NO169440B

NO169440B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2,4-oxadiazol

Info

Publication number: NO169440B
Application number: NO890538A
Authority: NO
Inventors: Raymond Baker; John Saunders; Leslie J Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1989-02-08
Filing date: 1989-02-08
Publication date: 1992-03-16
Also published as: NO169440C; NO890538D0; NO890538L

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2,4-oxadiazol med strukturformel I

eller et salt eller prolegemiddel derav, hvori

- R<2> står for en substituent med lav lipofilisitet valgt fra H, C^_4 alkyl eller NR7R<8> hvori R7 og R<8> uavhengig står for H eller C]__2 alkyl, - den stiplede linje står for en eventuell kjemisk binding, og - substituentene R<3> og R<4> er tilstede i en hvilken som helst stilling omfattende bindingspunktet til oxadiazolringen, idet R<3> står for halogen, C]__4 alkoxy, C2- 4 alkyl, cl-4 alkyl substituert med hydroxy eller C^_4 alkoxy, eller står for metyl eller hydroxy i 3-, 4- eller 5-stillingen, og R<4> står for hydrogen, Ci_4<a>lkoxy, hydroxy, C]__4 alkyl, eller R<3> og R<4> står sammen for carbonyl, og fremgangsmåten er karakterisert ved at et reaktivt derivat av en karboxylsyre med formel Ra<->C02H hvori Ra er en 1-azabicyklo[2.2.1]heptan-ring substituert med R<3> og R<4> med de angitte betydninger, underkastes cykloaddisjon med en forbindelse med formel HIA eller et salt derav,

hvori R er en gruppe med lav lipofilisitet som angitt for R2.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet. Oppfinnelsen angår således fremstilling av en klasse av substituerte oxadiazolforbindelser som stimulerer sentrale muskariniske acetylcholinreseptorer og som derfor er anvendbare ved behandling av neurologiske og mentale sykdommer hvis kliniske manifestasjoner skyldes kolinerg utilstrekkelighet. Slike sykdommer innbefatter presenil og senil demens

kjent som Alzheimers sykdom og senil demens av Alzheimer-type) , Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mania og Tourette-syndrom. Alzheimers sykdom som er den mest vanlige sløvende sykdom, er en langsomt progressiv neuro-logisk sykdom karakterisert ved markerte mangler i opplevel-sesfunksjoner innbefattende hukommelse, oppmerksomhet, språklig og visuell oppfatningsevne. Forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen er også anvendbare analgetiske midler og er derfor anvendbare ved behandling av alvorlige smertetilstan-der slik som reumatisme, arthritt og dødssmerter.

Forbindelser som er i stand til å øke muskarinisk kolinerg transmisjon i cortex, skulle være gunstige til å reversere den kolinerge utilstrekkelighet ved Alzheimers sykdom og andre sykdommer relatert til kolinerg dysfunksjon. Imidlertid er de fleste muskariniske agonister, innbefattende acetylcholin i seg selv, kvartære ammoniumforbindelser som ikke er i stand til å trenge inn i blod-hjernebarrieren i noen klinisk signifikant grad etter perifer (f.eks. oral) administrering. Slike midler mislykkes i å stimulere de ønskede sentrale steder, men fremkaller derimot uønskede bivirkninger formidlet utelukkende av perifert lokaliserte muskariniske acetylcholinreseptorer.

De ved oppfinnelsen f remstillbare oxadiazolf orbindelser er kraftige muskariniske agonister, men da de er tertiære aminer med fysiokjemiske egenskaper (lipofilisitet og pKa) som stemmer overens med CNS gjennomtrengelighet, kan de stimulere disse sentrale steder som er implisert i de neurodegenerative sykdommer. Det er antatt at økning av kolinerg transmisjon av forbindelser oppnådd ved oppfinnelsen oppnås enten direkte ved stimulering av postsynaptiske reseptorer, eller indirekte ved potensiering av acetylcholinfrigivelse.

EP-A-0261763, som ble publisert 30. mars 1988, beskriver en klasse av forbindelser som innbefatter oxadiazoler som bærer en bestemt usubstituert ekso-l-aza-bicyklot2,2,1]heptan-substituent, og disse forbindelser er angitt å være av potensiell anvendelse ved behandling og/ eller profylakse av demens hos pattedyr. Denne publikasjon beskriver imidlertid ikke ekso-l-azabicyklo[2,2,1Jheptan-substituerte oxadiazoler hvori den azabicykliske substituent i seg selv er substituert.

I tillegg beskriver EP-A-0239309, som ble publisert 30. september 1987, en klasse av oxadiazolforbindelser som er angitt å være kraftige muskariniske agonister. Disse oxadiazoler er substituert på et av ringcarbonatomene derav med et ikke-aromatisk azacyklisk eller azabicyklisk ringsystem, og substituert på det andre ringcarbonatom med en substituent med lav lipofilisitet.

EP-A-0239309 beskriver spesifikt 3-[5-(3-amino-l, 2 , 4-oxadiazol)-yl]-l-azabicyklo[2,2,1]heptan, men det skal bemerkes at den azabicykliske gruppe av den sistnevnte forbindelse er usubstituert. Enn videre beskriver EP-A-0239309 generisk oxadiazoler hvori det azabicykliske ringsystem er et 1-azabicyklo[2,2,1Jheptan-ringsystem, eventuelt substituert med methyl eller hydroxy. Ikke desto mindre utviser ingen av oxadiazolforbindelsene spesifikt beskrevet i EP-A-0239309 en 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-substituent som i seg selv er substituert.

I det følgende angis sammenligningsdata mellom forbindelser tidligere kjent fra EPA 261.763 (Becham) og EPA 239.309 (Merck, Sharp & Dohme) og de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser. Ut fra disse ser man at de tidligere kjente forbindelser har et forhold NMS/OXO-M større enn 100 0, mens de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har et forhold under 600.

Det dreier seg følgelig om en annen biologisk profil ved at de i stedet for å være potente muskarine agonister fremviser en sterk antagonist-aktivitet i forhold til delvis eller svak agonist-aktivitet, noe som er helt uventet.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har alle mer enn ett asymmetrisk senter og kan derfor eksistere både som enantiomerer og diastereoisomerer. I særdeleshet kan de eksistere som ekso- og endoisomerer.

Det skal forstås at salter av forbindelsene for anvendelse i medisin vil være ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres ikke-toksiske, faramsøytisk akseptable salter. Syreaddisjonssalter kan f.eks. dannes ved en blanding av en løsning av forbindelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk syre, slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, carbonsyre eller fosforsyre.

Salter av amingrupper kan også omfatte kvartære ammoniumsalter hvori aminonitrogenatomet bærer en alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylgruppe. Slike kvartære ammoniumderivater trenger dårlig inn i sentralnervesystemet og er derfor anvendbare som periferisk selektive, muskariniske midler, midler til å redusere magesyresekresjon, midler til å blokkere de muskariniske virkninger av acetylcholin-esteraseinhibitorer ved behandling av myastenia gravis, og som midler for å koadministreres med muskariniske agonister ved Alzheimers sykdom.

Det er antatt at forbindelser oppnådd ved oppfinnelsen som direkte stimulerer postsynaptiske reseptorer, er særlig anvendbare som analgetiske midler.

Behandlinger muliggjort ved oppfinnelsen innbefatter en metode for behandling av Alzheimers sykdom, senil demens av Alzheimer-typen, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi , hyperkinesi, mani eller Tourette-syndrom ved administrering til en pasient med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en eller flere av de nye forbindelser.

Oppfinnelsen muliggjør videre en metode for behandling av alvorlige, smertefulle tilstander (f. eks. reumatisme, arthritt og dødssmerter) som omfatter administrering til en pasient med behov for analgetisk behandling av en effektiv mengde av en eller flere av de nye forbindelser .

Forbindelsene fremstilles som tidligere angitt ved omsetning av et reaktivt derivat av en carboxylsyre av formel Ra<->C02H, med en forbindelse av formel HIA eller et salt derav:

hvori Ra er en med R<3> og R<4> substituert 1-azabicyklo[2,2,1]-heptanring, og R er en gruppe med lav lipofilisitet.

Egnede reaktive derivater av syren Ra<->CC>2H innbefatter estere, f.eks. C^.^-alkylestere; thioestere, f.eks. pyridyl-thioestere; syreanhydrider, f.eks. (R<a>C0)20; syrehalo-genider, f.eks. syreklorider, orthoestere og primære, sekundære og tertiære amider.

Når forbindelsen av formel HIA anvendes, er reaksjonsproduktet en 1,2,4-oxadiazol. Det skal forstås at forbindelsen HIA også kan betraktes som den alternative

tautomere form:

En 3-substituert 1,2,4-oxadiazol-5-yl-forbindelse fremstilles når Ra betegner azabicykloheptangruppen, og R° i formel HIA betegner substituenten med lav lipofilisitet. I dette tilfelle er et foretrukket reaktivt derivat av syren R<a>CC>2H en C]__4~alkylester. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i tetrahydrofuran, dimethylformamid eller en lavere alkanol, slik som ethanol, propanol eller isopropanol, ved 20-100°C i 1-6 timer.

En 5-substituert 1,2,4-oxadiazol-3-yl-forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen når Ra betegner substituenten med lav lipofilisitet, og $ P betegner azabicykloheptangruppen. For denne reaksjon er et egnet reaktivt derivat syrekloridet eller syreanhydridet (R<a>C0)20. Reaksjonen kan utføres ved behandling av forbindelsen HIA under avkjøling, f.eks. fra h-5 til +10°C, med det reaktive derivat, etterfulgt av oppvarming til 80-120°C i 1-6 timer.

Ved en mulig anvendelse av en forbindelse med formel Illb eller et salt derav ville reaksjonsproduktet være en 1,3,4-oxadiazol.

Etter at den ovenfor angitte reaksjon er fullført, kan en substituent med lav lipofilisitet omdannes til en annen. Eksempelvis kan en aminogruppe omdannes til klor eller hydrazo, -NHNH2, via diazoniummellomtrinnet, -N^<+>. På lignende måte kan en klorsubstituent omdannes til methoxy ved omsetning med et nukleofil, slik som methoxyd; og en alkoxycarbonylgruppe kan omdannes via carboxy til en amino-substituent, -NH2.

De reaktive derivater av forbindelsen R<a>C02H kan f.eks. fremstilles ved cyklisering av en forbindelse av formel IV:

hvori Rs, Rt, Ru og Rv betegner hydrogen, carboxylsyreester eller en substituent R<3> eller R<4> som ovenfor definert, eller en gruppe som er omdannbar dertil; idet minst én av Rs, Rfc, Ru og Rv er forskjellig fra hydrogen; og

R<c> og R^ er hydrocarbongrupper, i særdeleshet C]__g-alkyl, slik som methyl eller ethyl; under dannelse av en forbindelse av formel V:

eller et ketal derav; og eventuelt omdannelse av carbonyl-gruppen i forbindelse V eller ketalet derav, eller en hvilken som helst av gruppene Rs, Rfc, Ru og Rv til en

substituentgruppe R<3> eller R<4> eller til en -CC^H-gruppe eller et reaktivt derivat derav.

Mellomproduktene av formel V er nye forbindelser, De tilveie-bringer en verdifull syntesegang til substituerte 1-azabicyklo [ 2 , 2 , 1 ] heptaner anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Cykliseringen av forbindelse IV utføres i nærvær av en sterk base, slik som kalium-t-butoxyd, etterfulgt av sur-gjøring, f.eks. med konsentrert saltsyre. Denne reaksjon bevirker kondensasjon av gruppene CC>2Ra og C02R. Når en av gruppene Rs, Rfc, Ru og Rv betegner en estergruppe, vil reaksjonen frigi den frie syre. For å forenkle isoleringen foretrekkes det å forestre syren in situ, f.eks. ved behandling med methanol og saltsyre.

Carboxylsyregruppen og dens reaktive derivat som anvendes for å omsettes med oxadiazoldelen, kan dannes fra hvilken som helst av substituentgruppene Rs, Rt, Ru eller Rv opprinnelig tilstedeværende i forbindelse IV. Ved valg av en slik gruppe som en estergruppe kan bindingspunktet til oxa-diazolen på denne måte bestemmes.

Alternativt kan ketongruppen som er dannet i mellom-produktet V omdannes til en carboxylsyregruppe, f.eks. ved omsetning med et alkalimetallcyanid, slik som natriumcyanid, under dannelse av en forbindelse VI:

Hydroxygruppen i forbindelse VI kan deretter omdannes til en gruppe R<3> eller R<4> for å danne en substituent ved samme stilling som bindingspunktet til oxadiazolringen.

I hvilken som helst av de ovenfor angitte reaksjoner kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte enhver følsom gruppe i forbindelsene. Hvis f.eks. Ra og/eller Rinnbefatter amino-, carboxy-, hydroxy- eller thiolgrupper, kan disse beskyttes på konvensjonell måte. Egnede beskyttende grupper for hydroxygrupper innbefatter således silyl-grupper, slik som trimethylsilyl eller t-butyldimethylsilyl og for etherne grupper, slik som tetrahydropyranyl; og innbefatter for aminogrupper benzyloxycarbonyl og t-butyloxy-carbonyl. Carboxygrupper beskyttes fortrinnsvis i en redusert form, slik som i form av deres tilsvarende beskyttede alkoholer, som deretter kan oxyderes under dannelse av den ønskede carboxygruppe. Thiolgrupper kan beskyttes ved disulfiddannelse, enten med thiolen i seg selv eller med en annen thiol under dannelse av et blandet disulfid. De beskyttende grupper kan fjernes ved et hvilket som helst egnet trinn i syntesen for den ønskede forbindelse i henhold til konvensjonelle teknikker.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Hver av forbindelsene angitt i eksemplene, utviser en affinitet for den muskariniske reseptor, med en IC50 (konsentrasjon som er nødvendig for å fortrenge 50 % av spesifikk [<3>H]-N-methylscopolaminbinding fra rottekortikalmembranpreparater) som er signifikant lavere enn 100 u.M. Agonistadferd og gjennomtrengelighet i sentralnervesystemet for forbindelsene ifølge eksemplene ble bestemt i en rotteadferdsmodell ved måling av forbindelsens evne til å fremkalle en munnbevegelsesrespons og/eller en hypotermisk respons som er karakteristisk for sentralt virkende, muskariniske agonister (se Salamone et al., Psychopharm. , 1986, 8_8 , 467. I denne modell var alle forbindelsene ifølge eksemplene aktive ved doser på 10 mg/kg eller mindre.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i °C, THF er tetrahydrofuran, og ether er diethyl-ether.

Eksempel 1

Ekso- 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 1- azabicyklo-[ 2, 2, 1] heptan- 3- ol- hydroklorid

a) 1- benzyl- 3- carbomethoxypyrrolidin

Denne forbindelse ble fremstilt fra l-benzyl-3-carbomethoxy-5-pyrrolidin ved prosedyren beskrevet av Korner et al., J. Org. Chem. , 1968, 3_3 , 3637.

b) l- methoxycarbonylmethyl- 3- methoxycarbonylpyrrolidin

En løsning av 50 g (228 mmol) l-benzyl-3-carbomethoxypyrrolidin i 300 ml methanol ble underkastet hydrogenolyse over 6 g Pd(OH)2 på en Parr-rister i 7 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom celitt og løsningsmidlet fjernet under vakuum under dannelse av 30 g 3-carbomethoxypyrrolidin som en klar væske. 29 g (225 mmol) av dette amin ble tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 64 g'kaliumcarbonat i 350 ml xylen ved 130°C. Etter 0,25 timer ble en løsning av 35 g (230 mmol) methylbromacetat i 100 ml xylen dråpevis tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Xylenløsningen ble dekantert fra det uorganiske residuum som ble tatt opp i 200 ml vann og ekstrahert med 3 x 250 ml diklormethan.

De kombinerte organiske deler ble tørket (natriumsulfat) og fordampet under dannelse av 43 g av tittelforbindelsen som en gul væske, 6 (60 MHz, CDCl3), 2,10-3,30 (7 H, m, 3 x CH2 og 1 x CH); 3,37 (2 H, s, CH2-C02<M>e) og 3,72

(6 H, s, 2 x C02Me).

c) l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 3- on

En løsning av 5 g (24,9 mmol) 1-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin i 75 ml toluen ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer til en hurtig omrørt løsning av 8 g (71 mmol) kalium-t-butoxyd i 250 ml toluen ved 130°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur, og 75 ml konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 0,25 time. Den fraskilte toluenløsning ble ekstrahert med 3 x 50 ml konsentrert saltsyre, og de kombinerte vandige ekstrakter ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Løsnings-midlet ble redusert til det halve volum under vakuum, ble gjort basisk til pH over 10 med kaliumcarbonat og ble ekstrahert med 6 x 100 ml kloroform. Materialet isolert fra de organiske ekstrakter ble kromatografert på silica i diklormethan-methanol (90:10) under dannelse av 1,2 g 1-azabicyklo [2,2,1]heptan-3-on som en gul olje, 6 (360 MHz, CDC13), 1,75-1,80 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,06-2,12 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,70-2,81 (4 H, m, 2 x CH2-N), og 3,00-3,12

(3 H, m, CH2-N og CH) .

d) ekso- 3- carbomethoxy- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 3- ol

Hydrokloridsaltet av 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-on

ble fremstilt ved tilsetning av etherisk hydrogenklorid til en løsning av forbindelsen i methanol. En løsning av 0,7 g (14,3 mmol) natriumcyanid i 4 ml vann ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,7 g (11,5 mmol) l-azabicyklo[2,2,1]-heptan-3-on-hydroklorid i 5 ml vann ved -h5°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og det utfelte cyanohydrin ble filtrert og vasket med kaldt vann. Det faste materiale ble tatt opp i 15 ml konsentrert saltsyre og ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Residuet erholdt etter fjerning av løsningsmidlet og tørking ble oppløst i en mettet løsning av hydrogenklorid i methanol (100 ml) og ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under

vakuum, residuet ble tatt opp i 25 ml vann, ble gjort basisk til pH 10 med kaliumcarbonat og ble ekstrahert med 8 x 50 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet under dannelse av 1,3 g av tittelforbindelsen, m/e 171 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 1,39-1,48 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,16-2,21 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,40-2,50 (2 H, m, CH2-N); 2,66-2,72 (2 H, m, CH og 0,5 x CH2-N); 3,22-3,26 (1 H, m, 0,5 x CH2-N); 3,8 3 (3 H, s, C02<M>e).

e) ekso- 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- l- azabicyklo[ 2, 2, 13heptan- 3- ol- hydroklorid

0,5 g aktiverte molekylsiler (type 4 A) ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,4 g (5,4 mmol) acetamidoxim i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran under nitrogen. Etter en halv time ble natriumhydrid (0,14 g av en 80 % dispersjon i olje, 4,6 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt ytterligere en halv time. En løsning av 0,4 g (2,34 mmol) ekso-3-carbomethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ol i 20 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble tilsatt 20 ml vann og ekstrahert med 5 x 100 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (natriumsulfat), løsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert gjennom alumina under anvendelse av diklormethan-methanol (95:5) som elueringsmiddel under dannelse av 0,2 g av titteloxadiazolen som et krystallinsk, fast materiale. Produktet ble ytterligere renset som hydrokloridsaltet, sm.p. 225-227°C (isopropanol). (Funnet: C, 46,33; H, 6,07; N, 17,81, CgH^^C^. HC1 krever C, 46,65; H, 6,05; N, 18,14 %); m/e 195 (M<+> for fri base); 6 (360 MHz, CDC13), 1,46-1,56 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,12-2,24 (1 H, m, 0,5 x CH2); 2,45 (3 H, s, Me); 3,26-3,34 (1 H, m, 0,5 x CH2-N); 3,35 (1 H, d, J = 4,75 Hz, CH-brohode); 3,44-3,60 (2 H, m, 2 x 0,5 x CH2-N); 3,75 (1 H, dd, J = 2,8 og 13 Hz, 0,5 x CH2-N); 3,88-3,90 (1 H, m, 0,5 x CH2-N); 4,1 (1 H, dd, J = 2,48 og 13 Hz, 0,5 x CH2~N).

Eksempel 2

3 -[ 5-( 3- methyl- 1, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1]-heptan- 5- oler

a) trans- 3, 4- dicarbomethoxypyrrolidin

Denne forbindelse ble fremstilt fra glycin ved prosedyren beskrevet av Joucla et al. ( J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 1566).

b) l- methoxycarbonylmethyl- trans- 3 , 4- dicarbomethoxypyrrolidin

En løsning av 4,1 g (22 mmol) trans-3,4-dicarbomethoxypyrrolidin i 30 ml xylen ble tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 7 g kaliumcarbonat i 150 ml xylen ved 120°C. Etter 0,25 time ble en løsning av 3,45 g (22,5 mmol) methylbromacetat i 30 ml xylen dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningen ble deretter dekantert fra det uorganiske residuum som ble tatt opp i 100 ml vann og ekstrahert med 3 x 150 ml diklormethan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som 6 g av en gul væske; 6 (3 60 MHz, CDC13), 2,96-3,11 (4 H, m, 2 x CH2-N); 3,34 (2 H, ABg, J = 16,5 Hz, CH2-C02Me); 3,46-3,52 (2 H, m, 2 x CH) og 3,74

(9 H, s, 3 x C02Me).

c) 3- carbomethoxy- 5, 5- dimethoxy- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1]-heptan

En løsning av 5 g (19,31 mmol) 1-methoxycarbonylmethyl-trans-3,4-dicarbomethoxypyrrolidin i 75 ml toluen bie dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer til en hurtig omrørt løsning av 9 g (80 mmol) kalium-t-butoxyd i 250 ml toluen ved 130°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur, og 75 ml konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 0,25 time. Den fraskilte, organiske fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml konsentrert saltsyre, og de kombiner_e vandige ekstrakter ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble tørket og tatt opp i 150 ml av en mettet løsning av natrium-klorid i methanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, 50 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble gjort basisk til pH 10 med kaliumcarbonat. Løsningen ble ekstrahert med 5 x 150 ml diklormethan, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og fordampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel i diklormethan-methanol (93:7) under dannelse av 0,5 g av tittelazanorboranet som en gul væske, og som en enkeltisomer, 6 (360 MHz, CDCI3), 2,44

(1 H, dd, J = 9,8, 3 Hz, 0,5 x CH2); 2,63 (1 H, dd, J = 12,7, 3 Hz, 0,5 x CH2); 2,77 (1 H, d, J = 12,7 Hz, 0,5 x CH2); 2,80-3,10 (5 H, m, 2 x CH og 1,5 x CH2); 3,11 (3 H, s, OMe); 3,2 4 (3 H, s, OMe); 3,71 (3 H, s, C02Me).

d) 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 5, 5- dimethoxy-l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan 1 g aktiverte molekylsiler (type 4 A) ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,6 g (8,1 mmol) acetamidoxim i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran under nitrogen. Etter en halv time ble natriumhydrid (0,2 g av en 80 % dispersjon i olje, 6,7 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt ytterligere en halv time. En løsning av 0,5 g (2,3 mmol) ekso-3-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan i 20 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 15 ml vann og ekstrahert med 5 x 100 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (natriumsulfat), løsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan-methanol (95:5) som elueringsmiddel under dannelse av 0,26 g av en klar olje, 6 (360 MHz, CDCI3), 2,38 (3 H, s, Me); 2,43 (1 H, dd, J = 12,7, 3 Hz, 0,5 x CH2); 2,73 (1 H, dd, J = 10, 3,2 Hz, 0,5 x CH2); 2,95 (1 H, d, J = 12,8 Hz, 0,5 x CH2); 2,99 (1 H, s, CH); 3,10 (1 H, d, J = 12,8 Hz, 0,5 x CH2); 3,07-3,22 (2 H, m, CH2); 3,22 (3 H, s, OMe); 3,27 (3 H, s, OMe); 3,47-3,50 (1 H, m, CH).

Eksempel 3

Ekso- 3-[ 5-( 3- amino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1]-heptan- 5- ol

a) 3-[ 5-( 3- amino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 5, 5- dimethoxy-1- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan

0,75 g (32,6 mmol) natrium ble oppdelt i små biter og tilsatt til en omrørt blanding av 2,47 g (9,30 mmol) hydroxyguanidinsulfat i 60 ml methanol (fortørket over molekylsiler). Etter 0,25 time ble en løsning av 1 g (4,65 mmol) 3-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan i 5 ml methanol tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til 80°C i

2 timer.

Reaksjonsblandingen ble dekantert fra molekylsilene, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble tatt opp i 10 ml vann. Ekstraksjon i 4 x 100 ml diklormethan, tørking (Na2S04) og fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble etterfulgt av kromatografi gjennom alumina (kvalitet II/III) under anvendelse av diklormethan/methanol (98:2) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,26 g av aminooxadiazoltittelproduktet; m/e 240 (M<+>)<+>, 225 (<+>M-CH3); 6 (360 MHz, CDC13), 2,41 (1 H, dd, J = 13 Hz og 3,2 Hz, CH av CH2); 2,73 (1 H, dd, J = 10 Hz og 3,3 Hz, CH av CH2); 2,91-3,19 (5 H, m, 2 x CH2 og CH); 3,21 (3 H, s, OMe); 3,26 (3 H, s, OMe); 3,35-3,68 (1 H, m, CH-oxadiazol); 4,36 (2 H, br s, NH2).

Eksempel 5

Ekso- 5-[( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 3- methoxymethyl- l-azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- seskvioxalat

a) 3- hydroxymethyl- 5, 5- dimethoxy- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1]-heptan

En løsning av 4,19 g (19,5 mmol) 3-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan i 40 ml vannfritt THF ble dråpevis tilsatt under omrøring til en løsning av lithiumaluminiumhydrid (19,5 ml av en 1 M løsning i THF, 19,5 mmol) i 50 ml THF ved 5°C. Omrøring ved 5°C i 1 time ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. 3 ml vann og 1 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom hyflofilterhjelpestoff. Filterputen ble vasket med 200 ml diklormethan, de kombinerte organiske bestanddeler ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av 2,83 g 3-hydroxymethyl-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan, sm.p. 151-153°C (ethylacetat).

(Funnet: C, 57,54; H, 9,04; N, 7,30, C9<H>17<N>03 krever C, 57,73; H, 9,15; N, 7,48 %); 6 (360 MHz, CDCl3), 2,20-2,27

(1 H, m, CH av CH2); 2,38 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2,4 Hz, CH av CH2); 2,39-2,45 (1 H, m, CH av CH2); 2,48 (1 H, dd, J = 13 Hz og 3,2 Hz, CH av CH2); 2,78 (1 H, d, J = 4,0 Hz, CH-brohode); 2,87 (1 H, dd, J = 13 Hz og 1,7 Hz, CH av CH2); 2,95 (1 H, dd, J = 9,6 Hz og 2,3 Hz, CH av CH2); 3,02-3,09 (1 H, m, CH); 3,24 (3 H, s, OMe); 3,26 (3 H, s, OMe); 3,65-3,82 (2 H, m, CH2-OH).

b) 3- methoxymethyl- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 5- on

0,69 g (4,3 mmol) diethylaminosvoveltrifluorid ble

dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 0,80 g (4,3 mmol) 3-hydroxymethyl-5,5~dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1Jheptan i 40 ml diklormethan ved +-78°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i

16 timer. 10 ml vann og 100 ml diklormethan ble tilsatt, og det vandige lag ble gjort basisk med kaliumcarbonat. Ekstraksjon i 3 x 100 ml diklormethan, tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet ble etterfulgt av kromatografi av residuet gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan/methanol (93:7) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,23 g av tittelketonet som en orange olje; 6 (360 MHz, CDCI3) 2,38-2,46 (1 H, m, CH av CH2); 2,64-3,02 (6 H, m, 2 x CH2, CH av CH2 og CH-brohode); 3,3 0 (3 H, s, OMe); 3,2 6-3,66 (3 H, m, CH2-OMe og CH). c) 5 - ( 1, 3- dithian- 2- yliden)- 3- methoxymethyl- l- aza bicyklo[ 2, 2, 1jheptan n-butyllithium (2,03 ml av en 1,6 M løsning i hexan, 3,25 mmol) ble tilsatt til en løsning av 0,68 g (3,54 mmol) 2-trimethylsilyl-l,3-propandithian i 50 ml vannfritt THF ved +35°C, og løsningen ble omrørt i 2 timer. En løsning av 0,42 g (2,71 mmol) 3-methoxymethyl-l-azabicyklo[2,2,1 ] - heptan-5-on i 5 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. 6 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av 100 ml diklormethan, og blandingen ble omrørt i 0,1 time. Kromatografi av residuet etter ekstraksjon i 3 x 100 ml diklormethan, tørking (Na2-S04) og fordampning av løsningsmidlet gjennom silicagel, under anvendelse av diklormethan/methanol (91:9) som elueringsmiddel, gav 5-(1,3-dithian-2-yliden)-3-methoxymethyl-l-azabicyklo[2,2,l]heptan (0,53 g); m/e 157 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 1,96-2,20 (4 H, m, 2 x CH2); 2,30-3,20 (10 H, m, 4 x CH2 og 2 x CH); 3,32 (3 H, s, OMe); 3,40-3,54 (2 H, m, CH2-OMe).

d) 5- carbomethoxy- 3- methoxymethyl- l- azabicyklo[ 2, 2, 1]-heptan

0,53 g (2,06 mmol) av det foregående dithioketenacetal ble oppløst i methanol (mettet med hydrogenklorid) (45 ml) og ble omrørt ved 55°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, residuet ble tatt opp i 6 ml vann og gjort basisk med kaliumcarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert i 4 x 70 ml diklormethan, ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografi gjennom alumina (kvalitet II/III) under anvendelse av diklormethan/methanol (99:1) som elueringsmiddel under dannelse av 0,26 g av tittelesteren som en orange olje, m/e 199 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 1,92-1,98 (1 H, m, CH); 2,29-2,86 (5 H, m, 2 x CH2 og CH); 2,87 (1 H, d, J = 4 Hz, CH-brohode); 2,95-3,08 (2 H, m, CH2); 3,35 (3 H, s, OMe); 3,29-3,42 (2 H, m, CH2-0Me); 3,68 (3 H, s, C02Me) .

e) ekso- 5-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 3- methoxymethyl- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- seskvioxalat

Natriumhydrid (78,4 mg av en 80 % dispersjon i olje, 2,61 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,22 g (2,90 mmol) methylamidoxim i 70 ml vannfritt THF i nærvær av 1 g molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i

0,25 time før tilsetning av en løsning av 0,26 g (1,31 mmol) 5-carbomethoxy-3-methoxymethyl-l-azabicyklo[2,2,1jheptan i 5 ml THF og tilbakeløpskoking il, 5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 15 ml vann og 100 ml diklormethan ble tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormethan, de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet, og residuet ble kromatografert gjennom alumina under anvendelse av diklormethan-methanol (99:1) som elueringsmiddel, under dannelse titteloxadiazolen. Forbindelsen ble ytterligere renset som seskvi-oxalatsaltet, sm.p. 122, 5-124,5°C (diklormethan/ether) .

(Funnet: C, 46, 65 ; H, 5,67; N, 11,14, C11<H>17N302•1,6 (C02H)2 krever C, 46,41; H, 5,56; N, 11,44 %); 6 (360 MHz, D20), 2,38 (3 H, s, Me); 2,75-3,10 (2 H, m, CH2); 3,20-3,30 (2 H, rn, 2 x CH); 3,40 (3 H, s, OMe); 3,53-3,91 (6 H, m, 3 x CH2) ;

3 , 90-3 , 96 (1 H, m, CH-oxadiazol) .

Eksempel 6

Ekso- 5-[ 5-( 3- methyl- l, 2 , 4- oxadiazol)- yl 3 - 3- methyl- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- hydroklorid

a) 3- methyl- 5, 5- dimethoxy- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan n-butyllithium (2,21 ml av en 2,5 M løsning i

hexan, 5,53 mmol) ble tilsatt til en løsning av 0,94 g (5,03 mmol) 3-hydroxymethyl-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo-[2,2,1]-heptan i 50 ml THF ved 0°C og ble omrørt i 1 time. 1,53 ml (10,05 mmol) tetramethylfosforamidin-syreklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble omrørt ved romtemperatur 1,5 time. Fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble etterfulgt av kromatografi gjennom alumina under anvendelse av diklormethan/methanol (99:1) som elueringsmiddel, under

dannelse av 1,4 g av det ønskede 3-tetramethylfosforamidat, 6 (360 MHz, CDC13), 2,25-2,73 (6 H, m, 2 x CH2 og 2 x CH);

2,62 (6 H, s, NMe); 2,66 (6 H, s, NMe); 2,89-3,00 (1 H, m, 0,5 x CH2); 3,18 (6 H, s, OMe); 3,20-3,27 (1 H, m, 0,5 x C<H>2)<;> 4,05-4,30 (2 H, rn, CH2-0) .

0,31 g (43,6 mmol) lithiummetall ble tilsatt til 50 ml friskt destillert ethylamin og ble omrørt ved 0°C inntil metallet var blitt oppløst. En løsning av 0,97 g (13,1 mmol) t-butylalkohol og 1,4 g (4,36 mmol) av det foregående fosforamidat i 10 ml vannfritt THF ble tilsatt til reaksjonsblandingen i en slik hastighet at den blå fargen ble opprettholdt. Etter omrøring i en halv time ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av 50 ml vann, blandingen ble ekstrahert i 4 x 100 ml diklormethan, ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fordampet. Kromatografi gjennom alumina (kvalitet II/III) og eluering med diklormethan/methanol (97,5:2,5) gav 0,55 g 3-methyl-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan som en fargeløs olje;

m/e 171 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 1,30 (3 H, d, J = 7,3 Hz, MeCH); 1,98-2,04 (1 H, m, CH); 2,37 (1 H, dd, J = 12,5 Hz og 3,3 Hz, 0,5 x CH2); 2,4 3 (1 H, dd, J = 9,3 Hz og 3,7 Hz, 0,5 x CH2); 2,49 (1 H, d, J = 3,7 Hz, CH-brohode); 2,63-2,70

(2 H, m, CH2); 2,91 (1 H, dd, J = 9,4 Hz og 2 Hz, 0,5 x CH2); 2,95 (1 H, d, J = 11 Hz, 0,5 x CH2); 3,18 (3 H, s, OMe); 3,20 (3 H, s, OMe).

b) 3- methyl- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 5- on En løsning av 0,55 g (3,22 mmol) 3-methyl-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1Jheptan i 3 ml perklorsyre ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 40 ml diklormethan ble tilsatt, etterfulgt av 10 ml vann, og det vandige lag ble gjort basisk med natriumcarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 4 x 40 ml diklormethan, de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 0,35 g av tittelketonet, m/e

125 (M<+>); 6 (360 MHz, CDC13), 1,05 (3 H, d, J = 7 Hz, Me-CH); 2,13-2,18 (1 H, m, CH); 2,60-2,70 (2 H, m, CH og 0,5 x CH2); 2,74 (1 H, dd, J = 17,5 og 4,3 Hz, 0,5 x CH2); 2,87

(1 H, dd, J = 10,4 og 4,3 Hz, 0,5 x CH2); 3,03 (1 H, dd, J = 10,4 og 2,6 Hz, 0,5 x CH2); 3,09 (1 H, d, J = 17,5 Hz, 0,5 x CH2); 3,33-3,39 (1 H, m, 0,5 x CH2).

c) 3- methyl- 5-( 1, 3- dithian- 2- yliden)- 1- azabicyklo-[ 2, 2, 1] heptan

Denne forbindelse ble fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 5, del c. En løsning av 0,35 g (2,80 mmol) 3-methyl-l-azabicyklo[2,2,1]heptan-5-on i THF gav ved behandling med 2-trimethylsilyl-2-lithio-l,3-propan-dithian 0,44 g av tittelproduktet etter kromatografi gjennom alumina under anvendelse av diklormethan/methanol (97:3) som elueringsmiddel; m/e 227 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 0,96

(3 H, d, J = 7 Hz, Me-CH); 2,12-2,70 (4 H, m, 1,5 x CH2 og CH) ; 2,50-3,50 (10 H, m, CH og 4,5 x CH2) .

d) 3- methyl- 5- carbomethoxy- l- azabicyklo[ 2, 2, 1jheptan

Denne forbindelse ble fremstilt ved prosedyren

beskrevet i eksempel 5, del d. Behandling av 0,44 g (4,41 mmol) av det foregående dithioketenacetal med methanol (mettet med hydrogenklorid) (30 ml) gav etter kromatografi over alumina og eluering med diklormethan 0,14 g av tittelesteren som en lys gul væske, m/e 169 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCI3), 0,93 (3 H, d, J = 7 Hz, He-CH); 1,75-1,80 (2 H, m, CH og 0,5 x CH2); 2,48-3 ,06 (7 H, m, 2 x CH og 2,5 x CH2 ) ; 3,68 (3 H, s, Me).

e ) ekso- 5 - [ 5 - ( 3- methyl- l, 2 , 4- oxadiazol) - yl ] - 3- methyl-1- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- hydroklorid

Denne forbindelse ble fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 5, del e. 0,14 g (0,83 mmol) 3-methyl-5-carbomethoxy-l-azabicyklo[2,2,1jheptan gav 40 g av titteloxadiazolen etter kromatografi gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan/methanol (93:7) som elueringsmiddel og etter behandling med etherisk hydrogenklorid, sm.p. 175-177°C (isopropylalkohol). (Funnet: C, 51,81; H, 6,99; N, 17,73, <C>10<H>15N3O.HCl.0,15 H20 krever C, 51,68; H, 7,02; N, 18,09 %); m/e 193 (M+ av fri base); 6 (360 MHz, CDC13), 1,25 (3 H, d, J = 6,7 Hz, Me-CH); 2,41 (3 H, s, Me); 2,75-2,84 (2 H, m, CH og 0,5 x CH2); 3,24 (1 H, bd, J =

3,5 Hz, CH-brohode); 3,42 (1 H, d, J = 10 Hz, 0,5 x CH2); 3,46 (1 H, d, J = 10 Hz, 0,5 x CH2); 3,70-3,88 (3 H, m, CH2 og 0,5 x CH2); 4,04 (1 H, dd, J = 8,5 og 5,5 Hz, CH-oxadiazol).

Eksempel 7

Ekso- 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 4- methyl- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1jheptan. Hydroklorid og endo- 3-[ 5-( 3- methyl-1, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 4- methyl- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan. Hydroklorid

a) 4- methyl- 1- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 3- on'

En løsning av 14 g (65 mmol) l-carbomethoxymethyl-3-methyl-3-carbomethoxypyrrolidin i 150 ml toluen ble tilsatt i løpet av 0,75 time til en hurtig omrørt løsning av 24 g (21 mmol) kalium-t-butoxyd i 750 ml toluen ved 140°C i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur, og 250 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Det vandige lag ble fraskilt og det organiske ekstrahert med tre ytterligere porsjoner av saltsyre (3 x 150 ml). De kombinerte vandige lag ble oppvarmet til 110°C i 8 timer, vannet ble fjernet til det halve volum, ble gjort basisk med kaliumcarbonat og ekstrahert med 4 x 250 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04), fordampet og residuet ble kromatografert gjennom alumina under anvendelse av diklormethan/methanol (98:2) som elueringsmiddel, under dannelse av 4 g av tittelketonet som en fargeløs olje. Produktet ble karakterisert som hydrokloridsaltet, sm.p. 243-245°C (isopropylalkohol). (Funnet: C, 51,87; H, 7,24; N, 8,68, C7H11NO.HCl krever C, 52,02; H, 7,48; N, 8,67 %); m/e 126 (M + H)<+>; 6 (360 MHz, CDCI3), 1,35 (3 H, s, Me); 1,98-2,06 (1 H, m, CH av CH2); 2,29-2,38 (1 H, m, CH av CH2); 3,18-3,62 (3 H, m, CH2 og CH av CH2); 3,7 9-3,92 (2 H, m, CH2); 4,06 (1 H, dd, J = 2,7 og 17 Hz, CH av CH2).

b) 3-( 1, 3- dithian- 2- yliden-)- 4- methyl- i- azabicyklo-[ 2, 2, 1] heptan

n-butyllithium (20 ml av en 1,6 M løsning i hexan, 32,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4,69 g (24,3 mmol) 2-trimethylsilyl-l,3-dithian i 150 ml vannfritt THF ved -r50°C. Etter 2 timer ble en løsning av 2,54 g

(20 mmol) 4-methyl-l-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-on i 10 ml THF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Vandig opparbeidelse og ekstraksjon i diklormethan gav det urene produkt som ble kromatografert gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan/methanol (93:7) som elueringsmiddel, under dannelse av 1,06 g av tittelforbindelsen som et lavtsmeltende, fast materiale, sm.p. 48-49°C, m/e 227 (M<+>); 6 (360 MHz, CDCl3), 1,64 (3 H, s, Me);

1,64-1,91 (2 H, m, CH2); 2,08-2,15 (2 H, m, CH2); 2,38 (1 H, dd, J.= 3,45 og 9,2 Hz, CH av CH2) ; 2, 58-3,20 (7 H, m, 3 av CH2 og CH av CH2); 3,24 (1 H, dd, J = 3,5 og 16 Hz, CH av CH2); 3,57 (1 H, d, J = 16 Hz, CH av CH2).

c) 3- carbomethoxy- 4- methyl- l- azabicykio[ 2, 2, 1Jheptan

1,7 g (7,5 mmol) av det foregående dithioketenacetal

ble oppløst i methanol (mettet med hydrogenklorid, 100 ml) og ble omrørt ved 65°C i 4 timer. Løsningsmidlet bie fjernet under vakuum, 20 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble gjort basisk til pH 10 med kaliumcarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert i 4 x 150 ml diklormethan, ble tørket (Na2S04), og det gjenværende residuum, etter fjerning av løsnings-midlene under vakuum, ble kromatografert gjennom alumina under anvendelse av diklormethan/methanol (99:1) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,82 g av tittelesteren som en lys gul olje; 6 (360 MHz, CDCI3), 1,22 (3 H, s, Me); 1,23-1,27 (1 H, m, CH av CH2); 1,43-1,52 (1 H, m, CH av CH2); 2,12-2,15 (1 H, m, CH av CH2) ; 2,23-2,26 (1 H, m, CH av CH2); 2,72-2,82 (2 H, m, CH2); 2,93-3,07 (2 H, m, CH2); 3,16-3,21 (1 H, m, CH av CH2); 3,68 (3 H, s, C02Me).

d) ekso- 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 4- methyl-l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan. Hydroklorid og endo- 3-[ 5-( 3- methyl- l, 2, 4- oxadiazol)- yl 3- 4- methyl- 1- azabicyklo [ 2, 2, 1] heptan. Hydroklorid

Natriumhydrid (0,36 g av en 80 % dispersjon i olje, 12,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 50 ml methylamidoxim i THF, i nærvær av molekylsiler (4 A), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 0,25 time. En løsning av 0,82 g (4,85 mmol) 3-carbomethoxy-4-methyl-l-azabicyklo[2,2,l]heptan i 15 ml THF ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 1,5 time. 15 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av 150 ml diklormethan, og det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 4,75 ml diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og fordampet, og residuet ble kromatografert gjennom alumina under anvendelse av diklormethan/methanol (100-99:1) som elueringsmiddel under dannelse av tittelforbindelsene. Blandingen av produk-tene ble ytterligere kromatografert gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan/methanol (95:5) som elueringsmiddel under dannelse av to separerte komponenter.

Den mindre polare forbindelse ble identifisert som eksoisomerer. (0,29 g) og ble ytterligere renset som hydro-kloridsalte-, sm.p. 226-227°C (isopropylalkohol). (Funnet: C, 52,15; H, 6,89; N, 18,08, C10H15<N>3O.HC1 krever C, 52,29; H, 7,02; N, 18,29 %); 5 (360 MHz, D20), 1,13 (3 H, s, Me); 2,09-2,18 (2 H, m, CH2); 2,42 (3 H, s, Me); 3,23 (1 H, d, J = 10 Hz, CH av CH2); 3,45-3,52 (2 H, m, CH2); 3,62-3,70

(1 H, m, CH av CH2); 3,75-3,79 (1 H, m, CH av CH2); 3,82-3,89 (1 H, CH av CH2); 3,91-3,97 (1 H, m, CH-oxadiazol).

Den mer polare forbindelse ble identifisert som den andre tittelforbindelse og ble karakterisert som hydrokloridsaltet, sm.p. 196-197°C (isopropylalkohol). (Funnet: C, 51,51; K, 7,18; N, 17,96, C10<H>15<N>3O.HCl.0,2 H20 krever C, 51,48; H, 7,09; N, 18,01 %)'; 6 (360 MHz, D20) , 1,50 (3 H, s, Me); 1,67-1,76 (1 H, m, CH av CH2); 1,86-1,95 (1 H, m, CH av CH2); 2,43 (3 H, s, Me); 3,35 (1 H, dd, J = 2,5 og 9,2 Hz, CH av CH2); 3,45-3,53 (2 H, m, CH2); 3,62-3,67 (1 H, m, CH av CH2); 3,30-3,84 (1 H, m, CH-oxadiazol); 3,91-4,06 (2 H, m, CH2).

Eksempel 8

Skso- 3-[ 5-( 3- dimethylamino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 1- azabicyklo [ 2, 2, 1] heptan- 5- ol

a) ekso- 3-[ 5-( 3- dimethylamino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]-5, 5- dimethoxy- l- azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan

Ekso-3- [ 5-(3-dimethylamino-1,2,4-oxadiazol)-yl]-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1jheptan ble fremstilt fra 2,73 g (13 mmol) 3-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-l-azabicyklo[2,2,1]-heptan og 4,35 g (31 mmol) dimethylhydroxyguanidin-hydroklorid ved prosedyren beskrevet i eksempel 2, del d. Det urene produkt ble kromatografert gjennom silicagel og eluert med diklormethan/methanol (95:5) under dannelse av dimethyl-amincoxadiazol-titteiproduktet som 2,94 g av et iavtsmel-tende, fast materiale, 6 (250 MHz, CDC13), 2,40 (1 H, dd, J = 3 og 18 Hz, CH av CH2); 2,75 (1 H, dd, J = 3 og 10 Hz, CH av CH2); 2,93 (1 H, d, J = 18 Hz, CH av CH2); 2,9 6 (1 H, s, brohode-H); 2,97 (1 H, d, J = 13 Hz, CH av CH2); 2,99 (6 H, s, NMe); 3,04-3,15 (2 H, m, CH2); 3,21 (3 H, s, OMe); 3,26 (3 H, s, OMe); 3,32-3,37 (1 H, m, CH-oxadiazol).

b) ekso- 3-[ 5-( 3- dimethylamino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl ] - 1-azabicyklo[ 2, 2, 1 ] heptan- 5- on

Deketalisering av 0,5 g (1,87 mmol) av det foregående' ketal bie oppnådd under anvendelse av 17 ml perklorsyre under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2, del e. Det urene produkt ble kromatografert gjennom silicagel under anvendelse av diklormethan/methanol (95:5) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,37 g av tittelketonet; 6 (250 MHz, CDCI3), 2,88 (1 H, dd, J = 4,1 og 17,9 Hz, CH av CH2); 3,00 (6 H, s, NMe); 3,09-3,46 (7 H, m, 2 av CH2, CH av CH2 CH-oxadiazol og CH-brohode).

c) ekso- 3-[ 5-( 3- dimethylamino- l, 2, 4- oxadiazol)- yl]- 1-azabicyklo[ 2, 2, 1] heptan- 5- ol

0,035 g (0,92 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 0,11 g (0,046 mmol) av det foregående keton i 10 ml ethanol ved 0°C og ble omrørt i 0,20 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ble omrørt i 0,1 time, 0,2 g (3,7 mmol) natriummethoxyd ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, 20 ml vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med 5 x 50 ml ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og fordampet under dannelse av det urene produkt som ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 55 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale, sm.p. 149-150°C; 6 (360 MHz, CDCl3), 1,88 (1 H, br s, OH); 2,12-2,17 (1 H, m, CH av CH2); 2,63 (1 H, d, J = 10,3 Hz, CH av CH2); 2,81 (1 H, dd, J = 3,5 og 10,3 Hz, CH av CH2); 2,91 (1 H, d, J = 4,1 Hz, CH-brohode); 3,00 (6 H, s, NMe); 3,07-3,25 (3 H, m, CH2 og CH av CH2); 3,74 (1 H, dd, J = 5,3 og 8,3 Hz, CH-oxadiazol); 4,47-4,52 (1 H, m, CH-OH).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2,4-oxadiazol med strukturformel (I):

eller et salt eller et prolegemiddel derav, hvori - R står for en substituent med lav lipofilisitet valgt fra H, <C>x_4 alkyl eller NR<7>R<8> hvori R<7> og R<8> uavhengig står for H eller C1_ 2 alkyl, - den stiplede linje står for en eventuell kjemisk binding, og - substituentene R<3> og R<4> er tilstede i en hvilken som helst stilling omfattende bindingspunktet til oxadiazolringen, idet R<3> står for halogen, Ci_4 alkoxy, C2- 4 alkyl, cl-4 alkyl substituert med hydroxy eller C]__4 alkoxy, eller står for metyl eller hydroxy i 3-, 4- eller 5-stillingen, og R<4> står for hydrogen, C]__4 alkoxy, hydroxy, C]__4 alkyl, eller R<3> og R<4> står sammen for carbonyl,karakterisert ved at et reaktivt derivat av en karboxylsyre med formel Ra-CC>2H hvori Ra er en 1-azabicyklo [2. 2 .1] heptanr ing substituert med R<3> og R<4> med de angitte betydninger, underkastes cykloaddisjon med en forbindelse med formel HIA eller et salt derav, hvori R er en gruppe med lav lipofilisitet som angitt for R2.