,0. C10<H>i5<N>3O.HC1 0,25 H20, beregnet: C,
51,3; H, 7,1; N, 17,9 %); m/e 193 (M<+> av fri base); 6 (D20) 1,85-1,91 og 2,15-2,19 (hver 2H, hver m, 5- og 8-CH2); 2,54 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 4-CH); 2,63 (3H, s, CH3); 3,3-3,47 (4H, ra, 6- og 7-CH2); 3,6-3,71 (1H, m, 3-CH) og 3,76-3,82 (2H, m, 2- CH2).
Eksempel 11
3- f 5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- hvdroklorid
Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel lc, ble 0,67 g (3,9 mmol) metyl-3-kinuklidin-karboksylat fremstilt som beskrevet av Grob i Heiv. Chim. Acta (1954), 37. 1689, 1,78 g (24,1 mmol) acetamidoksim og 0,09 g (3,9 mmol) natrium oppvarmet under tilbakeløpskjøling i etanol i 24 timer under dannelse av det ønskede oksadiazol. Behandling av dette material i eter med hydrogenklorid i eter etterfulgt av omkrystallisering av det resulterende faste material fra diklormetan-eter, gav 0,43 g av hydrokloridsaltet, sm.p. 185-187°C, (funnet: C, 50,34; H, 7,00; N, 17,66. C10<H>15H3O.H.HCP 0,5 H20, beregnet: C, 50,31; H, 7,18; N, 17,60 %); m/e 193 (M<+> av fri base); 6 (CDC13) 1,81-1,93 og 2,07-2,27 (hver 2H, hver m, 5-CH2 og 8-CH2); 2,41 (3H, s, CH3); 2,58-2,62 (1H, m, 4-CH); 3,34-3,48 og 3,50-3,61 (4H, hver m, 6-CH2 og 7-CH2) og 3,69-3,76 og 3,86-3,92 (1H og 2H, hver m, 2-CH2 og 3-CH).
Eksempel 12
3- T5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 2. 3- dehvdrokinuklidin-hvdroklorid
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel lc, men ut fra 0,5 g (2,99 mmol) metyl-2,3-dehydrokinuklidin-3-karboksylat, 0,07 g (7,99 mmol) natrium og 1,33 g (17,96 mmol) acetamidoksim. Produktet isolert etter kromatografi på aluminiumoksyd og eluering først med etylacetat og deretter 4 % metanol i etylacetat, ble omkrystallisert fra diklormetan-heksan under dannelse av 0,15 g 2-(1-aminoetylidenaminoksy)-3-[5-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol)-yl]-kinuklidin. 0,25 g (0,94 mmol) av dette material i 30 ml diklormetan ble behandlet i 15 min. ved 20°C med 1 g kalium-t-butoksyd. Etter filtrering ble materialet isolert fra filtratet og renset ved aluminiumoksydkromatografi i metanol-diklormetan (1:49). Det faste material erholdt etter tilsetning av eterisk hydrogenklorid, ble omkrystallisert fra eterdiklor-metan under dannelse av 0,11 g av det ønskede oksa-
diazol; sm.p. 167,5-169°C, (funnet: C, 52,59; H, 6,17; N, 18,45. C10<H>13N3O.HC1, beregnet: C, 52,75; H, 6,2; N, 18,46); m/e 191 (M<+> for fri base); 6 (D20) 1,85-1,94 og 2,18-2,26 (hver 2H, hver m, 5-CH2 og 8-CH2); 2,46 (3H, s, CH3); 3,23-3,32 og 3,70-3,78 (2H og 3H, hver m, 6-CH2, 7-CH2 og 4-CH) og 7,69 (1H, d, J = 1,4 Hz, 2-CH).
Eksempel 13
2- metyl- 3-[ 5-( 3- metvl- l. 2, 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin-hvdroklorid
(a) 2- metvl- 3- metoksvkarbonvl- 2. 3- dehvdrokinuklidin 2-metyl-3-oksokinuklidin ble fremstilt ved metoden ifølge
Nielsen [J. Org. Chem. (1966), 21, 1035] og omdannet til et hydrokloridsalt ved behandling med eterisk hydrogenklorid.
17,5 g (0,1 mol) av det ovenfor fremstilte salt ble oppløst i 17 ml vann og ble avkjølt til 0°C. 4,0 g (0,1 mol) natrium-cyanid i 15 ml vann ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 16 timer og ble deretter filtrert, under dannelse av et hvitt fast material som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer i 100 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter konsentrert i vakuum under dannelse av et fast material som ble behandlet i 50 timer ved romtemperatur med etanol mettet med hydrogenklorid. Løsningen ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 55 ml tionylklorid i 16 timer, ble deretter avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann som ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert under dannelse av en olje som ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd (kvalitet III) og eluert med diklormetan, under dannelse av 2,6 g 2-metyl-3-metoksy-karbonyl-2,3-dehydrokinuklidin som ble karakterisert som dets hydrogenkloridsalt, sm.p. 198-199°C, Rf = 0,33 i diklormetan på aluminiumoksyd; (funnet: C 54,9; H, 7,3; N,
6,6; Cl 16,8. C10<H>16ClNO2, beregnet: C, 55,2; H, 7,6, N, 6,4; Cl, 16,3 %); m/e 191 (M<+> for fri base); 6 CDCl3) 1,73-1,84 og 1,98-2,08 (hver 2H, hver m, 5-CH2 og 8-CH2); 2,41 (3H, s, CH3); 3,18-3,27 og 3,53-3,60 (hver 2H, hver m, 6-CH2 og 7-CH2); 3,49-3,53 (1H, m, 4-CH) og 3,84 (3H, s, OCH3).
(b) 650 mg (3,6 mmol) av esteren fremstilt som ovenfor beskrevet, ble behandlet med hydrogengass ved 2,8 x IO<5>N.m-<2 >over 10 % Pd-C i 40 ml etanol inntil opptaket av gass stanset. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en fargeløs olje som deretter ble tilsatt til en blanding inneholdende 10 g molekylsiler (type 4A), natriumetoksydløsning fra 466 mg (20 mmol) natrium og 30 ml etanol, og 1,6 g (21,6 mmol) acetamidoksim. Blandingen
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 min. og ble deretter avkjølt, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter som ble tørket med natriumsulfat. Til denne eterløsning ble det tilsatt eterisk hydrogenklorid. Det utfelte hvite faste material ble omkrystallisert fra diklormetan-eter under dannelse av 390 mg av kinuklidinoksadiazol-hydrogenkloridsalt, sm.p. 222°C,
Rf 0,67 i CH2CI2 inneholdende 3 % metanol på aluminiumoksyd; m/e 207 (M<+>); (funnet: C 54,3; H, 6,6; N,
17,2; Cl 15,4. <C>11H16C1N30, beregnet: C, 54,6; H, 6,7; N, 17,4; Cl, 14,7 %); 6 CDCI3) 1,57 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3); 1,88-1,95 og 2,02-2,22 (hver 2H, hver m, 5-CH2 og 8-CH2); 2,40 (3H, s, CH3); 2,60-2,66 (1H, m, 4-CH); 3,30-3,63 (5H, m, 3-CH, 6-CH2 og 7-CH2) og 4,01-4,10 (1H, m, 2-CH).
Eksempel 14
2- f 5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 2. 3- dehvdrotropan-hvdroklorid
19,7 g (49 mmol) metyl-3-oksopropan-2-karboksylat fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem. (1957), 22, 1385, i 150 ml metanol ble behandlet ved 0°C med 3,7 g (98 mmol) natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis i løpet av 0,5 timer. Etter en time ved romtemperatur ble 400 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Materialet isolert fra de kombinerte organiske ekstrakter ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd (kvalitet III) i 3 % metanol i diklormetan, under dannelse av 1,5 g av hydroksyesteren, Rf = 0,53 på aluminiumoksyd i 1:9 metanol-diklormetan. 730 mg (3,6 mmol) av dette material ble behandlet ved 5°C med 15 ml tionylklorid, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,25 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet, og resten i diklormetan ble behandlet med et overskudd av kald mettet
kaliumkarbonatløsning. Det organiske lag ble avdampet og den resulterende olje ble kombinert med produktet fra en lignende fremstilling og anvendt direkte i neste trinn. Under anvendelse av prosedyren som beskrevet i eksempel lc, gav 770 mg (4,2 mmol) av den foregående umettede ester, 0,48 g
(21 mmol) natrium og 1,55 g (21 mmol) acetamidoksim den ønskede oksadiazol etter en reaksjonstid på 0,5 timer. Etter avkjøling ble 1,26 g (21 mmol) eddiksyre tilsatt før fjerning av molekylsilene ved filtrering. Filtratet ble avdampet og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann og ble gjort basisk ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Materialet isolert fra det organiske løsningsmiddel ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i etylacetat og den resulterende gule olje i eter ble behandlet med eterisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av saltet fra isopropanol gav 135 mg oksadiazol-hydroklorid, sm.p. 201-202°C, Rf = 0,84 på aluminiumoksyd i 10 % metanol i diklormetan; (funnet: C, 54,3; H, 6,6; N, 17,0. C11<H>15N3O.HCI, beregnet: C, 54,7; H, 6,7; N, 17,4 %); m/e 205 (M<+> av fri base); 6 (D20) 2,05-2,11 og 2,39-2,72 (4-H, hver m, 6-CH og 7-CH2); 2,43 (3H, s, CH3); 2,94 (3H, s, NCH3); 3,02-3,21 og 4,12-4,16 (hver 1H, hver m, 4-CH2); 4,70-4,86 (2H, m, 1-CH og 5-CH) og 7,09-7,25 (1H, m, 3-CH).
Eksempel 15
3- 12-( 5- metyl- l. 3. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- hvdrogen-ok sal at
(a) kinuklidin- 3- karboksvhvdrazid
10 g (4,87 mmol) metyl-kinuklidin-3-karboksylat-hydroklorid ble fordelt mellom diklormetan og 2M-kaliumkarbonatløsning. Materialet isolert fra det organiske lag ble oppløst i 10 ml metanol og 2 ml hydrazinhydrat, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 22 timer. Fordampning av løsningsmidlene i vakuum gav 0,85 g av hydrazidet som ble karakterisert som dets dihydrokloridsalt, sm.p. 227-230°C, Rf = 0,3 på aluminiumoksyd i metanol-diklormetan (1:9); (funnet: C, 39,4; H, 7,2; N, 16,9; Cl 28,4. C8H15<N>30 2 HC1. 0,2 H20, beregnet: C, 3 9,1; H, 7,1; N, 17,1; Cl, 28,8 %); <V>max (Nujol) 3300-2500, 2040, 1980 og 1700 cm"<1>; m/e
(fri base) 169 (M<+>); 6 (D20) 1,85-1,93 (2H, m, 5-CH2); 2,00-2,09 (2H, m, 8-CH2); 2,41-2,46 (1H, m, 4-CH); 3,19-3,21 (1H, m, 3-CH); 3,30-3,37 (4-H, m, 6-CH2 og 7-CH2); 3,44 (1H, ddd,
J = 13 Hz, 13 Hz og 2 Hz, 2-CH anti til CO) og 3,72 (1H, ddd, J = 13 Hz, 5,5 Hz og 1,5 Hz, 2-CH syn til CO).
(b) 3- T2- ( 5- metvl- l. 3 , 4- oksadiazol) - vil - kinuklid. i n- hvdroaenoksalat
En løsning av 0,862 g (5,1 mmol) av det foregående hydrazid i 20 ml metanol og 6,5 ml (51 mmol) trimetylortoacetat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, ble avkjølt, og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Resten ble oppløst i 20 ml 1-butanol, 0,86 g (7,7 mmol) kalium-t-butoksyd ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble resten fordelt mellom diklormetan og en 2M kaliumkarbonat-løsning. Materialet isolert fra det organiske lag ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd, kvalitet III, i 1 % metanol i diklormetan, under dannelse av 170 mg av det ønskede oksadiazol, som ble karakterisert som dets oksalatsalt; sm.p. 97-105°C, Rf = 0,2 på aluminium-
oksyd i 2 % metanol i diklormetan; (funnet: C,
46,9; H, 5,6; N, 12,7. C10<H>15N3O. 1,6 (H02C)2, beregnet: C, 47,0; H, 5,4; N, 12,5 %); m/e 193 (M<+> av fri base); 6 (D20) 1,81-1,98 (2H, m, 8-CH2); 2,11-2,18 (2H, m, 5-CH2); 2,54 (3H, s, CH3); 2,58-2,51 (1H, m, 4-CH); 3,31-3,45 (4H, m, 6-CH2 og 7-CH2) og 3,75-3,83 -:3H, m, 2-CH2 og 3-CH).
Eksempel 16
3- r5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin
1,56 g (0,068 mol) natriummetall ble tilsatt til en suspensjon av 12 g molekylsil (type 4A) i 60 ml absolutt etanol og omrørt under nitrogen. Etter 15 min. ved romtemperatur ble 4,72 g (0,035 mol) hydroksyguanidinhemisulfathemihydrat tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere en time.
1 g (0,0059 mol) metyl-kinuklidin-3-karboksylat ble tilsatt til blandingen, som deretter ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Etter fjerning av molekylsilen ved filtrering ble filtratet avdampet i vakuum, og den resulterende gummi ble fordelt mellom diklormetan og vann. Materialet isolert fra det organiske lag ble omkrystallisert fra isopropanol-petroleumeter (kokepunkt 40-60°C) under dannelse av 490 mg av det ønskede amino-oksadiazol, sm.p. 158-160°C (funnet; C, 55,5; H, 7,4; N, 28,5. C9H14N40, beregnet: C, 55,7; H, 7,4; N, 28,9 %); m/e 194 (M<+>);6 (CDC13) 1,36-1,48 (1H, m, 8-CH); 2,60-2,73 (3H, m, 8-CH og 5-CH2); 2,17-2,23 (1H, m, 4-CH); 2,79-3,08 (5H, m, 6-CH2, 7-CH2 og 2-CH); 3,21-3,38 (2H, m, 3-CH og 2-CH) og 4,43 (2H, bred s, NH2).
Eksempel 17A
endo- 2- T5-(3-amino-1. 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolizidin (a) 2- metoksvkarbonYl- 3H- pvrrolizin
Dette ble fremstilt fra pyrrol-2-aldehyd ved den prosedyre som er beskrevet av Flitsch et al. (Chem. Ber. (1968), 101. 3843).
(b) endo- 2- metoksvkarbonvlpvrrolizidin
Dette ble fremstilt fra 2-metoksykarbonyl-3H-pyrrolizin som beskrevet av Brandange et al. [Acta Chem. Scand. (1973), 27, 433] .
(c) endo- 2- T5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - pvrrolizidin
0,5 g aktiverte molekylsiler (type 4A) ble kraftig omrørt i 25 ml absolutt etanol i en halv time under nitrogen. 2,4 g (9,0 mmol) hydroksyguanidinsulfat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. 0,76 g (33 mmol) natriummetall ble tilsatt og fikk oppløses før tilsetning av en løsning av 0,56 g (3,3 mmol) endo-2-metoksykarbonylpyrrolizidin i 2 ml etanol. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer ble løsningen dekantert fra molekylsilene, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. 150 ml diklormetan ble tilsatt til
resten, etterfulgt av 15 ml vann, og materialet isolert fra det organiske lag ble tørket (Na2S04) og avdampet, og resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/MeOH (95:5) som elueringsmiddel og med dannelse av 0,37 g amino-oksadiazol-tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk, fast material, sm.p. 133-135°C (isopropylalkohol/petroleumeter); (funnet: C, 54,99; H,
7,22; N, 27,96. C9<H>14N40. 0,25 H20, beregnet: C, 54,40; H, 7,30; N, 28,21 %); m/e 194 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCl3) 1,20-2,10 (6H, m, 3 x CH2); 2,25-3,00 (2H, m, CH2"N); 3,10 (1H, dd, J = 11, 7,2 Hz, CH-N); 3,24 (1H, dd, J = 11, 7,2 Hz, CH-N); 3,38-3,72 (2H, m, 2 x CH) og 4,32 (2H, br s, NH2).
Eksempel 17b
ekso- 2-r5-(3-amino-1. 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolizidin
0,5 g aktiverte molekylsiler (type 4A) ble kraftig omrørt i 25 ml absolutt etanol i en halv time under nitrogen. 2,4 g (9,0 mmol) hydroksyguanidinsulfat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. 0,76 g (33 mmol) natriummetall ble tilsatt og fikk oppløses før tilsetning av en løsning av 0,56 g (3,3 mmol) endo-2-metoksykarbonyl-pyrrolizidin i 3 ml etanol. Etter 48 timer ved tilbakeløpstemperaturen ble løsningen dekantert fra molekylsilene, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
150 ml diklormetan ble tilsatt til resten, etterfulgt av 15 ml vann, og de organiske produkter isolert fra diklormetanlaget ble kromatografert på aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/MeOH (95:5) som elueringsmiddel, og med dannelse av 0,15 g av en l:l-blanding av endo- og eksodia-zoler. Ytterligere kromatograf! av blandingen gjennom silikagel under anvendelse av diklormetan/MeOH (60:40) som elueringsmiddel gav en fraksjon anriket 3:1 i ekso-isomeren som et hvitt krystallinsk, fast material, sm.p. 94-99°C (isopropylalkohol/petroleumeter); (funnet: C, 54,07; H, 7,23; N, 27,84. C9<H>14N40. 0,25 H20, beregnet: C, 54,40; H, 7,30; N, 28,21); m/e 194 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3) 1,50-2,10 (6H, m, 3 x CH2); 2,25-2,60 (2H, m, CH2-N); 3,00-3,25 (2H, m, CH2-N); 3,38-3,60 (2H, m, 2 x C-H); 4,32 (2H, br s, NH2).
Eksempel 18
endo- oa ekso- 1- r5-( 3- amino- l, 2, 4- eksodiazol)- yll- pvrrolizi-dlner
(a) l-metoksvkarbonvlpvrroli zid- l- en
Dette ble fremstilt fra 1-pyrrolin-l-oksyd og metyl-"y-hydroksykrotonat som beskrevet av Tufariello et al. [J. Org. Chem. (1975) , 4J1, 3866] .
(b) endo- l- metoksykarbonvlpvrrolizidin
En løsning åv 0,75 g (4,5 mmol) 1-metoksykarbonylpyrrolizid-1-en i 75 ml eddiksyre ble underkastet hydrogenering over rodium på aluminiumoksyd (0,3 g) i en Parr-rister. Etter en time ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, 20 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble gjort basisk med kaliumkarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert med 4 x 75 ml kloroform, de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og avdampet under dannelse av 0,65 g av endoesteren. Produktet ble ytterligere renset som hydrokloridsalt, sm.p. 129-131°C (isopropylalkohol/eter); (funnet: C, 50,68; H, 7,83; N, 6,62. C9H15N02 0,5 H20, beregnet: C, 50,35; H, 7,93; N, 6,53 %); 6 (60 MHz; D20) 1,60-3,40 (11H, m, 5 x CH2 og 1 x CH); 3,70 (3H, s, C02iue) og 3,87-3,94 (1H, m, CH-N).
(c) endo- oa ekso- 1- T5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil -
pvrrolizidin
0,5 g aktiverte molekylsiler (type 4A) og 1,26 g (4,73 mmol) hydroksyguanidinsulfat ble kraftig omrørt i 60 ml THF i 0,25 timer under nitrogen. Natriumhydrid (0,56 g av en 80 % dispersjon i olje, 24 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 0,5 timer før tilsetning av en løsning av 0,8 g (4,73 mmol) endo-l-metoksy-karbonyl-pyrrolizidin i 10 ml THF. Etter oppvarming til tilbake-løpstemperaturen i 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt over i 10 ml vann og ekstrahert med 3 x 75 ml diklor-
metan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , avdampet, og resten ble kromatografert på aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/MeOH (93:7) som elueringsmiddel og med dannelse av 0,25 g av aminoeksodiazol-tittel-forbindelsene som en 1:1-blanding. Ytterligere kromatograf! av blandingen gjennom silikagel under anvendelse av diklormetan/MeOH (60:40) som elueringsmiddel gav endo- og ekso-oksadiazolene som to separate komponenter. Det mindre polare produkt bestemt til ekso ble isolert som et hvitt krystallinsk, fast material, sm.p. 155-156°C (isopropylalkohol); (funnet: C, 55,37; H, 7,32; N, 29,21. CgH^^O, beregnet: C, 55,67; H, 7,22; N, 28,87 %); 6 (360 MHz, CDCI3) 1,63-2,40 (6H, m, 3 x CH2); 2,58-2,78 (2H, m, CH2-N); 3,05-3,12 (2H, m, CH2-N); 3,30-3,40 (1H, m, CH-oksadiazol); 3,65-3,75 (1H, m, CH-N) og 4,20 (2H, br s, NH2)•
Det mer polare produkt bestemt til endo ble isolert som et hvitt krystallinsk, fast material sm.p. 137-140°C (isopropylalkohol) ; (funnet: C, 55,12; H, 7,38; N, 29,25. C9H14N40, beregnet: C, 55,67; H, 7,22; N, 28,87 %); 6 (360 MHz, CDCI3) 1,20-1,25 (1H, m, 0,5 x CH2); 1,70-1,77 (3H, m, 1,5 x CH2); 2,11-2,38 (2H, m, CH2); 2,50-2,60 (1H, m, 0,5 x CH2-N); 2,85-2,95 (1H, m, 0,5 x CH2-N); 3,05-3,15 (2H, m, CH2-N); 3,50-3,60 (1H, m, CH-oksadiazol); 3,81-3,89 (1H, m, CH-N) og 4,20 (2H, br s, NH2).
Eksempel 19
Endo- oa ekso- 6- T5-( 3- amino- l. 2, 4- oksadiazol)- yll- 1- azabicvklo-r 3.2.11-oktan
(a) l- karboetoksymetyl- 3- karboetoksvpiperidin
21,2 g (127 mmol) etylbromacetat ble dråpevis tilsatt til en løsning av 40 g (254 mmol) 3-karboetoksy-piperidin i 250 ml eter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i en time, det resulterende bunnfall ble filtrert fra og vasket flere ganger med eter. De kombinerte filtrater ble avdampet under dannelse av 27,6 g av piperidin-
tittelesteren; 5 (60 MHz, CDC13) 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, 0-CH2-CH3); 1,27 (3H, t, J = 7H2, 0-CH2-Me); 1,40-3,70 (9H, m, 4 x CH2 og CH-C02 Et); 3,20 (2H, s, CH2-C02 Et); 4,10 (2H, g, J = 7 Hz, CH2-Me) og 4,15 (2H, q, J = 7H2, CH2-Me).
(b) 1- azabicvklo- T3. 2. 11- oktan- 6- on
En blanding av 9 ml etanol og 10 ml toluen ble dråpevis tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 6 g kalium i 30 ml toluen ved 120°C. Etter at alt av etanolen var blitt tilsatt, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 120°C i en time før dråpevis tilsetning av en løsning av 15 g (61,7 mmol) 1-karboetoksymetyl-3-karboetoksypiperidin i 40 ml toluen ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer til 140°C før tilsetning av 3 x 50 ml konsentrert saltsyre og den vandige fase ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, 100 ml vann ble tilsatt og løsningen ble nøytralisert med kaliumkarbonat. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan, de kombinerte ekstrakter ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket (Na2S04) og avdampet. Det urene produkt ble kromatograf ert gjennom silikagel og eluert med diklormetan/metanol
(90:10) under dannelse av 1,1 g 1-azabicyklo-[3:2:1]-oktan-6-on som et krystallinsk fast material; sm.p. 83-87°C (heksan); m/e 125 (M<+>); 5 (360 MHz, CDCI3) 1,30-2,40 (5H, m, 2 x CH2 og CH); 3,12 (2H, s, CH2-N); 2,60-3,60 (4H, m, 2 x CH2-N).
(c) 6-( 1. 3- ditian- 2- vliden)- 1- azabicvklo- f 3. 2. 11- oktan
n-butyllitium (6,05 ml av en l,6M-løsning i heksan, 9,7 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,86 g (9,7 mmol) 2-trimetylsilyl-1,3-ditian i 30 ml THF ved -30°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. En løsning av 1,1 g
(8,8 mmol) 1-azabicyklo-[3,2,1]-oktan-6-on i 10 ml THF ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. 20 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og avdampet, og resten ble
kromatografert gjennom aluminiumoksyd og eluert med diklormetan/metanol (97;3) under dannelse av 2 g av tittelforbindelsen som en klar væske, m/e 227 (M<+>); 6 (60
MHz; CDC13) 1,10-2,90 (15H, m, 7 x CH2 og CH); 3,38 (2H, AB q, J = 17 Hz, CH2-C=C).
(d) 6- karbometoksy- 1- azabicvklo-[ 3, 2. 11 - oktan
2 g (8,8 mmol) av det foregående ditiovinyliden ble oppløst i 75 ml metanol mettet med hydrogenklorid og ble omrørt ved 55°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble tatt opp i 7 ml vann, gjort basisk til pH 10 med kaliumkarbonat og ble ekstrahert i 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , fordampet, og resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (96:4) som elueringsmiddel og med dannelse av 0,5 g av den ønskede ester som en klar væske. Hydrokloridsaltet ble fremstilt,
sm.p. 151-154°C(isopropylalkohol); (funnet: C, 51,92; H, 7,65; N, 6,83. C9H16N02C1 0,125 H20, beregnet: C, 51,98; H, 7,82; N, 6,73 %); 6 (360 MHz, D02) 1,30-1,41 (1H, m, 0,5 x CH2); 1,54-1,72 (3H, m, 1,5 x CH2); 2,41-2,48 (1H, m, CH-C-C02Me); 2,78-2,87 (5H, m, CH-C02Me og 2 x CH2-N); 3,05-3,20 (2H, m, CH2-C-C02Me) og 3,68 (3H, s, C02<M>e).
(e) endo- os ekso- 6-[ 5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 1-azabicvklo- r 3. 2. 11- oktan
Disse ble fremstilt fra 6-karbometoksy-1-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og hydroksyguanidinsulfat som beskrevet i eksempel 1, og natriumetoksydreaksjonsblandingen ble oppvarmet i 16 timer. Det urene produkt ble renset ved kromatograf! gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/ metanol (19:1) som elueringsmiddel og med dannelse av et hvitt krystallinsk, fast material. Omkrystallisering av produktet fra isopropylalkohol/heksan gav 6-[5-(3-amino-1,2,4-oksadiazol)-yl-1-azabicyklo-[3,2,1]-oktan (isomer A) som et hvitt krystallinsk, fast material, sm.p. 156-158°C, (funnet: C, 53,17; H, 7,37; N, 27,57. C9H14NO. 0,5 H20, beregnet: C, 53,20; H, 7,39; N, 27,59); 6 (360 MHz, CDCI3) 1,40-1,96 (4H, m, 2 x CH2); 2,55 (1H, br s, CH); 2,70-3,00 (4H, m, 2 x CH2); 3,10-3,40 (3H, m, CH2 og CH); 4,40 (2H, br s, NH2); m/e 194 (M<+>).
Gjentatt omkrystallisering av produktet erholdt fra filtratet fra første omkrystallisering gav en ren prøve av 6-[5-(3-amino-l,2,4-oksadiazol)-yl]-1-azabicyklo-[3,2,1]-oktan (isomer B), sm.p. 190-195°C (isopropylalkohol); (funnet: C, 53,11; H, 7,36; N, 27,53. C9H14N40. 0,5 H2<0, >beregnet: C, 53,20; H, 7,39; N, 27,59 %); 5 (360 MHz, CDCI3) 1,20-1,80 (4H, m, 2 x CH2); 2,60 (1H, br s, CH); 2,80-3,00 (5H, m, 2 x CH2 og CH-oksadiazol); 3,43 (2H, br s, CH2-N); 4,34 (2H, br s, NH2).
Eksempel 20
3- T5-( 3- amino- l■ 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolidin- hvdroklorid (a) l- benzvl- 3- hvdroksymetvlpvrrolidin
Dette ble fremstilt fra itakonsyre og benzylamin ved prosedyren beskrevet av Feldkamp et al., J. Am. Chem. Soc.
(1961), 1519.
(b) l- benzvl- 3- karboetoksvpvrrolidin l-benzyl-3-hydroksymetylpyrrolidin ble oksydert til 1-benzyl-3-karboetoksypyrrolidin ved en prosedyre beskrevet av Rapoport [J. Org. Chem. (1974) , 39_, 893] for oksydasjon av 1-metyl-3-hydroksymetylpyrrolidin til den tilsvarende metyl-ester. Det urene produkt krevde ikke ytterligere rensing. 6 (60 MHz, CDCI3) 1,20 (3H, t, J = 6,5 Hz, Me); 1,90-3,20 (7H, m, 33 X CH2 og CH-C02Et); 3,60 (2H, s, CH2-N); 4,10 (2H, q, J = 6 Hz, Me-CH2) og 7,25 (5H, m, C6H5).
(c) 3- karboetoksvpvrrolidin
En løsning av 2 g (8,6 mmol) l-benzyl-3-karboetoksypyrrolidin i 75 ml etanol ble underkastet hydrogenolyse over Pd(0H)2 på en Parr-rister i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten kromatograf ert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (85:15) som elueringsmiddel med dannelse av 0,6 g av tittelproduktet som en klar væske, 5 (60 MHz,
CDC13) 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, OCH2CH3); 1,70-2,30 (2H, m, CH2); 2,50-3,20 (5H, m, 2 x CH2-N og CH-C02 Et); 4,10 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2CH3).
(d) 3- T5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - pyrrolidin- hvdro
klorid
Dette ble fremstilt fra 3-karboetoksypyrrolidin og hydroksyguanidinsulfat ved prosedyren beskrevet i eksempel 1. Det urene produkt ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/MeOH (10:1) som elueringsmiddel med dannelse av tittel-aminooksadiazolet som en klar olje. Tilsetning at eterisk hydrogenklorid til en løsning av produktet i eter/MeOH (3:1) gav hydrokloridsaltet;
sm.p. 168-172°C (isopropylalkohol); (funnet: C,
36,80; H, 5,60; N, 27,90; Cl, 17,69. CgH^N^ Cl. 0,4 H2<0, >beregnet: C, 36,42; H, 5,96; N, 28,32; Cl, 17,95 %); 6 (360 MHz, D20) 2,00-2,50 (2H, m, CH2); 2,80-3,60 (5H, m, 2 x CH2 og CH).
Eksempel 2IA
endo- 6- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 2- azabicvklo-\ 2.2.21-oktan
(a) endo- og ekso- 2- benzvloksvkarbonvl- 6- metoksykarbonvl- 2-azabicvklo- r2. 2. 21- okt- 7- en
5,7 g (0,15 mmol) natriumhydrid ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 12,1 ml (0,15 mmol) vannfri pyridin i 100 ml metanol ved -65°C. Blandingen ble avkjølt til -70°C, og 24,8 ml (0,15 mmol) benzylklorformiat ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i en time. Blandingen ble langsomt
oppvarmet til romtemperatur, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble tatt opp i 40 ml vann og ekstrahert i 2 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble vasket med 10 ml 0,1N saltsyre og 3 x 10 ml vann, ble tørket (MgSC^) og avdampet. Resten ble oppløst i 90 ml acetonitril, og 13,25 g
(0,154 mmol) metylakrylat og 1,0 g hydrokinon ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6,5 dager, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med toluen/etylacetat (10:1) under dannelse av en blanding av endo- og eksoprodukter. Blandingen ble underkastet kromatografi gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel med dannelse av 6,03 g av endo-Diels Alder-produktet og 1,72 g ekso-addukt som separerte komponenter. 6 endo (360 MHz, CDC13) 1,80-1,90 (2H, m, CH2); 2,81-3,38 (4H, m, CH2 og 2 x CH) ; 3,65 (3H, s, OMe); 5,05-5,20 (3H, m, CH2-N og CH); 6,25-6,35 (1H, m, vinyl H); 6,35-6,48 (1H, m, vinyl H); 7,30-7,42 (5H, m, C6H5). 6 ekso (360 MHz, CDC13); 1,50-1,60 (1H, m, CH); 2,05-2,15 (1H, m, CH); 2,52-2,58 (1H, m, CH); 2,75-2,80 (1H, m, CH); 3,00-3,12 (1H, m, CH); 3,36-3,48 (1H, m, CH); 3,65 (3H, s, C02Me); 4,93-5,10 (3H, m, CH2-N og CH) og 7,25-7,38 (5H, m, C6H5).
(b) endo- 6- karbometoksv- 2- azabicvklo- r2. 2, 21- oktan
En løsning av 3,56 g (11,8 mmol) endo-2-benzyloksykarbony1-6-karbometoksy-2-azabicyklo-[2,2,2]-okt-7-en ble underkastet hydrogenering over Pd/C (0,35 g) ved atmosfæretrykk i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum, under dannelse av 1,98 g av tittelesteren som en klar olje. Oksalatsaltet ble fremstilt; sm.p. 109-110°C (diklormetan); (funnet: C, 48,53, H, 5,97, N,
4,62. C9H15N02 1,3 H2C204, beregnet: C, 48,66; H, 6,19; N, 4,89 %); 5 (360 MHz, D20) 1,71-2,10 (7H, m, 3 x CH2 og CH) ; 3,15-3,28 (3H, m, CH2-N og CH-C02Me); 3,75 (3H, s, C02Me) og 3,81 (1H, br, s, CH-N). (c) endo- 6- T5-( 3- metvl- l. 2, 4- oksadiazol)- vil- 2- azabicvklc—
[ 2. 2. 21- oktan
Dette ble fremstilt fra acetamidoksim og endo-6-karbometoksy-2-azabicyklo-[2,2,2]-oktan ved den prosedyre som er beskrevet 1 eksempel 18. Det urene produkt ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (19:1) som elueringsmiddel med dannelse av endo-metyloksadiazol-tittelforbindelsen som en klar væske. Hydrokloridsaltet ble fremstilt, sm.p. 215-216°C (isopropylalkohol/eter; (funnet: C, 51,81; H, 6,87; N, 18,32. C10<H>15N3O.HC1, beregnet: C, 52,28; H, 7,02; N, 18,29 %); 8 (360 MHz, D20) 1,80-2,05 (4H, m, 2 x CH2); 2,10-2,30 (2H, m, CH2); 2,25-2,40 (1H, m, CH) ; 2,40 (3H, s, Me); 3,34 (2H, s, CH2-N); 3,82-3,92 (1H, m, CH-oksadiazol) og 3,80-3,95 (1H, m, CH-N).
Eksempel 2IB
ekso- 6- T5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 2- azabicvklo-\ 2 . 2 . 21- oktan
(a) ekso- 6- karbometoksy- 2- azabicvklo- f2. 2. 21- oktan
En løsning av 1,02 g (3,4 mmol) ekso-2-benzyloksykarbon-yl-6-karbometoksy-2-azabicyklo-[2,2,2]-okt-7-en i 20 ml metanol ble hydrogenert over Pd/C (0,1 g) ved atmosfæretrykk i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum med dannelse av 0,29 g av den mettede tittel-ester som en gul væske. Hydrokloridsaltet ble fremstilt, sm.p. 157-158°C (isopropylalkohol/eter); (funnet: C, 52,43; H, 7,73; N, 6,34. <C>9<H>15N02 HC1, beregnet: C, 52,55; H, 7,84; N, 6,80); 6 (360 MHz, D20) 1,60-1,85 (4H, m, 2 x CH2); 1,99-3,06 (4H, m, 2 x CH og CH2); 3,24 (2H, br s, CH2-N); 3,78 (3H, s, C02Me) og 3,75-3,90 (1H, m, CH-N).
(b) ekso- 6- f 5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 2- azabicvklo-[2.2.21-oktan
Dette ble fremstilt fra acetaamidoksim og ekso-6-karbometoksy-2-azabicyklo-[2,2,2]-oktan ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 18. Det urene produkt ble renset ved kromatografi gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (10:1) som elueringsmiddel med dannelse av den ønskede ekso-metyloksadiazol som en gul væske. Hydrokloridsaltet ble fremstilt, sm.p. 183-185°C (isopropylalkohol/ettr ); (funnet: C, 52,23; H, 6,96; N, 18,20. C11<H>15N30.HC1, beregnet: C, 52,28; H, 7,02; N, 18,29 %); 6 (360 MHz, D20) 1,70-2,10 (2H, m, CH2); 2,10-2,40 (4H, m, 2 x CH2); 2,45 (3H, s, Me); 2,32-2,50 (1H, m, CH); 3,29 (2H, br s, CH2-N); 3,60-3,79 (1H, m, CH-pksadiazol) og 3,93-4,10 (1H, m, CH-N). Eksempel 22 3- r5-( 3- etoksvkarbonvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin-hvdroklorid 9,3 g (45,2 mmol) metyl-3-kinuklidinylkarboksylat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 100 ml konsentrert saltsyre i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 150 ml tionylklorid i 2,5 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum, og det gjenværende faste material ble suspendert i 150 ml tetrahydrofuran under en nitrogen-atmosfære. 7,8 g (59,0 mmol) etoksy-karbonylformamidoksim, fremstilt ved metoden ifølge Warburton et al. [J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966)], i 150 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Løsningen ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i vann som var gjort basisk med K2C03. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12, og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og avdampet i vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml tørr dioksan og ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling over 70 g 4A molekylsiler i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk med dannelse av en rest som ble behandlet med eterisk HC1, som etter omkrystallisering fra propan-2-ol gav tittelforbindelsen; sm.p. 17 0-171°C (funnet: C, 49,90; H, 6,31; N, 14,61. C12H17N303. HCl, beregnet: C, 50,09; H, 6,31; N, 14,61 %); v max (nujol) 1748 cm"<1> (C=0); m/e 251 (M<+> av fri base); 6 (360 MHz, D20) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3); 1,80-2,01 og 2,10-2,28 (hver 2H, hver m, 5CH2 og 8CH2); 2,68-2,73 (1H, m, 4CH); 3,34-3,52 (4H, m, 6CH2 og 7CH2); 3,88 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2CH2); 4,00-4,08 (1H, m, 3CH) og 4,52 (2H, g, J = 7,2 Hz, OCH2).
Eksempel 23
l- metvl- 3-[ 5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- pvrrolidin
Dette ble fremstilt fra 336 mg (2,35 mmol) l-metyl-3-metoksykarbonylpyrrolidin, 1,88 g (14,1 mmol) hydroksyguanidinsulfat og 621 mg (25,8 mmol) natrium i 50 ml absolutt etanol nøyaktig som beskrevet i eksempel 1. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i 5 % metanol i diklormetan, og ble deretter omkrystallisert fra isopropanol-petroleumeter under dannelse av 140 mg av det ønskede aminooksadiazol, sm.p. 62-65°C (funnet: C, 50,52; H, 7,27; N, 33,25. C7<H>12N40, beregnet: C, 50,00; H, 7,14; N, 33,33 %); m/e 168 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3) 2,14-2,23 og 2,27-2,35 (hver 1H, hver m, 2 x CH); 2,39 (3H, s, NCH3); 2,58-2,65 (2H, m, NCH2) ; 2,76-2,81 og 2,90-2,95 (hver 1H, hver m, 2 x NCH); 3,46-3,55 (1H, m, 3-CH) og 4,37 (2H, bred s, NH2).
Eksempel 24
3- f5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- azabicvklo- 12 . 2. 11- heptan (a) l- benzvl- 3- etoksvkarbonvlpvrrolidin
En løsning av 60 g (0,314 mol) l-benzyl-3-hydroksymetyl-pyrrolidin [J. Org. Chem. (1961), 26, 1519] i 7,3 ml konsentrert svovelsyre og 350 ml vann ble behandlet ved 0°C med en løsning av 26,2 g kromtrioksyd i 18 ml konsentrert svovelsyre og 410 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 min., ved 100°C i 2 min. og ble deretter avkjølt tilbake til 0°C. En ytterligere tilsetning av kromtrioksydløsningen ble deretter foretatt, og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 0,5 timer. Etter avkjøling til 10°C ble overskudd av natriummetabisulfitt tilsatt for å ødelegge enhver gjenværende oksydant, og pH ble justert til 10 med en 6N natrium-hydroksydløsning. Etter filtrering ble blandingen surgjort til pH 2 med 6N saltsyre, og løsningen ble fordampet. Den strengt tørkede rest ble behandlet ved 20°C i 16 timer med vannfri etanol mettet med hydrogenklorid. Etter fordampning av løsningsmidlet ble gummien fordelt mellom diklormetan og vann, gjort basisk med overskudd av kaliumkarbonat,
og den ønskede etylester ble isolert fra det
organiske lag (25 g); 6 (60 MHz, CDC13) 1,20 (3H, t, J = 6,5 Hz, CH3); 1,9-2,2 (5H, m, 2 x CH2 og CH); 3,60 (2H, s, CH2 Ph); 4,10 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH2CH3) og 7,23 (5H, bred 2, C6H5).
(b) l- etoksvkarbonvlmetvl- 3- etoksvkarbonvlpvrrolidin
18 g av det foregående 1-benzylpyrrolidin i 400 ml etanol ble underkastet hydrogenolyse over 5 g Pd(0H)2 ved 3,5 kg/cm<2> i en Parr-rister i 72 timer. Etter filtrering ble løsnings-midlet avdampet, og den resulterende olje ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i metanol/diklormetan (1:19) under dannelse av 8 g 3-etoksykarbonyl-pyrrolidin som en fargeløs olje. 7,75 g (54 mmol) av dette amin i 70 ml eter ble behandlet ved 0°C med en løsning av 4,53 g (27 mmol) etylbromacetat i 40 ml eter i nærvær av 5 g fast kaliumkarbonat. Etter 0,5 timer ved 0°C og en time ved tilbake-løpstemperaturen ble det utfelte faste material fjernet ved filtrering og resten ble isolert fra filtratet, renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i diklormetan under dannelse av 5,56 g av.den ønskede diester; 6 (60 MHz, CDC13) 1,25 (6H, t, J = 7 Hz, 2 x CH3); 2,1-3,2 (7H, m, 3 x CH2 og CHCO); 3,3 (2H, s, CH2CO) og 4,15 og 4,20 (hver 2H, hver g, hver J = 7 Hz, 2 x OCH2).
(c) 1- azabicvklo- T2, 2, 11 - heptan- 3- on
En blanding av 4,5 ml etanol og 6 ml toluen ble dråpevis
tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 2,66 g (68,2 mmol) kalium i 15 ml toluen ved 120°C under nitrogen. Etter en time ved denne temperatur ble en løsning av 6,24 g (27,3
mmol) av den foregående diester i 25 ml toluen tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 140°C i 3 timer. 90 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, de to løsningsmiddelfaser ble separert, og den vandige fase ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til det halve volum, ble nøytralisert med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Materialet isolert fra de organiske ekstrakter ble kromatografert på
silika i metanol-diklormetan (1:9) under dannelse av 250 mg av den ønskede azabicykliske forbindelse 6 (CDCI3, 360 MHz) 1,7 5-1.80 (1H, m, H av CH2)<;> 2,06-2,12 (1H, m; H av CH2); 2,70-
2.81 (4H, m, 2 x NCH2) og 3,00-3,12 (3H, m, COCH2 og CH).
(d) 3-( 1. 3- ditian- 2- vliden)- 1- azabicvklo-\ 2 , 2, 11- heptan
1,4 ml av en løsning av n-butyllitium i heksan (1,6M-løsning;
2,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av 457 mg (2,37 mmol) 2-trimetylsilyl-1,3-ditian i 5 ml tetrahydrofuran, omrørt under nitrogen ved -35°C. Etter 1,5 time ble 220 mg (1,98 mmol) av det foregående keton i 5 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til 20°C i løpet av en time. 20 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med diklor-
metan. Kromatografi av materialet isolert fra de organiske ekstrakter på aluminiumoksyd i metanol/diklormetan (1:49) gav 370 mg av ditioacetalketenet, 8 (CDCI3, 360 MHz) 1,35-1,48
(1H, m, CH); 1,76-1,90 (2H, m, CH2); 2,10-2,17 (2H, m, CH2);
2,43 (1H, dd, J = 3 Hz og 9 Hz, bro CH); 2,46-2,58 (1H, m,
CH); 2,62 (1H, m, CHN); 2,70-2,94 (5H, m, CH og 2 x CH2S);
3,02 (1H, dd, J = 3 Hz og 18 Hz, CH-C=C) og 3,41 (1H, dd, J =
3 Hz og 18 Hz, CH-C=C).
(e) 3- etoksvkarbonyl- 1- azabicvklo- f2. 2. 11- heptan 370 mg (1,74 mmol) av det foregående vinylditian i 30 ml
etanol mettet med vannfri hydrogenklorid ble omrørt ved 50°C i 16 timer. Etter fordampning av løsningsmidlet ble resten fordelt mellom diklormetan og vann, til hvilket fast kaliumkarbonat var tilsatt til pH 10. Kromatografi av resten isolert fra det organiske lag på aluminiumoksyd i metanol-diklormetan (1:19) gav 227 mg av den ønskede etylester, 5 (CDC13, 360 MHz> i'25 <3H' t, J = 7 Hz, CH3);
1,8-3,3 (10H, m, 4 x CH2 og 2 x CH); 4,12 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2) .
(f) 3- f5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 1- azabicvklo-T2. 2. 21- heptan oa hvdrokloridsalt
210 mg (9,1 mmol) natriummetall ble tilsatt til en suspensjon av 2 g pulverformet molekylsil i 25 ml etanol og omrørt under nitrogen ved 20°C. 700 mg (2,6 mmol) hydroksyguanidinhemisulfathemihydrat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 min. Etter tilsetning av en løsning av 220 mg (1,3 mmol) av den foregående ester i 3 ml etanol ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 3,5 timer. Etter fjerning av molekylsilen ved filtrering ble løsnings-midlet fordampet, og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann. Materialet isolert fra de organiske lag ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i diklormetanmetanol (24:1), etterfulgt av krystallisering fra i-propanol-heksan under dannelse av 60 mg av den ønskede aminooksadiazol som en blanding av ekso- og endo-isomerer, sm.p. 126-127°C
(funnet: C, 53,0; H, 6,7; N, 30,4. C8<H>12<N>40. 0,1 H20, beregnet: C, 52,8; H, 6,7; N, 30,8 %); m/e 180 (M<+>); 6 (CDCI3, 360 MHz) 1,27 (1H, bred s, CH av CH2); 1,66-1,78 (1H, m, CH av CH2); 2,39-3,40 (8H, m, 3 x CH2 og 2 x CH) og 4,37 (2H, bred 2, NH2).
Kromatografi av blandingen av isomerer (gjennom silikagel) under anvendelse av diklormetan/metanol (2:1) som elueringsmiddel, gav de to separerte isomerer som hvite krystallinske, faste materialer. Isomer A, den minst polare og dominerende komponent, ble behandlet med eterisk hydrogenklorid under dannelse av saltet, sm.p. 230-232°C (metanol/eter); (funnet: C, 44,54; H, 5,72; N, 25,42. C8<H>13N40C1, beregnet: C, 44,34; H, 6,00; N, 25,87 %); 6 (360 MHz, D20) 1,94-2,08 (1H, m, CH av CH2); 2,22-2,31 (1H, m, av CH2); 3,30-3,85 (8H, m, 2 x CH og 3 x CH2-N) og 4,8-4,9 (2H, brs, NH2); m/e 180 (M<+>). Isomer B: eterisk hydrogenklorid ble tilsatt til isomer B under dannelse av saltet, sm.p. 214-216°C (metanol/eter); (funnet: C, 44,50, H, 5,81; N, 25,46. C8H13N40C1, beregnet: C, 44,34; H, 6,00; N, 25,87 %); 6 (360 MHz, D20) 1,65-1,74 (1H, m, CH av CH2); 2,08-2,15 (1H, m, CH av CH2); 3,36-3,57 (5H, m, CH og 2 x CH2-N); 3,66-3,71 (1H, m, 1 x CH av CH2-N); 3,86-4,01 (1H, m, CH-oksadiazol) og 4,02-4,07 (1H, m, 1 x CH av CH2-N); m/e 180 (M<+>).
Eksempel 25
l- metvl- 3-( 5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - 1. 2. 5. 6- tetra-hvdropvridin
6,65 g (50 mmol) hydroksyguanidinhemisulfathemihydrat ble omrørt med 10 g molekylsil (type 4A) i 40 ml etanol i 0,5 timer. 2,2 g (95 mmol) natrium ble deretter tilsatt, omrøringen ble fortsatt i ytterligere 0,5 timer når alt av natriumet var blitt oppløst, hvorpå 2,3 g (19 mmol) arecolin-hydrobromid ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 0,5 timer ved 20°C ble blandingen oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 0,5 timer, avkjølt.og nøytralisert ved tilsetning av 5,7 g eddiksyre. Etter filtrering ble filtratet avdampet og resten tatt opp i den minimale mengde av en mettet vandig kaliumkarbonatløsning. Uttømmende ekstraksjon av denne løsning med diklormetan, etterfulgt av fordampning av de kombinerte organiske ekstrakter, gav det urene produkt som ble renset ved. kromatografi på aluminiumoksyd i etylacetat og deretter etylacetat-metanol (99:1). Fordampning av frak-sjoner med den ene komponent gav 310 mg av det ønskede oksadiazol, sm.p. 118-119°C; (funnet: C, 53,3; H, 6,8; N, 30,6. C8<H>12N40, beregnet: C, 53,0; H, 6,7; N, 30,9 %); m/e 180 (M<+>); 5 (CDC13, 360 MHz); 2,45 (5H, bred s, NCH2 og NCH3); 2,58 (2H, t, J = 5,7 Hz, NCH2CH2); 3,30-3,32 (2H, m, CH2CH); 4,39 (2H, bred s, NH2) og 6,99-7,01 (1H, m, CH).
Eksempel 26
1- metyl- 3- f5-( 3- amino- l, 2. 4- oksadiazol)- vil- piperidin
Dette ble fremstilt fra etyl-l-metylpiperidin-3-karboksylat under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 25. Etter kromatografi ble den ønskede oksadiazol krystal-lisert fra etylacetat-heksan, sm.p. 72-73°C (funnet: C, 50,4; H, 8,0; N, 29,2. C8<H>12N40. 0,4 H20, beregnet: C, 50,7; H, 7,9; N, 29,6 %); m/e 182 (M<+>); 6 (CDC13, 360 MHz); 1,57-1,82 (4H, m, CH2CH2); 1,95-2,12 (2H, m, NCH2); 2,32 (3H, s, NCH3); 2,69-2,78 (1H, m, CH); 3,01-3,13 (2H, m, NCH2) og 4,30 (2H, bred s, NH2) . Eksempel 27 6- T5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 1- azabicvklo- r 3. 2. 11 — oktan- hydroklorid Dette ble fremstilt fra 6-karboksymetoksy-l-azabicyklo-[3,2,1]-oktan og acetamidoksim etter den prosedyre som er beskrevet i eksempel 18. Hydrokloridsaltet hadde sm.p. 240-242°C (isopropylalkohol); (funnet: C, 52,53; H, 6,93; N, 18,14; C10<H>16N3O Cl, beregnet: C, 52,29; H, 6,97; N, 18,30 %); 6 (360 MHz, CDCI3,); 1,50-1,90 (4H, m, 2 x CH2); 2,36 (3H, s, Me); 2,62 (1H, br s, CH-brohode); 2,80-2,94 (4H, m, 2 x CH2-N); 3,09 (1H, dd, J = 5,4; 13 Hz, CH-N); 3,42-3,50 (1H, m, CH-N); 3,66 (1H, dd, J = 5,4, 8,6 Hz, CH-oksadiazol).
Eksempel 28
2- T5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- yll- kinuklidin
10 g knust molekylsil og 7,98 g (60 mmol hydroksyguanidinhemisulfathemihydrat ble omrørt sammen i 40 ml absolutt etanol under nitrogen i 0,5 timer. 12,53 g (110 mmol) natrium ble tilsatt i porsjoner, og omrøringen ble fortsatt inntil alt av metallet var blitt oppløst. 11,83 g (10 mmol) etylkinuklidin-2-karboksylat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 0,5 timer og deretter ved tilbakeløpstem-peraturen i en time. Etter avkjøling og filtrering ble løsningen avdampet og resten ble fordelt mellom diklormetan og en liten mengde vann. Materialet isolert fra det organiske lag ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i metanol/diklormetan (3:97) og ble deretter omkrystallisert fra etylacetat-heksan under dannelse av 280 mg av aminooksadiazolet, sm.p. 173-175°C; (funnet: C, 55,7; H, 7,2; N, 28,7; C9<H>14N40, beregnet: C, 56,0; H, 7,3; N, 29,0 %); 6 (CDC13,
360 MHz); 1,52-1,71 (4H, m, 2 x CH2); 1,91-1,95 (1H, m, 4-
CH); 2,00-2,04 (2H, m, CH2); 2,81-3,12 (4H, m, 2 X NCH2);
4,09 (1H, overlappende dd, hver J = 8,6 Hz, 2-CH) og 4,39
(2H, bred s, NH2)•
Eksempel 29
3- hvdroksv- 3- T5-( 3- amino- l, 2. 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin
Dette ble fremstilt fra metyl-3-hydroksykinuklidin-3-karboksylat under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 25, bortsett fra at reaksjonstiden var 15 min. Etter filtrering av blandingen og fordampning av filtratet ble det resulterende faste material umiddelbart renset ved kromatografi på aluminiumoksyd i metanol-diklormetan (1:19) under dannelse av 220 mg av det ønskede aminooksadiazol, sm.p. 216-217°C (funnet: C, 50,8; H, 6,6; N, 26,8. C9H14<N>402. 0,1 H20, beregnet: C, 51,1; H, 6,7; N,
26,5 %); 6 (D6-DMSO, 360 MHz); 1,16-1,20, 1,27-1,36, 1,42-
1,53 og 1,93-2,02 (hver 1H, hver m, 2 x CH2); 2,11 (1H, bred s, 4-CH); 2,54-2,74 (4H, m, 2 x NCH2); 2,77 og 3,48 (hver 1H, hver d, J = 14 Hz, 2 x NCH); 5,97 (1H, s, OH) og 6,26
(2H, bred s, NH2).
Eksempel 30
2- r5- f3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 7- azabicvklo- T3. 2. 11- okt-2- en- hvdroklorid (a) 2-karbometoksy-7-aza-8-oksotricyklo-[4,2,1,0<3>'<7>]-nonan.
Hvdroklorid
2 g (0,01 mol) av den fri base ble fremstilt ved prosedyren beskrevet av Tufariello [J. Amer. Chem. Soc. (1979), 101, 2435], og ble oppløst i 50 ml vannfri eter ved 0°C. Tilsetning av 1,1 ekvivalent HC1 oppløst i eter gav et tett hvitt bunnfall. Filtrering og omkrystallisering fra diklormetan/eter gav 1,8 g hvite krystaller med sm.p. 150°C.
(b) 2- karbometoksv- l- hvdroksv- 7- azabicvklo- r 3. 2. 11 - oktan
En løsning av 1,5 g (6,8 mmol) l-karbometoksy-7-aza-8-oksytricyklo-[4,2,1,0<3>'<7>]-nonan-hydroklorid ble oppløst i 40 ml metanol, til hvilken var tilsatt en suspensjon av 0,3 g 10 % palladium på karbon i 5 ml metanol. Den resulterende suspensjon ble ristet under en atmosfære av hydrogen (3,2 kg/cm2) i 24 timer.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 20 ml vann, ble gjort basisk med 10 % vandig natriumkarbonat og ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan.
De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og avdampet,
og resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (95:5) som elueringsmiddel, under dannelse av 11 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, m/e 185 (M<+>), 6 (360 MHz, CDC13) 1,2-1,9 (6H, m, 3 x CH2); 2,85 (1H, dd, J 2,7; 5,9 Hz, CHC02Me); 3,59 (1H, m, CHN); 3,75 (3H, s, CH3); 3,85 (1H, m, CHN) og 3,93 (1H, m, CHOH).
(c) 2~ T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- 7- azabicvklo-T3. 2. 11- okt- 2- en. Hvdroklorid
I g aktivert molekylsil (type 4A) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,0 g (13,6 mmol) acetamidoksim i 30 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen. Etter 0,5 timer ble natriumhydrid tilsatt (0,5 g av en 50 % dispersjon i olje,
II mmol), og løsningen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer. En løsning av 0,76 g (4,1 mmol) 2-karbometoksy-l-hydroksy-7-azabicyklo-[3,2,1]-oktan i 20 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 5 x 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSC>4) , løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan/metanol (97:3) som elueringsmiddel med dannelse av 0,48 g av en lys gul olje. Produktet ble ytterligere renset som hydrokloridsalt, sm.p. 239°C (spaltn.) (etanol); (funnet: C, 52,3; H, 6,3; N, 18,3. C10<H>13N3O.HC1, beregnet: C, 52,7; H, 6,2; N, 18,4 %); m/e 191 (M<+> av fri base), 6 (360 MHz, D20); 7,11 (1H, t, =CH); 4,87 (1H, m, CH); 4,37 (1H, m, CH); 3,10 (1H, m, CHH); 2,64 (1H, m, CHH); 2,42 (3H, s, CH3) og 2,4-1,95 (4H, m, 2 x CH2).
Eksempel 31
3- r5- f3- klor- l. 2. 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin. H<y>droklorid
Til en løsning av 4,0 g (20 mmol) 3-[5-(3-amino-l,2,4-oksadiazol)-yl]-kinuklidin i 40 ml konsentrert saltsyre ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 2,0 g (30 mmol) natriumnitritt i 1 ml vann. Etter endt tilsetning ble løsningen omrørt i 0,5 timer og deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med kald kaliumkarbonatløsning som ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanløsningen ble tørket (Na2S04) og deretter behandlet med eterisk HC1, under dannelse av 3,36 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast material; sm.p. 179-182°C; (funnet: C, 43,26; H, 5,29;
N, 16,90. <C>9<H>13C12N30, beregnet: C, 43,22; H, 5,24; N, 16,80 %); m/e 214 (FAB+, [M+H]<+> av fri base); 5 (360 MHz, D20); 1,85-2,01 og 2,10-2,25 (hver 2H, hver m, 5CH2 og 8CH2), 2,66-2,72 (1H, m, 4CH), 3,35-3,52 (4H, m, 6CH2 og 7CH2); 3,77-3,90 og 3,95-4,02 (2H og 1H respektive, hver m, 2CH2 og 3CH).
Eksempel 32
5- T5- ( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol) - vil - kinuklidin^- 3- on
(a) cis- piperidin- 3. 4- dikarboksylsvre- 3- metvlester- hvdroklorid
5,00 g (27,6 mmol) pyridin-3,4-dikarboksylsyre-3-metylester fremstilt ved metoden ifølge J.C.S. Perkin I, 1981, 3012, i 50 ml metanol ble behandlet med overskudd av eterisk hydrogenklorid, og løsningen ble avdampet til tørrhet. Det resulterende salt i 100 ml metanol ble hydrogenert over 500 mg platinaoksyd ved 3,5 kg/cm<2> og omgivelsestemperatur inntil opptaket stanset (24 timer). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Hyflo, og filtratet ble fordampet med dannelse av 6,17 g (100 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 180-184°C (spaltn.) 6 (360 MHz, D20) 2,10-2,20 (2H, m, 5-CH2); 3,19-3,25 (2H, m, 3-CH, 4-CH); 3,27-3,32 (1H, m, 6-CH ax); 3,34-3,39 (1H, m, 6-CH eg); 3,51 (1H, dd, J 13 Hz og 4 Hz, 2-CH eq); 3,60 91H, dd, J 7,5 Hz og 13 Hz, 2-CH ax).
(b) cis- l- t- butoksvkarbonylpjperidin- 3. 4- dikarboksvlsvre- 3-metvlester
7,16 g (32,1 mmol) av det foregående piperidinsalt ble oppløst i en løsning av 6,80 g (64,2 mmol) natriumkarbonat i 50 ml vann, og en løsning av 8,39 g (38,5 mmol) di-t-butyl-dikarbonat i 15 ml dioksan ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningen ble vasket med eter, det vandige lag ble surgjort med 2M sitronsyre og ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av 7,78 g (84 %) av produkt, sm.p. 129-136°C;(funnet: C, 54,32; H, 7,19; N, 4,94. C13<H>21<N>06, beregnet: C, 54,35; H, 7,37; N, 4,88 %); m/e (CI") 286 (M-H~) y maks3200 (br), 1740, 1700 (sl), 1655 cm"<1>, 6 (360 MHz, CDC13) i'44 <9H' s' tBu); 1,89 (1H, br, 5-CH); 2,13 (1H, br, 5-CH); 2,84-2,89 (1H, m, 4-ml • 2.93-5.96 (1H. m. 3-CH)r 1.17-^.71 MH m Krui . 7 il.
3,48 (1H, m, 6-CH); 3,68-3,75 (1H, m, 2-CH); 3,69 (3H, s,
OCH3); 4,07-4,14 (1H, m, 2-CH).
(c) metvl- l- t- butoksykarbonvl- 4- diazometvlkarbonvlpi-peridin- 3- karboksvlat
5,0 g (17,4 mmol) av den foregående piperidinmonoester ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,57 g av 80 % dispersjon, 19,1 mmol) i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og ble omrørt ved 25°C inntil gassutviklingen stanset (2 timer).
2,28 g (19,2 mmol) tionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i en time. Den avkjølte blanding ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt eterisk løsning av diazometan dannet fra 26,9 g (125 mmol) N-metyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid etter standardmetoder og fikk stå over natten. Løsningsmidlet ble avdampet, resten ble fordelt mellom natriumhydrogenkarbonat og diklormetan, og det organiske lag ble tørket og avdampet. Kolonnekromatografi på silika i diklormetan/etylacetat (4:1) gav 3,4 g (63 %) av det rene tiazoketon som en gul gummi, *y maks 2120, 1740,
1690, 1640 cm-<1>, 6 (360 MHz, CDCI3) 1,44 (9H, s, t-Bu); 1,76
(1H, br, 5-CH); 2,01-2,14 (1H, m, 5-CH); 2,81 (1H, br) og 2,88-2,98 (1H, m, 3-CH og 4-CH); 3,22-3,34 (1H, m, 6-CH); 3,50-3,71 (2H, m, 2-CH og 6-CH); 3,68 (3H, s, OCH3); 4,02-
4,11 (1H, m, 2-CH); 5,36 (1H, s, CH=N2).
(d) metvl- 5- oksokinuklidin- 3- karboksvlat
Til en løsning av 529 mg (1,70 mmol) av det foregående
diazoketon i 25 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt hydrogenbromid i eddiksyre (1,0 ml 48 % w/v), og løsningen ble omrørt i 30 min. Løsningsmidlet ble fjernet under anvendelse av en toluenazeotrop under dannelse av metyl-4-brommetylkarbonylpiperidin-3-karboksylathydrobromid som en gummi. 6 (360 MHz, D20) 2,01-2,22 (2H, m, 5-CH2); 3,16-3,33 (2H, m 3-CH, 4-CH); 3,40-3,58 (3H, m, 2-CH, 6-CH2); 3,72-3,78 (1H,
m, 2-CH); 3,73 (3H, s, OCH3); 4,46 (2H, s, CH2Br).
Dette material ble i 200 ml acetonitril tilsatt dråpevis til 500 ml kokende acetonitril inneholdende 5,0 ml (29 mmol) diisopropyletylamin i løpet av 7 timer, og tilbakeløps-kokingen ble fortsatt i ytterligere en time. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble i 2M kaliumkarbonat ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket, avdampet og renset ved kromatografi på silika i 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 120 mg (39 %) av kinuklidinet som en 80:20-blanding av diastereoisomerer, hvori R<*>R<*->konfi-gurasjonen dominerer, m/e 183 (M+) . *y maks
1740cm_<1>. 6 (360 MHz, CDCl3) 2,01-2,07 (2H, m, 8-CH2); 2,69 (1H, q, J 3Hz, 4-CH); 2,88-2,97 (2H, m, 7-CH2); 3,03-3,10 (1H, m, 3-CH); 3,14-3,25 (2H, m, 2-CH2); 3,32 (1H, d, J 10 Hz, 6-CH); 3,39 (1H, d, J 10 Hz, 6-CH); 3,69 (3H, s, OCH3).
(e) 5- F5-( 3- metvl- l. 2, 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- 3- on
En løsning av 570 mg (7,7 mmol) acetamidoksim i 50 ml tørr THF inneholdende 1,5 g pulverformet 4A molekylsil ble omrørt ved 20°C i 30 min., hvorpå natriumhydrid•(230 mg av 80 % dispersjon, 7,7 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 15 min., ble avkjølt, hvorpå 1,08 g (5,9 mmol) av den.foregående kinuklidinketoester i 10 ml THF ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 15 min. ved 20°C, deretter i en time ved tilbakeløpstemperaturen. Den avkjølte blanding ble filtrert gjennom Hyflo, filtratet ble avdampet og fordelt mellom 2M kaliumkarbonat og diklormetan. Det organiske lag ble tørket, avdampet og renset ved kromatografi på silika i 10 % metanol i etylacetat, under dannelse av isomer A (først eluert ut) (127 mg) og isomer B (125 mg). Isomer A (R<*>S<*>) ble omkrystallisert fra etylacetat-
eter, sm.p. 85-86°C; (funnet: C, 57,82; H,
6,23; N 20,41. C10<H>13<N>3<O>2, beregnet: C, 57,96; H, 6,32; N, 20,28 %); m/e (CI) 208 (M+H<+>); y maks 1740 cm"<1>. 6 (360 MHz, CDCI3) 1,84-1,96 (1H, m, 8-CH); 2,08-2,19 (1H, m, 8-CH); 2,43 (3H, s, CH3); 2,87 (1H, q, J 3 Hz, 4-CH); 2,89-3,00 (1H, m, 7-CH); 3,09-3 ,20 (1H, m, 7-CH) ; 3,39 (2H, s, 2-CH2); 3,44 (1H, dd, J 14 Hz og 2Hz, 6-CH); 3,52 (1H, dd, J 14 Hz og 6 Hz, 6-CH); 3,60-3,64 (1H, m, 5-CH).
Isomer B (R<*>R<*>) ble omkrystallisert fra etylacetat, sm.p. 94-95°C; (funnet: C, 58,04; H, 6,28; N, 20,50.
<C>10<H>13N3O2, beregnet: C, 57,96; H, 6,32; N, 20,28 %); m/e (CI) 208 (M+HH<+>);y maJcsl740. 6 (360 MHz, CDC13) 2,08-2,24 (2H, m, 8-CH2); 2,36 (3H, s, CH3); 2,78 (1H, q, J 3 Hz, 4-CH); 2,95-3,10 (2H, m, 7-CH2); 3,32-3,38 (1H, m, 6-CH); 3,39 (1H, d, J 19 Hz, 2-CH); 3,46-3,51 (1H, m, 6-CH); 3,51 (1H, d, J 19 Hz, 2-CH); 3,66-3,72 (1H, m, 5-CH).
Mellomproduktet metyl-5-oksokinuklidin-3-karboksylat som var nødvendig i denne fremstilling ble også syntetisert etter følgende reaksjonssekvens: (a) N. N- dietvl- 4- metoksvkarbonvlpvridin- 3- karboksamid Natriumhydrid (6,6 g av en 80 % dispersjon, 0,22 mol) ble vasket med heksan, suspendert i 500 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen, hvorpå 36,2 g (0,20 mol) pyridin-3,4-dikarboksylsyre-4-metylester, fremstilt ved metoden ifølge J.C.S. Perkin I, (1981) 3012, porsjonsvis ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i en time, deretter ved tilbakeløpstemperaturen i 30 min. og ble avkjølt. 16.0 ml (0,22 mol) tionylklorid ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 25°C i en time og ved 70°C i 30 min. Løsningen ble avkjølt, og 43,8 g (0,60 mol) dietylamin ble tilsatt. Etter henstand over natten ble 2M kaliumkarbonat tilsatt, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Fordampning av de organiske lag gav 44,7 g av esteramidet som en orange olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing, m/e (CI) 237 (M+H<+>); 6 (CDC13)) 1,08 og 1,30 (hver 3H, t, J 7 Hz, 2 x CH2CH3); 3,13 og 3,61 (hver 2H, q, J 7 Hz, 2 x CH2CH3); 3,91 (3H, s, OCH3); 7,82 (1H, d, J 5 Hz, 5-CH); 8,61 (1H, s, 2-CH) og 8,75 (1H, d, J 5 Hz, 6-CH). (b) N. N- dietvl- 4- metoksvkarbonvl- l- metoksvkarbonvl- metvl-pvridinium- 3- karboksamidbromid 23,6 g (0,10 mol) av det foregående pyridinesteramid og 15,3 g (0,10 mol) metylbromacetat ble oppvarmet i metanol under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten i vann ble vasket med diklormetan, og det vandige lag ble avdampet til tørrhet under dannelse av 36,9 g av det ønskede pyridiniumsalt som krystalliserte ved henstand, sm.p. 133-134°C (spaltn.), 6 (DMSO) 0,95 og 1,10 (hver 3H, t, J 7 Hz, 2 x CH2CH3); 3,37 og 3,39 (hver 2H, g, J 7 Hz, 2 x CH2CH3); 3,70 og 3,84 (hver 3H, s, 2 x OCH3); 5,67 (2H, s, CH2C02); 8,56 (1H, d, J 6 Hz, 5-CH); 9,20 (1H, d, J 6 Hz, 6-CH); 9,31 (1H, S, 2-CH). (c) cis- N. N- dietvl- 4- metoksvkarbonvl- l- metoksvkarbonvl-me tvlpjperidin- 3- karboksamid 36,0 g (0,093 mol) av det foregående urene pyridiniumsalt ble behandlet med Raney-nikkel i 200 ml metanol for å fjerne svovelholdige forurensinger og ble filtrert. Filtratet ble hydrogenert over 600 mg platinaoksyd ved 3,5 kg/cm<2> og 50°C inntil opptaket hadde stanset (72 timer). Løsningen ble filtrert gjennom Hyflo, ble avdampet og fordelt mellom 2M kaliumkarbonat og diklormetan. Kromatografi av resten fra det organiske lag på silika i 3 % metanol i diklormetan gav 9,0 g av det ønskede piperidin som en olje, m/e (CI) 315 (M+H<+>); 6 (CDC13) 1,09 og 1,22 (hver 3H, t, J 7 Hz, 2 x CH2CH3); 1,92-2,01 (lH,m, 5-CH ax); 2,25-2,34 (1H, m, 5-CHeq); 2,60-2,66 (2H, m, 4-CH, 6-CH); 2,75 (1H, dd, J 4 Hz, 11 Hz, 3-CH); 2,84-2,90 (1H, m, 6-CH); 2,99 (1H, dd, J 8 Hz, 11 Hz, 2-CH ax); 3,16-3,21 (1H, m, 2-CH, eg); 3,28-3,43 (6H, m, 2 x CH2CH3, CH2C02) og 3,66 og 3,70 (hver 3H, s, 2 x OCH3).
(d) metvl- 5- oksokinuklidin- 3- karboksvlat
En suspensjon av 2,63 g (67,5 mol) smeltet kalium i 70 ml tørr toluen ble oppvarmet på et oljebad til 120°C mens den ble kraftig omrørt med en Hirschberger omrører, og 3,0 ml (73 mmol) metanol ble dråpevis tilsatt. Etter 30 min. ble badtemperaturen hevet til 140°C, og 8,5 g (27,0 mol) av det foregående piperidin i 20 ml toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. Oppvarmingen og omrøringen ble fortsatt i 2 timer, hvorpå blandingen ble avkjølt på is og 100 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Toluenlaget ble fraskilt, vasket med ytterligere 60 ml saltsyre, og de kombinerte syrelag ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Den avkjølte løsning ble avdampet til tørrhet under anvendelse av en toluenazeotrop, hvorpå resten ble suspendert i 400 ml metanol og tørr hydrogenklorid ble innført i 2 timer. Løsningen ble omrørt ved 25°C i to dager, ble filtrert, fordampet og fordelt mellom 2M kaliumkarbonat og diklormetan. Kromatografi av resten fra det organiske lag på silika i 2 % metanol i diklormetan gav 488 mg av den ønskede ketoester som var identisk i alle henseender med den som ble erholdt ved den ovenfor beskrevne synteserute.
Eksempel 33
5-( 5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- 3- ol
Til en løsning av 400 mg (1,93 mmol) 4R<*>5S<*> 5-[5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol)-yl]-kinuklidin-3-on (isomer A) i 20 ml etanol ved 0°C ble tilsatt 146 mg (3,86 mmol) natriumborhydrid, og løsningen ble omrørt i en time. Overskudd av borhydrid ble ødelagt med 2M saltsyre, hvorpå løsningen ble gjort basisk med 2M kaliumkarbonat og produktet ble ekstrahert med diklormetan, ble tørket og fordampet. Kromatografi på aluminiumoksyd i 1 % metanol i diklormetan separerte ikke de to epimere alkoholer, men gav 270 mg av tittelforbindelsen som en 64:36-blanding med H.P.L.C. retensjonstider på 6,60, 7,37 min. på Spherisorb Cl i 50 mM fosfat, 0,2 % trietylamin, pH 6,5-acetonitril 90:10, sm.p. 112-114,5°C, (funnet: 56,87; H, 7,10; N, 19,57; C10<H>15<N>3O2. 0,1 H20, beregnet: C, 56,91; H, 7,26; N, 19,91 %); m/e (CI) 210 (M+H<+>); -\> iraks 3500-2500 (br), 1575 cm-<1>; 6 (360 MHz, CDC13); 1,32-1,50 (1H, m, 8-CH); 1,68-1,98 (2H, m, 8-CH og OH); 2,29-2,34 (1H, m, 4-CH); 2,40 (3H, s, CH3 ) ; 2,63-2,76 (2H, m 7-CH2); 2,88-2,97 (2H, rn, 2-CH, 6CH) ; 3 , 05-3 , 28 (3H, m, 2-CH, 5-CH, 6-CH); 4,03-4,09 (1H, ra, 3-CH).
4R<*>5R<*->isomeren av utgangskinuklidinon (381 mg, 1,84 mmol) ble behandlet på nøyaktig samme måte under dannelse av 284 mg av tittelalkoholen som en 15:85-blanding med H.P.L.C. retensjonstider: 3,67, 4,04 min. på Spherisorb-NH2 i acetonitril-vann 80:20, sm.p. 150-155°C; (funnet: 57,26; H, 7,04;
N, 19,73; C10<H>15<N>3O2, beregnet: C, 57,40; H, 7,23; N, 20,08 %); m/e (CI) 210 (M+H<+>); st maks 3500-2500 (br), 1570 cm"<1>; 6 (360 MHz, CDC13); 1,55-1,64 (1H, ra, 8-CH); 1,75-1,84 (1H, m, 8-CH); 2,38 (3H, s, CH3); 2,54-2,59 (1H, ra, 4-CH); 2,75-2,84 (3H, m, 7-CH2, 6-CH); 3,12-3,49 (5H, m, 2-CH2, 5CH, 6-CH, OH); 3 ,88-3,92 (1H, rn, 3-CH).
Eksempel 34
5- metvi-3-f5-(3-metvl-l. 2, 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin (a) metvl- 5- metylenkinuklidin- 3- karboksvlat
2,97 g (7,35 mmol) metyltrifenylfosfoniumjodid og 0,83 g (7,35 mol) kalium-t-butoksyd i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 1,5 timer og ble deretter avkjølt til 0°C hvorpå 1,17 g (6,39 mol) metyl-5-oksokinuklidin-3-karboksylat (se eksempel 32d) i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i en time, ved 20°C i en time og ble deretter fordelt mellom en 2M kaliumkarbonatløsning og diklormetan. Materialet erholdt fra det organiske lag ble renset ved kromatografi på silika i 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,746 g av det ønskede metylenkinuklidin som en fargeløs gummi; m/e 181 (M<+>); 6 (360 MHz, CDC13) 1,60-1,68 (1H, ra 8-CH); 1,78-1,87 (1H, m, 8-CH); 2,77-2,92 (1H, ra, 7-CH); 2,82-2,85 (1H, m, 4-.CH); 3,00-3,17 (2H, m, 3-CH, 7-CH); 3,26 (1H, d, J 13 Hz, 2-CH); 3,43 (1H, dd J 13 Hz, 5 Hz, 2-CH); 3,56 (2H, s, 6- CH2); 3,75 (3H, S, OCH3); 4,82 (1H, s, C=CH) og 5,13 (1H, s, C=CH).
(b) metvl- 5- metvlkinuklidiri- 3- karboksvlat
745 mg (4,12 mmol) av det foregående metylenkinuklidin i 60 ml metanol ble hydrogenert over 100 mg 10 % palladium på karbon ved 3,5 kg/cm<2> og 25°C inntil opptaket stanset. Filtrering gjennom celitt og fordampning gav 579 mg av metylkinuklidinet som en blanding av to diastereo-
isomerer som ble anvendt i neste trinn uten rensing:
m/e 183 (M<+>); 5 (360 MHz, CDCl3) 1,04 og 1,05 (hver d, J 7 Hz, CH3); 1,36-1,45 (1H, m, 8-CH) 1,58-1,85 (2H, m, 5-CH, 8-CH) ; 1,91-1,95 (1H, m, 4-CH); 2,18-2,31 (1H, m, 3-CH); 2,66-3,33 (6H, m, 2-CH2, 6-CH2, 7-CH2) og 3,71 og 3,72 (3H, hver s, OCH3).
(c) 5-metvi-3- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin
En løsning av 304 mg (4,11 mmol) acetamidoksim i 30 ml tørr tetrahydrofuran inneholdende 1,0 g pulverformet 4A molekylsil ble omrørt i en time, natriumhydrid ble tilsatt (99 mg av en 80 % dispersjon, 4,11 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 min. Etter avkjøling til 25°C ble 575 mg (3,15 mmol) av det foregående metyl-5-metyl-kinuklidin-3-karboksylat i 9 ml tetrahydrofuran tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 30 min. ved 25°C og i 40 min. ved tilbakeløpstemperaturen. Den avkjølte løsning ble filtrert gjennom celitt, ble fordampet til tørrhet og fordelt mellom 2M kaliumkarbonat og diklormetan. Kromatografi av materialet erholdt fra de organiske lag på aluminiumoksyd i 2 % metanol i diklormetan gav 340 mg av tittelforbindelsen som en blanding av alle fire diastereoisomerer, forhold 16:48:11:25 ved kapillar gasskromatografi, 25 m BP10,
170°C, RT 11,05, 11,17, 11,40, 11,89 min. Blandingen ble omdannet til hydrokloridet, sm.p. 152-158°C (mykner ved 130°C); (funnet: C, 52,9; H, 7,3; N, 16,3. C11H17N30.HC1. 0,45 H20, beregnet: C, 52,5; H, 7,6; N, 16,7 %); m/e 207 (M<+>, fri base); 6 (360 MHz, D20) 0,62, 1,08, 1,20, 1,23 (3H,
hver d, J 7 Hz, 5-CH3); 1,91-1,96 (1H, m, 8-CH); 2,05-2,23 (1H, m, 8-CH); 2,41-2,50 (2H, m, 4-CH, 5-CH); 2,42 (3H, s, Ar, CH3); 2,82-2,96 (1H, m, 3-CH); 3,31-3,45 (2H, m, 7-CH2) og 3,59-4,08 (4H, m, 2-CH2, 6-CH2).
Eksempel 3 5
5- f 5-( 3- metvl- l, 2, 4- oksadiazol)- vil - kinuklidin- 3- karboksvl-svre. Hvdroklorid
(a) 3-( 1. 3- ditian- 2- vliden)- 5- f5- f 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)-vil- kinuklidin
5,5 ml (8,29 mmol) av en 1,5M-løsning av n-butyllitium ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,59 g (8,29 mmol) 2-trimetylsilyl-1,3-ditian i tørr tetrahydrofuran ved -30°C og under nitrogen. Etter en time ble 1,56 g (7,54 mmol) 5-[5-(3-metyl-l, 2, 4-oksadiazol) -yl] -kinuklidin-3-on (se eksempel 32) som en blanding av diastereoisomerer i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt, og etter 20 min. ved -30°C ble løsningen oppvarmet til 25°C i løpet av en time. 20 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. Kromatografi av materialet erholdt fra de organiske ekstrakter på silika i 5 % metanol i etylacetat gav en diastereoisomer ("A") av det rene produkt (80 mg) og de andre som en blanding (712 mg) . Diastereoisomer A
(erholdt ren) hadde m/e 309 (M<+>); 6 (CDC13) 1,48-1,57 (1H,
m, 8-CH); 1,72-1,81 !1H, m, 8-CH); 2,15-2,22 (2H, kvintett, J 6 Hz, SCH2CH2): 2,4i (3H, s, CH3) ; 2,77-3,05 (7H, m, 4-CH, 7-CH2, 2 x SCH2); 2,24-3,31 (1H, m, 6-CH); 3 , 37-3 , 4 3 (1H, :::, 6- CH); 3,56 (2H, s, 2-CH2) og 3,55-3,58 (1H, m, 5-CH).
(b) metvl- 5- f 5- ( 3- metvl- l. 2 . 4- oksadiazol) - vil - kinuklidin-3- karboksvlat
En løsning av 88 mg (0,28 mmol) av det foregående ditian i
10 ml metanol mettet med hydrogenklorid ble omrørt ved 25°C i 24 timer og løsningsmidlet ble avdampet. Resten i 2M kaliumkarbonat ble ekstrahert med diklormetan. Kromatografi av resten fra de organiske ekstrakter på silika i 5 % metanol i diklormetan gav esteren som en blanding av diastereoisomerer (45 mg); (funnet: CI~masse-
spektrum: M-H~, 250,1192. C12H15<N>303, beregnet: M-H", 250,1192); m/e (CI) 251 (M<+>). 6 1,43-1,51 (1H, m, 8-CH); 1,68-1,81 (1H, m, 8-CH); 2,40, 2,41 (3H, 2 x s, Ar CH3 ) ; 2,57-2,62 (1H, m, 4-CH); 2,70-2,95 (4H, m, 3-CH, 5-CH, 7-CH2); 3,13-3,41 (4H, m, 2-CH2, 6-CH2); 3,74, 3,76 (3H, 2 x s, OCH3).
(c) 5- T5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- 3-karboksvlsvre. Hvdroklorid
Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereoisomerer ved behandling av den foregående ester med 6M saltsyre ved 25°C i 24 timer, etterfulgt av fordampning til tørrhet.
Eksempel 36
5- T5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- yll- kinuklidin- 2- karboksvl-svre. H<y>droklorid
(a) metvl- 5- metoksvmetvlenkinuklidin- 2- karboksvlat
13,67 ml av en l,5M-løsning av n-butyllitium (20,5 mmol) ble tilsatt ved 20°C til en suspensjon av 7 g (20,5 mmol) metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid omrørt i 150 ml eter under nitrogen. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til
-35°C, og en løsning av 3 g (16,4 mmol) metyl-5-oksokinuklidin-2-karboksylat, fremstilt som beskrevet i Zhur. Obshchei. Khim., (1960), 30, 519; se Chem. Abs. (1960), 54, 24723), i 20 ml eter ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 20°C i løpet av en time og ble deretter omrørt ved denne temperatur i 16 timer. Etter fjerning av det utfelte trifenylfosfinoksyd ved filtrering ble eteren avdampet og den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silika i 3 % metanol i diklormetan under dannelse av 2,05 g av tittelforbindelsen som en blanding av isomerer; m/e 211 (M<+>); 5 (360 MHz, CDCl3) 1,2-2,0 (4H, m, 2 x CH2) ; 2,18-2,34 (1H, m, 4-CH); 2,5-3,4 (5H, m, 2 x NCH2 og NCH); 3,50-3,56 (3H, m, OCH3); 3,78-3,82 (3H, m, C02CH3) og 5,73-5,83 (1H, m, CH).
(b) metvl- 5- formvlkinuklidin- 2- karboksvlat
3,6 g av den foregående enoleter i 50 ml kloroform ble behandlet ved 20°C med 40 ml perklorsyre i 3 timer. Kloroformlaget ble fjernet og erstattet med 50 ml diklormetan. 50 ml vann og deretter fast natriumkarbonat ble forsiktig tilsatt til blandingen inntil pH nådde 9,5. Fordampning av den organiske fase gav 2,76 g av det ønskede aldehyd; [funnet: (massespekter ved høy oppløsning) M<+> = 197,1057; C10<H>15NO3, beregnet: M<+> = 197,1052]; 6 (CDCI3, 36<0 >MHz) 1,5-2,6 (5H, m, 2 x CH2 og 4-CH); 2,8-3,6 (6H, m, 2 x NCH2, 2-CH og 5-CH); 3,75-3,81 (3H, m, OCH3) og 9,75-9,81 (1H, m, CHO).
(c) metvl- 5-[ 5-( 3- metvl- l. 2, 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin-2-karboksvlat
1,18 g (6 mmol) av det foregående aldehyd i 5 ml (5 mmol) IM svovelsyre ved 15°C ble behandlet med 40 ml av en 0,1M-løsning av vandig kaliumpermanganat, tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Etter totalt en time ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Hyflo, og den resulterende vandige løsning ble frysetørket i løpet av 16 timer. Det resulterende pulver ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 ml tionylklorid i 3 timer og ble deretter avdampet til tørrhet. Avdamping på nytt etter tilsetning av toluen gav en gummi som ble tatt opp i 10 ml dimetylformamid, til hvilket 37 0 mg (5 mmol) acetamidoksim ble tilsatt. Etter en time ved 60°C og 16 timer ved 120°C ble reaksjonsblandingen igjen avdampet til tørrhet, og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann, til hviklet overskudd av kaliumkarbonat var tilsatt. Materialet isolert fra det organiske lag ble renset ved kromatografi på silika i 5 % metanol i diklormetan under
dannelse av 140 mg av oksadiazolet som en blanding av isomerer; [funnet: (massespekter ved høy oppløsning) M<+> = 251,1268. C12<H>17<N>303, beregnet: M<+> = 251,12702]; 6 (CDC13, 360 MHz) 1,25-2,09 (4H, m, 2 x CH2); 2,28-2,54 (4H, m, CH3 og 4-CH); 2,90-3,69 (6H, m, 2 x NCH2, 2-CH og 5-CH) og 3,77-3,82 (3H, m, OCH3).
(d) 5- r 5-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol)- yll- kinuklidin- 2-karboksvlsvre. Hvdroklorid
Alt av den foregående ester ble behandlet med 6N saltsyre ved 25°C i 16 timer under dannelse av tittelforbindelsen som en blanding av diastereisomerer.
Eksempel 37
5- f5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- 3- ol. Hvdroaenoksalat
(a) 5- T5-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol)- yll- kinuklidin- 3- on
En suspensjon av 1,15 g (8,67 mmol) hydroksyguanidinhemisulfathemihydrat og 5 g pulverformet 4A molekylsil i 50 ml etanol ble omrørt i en time, hvorpå 0,38 g (16,7 mmol) natrium ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 min. og ble avkjølt. En løsning av 1,22 g (6,67 mmol) metyl-oksokinuklidin-3-karboksylat (se eksempel 32) i 15 ml etanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min. ved 25°C, i 30 min. ved tilbakeløpstempera-turen og ble avkjølt på nytt på et isbad. 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt, og løsningen ble filtrert gjennom Hyflo. Filtratet ble gjort basisk med vandig kaliumkarbonat og ble avdampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert med etanol, og løsningsmidlet ble fjernet. Kromatografi av det erholdte material på silika i 10 % metanol i diklormetan gav 107 mg av aminooksadiazolet som en 3:l-blanding av diastereoisomerer; [funnet: (CI<--> massespekter ved høy oppløsning):
(M-K)~ = 207° 0869. C9HHN4O2, beregnet: (M-H)" = 207,088-
2]; 5 (CDCI3, 2,08-2,14 (2H, m, 8-CH2); 2,76-2,79 og 2,84-2,87 (1H, hver m, 4-CH av to diastereoisornerer); 2,93-3,08 (2H, m, 2 x 7-CH2); 3,25-3,32 (iH, m, 6-CH); 3,36-3,52 (3H,
m, 2-CH-j, 6-CH); 3,56-3,62 (IH, m, 5-CH); 4,29-4 , 46 ( 2H, br,
NH2 ) .
(b) 5- f 5- f3- amino- l, 2. 4- oksadiazol)- vil- kinuklidin- 3- ol.
Hvdroaenoksalat
100 mg (0,48 mmol) av det foregående kinuklidin i 5 ml etanol ble behandlet med 25 mg (0,66 mmol) natriumborhydrid ved 25°C
i 40 min. Overskudd av borhydrid ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av 2M saltsyre, hvorpå løsningen ble gjort basisk med 2M kaliumkarbonat og avdampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert to ganger med kokende etanol, og ekstraktene ble filtrert og fordampet. Kromatografi av det erholdte material på aluminiumoksyd i 5 % metanol i diklormetan gav den ønskede alkohol som en blanding av alle fire diastereoisornerer (65 mg), som ble karakterisert som hydrogenoksalat-
saltet, sm.p. 48-55°C [funnet: m/e (CT~); (M-H)~ =
209,1034. C9<H>13N402, beregnet: (M-H)" = 209,1039]; 6 (D2<0>) 1,81-2,00 (2H, m, 8-CH2); 2,65-2,74 (IH, m, 4-CH); 3,14-3,41 (2H, m, 7-CH2; 3,65-3,84 (4H, m, 2-CH2, 6-CH2); 4,01-4,19 (IH, m, 5-CH); 5,42-5,51 (IH, m, 3-CH).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med generell formel (I):
    eller et salt derav, hvori en av X, Y eller Z er et oksygen-atom og de to andre er nitrogenatomer, og den stiplede sirkel representerer to dobbeltbindinger som således danner en 1,3,4-oksadiazol- eller 1,2,4-oksadiazolkjerne, R<1> er pyrrolidinyl eller tetrahydropyridinyl som hver eventuelt er substituert med en eller to C1_4-alkylgrupper, piperidinyl som eventuelt er substituert med C^_^-alkyl, 1-azabicyklo[-2.2.1]heptanyl, kinuklidinyl som eventuelt er substituert med C1_4~alkyl, hydroksy, karboksy eller okso, 1-azabicyklo[-3.2.1]oktanyl, 2-azabicyklo[2.2.2]-oktanyl, pyrrolizidinyl, dehydrokinuklidiny1, dehydropropany1, 7-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enyl eller 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enyl, som eventuelt er substituert med C1_4~alkyl, og R<2> er et hydrogenatom, halogen, C1_2-alkyl, som eventuelt er substituert med -OR<7> eller halogen, -N(R<7>)2» -COR<8> eller C2_5-alkenyl, hvori R<7> er H eller C1_2-alkyl og R<8> er NH2, -OR<7> eller -NHR<7>,karakterisert ved at (a) et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel R<a>C02H omsettes med enten en forbindelse med formel (HIA) eller (UIB) eller et salt derav: hvori en av Ra og RD har den betydning som angitt for R<1> og den andre har den betydning som angitt for R<2>, eller (b) at en forbindelse med den generelle formel (IV): hvori Ra og R<b> er som angitt over, omsettes med hydroksylamin, eller (c) et oksadiazolin oksyderes med et oksydasjonsmiddel, eller (d) når R<2> er amino, omsettes en forbindelse med den ovennevnte formel (HIA) med et cyanogenhalogenid, eller (e) når det ønskede produkt er 1,3,4-oksadiazol omsettes en forbindelse med formel R<a«>CO'NH«NH*CO'R<D> hvori Ra og bP er som angitt over med et dehydratiseringsmiddel ved forhøyet temperatur, og om ønsket (i) omdannes en således fremstilt forbindelse med formel (I) til en tilsvarende forbindelse med formel (I) ved hjelp av vanlig anvendte metoder, og/eller (ii) fjernes enhver anvendt beskyttelsesgruppe ved hjelp av vanlige metoder, og/eller (iii) dannes et syreaddisjonssalt av den således fremstilte forbindelse (I) ved at forbindelsen bringes i kontakt med en tilsvarende syre.
NO871277A 1986-03-27 1987-03-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler NO169439C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868607713A GB8607713D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Oxadiazoles
GB868630896A GB8630896D0 (en) 1986-12-24 1986-12-24 Oxadiazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871277D0 NO871277D0 (no) 1987-03-26
NO871277L NO871277L (no) 1987-09-28
NO169439B true NO169439B (no) 1992-03-16
NO169439C NO169439C (no) 1992-06-24

Family

ID=26290549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871277A NO169439C (no) 1986-03-27 1987-03-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5686463A (no)
EP (1) EP0239309B1 (no)
JP (1) JPH0784466B2 (no)
KR (1) KR870008883A (no)
CN (1) CN87102972A (no)
AU (1) AU603564B2 (no)
DE (1) DE3788739T2 (no)
DK (1) DK154287A (no)
ES (1) ES2061489T3 (no)
FI (1) FI871325A (no)
HU (1) HUT51617A (no)
IL (1) IL81930A0 (no)
NO (1) NO169439C (no)
NZ (1) NZ219646A (no)
PT (1) PT84533B (no)
YU (1) YU46688B (no)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8615785D0 (en) * 1986-06-27 1986-08-06 Beecham Group Plc Compounds
DE3789039T2 (de) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.
AU620783B3 (en) * 1986-06-27 1992-01-09 Beecham Group Plc 1,2,4-oxadiazolyl-azabicyclo compounds
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU614513B2 (en) * 1987-04-15 1991-09-05 Beecham Group Plc 1-azabicyclic compounds
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
EP0307141B1 (en) * 1987-09-10 1993-01-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia
US5405853A (en) * 1987-09-10 1995-04-11 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Thiadiazoles useful in the treatment of senile dementia
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322034A3 (en) * 1987-12-22 1991-01-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Methyl tetrahydropyridyl oxadiazoles
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227684A (en) * 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8808926D0 (en) * 1988-04-15 1988-05-18 Beecham Group Plc Novel compounds
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0363085A3 (en) * 1988-10-03 1991-03-27 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2000041A1 (en) * 1988-10-13 1990-04-13 Barry S. Orlek Compounds
GB8830226D0 (en) * 1988-12-23 1989-02-22 Beecham Group Plc Novel compounds
IT1229491B (it) * 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
GB8911080D0 (en) * 1989-05-15 1989-06-28 Merck Sharp & Dohme Chemical process
US5106853A (en) * 1989-05-15 1992-04-21 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Oxadiazole and its salts, their use in treating dementia
US5075317A (en) * 1989-06-21 1991-12-24 Fisons Corporation Spirofurane derivatives
EP0412798A3 (en) * 1989-08-08 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
US5177084A (en) * 1989-08-08 1993-01-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Therapeutic use of substituted benzenes, formulations thereof and novel substituted benzenes
GB8918061D0 (en) * 1989-08-08 1989-09-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8918060D0 (en) * 1989-08-08 1989-09-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0413545B1 (en) * 1989-08-16 1997-05-14 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds
ATE136031T1 (de) * 1989-10-07 1996-04-15 Beecham Group Plc Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
EP0456310A3 (en) * 1990-05-09 1992-03-04 Merck Sharp & Dohme Ltd. Enantioselective synthesis of 3-substituted 1-azabicyclo (2.2.1)heptanes
DE69102816T2 (de) * 1990-05-11 1995-03-16 Sankyo Co Piperdinyloxy- und Chinindidinyloxy- isoxazol- Derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2050264A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 Raymond Baker Substituted pyrazine and its salts, compositions containing them and their use in medicine
US5124460A (en) * 1991-05-06 1992-06-23 Merck Sharp & Dohme Ltd. Enantioselective synthesis of 3-substituted 1-azabicyclo (2.2.1)heptanes
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2126976A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Hisashi Takasugi Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
TW214545B (no) * 1992-02-17 1993-10-11 Ciba Geigy Ag
AU671163B2 (en) * 1992-12-23 1996-08-15 Neurosearch A/S Alkyl substituted heterocyclic compounds
AU672052B2 (en) * 1992-12-23 1996-09-19 Neurosearch A/S Antidepressant and antiparkinsonian compounds
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
US5393767A (en) * 1993-08-26 1995-02-28 Dowelanco Insect control with substituted triazole and tetrazole compounds
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2000501097A (ja) * 1995-11-29 2000-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
US5889019A (en) * 1995-11-29 1999-03-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5834458A (en) * 1996-10-09 1998-11-10 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
CA2420235A1 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Georgetown University 2-3-disubstituted quinuclidines as modulators of monoamine transporters and therapeutic and diagnostic methods based thereon
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
JP4702051B2 (ja) 2003-03-05 2011-06-15 東レ株式会社 芳香族高分子、フィルム、電解質膜およびセパレーター
AU2004282201A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
KR102074089B1 (ko) * 2009-12-04 2020-02-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053085A (no) * 1964-03-26
JPS51143050U (no) * 1975-05-14 1976-11-17
JPS5811948Y2 (ja) * 1982-02-25 1983-03-07 日清紡績株式会社 ブレ−キシユ−引込用スプリング装置
GB8314391D0 (en) * 1983-05-24 1983-06-29 Kefalas As Heterocyclic compounds
JPS6075732U (ja) * 1983-10-31 1985-05-27 シャープ株式会社 ばね掛け装置
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体
US4599344A (en) * 1984-10-31 1986-07-08 Schering A.G. Quinuclidines and quinuclidinium salts as antiarrhythmic agents
DE3789039T2 (de) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU614513B2 (en) * 1987-04-15 1991-09-05 Beecham Group Plc 1-azabicyclic compounds
GB8808926D0 (en) * 1988-04-15 1988-05-18 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0413545B1 (en) * 1989-08-16 1997-05-14 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU46688B (sh) 1994-04-05
DE3788739D1 (de) 1994-02-24
NO871277D0 (no) 1987-03-26
EP0239309B1 (en) 1994-01-12
FI871325A0 (fi) 1987-03-26
DK154287A (da) 1987-09-28
EP0239309A2 (en) 1987-09-30
HUT51617A (en) 1990-05-28
CN87102972A (zh) 1987-11-18
PT84533B (pt) 1989-11-10
JPH0784466B2 (ja) 1995-09-13
US5686463A (en) 1997-11-11
IL81930A0 (en) 1987-10-20
AU603564B2 (en) 1990-11-22
ES2061489T3 (es) 1994-12-16
NO169439C (no) 1992-06-24
EP0239309A3 (en) 1988-11-30
FI871325A (fi) 1987-09-28
AU7068687A (en) 1987-10-01
YU53587A (en) 1988-08-31
NO871277L (no) 1987-09-28
PT84533A (en) 1987-04-01
NZ219646A (en) 1990-10-26
DE3788739T2 (de) 1994-07-14
KR870008883A (ko) 1987-10-21
DK154287D0 (da) 1987-03-26
JPS6317879A (ja) 1988-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169439B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler
AU658898B2 (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
US5106853A (en) Oxadiazole and its salts, their use in treating dementia
ES2219636T3 (es) Nuevos compuestos.
US5541194A (en) Certain 1-azabicyclo[2.2.1]heptanes and 1-azabicyclo[2.2.2]octanes
US5217975A (en) Azabicyclic compounds for treating dementia
EP0307142A1 (en) Thiadiazoles useful in the treatment of senile dementia
EP0307140B1 (en) Oxadiazolyl-azabicycloheptanes for the treatment of senile dementia
US5091397A (en) 1-aza-bicyclico(2.2.1)heptanes
US5278170A (en) Azabicylo oxime compounds
AU628311B2 (en) Lipophilic (3,5) substituted oxadiazole derivatives
EP0366304A2 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5405853A (en) Thiadiazoles useful in the treatment of senile dementia
US5324724A (en) Compounds for the treatment of senile dementia
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
IE69394B1 (en) 4-methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
US5073557A (en) Novel substituted pyrazine, formulations thereof and use in medicine
NO169440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2,4-oxadiazol
Sato et al. Synthesis of bridged azabicyclic compounds using radical translocation reactions of 1-(o-bromobenzoyl)-2-(prop-2-enyl) pyrrolidines
IE84087B1 (en) Novel compounds