JP4177894B2 - 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は新規なガランタミン誘導体、その製造方法、それを含有してなる医薬組成物及びそのコリンエステラーゼ阻害剤としての新規用途に関する。
【０００２】
ある種の多数のコリンエステラーゼ阻害剤は、重症筋無力症を患っている患者の筋力の維持のようなコリン作動性伝達に関連した種々の異常を一時的に和らげるように、脱分極されていない筋弛緩物質（nondepol-arized muscular relaxants）によって誘発される神経筋遮断の拮抗剤として臨床使用されるか又は緑内症の治療において臨床使用される。数年来、コリンエステラーゼ阻害剤の薬理学的研究が広く行われており、タクリン（tacrine）のような医薬としての使用については研究が完成してしている。この化合物は短期及び長期の記憶、認識機能並びに知能（intellectural performance）の喪失を特徴とする進行性の神経退化プロセスに由来するアルツハイマー病の症状を軽減する。これらの阻害剤の中で、次の一般式
で表されるガランタミンが周知である。ガランタミンはマツユキソウGalanthus Nivalisから単離されたヒガンバナ科（Amaryllidaceae）由来のアルカロイドである。このアルカロイドはアセチルコリンエステラーゼの可逆阻害剤であり、神経退化性の病気の治療、さらに最近はアルツハイマー型の老年性痴呆の治療に一般的に使用される。ガランタミン臭化水素酸塩はニバリン（Nivaline）（登録商標）の商品名で臨床使用されている。
【０００３】
従って、本発明の主題は、一般式Iａ
〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン基を表し；
Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″で示される基を表し、前記の式中のＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合してピロール又はフタルイミドを形成し；
Ｒ6はメチル基又は式-A-R（但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する）で示される基を表し；
Ｒ9は水素原子を表し；
Ｘ-は製薬学的に許容し得る陰イオンを表す〕
で示される化合物である。
【０００４】
製薬学的に許容し得る陰イオンＸ-は有機酸又は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、桂皮酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸によって形成し得る。
【０００５】
特定のpH値では、前記の一般式Iaで示される化合物は、次の式Ib
（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ6及びＲ9は前記と同一の意義を有する）に対応する化合物と、次の式：
に従って平衡状態にある。
【０００６】
pH値によるこの平衡の存在は、使用する投与方法による生物学的障壁を横断するために重要であり得る。
【０００７】
従って、本発明の主題は前記の式Ibで表される化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０００８】
飽和直鎖アルキレン基という用語は１〜12個の炭素からなる炭化水素鎖を示す。従って、アルキレン基という用語は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基（ペンタメチレン基）、ヘキシレン基（ヘキサメチレン基）、ヘプチレン基、オクチレン基、ノナニレン基、デカニレン基、ウンデカニレン基及びドデカニレン基を示し得る。
【０００９】
本発明のさらに詳しい主題は、前記の式に対応する以下に例示した化合物：すなわち、
式中のＡ−Ｒ及びＲ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCH3SO3 -である一般式Iaの化合物に対応するガランタミンメタンスルホン酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCF3CO2 -である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCF3CO2 -である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-N-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；又は
式中のＡ−ＲがＣＨ3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
である。
【００１０】
また、本発明の主題は前記の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であって、
A）一般式（１a）
（式中、Ｒ、Ａ及びＲ6は前記の意義を有する）で表される化合物を直接に酸化するか；又は
B）前記の一般式（1a）で表される化合物を次の式（2a）
（式中、Ｒ、Ａ及びＲ6は前記の意義を有する）で表されるそのN-オキシドに転化させ、前記の式（2a）で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で０℃と周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させて、一般式Ia又はIbで表される化合物であって式中のＲ9が水素原子を表す化合物を得ることを特徴とする前記の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法である。
【００１１】
かくして、Ｒ9が水素原子を表す本発明の化合物は、式（1a）で表される化合物を酸化することによって直接に得ることができ、あるいは、同じ式（1a）で表される本発明の化合物から間接的に得ることができる。
【００１２】
前記の直接酸化は当業者に知られているアミンの酸化方法に従って実施し得る。この方法においては、酸化は不活性雰囲気中でN-ブロモスクシンイミド及びアゾジイソブチロニトリル（AIBN）の存在下に非プロトン性溶媒、例えば四塩化炭素中で10〜30℃の温度で実施し得る。また、酸化は極性のプロトン性溶媒、例えばエタノール中で沃素の存在下で実施し得る。
【００１３】
前記の式の（1a）で表される化合物は、古典的なN-オキシドの製造方法、例えば穏やかな条件下での過酸との反応に従ってそれぞれ式（2a）に対応するN-オキシドに転化される。式（2a）で示される化合物と酸無水物との反応は不活性溶媒中で０℃〜周囲温度の温度で実施し得る；この反応はジクロロメタン中で無水トリフルオロ酢酸を用いて実施するのが好ましい。
【００１４】
式（1）で表される化合物であって、式中のＲが水素原子を表す場合の化合物は、欧州特許第236684号明細書に記載されている。
【００１５】
前記の一般式（1a）で表される化合物であって、式中のＲが式-NR′R″で示される基を表す化合物は、ガランタミンから下記の反応工程図１に従って製造し得る。反応工程図１に記載されるようなO-デメチル化、式R-A-X（式中、Ｒ及びＡは前記の意義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される化合物の付加又は酸化の反応は、当業者に知られている古典的方法に従って実施される。
【００１６】
また、本発明の主題は新規な工業製品として、特に式Ia又はIbで示される化合物を製造するための新規な工業製品として、前記の式（Ia）及び（2a）で表される化合物であって式中のＲが前記の式-NR′R″で示される基を表す化合物である。
【００１７】
反応工程図１
【００１８】
本発明の化合物はコリンエステラーゼ阻害剤である。この性質のため、本発明の化合物は医薬用途に適している。かくして、本発明の化合物は種々の治療用途で使用し得る。従って、本発明の化合物は神経退化性の病気及びアルツハイマー型の老年性痴呆の治療に使用し得る。
【００１９】
以下の実験の部において、本発明の化合物の薬理学的性質について例証する。
【００２０】
また、本発明の主題は、医薬としての前記の式Ia又はIbで示される化合物、及び該式Ibで示される化合物と製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加塩、並びに有効成分として前記の化合物又はその付加塩の少なくとも１種を含有してなる医薬組成物である。
【００２１】
従って、本発明は、有効成分として前記の化合物又はその付加塩の少なくとも１種と製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤又は座薬の形態であり得る。適当な固体担体は、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００２２】
また、本発明の化合物を含有してなる医薬組成物は液体、例えば溶液、乳液、縣濁液又はシロップの形状であってもよい。適当な液状担体は例えば水、グリセロール又はグリコールのような有機溶媒であってもよい。
【００２３】
本発明の組成物は経口投与、腹腔投与又は筋肉内投与のような古典的な投与方法で投与し得る。
【００２４】
また、本発明の主題は、神経退化性の病気の治療に使用する医薬及び老年性痴呆の治療に使用する医薬の製造に前記の式Ia（又はIb）で示される化合物の使用である。
【００２５】
実験の部：
製造例１：ノルガランタミン
ガランタミンN-オキシド1.73g（5.7ミリモル）とFeSO4-H2O 3.17g（11.4ミリモル、２当量）とをメタノール100mlに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下で10℃で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を集め、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80：20）の混合物を使用して精製した。最も極性の低い画分からガランタミンを得、最も極性の高い画分から大部分のノルガランタミンを白色発泡体の形で得た（収率＝76％）。
1H-NMR（300MHz-CD3OD）:6.71（1H,d,J=8Hz,H7）;6.63（1H,d,J=8Hz,H8）;6.12（1H,d,J=10Hz,H1）;5.91（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz;H2）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,J=5Hz,H3）;4.06（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.89（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.79（3H,s,OCH3）;3.25（2H,m,H11）;2.49（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.24（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=3Hz,H4β）;1.84（2H,m,H12）
【００２６】
製造例２ 10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミド2.11g（7.5ミリモル、1.2当量）とトリエチルアミン1.7mlとを、ノルガランタミン1.70g（6.2ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、次いで20時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン10mlと水10mlに再溶解した。H４〜５が得られるまで１Ｎ塩酸溶液を加えた。有機層を回収し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（90：10）の混合物を用いて精製し、最終生成物を黄色油状物の形で得た（収率＝81％）。
1H-NMR（300MHz-CD3OD）:7.83-7.72（4H,m,フタルイミド）;6.61（1H,d,H7）;6.54（1H,d,H8）;6.14（1H,d,H1）;5.91（1H,dd,H2）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.15（1H,d,H9α）;4.13（1H,大きいt,H3）;3.77（1H,d,H9β）;3.75（3H,s,OCH3）;3.65（2H,t,H4′）;3.34（1H,大きいt,H11α）;3.14（1H,dm,H11β）;2.57-2.44（3H,m,H1′,H4α）;2.14-2.01（2H,m,H12α,H4β）;1.63（2H,m,H2′）;1.59-1.48（3H,m,H3′,H12β）
【００２７】
製造例３：10-N-デメチル-N-（6′-フタルイミドヘキシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（6-ブロモブチル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝80％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.85-7.82（2H,m,フタルイミド）;7.72-7.69（2H,m,フタルイミド）;6.66（1H,d,H7）;6.61（1H,d,H8）;6.09（1H,d,H,）;6.00（1H,dd,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.12（1H,d,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.80（1H,d,H9β）;3.66（2H,t,H6′）;3.35（1H,大きいt,H11α）;3.16（1H,大きいd,H11β）;2.68（1H,dm,H4α）;2.52-2.39（2H,m,H1）;2.10-1.96（2H,m,H12α,H4β）;1.72-1.60（2H,m,H5′）1.54-1.41（3H,m,H2′,H12β）;1.38-1.29（4H,m,H4′,H3′）
【００２８】
製造例４：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシド
70％m-クロロ過安息香酸116mg（0.67ミリモル、1.1当量）を、10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン203mg（0.43ミリモル）を無水ジクロロメタン10mlに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で2.5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80:20）の混合物を使用して精製して、純粋な生成物を白色発泡体の形で得た（収率86％）。
1H-NMR（250MHz-CD3OD）:7.82-7.70（4H,m,フタルイミド）;6.80-6.55（2H,s,H7,H8）;6.08（2H,s,H1,H2）;4.84（1H,大きいd,H9α）;4.69（1H,大きいs,H4α）;4.41（1H,d,H9β）;4.18（1H,t,H3）;4.11-3.89（1H,m,H11α）;3.85-3.78（1H,m,H11β）;3.82（3H,s,OCH3）;3.64（2H,t,H4′）;3.15-3.05（2H,m,H1′）;2.71（1H,dm,H4α）;2.05（1H,ddd,H4β）;1.97-1.83（2H,m,H12）;1.75-1.63（4H,m,H2′,H3′）
【００２９】
製造例５：10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（8-ブロモオクチル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝82％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.71（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.08（1H,d,J=10Hz;H1）;6.00（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.80（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=7Hz,H8′）;3.35（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.46（2H,m,H1′）;2.40（1H,大きいs,OH）;2.08-1.97（2H,m,H12α,H4β）;1.65（2H,m,H7′）;1.54-1.43（3H,m,H12β,H2′）;1.31（4H,大きいs,H6′,H3′）;1.26（4H,m,H4′,H5′）
【００３０】
製造例６：10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（10-ブロモデシル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝84％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.82（2H,m,Harメタ）；７．７０（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.82（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;3.35（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.67（1H,dm,J=14Hz,H4α）;2.47（2H,m,H1′）;2.09-1.97（2H,m,H12α,H4β）;1.66（2H,m,H9′）;1.54-1.46（3H,m,H12β,H2′）;1.31（2H,大きいs,H8′）;1.25（10H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′）
【００３１】
製造例７：10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（12-ブロモドデシル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝81％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.70（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.82（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.67（2H,t,J=7Hz,H12′）;3.36（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.18（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.46（3H,m,OH,H1′）;2.05-1.96（2H,m,H12α,H4β）;1.66（2H,m,H11′）;1.54-1.45（3H,m,H12β,H2′）;1.31（2H,m,H10′）;1.24（14H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′）
【００３２】
製造例８：6-O-デメチルガランタミン
テトラヒドロフランに溶解した１Ｍ L-selectride８ml（7.96ミリモル、4.5当量）を、ガランタミン507mg（1.77ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で67℃で20時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル25mlで希釈し、次いで水25mlを徐々に加えた。水層を有機層から分離し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア（90:９：１）を用いて精製してベージュ色の固体を得、これをアセトン中で再結晶した後に6-0-デメチルガランタミンを得た（収率=95％）。
1H-NMR（250MHz-CD3OD）:8.06（1H,s,H9）;7.14（1H,d,J=8.5Hz,H8）;6.43（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.01（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.15-4.05（2H,m,H3,H11α）3.81（1H,dm,J=16Hz,H11β）;3.57（3H,s,NCH3）;2.56（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.18-2.06（3H,m,H4β,H12）
【００３３】
製造例９：6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン
6-O-デメチルガランタミン79mg（0.29ミリモル）と炭酸セシウム94mg（0.29ミリモル）とを蒸留ジメチルホルムアミド３mlに溶解した溶液を周囲温度で30分間攪拌した。次いで、N-（4-ブロモブチル）-フタルイミド90mg（0.32ミリモル、1.1当量）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン20ml×３回に再溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄した。得られた有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を溶出混合物としてジクロロメタン90／メタノール10／気体アンモニアを使用して薄層クロマトグラフィーにより精製した（収率=70％）。
1H-NMR（300MHZ-CDCl3）:7.89（2H,m,Harオルト）;7.77（2H,m,Harメタ）;6.64（1H,d,J=8Hz,H7）;6.58（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10Hz,H1）;6.02（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.57（1H,大きいs,H4α）;4.11（1H,大きいt,J=4.5Hz,H3）;4.10（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.95（2H,m,H4′）;3.69（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.68（2H,t,J=7Hz,H1′）;3.28（1H,大きいt,J1=14Hz,H11α）;3.06（1H,大きいd,J=14Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.42（3H,s,NCH3）;2.11（1H,dm,J=15Hz,H12α）;1.99（1H,ddd,J=15Hz,H4β）;1.89-1.72（3H,m,H2′,H12β）;1.63（2H,m,H3′）
【００３４】
製造例10：6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（8-ブロモドオクチル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝45％）。
1H-NMR（200MHz-CDCl3）:7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6.65（1H,d,J=8Hz,H7）;6.58（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10.25Hz,H1）;5.98（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.59（1H,大きいs,H4a）4.12（1H,大きいt,H3）;4.08（1H,d,J=15Hz,H9α）;4.02（2H,m,H8′）;3.67（1H,d,J=16Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=6.5Hz,H1′）;3.28（1H,大きいt,J1=14Hz,J2=13Hz,H11α）;3.04（1H,m,J=14Hz,H11β）;2.83（1H,大きいs,OH）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.39（3H,s,NCH3）;2.11（1H,dm,J=13.5Hz,H12α）;1.99（1H,ddd,J=16Hz,H4β）;1.75-1.53（5H,m,H7′,H2′,H12β）;1.33（8H,大きいs,H3′,H6′,H4′,H5′）
【００３５】
製造例11：6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（10-ブロモデシル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝48％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.71（2H,m,Harオルト）;6.65（1H,d,J=8Hz,H7）;6.60（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=5Hz,H2）;4.58（1H,大きいs,H4a）;4.13（1H,大きいt,H3）;4.12（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;4.01（2H,t,J=6.5Hz,H10′）;3.67（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.65（2H,t,J=7Hz,H1′）;3.27（1H,大きいt,J1=14.5Hz,J2=13Hz,H11α）;3.16（1H,大きいd,J=14.5Hz,H11β）2.66（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.44（1H,s,OH）;2.36（3H,s,NCH3）;2.07（1H,dm,J=13Hz,H12α）;1.99（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.74-1.53（5H,m,H2′,H9′,H12β）;1.31（12H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００３６】
製造例12：6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（12-ブロモドデシル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝67％）。
1H-NMR（300MHZ-CDCl3）:7.85（2H,m,Harメタ）;7.70（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.59（1H,d,J=8Hz,H8）;6.07（1H,d,J=10Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.60（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;4.03（2H,t,J=7Hz,H12′）;3.69（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=1Hz,H1′′）;3.29（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11αα）;3.18（1H,大きいd,J=15HZ,H11β）;2.67（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.46（1H,s,OH）;2.38（3H,s,NCH3）;2.09（1H,dm,J=14Hz,H12α）;1.96（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.76-1.55（5H,m,H2′,H11,H12β）;1.35（16H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′,H10′）
【００３７】
製造例13：10-N-デメチル-10-N-（6′-アミノヘキシル）-ガランタミン
10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミン1.67g（3.32ミリモル）をエタノール50mlに溶解した溶液に95℃で、ヒドラジン水和物323μl（２当量、6.64ミリモル）を滴加した。混合物を攪拌し、18時間還流した。塩酸の５Ｎ溶液をpH１になるまで加えた。生成したし白色沈殿を濾過して取り除き、次いで濾液を濃縮した。次いで残留物をエタノール/水（２：１）60mlに溶解し、pHが10になるまで炭酸ナトリウムを加えた。得られた溶液をジクロロメタン50mlで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア（88:10:２）の混合物を用いて精製して、白色固体を得た（収率=75％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:6.66（1H,d,J=8.25Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8.25Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10.25Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=4.75Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,J=4.75Hz,H3）;4.13（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.35（1H,大きいt,J=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4β）;2.66（2H,t,J=7Hz,H6′）;2.55-2.40（2H,m,H1′）;2.09-2.04（1H,m,H12α）;2.01（1H,m,H12α）;2.01（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2.5Hz,H4β）;1.77（3H,大きいs,NH2,OH）;1.55-1.37（5H,m,H12β,H2′,H5′）;1.35-1.23（4H,m,H4′,H3′）
【００３８】
製造例14：10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン
10-N-デメチル-10-N-（6′-アミノヘキシル）-ガランタミン75mg（0.22ミリモル）を酢酸1.5mlに溶解した溶液に酢酸ナトリウム198mg（2.40ミリモル、12当量）を加えた（反応pH=７）。混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で10分間攪拌し、次いで2,5-ジメトキシ-テトラヒドロフラン29μl（0.22ミリモル、1.1当量）を加えた。３時間後に、水10mlを加え（pH５）、次いで炭酸ナトリウムを少量加えて溶液をpH９に戻した。次いで、水層を酢酸エチル30mlで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア（90：10：気体）の混合物を用いて分離して無色油状物の形で表記化合物を得た（収率=79％）。
1H-NMR（250MHz-CDCl3）:6.67（1H,d,J=8.25Hz,H7）;6.64（2H,t,J=2Hz,H8′,H11′）;6.61（1H,d,J=8.25Hz,H8）;6.14（2H,t,J=2Hz,H9′,H10′）6.09（1H,dd,J1=10.5Hz,J2=1Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10.5Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.15（1H,大きいt,J=4.5Hz,H3）;4.14（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;3.86（2H,t,J=7Hz,H6′）;3.84（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.37（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.16（1H,dt,J1=15Hz,J2=5Hz,J3=3Hz,H11β）;2.73-2.65（2H,m,H4α,OH）;2.56-2.38（2H,m,H1′）;2.10-2.05（1H,m,H12α）;2.01（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5.5Hz,J3=2.5Hz,H4β）;1.75（2H,m,H5′）;1.55-1.42（3H,m,H12β,H2′）;1.32-1.27（4H,m,H4′,H3′）
【００３９】
実施例１：ガランタミンメタンスルホン酸塩
ガランタミン127mg（0.44ミリモル）を四塩化炭素５mlに溶解した溶液にN-ブロモスクシンイミド87mg（0.49ミリモル、1.3当量）を加えた。この反応混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で21時間攪拌した。ジクロロメタン（30ml×３回）及び炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をテトラヒドロフラン５mlとメタンスルホン酸76μlに再溶解した。混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取用薄層板上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80／20）の混合物を用いて精製して、所望の化合物をメタンスルホン酸塩の形で得た。
1H-NMR（250MHz-CDCl3）:8.67（1H,d,s,H9）;7.51（1H,d,H7）;7.05（1H,d,H8）;6.21（1H,dd,H2）;5.71（1H,d,H1）;4.87（1H,大きいs,H4a）;4.54（1H,dd,H3）;4.30-4.10（2H,m,H11）;4.02（3H,s,NCH3）;3.88（3H,s,OCH3）;2.85（1H,m,H4α）;2.30-2.10（3H,m,H4β,H12）
【００４０】
実施例２：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシド178mg（0.36ミリモル）をジクロロメタン10mlに溶解した溶液に、蒸留したばかりの無水トリフルオロ酢酸308μl（2.2ミリモル、６当量）を０℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で３時間攪拌し、次いで周囲温度まで加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／ジクロロメタン／アンモニア（５／95／蒸気）の混合物を使用して精製して化合物Ib：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-9-ヒドロキシ-ガランタミ79mgを得た。精製した後に、前記の化合物Ibをトリフルオロ酢酸の存在下で対応する化合物Iaに転化させた（収率＝44％）
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.77（1H,s,H9）;7.85-7.12（4H,m,フタルイミド）;7.59（1H,d,H8）;7.02（1H,d,H7）;6.14（1H,dd,H2）;5.62（1H,d,H1）;4.81（1H,大きいs,H4a）;4.38（1H,大きいt,H3）;4.27-4.05（2H,m,H11）;3.98（3H,s,OCH3）;3.11（2H,大きいt,H4′）;2.18（1H,dm,H4α）;2.26（2H,大きいt,H1′）;2.22（1H,m,H4β）;2.13（1H,ddd,H12α）;2.00（2H,m,H2′）;1.88-1.66（3H,m,H3′,H12β）
【００４１】
実施例３：10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った（収率58％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.95（1H,s,H9）;7.88-7.78（4H,m,フタルイミド）;7.69（1H,d,H8）;7.02（1H,d,H7）;6.15（1H,dd,H2）;5.60（1H,d,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.25（1H,大きいt,H3）;4.19-4.02（2H,m,H11）;3.98（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,H6）;2.77（1H,dm,H4α）;2.25（2H,m,H1′）;2.12（1H,m,H4β）;2.00-1.88（2H,m,H5′）;1.78-1.63（3H,m,H12α,H2′）;1,52-1.35（5H,m,H3′,H4′,H12β）
【００４２】
実施例４：10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
実施例4a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例4b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン72mg（0.14ミリモル）を四塩化炭素２mlに溶解した溶液に、N-ブロモスクシンイミド32mg（0.18ミリモル、1.3当量）と少量のアゾジイソブチロニトリル（５％）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で周囲温度で攪拌し、光から24時間遮蔽した。次いで、ジクロロメタン40mlを加え、混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液20mlで洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン90／メタノール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の溶出混合物を用いて精製した（収率=52％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.09（1H,s,H9）;8.03（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6.91（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.81（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.45-4.33（3H,m,H1′,H11α）;4.23（1H,大きいs,H3）;4.13（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.97（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.23（2H,m,H12）;2.09（H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.65（2H,m,H9′）;1.41（2H,m,H3′）;1.30-1.26（10H,m,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４３】
実施例５：10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
実施例5a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（10’-フタルイミドデシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例5b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミンを使用した以外は、実施例4bに記載の方法と同じ方法で操作することによって所望の化合物を得た（収率=45％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.17（1H,s,H9）;8.06（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6,91（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.81（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.45-4.33（3H,m,H1′,H11α）;4.23（1H,大きいs,H3）;4.13（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.97（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.23（2H,m,H12）;2.09（H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.65（2H,m,H9′）;1.41（2H,m,H3′）;1.30-1.26（10H,m,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４４】
実施例６：10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩実施例6a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例6b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン73mg（0.12ミリモル）を無水エタノール５mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg（0.16ミリモル、1.3当量）と沃素63mg（0.25ミリモル、２当量）とを加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウム３mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られた混合物をジクロロメタン30mlに再溶解し、水50mlで洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶液50mlで連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液としてジクロロメタン80／エタノール19／0.5％臭化水素酸素１の混合物を用いてクロマトグラフィー精製した（収率=28％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.03（1H,s,H9）;8.03（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6,90（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.18（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.86（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.47-4.34（3H,m,H1,H11α）;4.22（1H,大きいs,H3）;4.18（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.96（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H12′）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.39（1H,大きいs,OH）;2.23（2H,m,H12）,2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.66（2H,m,H11′）;1.40-1.30（4H,m,H3′,H10′）;1.23（12H,大きいs,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′）
【００４５】
実施例７：6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン64mg（0.12ミリモル）を無水エタノール４mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg（0.16ミリモル、1.3当量）と沃素62mg（0.24ミリモル、２当量）とを加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウム１mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られた混合物をジクロロメタン60mlに再溶解し、水50mlで洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶液50mlで連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液としてジクロロメタン90／エタノール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の混合物を用いてクロマトグラフィー精製した（収率=57％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.40（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.77（1H,d,J=9Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.96（1H,d,J=9Hz,H7）;6.16（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.79（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.32（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.15-4.09（3H,m,H1′,H11β）;4.02（3H,s,NCH3）;3.68（2H,t,J=7Hz,H8′）;2.76（1H,（dm,J=16Hz,H4α）;2.30（1H,tm,J1=15Hz,J2=13Hz,J3=3Hz,H12α）;2.16（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5.5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.83（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.68（2H,m,H7′）;1.43（2H,m,H3′）;1.36（6H,大きいs,H4′,H5′,H6′）
【００４６】
実施例８：6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率55％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.40（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.77（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.97（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.28（1H,大きいt,J1=16.5Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.14-3.96（3H,m,H1′,H11β）;4.00（3H,s,NCH3）;3.76（2H,t,J=7Hz,H4′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.29（1H,dm,J=15Hz,H12α）;2.14（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.07（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.88（4H,m,H2′,H3′）
【００４７】
実施例９：6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率56％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.44（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.78（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.72（2H,m,Harメタ）;6.95（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.17（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.80（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.33（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.15-3.12（3H,m,H1′,H11β）;4.03（3H,s,NCH3）;3.67（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.30（1H,tm,J1=15Hz,J2=12Hz,J3=3Hz,H12α）;2.16（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.83（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.67（2H,m,H9′）;1.42（2H,m,H3′）;1.30（10H,大きいs,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４８】
実施例10：6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率58％）。
1H-NMR（250MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.46（1H,s,H9）;7.85（2H,m,Harオルト）;7.76（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.95（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.18（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.75（1H,大きいs,H4a）;4.31（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=4.5Hz,H3）;4.18-4.07（3H,m,H1′,H11β）;H4α）;4.03（3H,s,NCH3）;3.68（2H,t,J=7Hz,H12）;2.76（1H,dm,J=16Hz）;2.68（1H,m,H12α）;2.28（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.85（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.68（2H,m,H11′）;1.31（16H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H10′）
【００４９】
実施例11：10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
ガランタミンの代わりに10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例１に記載の方法に従って反応を行った（収率58％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.88（1H,s,H9）;8.86（1H,大きいs,NH）;7.59（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.23（2H,t,J=2Hz,H8′及びH11′）;7.14（2H,大きいt,J=2Hz,H9′′及びH10′）;7.00（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.13（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.58（1H,d,J=10Hz,H1）;4.80（1H,大きいs,H4a）;4.32-4.23（2H,m,H1′）;4.15（1H,大きいt,J=5Hz,H3）;4.12-4.00（4H,m,H11′,H6′）;3.99（3H,s,OCH3）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.28-2.19（2H,m,H12）;2.11（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;2.00-1.88（2H,m,H5′）;1.82-1.68（2H,m,H2′）;1.49-1.36（4H,m,H3′,H4′）
【００５０】
前記の方法を使用することによって、下記の化合物も製造し得る。下記の化合物もまた本発明の一部であり、好ましい化合物を構成する。
【００５１】
【００５２】
【００５３】
【００５４】
本発明の化合物の薬理学的研究
本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害活性を調べるために、Ellman法（Biochemical Pharmacology,7,88-95（1961）,Ellmanら）によってアセチルコリンエステラーゼの酵素活性を評価した。
【００５５】
この方法の原理は、酵素によるアセチルコリンの加水分解時のチオコリンの割合を測定することからなる。加水分解は、チオコリンと5,5′-ジチオ-2-ニトロ安息香酸（（DTNB）との間の連続的反応を伴い、黄色に着色した5-チオ-2-ニトロ安息香酸アニオンを生成する。前記アニオンの生成の割合は412nmで吸光度によって測定する。
【００５６】
使用した材料は0.1M（pH８）燐酸緩衝液：Na2HPO4/NaH2PO4、酵素：Sepha-dex樹脂で精製した、シビレエイ（torpille）のデンキウナギ（SIGMA C2888）の電気的器官からのアセチルコリンエステラーゼ、基質：アセチルコリンヨーダイド7.5mM（21.67mg/燐酸緩衝液10ml）及び試薬：5,5′-ジチオ-2-ニトロ安息香酸（DTNB）10mM（39.6mg/燐酸緩衝液10ml）。
【００５７】
燐酸緩衝液３ml、DTNB 100μl、酵素２μl、本発明の化合物3.3μl及び基質200μlを25℃で混合し、次いで412nmで吸光度の変化を測定した。得られた結果を阻害濃度として表し、以下の表に要約した（IC50は酵素の50％活性における阻害濃度を表す）。
本発明は新規なガランタミン誘導体、その製造方法、それを含有してなる医薬組成物及びそのコリンエステラーゼ阻害剤としての新規用途に関する。
【０００２】
ある種の多数のコリンエステラーゼ阻害剤は、重症筋無力症を患っている患者の筋力の維持のようなコリン作動性伝達に関連した種々の異常を一時的に和らげるように、脱分極されていない筋弛緩物質（nondepol-arized muscular relaxants）によって誘発される神経筋遮断の拮抗剤として臨床使用されるか又は緑内症の治療において臨床使用される。数年来、コリンエステラーゼ阻害剤の薬理学的研究が広く行われており、タクリン（tacrine）のような医薬としての使用については研究が完成してしている。この化合物は短期及び長期の記憶、認識機能並びに知能（intellectural performance）の喪失を特徴とする進行性の神経退化プロセスに由来するアルツハイマー病の症状を軽減する。これらの阻害剤の中で、次の一般式
【０００３】
従って、本発明の主題は、一般式Iａ
Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″で示される基を表し、前記の式中のＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合してピロール又はフタルイミドを形成し；
Ｒ6はメチル基又は式-A-R（但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する）で示される基を表し；
Ｒ9は水素原子を表し；
Ｘ-は製薬学的に許容し得る陰イオンを表す〕
で示される化合物である。
【０００４】
製薬学的に許容し得る陰イオンＸ-は有機酸又は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、桂皮酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸によって形成し得る。
【０００５】
特定のpH値では、前記の一般式Iaで示される化合物は、次の式Ib
【０００６】
pH値によるこの平衡の存在は、使用する投与方法による生物学的障壁を横断するために重要であり得る。
【０００７】
従って、本発明の主題は前記の式Ibで表される化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０００８】
飽和直鎖アルキレン基という用語は１〜12個の炭素からなる炭化水素鎖を示す。従って、アルキレン基という用語は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基（ペンタメチレン基）、ヘキシレン基（ヘキサメチレン基）、ヘプチレン基、オクチレン基、ノナニレン基、デカニレン基、ウンデカニレン基及びドデカニレン基を示し得る。
【０００９】
本発明のさらに詳しい主題は、前記の式に対応する以下に例示した化合物：すなわち、
式中のＡ−Ｒ及びＲ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCH3SO3 -である一般式Iaの化合物に対応するガランタミンメタンスルホン酸塩；
式中のＡ−Ｒが
式中のＡ−Ｒが
式中のＡ−Ｒが
式中のＡ−Ｒが
式中のＡ−Ｒが
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
式中のＡ−ＲがＣＨ3であり、Ｒ6が
である。
【００１０】
また、本発明の主題は前記の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であって、
A）一般式（１a）
B）前記の一般式（1a）で表される化合物を次の式（2a）
【００１１】
かくして、Ｒ9が水素原子を表す本発明の化合物は、式（1a）で表される化合物を酸化することによって直接に得ることができ、あるいは、同じ式（1a）で表される本発明の化合物から間接的に得ることができる。
【００１２】
前記の直接酸化は当業者に知られているアミンの酸化方法に従って実施し得る。この方法においては、酸化は不活性雰囲気中でN-ブロモスクシンイミド及びアゾジイソブチロニトリル（AIBN）の存在下に非プロトン性溶媒、例えば四塩化炭素中で10〜30℃の温度で実施し得る。また、酸化は極性のプロトン性溶媒、例えばエタノール中で沃素の存在下で実施し得る。
【００１３】
前記の式の（1a）で表される化合物は、古典的なN-オキシドの製造方法、例えば穏やかな条件下での過酸との反応に従ってそれぞれ式（2a）に対応するN-オキシドに転化される。式（2a）で示される化合物と酸無水物との反応は不活性溶媒中で０℃〜周囲温度の温度で実施し得る；この反応はジクロロメタン中で無水トリフルオロ酢酸を用いて実施するのが好ましい。
【００１４】
式（1）で表される化合物であって、式中のＲが水素原子を表す場合の化合物は、欧州特許第236684号明細書に記載されている。
【００１５】
前記の一般式（1a）で表される化合物であって、式中のＲが式-NR′R″で示される基を表す化合物は、ガランタミンから下記の反応工程図１に従って製造し得る。反応工程図１に記載されるようなO-デメチル化、式R-A-X（式中、Ｒ及びＡは前記の意義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される化合物の付加又は酸化の反応は、当業者に知られている古典的方法に従って実施される。
【００１６】
また、本発明の主題は新規な工業製品として、特に式Ia又はIbで示される化合物を製造するための新規な工業製品として、前記の式（Ia）及び（2a）で表される化合物であって式中のＲが前記の式-NR′R″で示される基を表す化合物である。
【００１７】
反応工程図１
本発明の化合物はコリンエステラーゼ阻害剤である。この性質のため、本発明の化合物は医薬用途に適している。かくして、本発明の化合物は種々の治療用途で使用し得る。従って、本発明の化合物は神経退化性の病気及びアルツハイマー型の老年性痴呆の治療に使用し得る。
【００１９】
以下の実験の部において、本発明の化合物の薬理学的性質について例証する。
【００２０】
また、本発明の主題は、医薬としての前記の式Ia又はIbで示される化合物、及び該式Ibで示される化合物と製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加塩、並びに有効成分として前記の化合物又はその付加塩の少なくとも１種を含有してなる医薬組成物である。
【００２１】
従って、本発明は、有効成分として前記の化合物又はその付加塩の少なくとも１種と製薬学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤又は座薬の形態であり得る。適当な固体担体は、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００２２】
また、本発明の化合物を含有してなる医薬組成物は液体、例えば溶液、乳液、縣濁液又はシロップの形状であってもよい。適当な液状担体は例えば水、グリセロール又はグリコールのような有機溶媒であってもよい。
【００２３】
本発明の組成物は経口投与、腹腔投与又は筋肉内投与のような古典的な投与方法で投与し得る。
【００２４】
また、本発明の主題は、神経退化性の病気の治療に使用する医薬及び老年性痴呆の治療に使用する医薬の製造に前記の式Ia（又はIb）で示される化合物の使用である。
【００２５】
実験の部：
製造例１：ノルガランタミン
ガランタミンN-オキシド1.73g（5.7ミリモル）とFeSO4-H2O 3.17g（11.4ミリモル、２当量）とをメタノール100mlに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下で10℃で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を集め、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80：20）の混合物を使用して精製した。最も極性の低い画分からガランタミンを得、最も極性の高い画分から大部分のノルガランタミンを白色発泡体の形で得た（収率＝76％）。
1H-NMR（300MHz-CD3OD）:6.71（1H,d,J=8Hz,H7）;6.63（1H,d,J=8Hz,H8）;6.12（1H,d,J=10Hz,H1）;5.91（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz;H2）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,J=5Hz,H3）;4.06（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.89（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.79（3H,s,OCH3）;3.25（2H,m,H11）;2.49（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.24（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=3Hz,H4β）;1.84（2H,m,H12）
【００２６】
製造例２ 10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミド2.11g（7.5ミリモル、1.2当量）とトリエチルアミン1.7mlとを、ノルガランタミン1.70g（6.2ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、次いで20時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン10mlと水10mlに再溶解した。H４〜５が得られるまで１Ｎ塩酸溶液を加えた。有機層を回収し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（90：10）の混合物を用いて精製し、最終生成物を黄色油状物の形で得た（収率＝81％）。
1H-NMR（300MHz-CD3OD）:7.83-7.72（4H,m,フタルイミド）;6.61（1H,d,H7）;6.54（1H,d,H8）;6.14（1H,d,H1）;5.91（1H,dd,H2）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.15（1H,d,H9α）;4.13（1H,大きいt,H3）;3.77（1H,d,H9β）;3.75（3H,s,OCH3）;3.65（2H,t,H4′）;3.34（1H,大きいt,H11α）;3.14（1H,dm,H11β）;2.57-2.44（3H,m,H1′,H4α）;2.14-2.01（2H,m,H12α,H4β）;1.63（2H,m,H2′）;1.59-1.48（3H,m,H3′,H12β）
【００２７】
製造例３：10-N-デメチル-N-（6′-フタルイミドヘキシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（6-ブロモブチル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝80％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.85-7.82（2H,m,フタルイミド）;7.72-7.69（2H,m,フタルイミド）;6.66（1H,d,H7）;6.61（1H,d,H8）;6.09（1H,d,H,）;6.00（1H,dd,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.12（1H,d,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.80（1H,d,H9β）;3.66（2H,t,H6′）;3.35（1H,大きいt,H11α）;3.16（1H,大きいd,H11β）;2.68（1H,dm,H4α）;2.52-2.39（2H,m,H1）;2.10-1.96（2H,m,H12α,H4β）;1.72-1.60（2H,m,H5′）1.54-1.41（3H,m,H2′,H12β）;1.38-1.29（4H,m,H4′,H3′）
【００２８】
製造例４：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシド
70％m-クロロ過安息香酸116mg（0.67ミリモル、1.1当量）を、10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン203mg（0.43ミリモル）を無水ジクロロメタン10mlに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で2.5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80:20）の混合物を使用して精製して、純粋な生成物を白色発泡体の形で得た（収率86％）。
1H-NMR（250MHz-CD3OD）:7.82-7.70（4H,m,フタルイミド）;6.80-6.55（2H,s,H7,H8）;6.08（2H,s,H1,H2）;4.84（1H,大きいd,H9α）;4.69（1H,大きいs,H4α）;4.41（1H,d,H9β）;4.18（1H,t,H3）;4.11-3.89（1H,m,H11α）;3.85-3.78（1H,m,H11β）;3.82（3H,s,OCH3）;3.64（2H,t,H4′）;3.15-3.05（2H,m,H1′）;2.71（1H,dm,H4α）;2.05（1H,ddd,H4β）;1.97-1.83（2H,m,H12）;1.75-1.63（4H,m,H2′,H3′）
【００２９】
製造例５：10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（8-ブロモオクチル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝82％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.71（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.08（1H,d,J=10Hz;H1）;6.00（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.80（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=7Hz,H8′）;3.35（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.46（2H,m,H1′）;2.40（1H,大きいs,OH）;2.08-1.97（2H,m,H12α,H4β）;1.65（2H,m,H7′）;1.54-1.43（3H,m,H12β,H2′）;1.31（4H,大きいs,H6′,H3′）;1.26（4H,m,H4′,H5′）
【００３０】
製造例６：10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（10-ブロモデシル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝84％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.82（2H,m,Harメタ）；７．７０（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.82（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;3.35（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.67（1H,dm,J=14Hz,H4α）;2.47（2H,m,H1′）;2.09-1.97（2H,m,H12α,H4β）;1.66（2H,m,H9′）;1.54-1.46（3H,m,H12β,H2′）;1.31（2H,大きいs,H8′）;1.25（10H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′）
【００３１】
製造例７：10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（12-ブロモドデシル）フタルイミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った（収率＝81％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.70（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.82（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.67（2H,t,J=7Hz,H12′）;3.36（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.18（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.46（3H,m,OH,H1′）;2.05-1.96（2H,m,H12α,H4β）;1.66（2H,m,H11′）;1.54-1.45（3H,m,H12β,H2′）;1.31（2H,m,H10′）;1.24（14H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′）
【００３２】
製造例８：6-O-デメチルガランタミン
テトラヒドロフランに溶解した１Ｍ L-selectride８ml（7.96ミリモル、4.5当量）を、ガランタミン507mg（1.77ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で67℃で20時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル25mlで希釈し、次いで水25mlを徐々に加えた。水層を有機層から分離し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア（90:９：１）を用いて精製してベージュ色の固体を得、これをアセトン中で再結晶した後に6-0-デメチルガランタミンを得た（収率=95％）。
1H-NMR（250MHz-CD3OD）:8.06（1H,s,H9）;7.14（1H,d,J=8.5Hz,H8）;6.43（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.01（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.53（1H,大きいs,H4a）;4.15-4.05（2H,m,H3,H11α）3.81（1H,dm,J=16Hz,H11β）;3.57（3H,s,NCH3）;2.56（1H,dm,J=15.5Hz,H4α）;2.18-2.06（3H,m,H4β,H12）
【００３３】
製造例９：6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン
6-O-デメチルガランタミン79mg（0.29ミリモル）と炭酸セシウム94mg（0.29ミリモル）とを蒸留ジメチルホルムアミド３mlに溶解した溶液を周囲温度で30分間攪拌した。次いで、N-（4-ブロモブチル）-フタルイミド90mg（0.32ミリモル、1.1当量）を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン20ml×３回に再溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄した。得られた有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を溶出混合物としてジクロロメタン90／メタノール10／気体アンモニアを使用して薄層クロマトグラフィーにより精製した（収率=70％）。
1H-NMR（300MHZ-CDCl3）:7.89（2H,m,Harオルト）;7.77（2H,m,Harメタ）;6.64（1H,d,J=8Hz,H7）;6.58（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10Hz,H1）;6.02（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.57（1H,大きいs,H4α）;4.11（1H,大きいt,J=4.5Hz,H3）;4.10（1H,d,J=15Hz,H9α）;3.95（2H,m,H4′）;3.69（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.68（2H,t,J=7Hz,H1′）;3.28（1H,大きいt,J1=14Hz,H11α）;3.06（1H,大きいd,J=14Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.42（3H,s,NCH3）;2.11（1H,dm,J=15Hz,H12α）;1.99（1H,ddd,J=15Hz,H4β）;1.89-1.72（3H,m,H2′,H12β）;1.63（2H,m,H3′）
【００３４】
製造例10：6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（8-ブロモドオクチル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝45％）。
1H-NMR（200MHz-CDCl3）:7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6.65（1H,d,J=8Hz,H7）;6.58（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10.25Hz,H1）;5.98（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.59（1H,大きいs,H4a）4.12（1H,大きいt,H3）;4.08（1H,d,J=15Hz,H9α）;4.02（2H,m,H8′）;3.67（1H,d,J=16Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=6.5Hz,H1′）;3.28（1H,大きいt,J1=14Hz,J2=13Hz,H11α）;3.04（1H,m,J=14Hz,H11β）;2.83（1H,大きいs,OH）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.39（3H,s,NCH3）;2.11（1H,dm,J=13.5Hz,H12α）;1.99（1H,ddd,J=16Hz,H4β）;1.75-1.53（5H,m,H7′,H2′,H12β）;1.33（8H,大きいs,H3′,H6′,H4′,H5′）
【００３５】
製造例11：6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（10-ブロモデシル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝48％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:7.84（2H,m,Harメタ）;7.71（2H,m,Harオルト）;6.65（1H,d,J=8Hz,H7）;6.60（1H,d,J=8Hz,H8）;6.05（1H,d,J=10Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=5Hz,H2）;4.58（1H,大きいs,H4a）;4.13（1H,大きいt,H3）;4.12（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;4.01（2H,t,J=6.5Hz,H10′）;3.67（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.65（2H,t,J=7Hz,H1′）;3.27（1H,大きいt,J1=14.5Hz,J2=13Hz,H11α）;3.16（1H,大きいd,J=14.5Hz,H11β）2.66（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.44（1H,s,OH）;2.36（3H,s,NCH3）;2.07（1H,dm,J=13Hz,H12α）;1.99（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.74-1.53（5H,m,H2′,H9′,H12β）;1.31（12H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００３６】
製造例12：6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン
N-（4-ブロモブチル）フタルイミドの代わりにN-（12-ブロモドデシル）フタルイミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合物を得た（収率＝67％）。
1H-NMR（300MHZ-CDCl3）:7.85（2H,m,Harメタ）;7.70（2H,m,Harオルト）;6.66（1H,d,J=8Hz,H7）;6.59（1H,d,J=8Hz,H8）;6.07（1H,d,J=10Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.60（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,H3）;4.13（1H,d,J=15Hz,H9α）;4.03（2H,t,J=7Hz,H12′）;3.69（1H,d,J=15Hz,H9β）;3.66（2H,t,J=1Hz,H1′′）;3.29（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11αα）;3.18（1H,大きいd,J=15HZ,H11β）;2.67（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.46（1H,s,OH）;2.38（3H,s,NCH3）;2.09（1H,dm,J=14Hz,H12α）;1.96（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.76-1.55（5H,m,H2′,H11,H12β）;1.35（16H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′,H10′）
【００３７】
製造例13：10-N-デメチル-10-N-（6′-アミノヘキシル）-ガランタミン
10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミン1.67g（3.32ミリモル）をエタノール50mlに溶解した溶液に95℃で、ヒドラジン水和物323μl（２当量、6.64ミリモル）を滴加した。混合物を攪拌し、18時間還流した。塩酸の５Ｎ溶液をpH１になるまで加えた。生成したし白色沈殿を濾過して取り除き、次いで濾液を濃縮した。次いで残留物をエタノール/水（２：１）60mlに溶解し、pHが10になるまで炭酸ナトリウムを加えた。得られた溶液をジクロロメタン50mlで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール/アンモニア（88:10:２）の混合物を用いて精製して、白色固体を得た（収率=75％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:6.66（1H,d,J=8.25Hz,H7）;6.61（1H,d,J=8.25Hz,H8）;6.09（1H,d,J=10.25Hz,H1）;5.99（1H,dd,J1=10.25Hz,J2=4.75Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.14（1H,大きいt,J=4.75Hz,H3）;4.13（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;3.83（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.35（1H,大きいt,J=13Hz,H11α）;3.17（1H,大きいd,J=15Hz,H11β）;2.68（1H,dm,J=16Hz,H4β）;2.66（2H,t,J=7Hz,H6′）;2.55-2.40（2H,m,H1′）;2.09-2.04（1H,m,H12α）;2.01（1H,m,H12α）;2.01（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2.5Hz,H4β）;1.77（3H,大きいs,NH2,OH）;1.55-1.37（5H,m,H12β,H2′,H5′）;1.35-1.23（4H,m,H4′,H3′）
【００３８】
製造例14：10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン
10-N-デメチル-10-N-（6′-アミノヘキシル）-ガランタミン75mg（0.22ミリモル）を酢酸1.5mlに溶解した溶液に酢酸ナトリウム198mg（2.40ミリモル、12当量）を加えた（反応pH=７）。混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で10分間攪拌し、次いで2,5-ジメトキシ-テトラヒドロフラン29μl（0.22ミリモル、1.1当量）を加えた。３時間後に、水10mlを加え（pH５）、次いで炭酸ナトリウムを少量加えて溶液をpH９に戻した。次いで、水層を酢酸エチル30mlで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア（90：10：気体）の混合物を用いて分離して無色油状物の形で表記化合物を得た（収率=79％）。
1H-NMR（250MHz-CDCl3）:6.67（1H,d,J=8.25Hz,H7）;6.64（2H,t,J=2Hz,H8′,H11′）;6.61（1H,d,J=8.25Hz,H8）;6.14（2H,t,J=2Hz,H9′,H10′）6.09（1H,dd,J1=10.5Hz,J2=1Hz,H1）;6.00（1H,dd,J1=10.5Hz,J2=4.5Hz,H2）;4.61（1H,大きいs,H4a）;4.15（1H,大きいt,J=4.5Hz,H3）;4.14（1H,d,J=15.5Hz,H9α）;3.86（2H,t,J=7Hz,H6′）;3.84（3H,s,OCH3）;3.81（1H,d,J=15.5Hz,H9β）;3.37（1H,大きいt,J1=15Hz,J2=13Hz,H11α）;3.16（1H,dt,J1=15Hz,J2=5Hz,J3=3Hz,H11β）;2.73-2.65（2H,m,H4α,OH）;2.56-2.38（2H,m,H1′）;2.10-2.05（1H,m,H12α）;2.01（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5.5Hz,J3=2.5Hz,H4β）;1.75（2H,m,H5′）;1.55-1.42（3H,m,H12β,H2′）;1.32-1.27（4H,m,H4′,H3′）
【００３９】
実施例１：ガランタミンメタンスルホン酸塩
ガランタミン127mg（0.44ミリモル）を四塩化炭素５mlに溶解した溶液にN-ブロモスクシンイミド87mg（0.49ミリモル、1.3当量）を加えた。この反応混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で21時間攪拌した。ジクロロメタン（30ml×３回）及び炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をテトラヒドロフラン５mlとメタンスルホン酸76μlに再溶解した。混合物を不活性雰囲気中で周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取用薄層板上で溶出液としてジクロロメタン／メタノール（80／20）の混合物を用いて精製して、所望の化合物をメタンスルホン酸塩の形で得た。
1H-NMR（250MHz-CDCl3）:8.67（1H,d,s,H9）;7.51（1H,d,H7）;7.05（1H,d,H8）;6.21（1H,dd,H2）;5.71（1H,d,H1）;4.87（1H,大きいs,H4a）;4.54（1H,dd,H3）;4.30-4.10（2H,m,H11）;4.02（3H,s,NCH3）;3.88（3H,s,OCH3）;2.85（1H,m,H4α）;2.30-2.10（3H,m,H4β,H12）
【００４０】
実施例２：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシド178mg（0.36ミリモル）をジクロロメタン10mlに溶解した溶液に、蒸留したばかりの無水トリフルオロ酢酸308μl（2.2ミリモル、６当量）を０℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で３時間攪拌し、次いで周囲温度まで加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／ジクロロメタン／アンモニア（５／95／蒸気）の混合物を使用して精製して化合物Ib：10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-9-ヒドロキシ-ガランタミ79mgを得た。精製した後に、前記の化合物Ibをトリフルオロ酢酸の存在下で対応する化合物Iaに転化させた（収率＝44％）
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.77（1H,s,H9）;7.85-7.12（4H,m,フタルイミド）;7.59（1H,d,H8）;7.02（1H,d,H7）;6.14（1H,dd,H2）;5.62（1H,d,H1）;4.81（1H,大きいs,H4a）;4.38（1H,大きいt,H3）;4.27-4.05（2H,m,H11）;3.98（3H,s,OCH3）;3.11（2H,大きいt,H4′）;2.18（1H,dm,H4α）;2.26（2H,大きいt,H1′）;2.22（1H,m,H4β）;2.13（1H,ddd,H12α）;2.00（2H,m,H2′）;1.88-1.66（3H,m,H3′,H12β）
【００４１】
実施例３：10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った（収率58％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.95（1H,s,H9）;7.88-7.78（4H,m,フタルイミド）;7.69（1H,d,H8）;7.02（1H,d,H7）;6.15（1H,dd,H2）;5.60（1H,d,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.25（1H,大きいt,H3）;4.19-4.02（2H,m,H11）;3.98（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,H6）;2.77（1H,dm,H4α）;2.25（2H,m,H1′）;2.12（1H,m,H4β）;2.00-1.88（2H,m,H5′）;1.78-1.63（3H,m,H12α,H2′）;1,52-1.35（5H,m,H3′,H4′,H12β）
【００４２】
実施例４：10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
実施例4a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例4b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン72mg（0.14ミリモル）を四塩化炭素２mlに溶解した溶液に、N-ブロモスクシンイミド32mg（0.18ミリモル、1.3当量）と少量のアゾジイソブチロニトリル（５％）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で周囲温度で攪拌し、光から24時間遮蔽した。次いで、ジクロロメタン40mlを加え、混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液20mlで洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン90／メタノール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の溶出混合物を用いて精製した（収率=52％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.09（1H,s,H9）;8.03（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6.91（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.81（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.45-4.33（3H,m,H1′,H11α）;4.23（1H,大きいs,H3）;4.13（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.97（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.23（2H,m,H12）;2.09（H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.65（2H,m,H9′）;1.41（2H,m,H3′）;1.30-1.26（10H,m,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４３】
実施例５：10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
実施例5a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（10’-フタルイミドデシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例5b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミンを使用した以外は、実施例4bに記載の方法と同じ方法で操作することによって所望の化合物を得た（収率=45％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.17（1H,s,H9）;8.06（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6,91（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.81（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.45-4.33（3H,m,H1′,H11α）;4.23（1H,大きいs,H3）;4.13（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.97（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.23（2H,m,H12）;2.09（H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.65（2H,m,H9′）;1.41（2H,m,H3′）;1.30-1.26（10H,m,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４４】
実施例６：10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩実施例6a：間接合成法
10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンN-オキシドの代わりに10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミンN-オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。
実施例6b：直接合成法
10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン73mg（0.12ミリモル）を無水エタノール５mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg（0.16ミリモル、1.3当量）と沃素63mg（0.25ミリモル、２当量）とを加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウム３mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られた混合物をジクロロメタン30mlに再溶解し、水50mlで洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶液50mlで連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液としてジクロロメタン80／エタノール19／0.5％臭化水素酸素１の混合物を用いてクロマトグラフィー精製した（収率=28％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:10.03（1H,s,H9）;8.03（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.83（2H,m,Harオルト）;7.71（2H,m,Harメタ）;6,90（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.18（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.86（1H,d,J=10Hz,H1）;4.78（1H,大きいs,H4a）;4.47-4.34（3H,m,H1,H11α）;4.22（1H,大きいs,H3）;4.18（1H,dm,J1=17Hz,J2=4Hz,H11β）;3.96（3H,s,OCH3）;3.66（2H,t,J=7Hz,H12′）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.39（1H,大きいs,OH）;2.23（2H,m,H12）,2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.91（2H,m,H2′）;1.66（2H,m,H11′）;1.40-1.30（4H,m,H3′,H10′）;1.23（12H,大きいs,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H9′）
【００４５】
実施例７：6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン64mg（0.12ミリモル）を無水エタノール４mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg（0.16ミリモル、1.3当量）と沃素62mg（0.24ミリモル、２当量）とを加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウム１mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られた混合物をジクロロメタン60mlに再溶解し、水50mlで洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶液50mlで連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液としてジクロロメタン90／エタノール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の混合物を用いてクロマトグラフィー精製した（収率=57％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.40（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.77（1H,d,J=9Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.96（1H,d,J=9Hz,H7）;6.16（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.79（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.32（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.15-4.09（3H,m,H1′,H11β）;4.02（3H,s,NCH3）;3.68（2H,t,J=7Hz,H8′）;2.76（1H,（dm,J=16Hz,H4α）;2.30（1H,tm,J1=15Hz,J2=13Hz,J3=3Hz,H12α）;2.16（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5.5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.83（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.68（2H,m,H7′）;1.43（2H,m,H3′）;1.36（6H,大きいs,H4′,H5′,H6′）
【００４６】
実施例８：6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率55％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.40（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.77（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.97（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.19（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.28（1H,大きいt,J1=16.5Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.14-3.96（3H,m,H1′,H11β）;4.00（3H,s,NCH3）;3.76（2H,t,J=7Hz,H4′）;2.75（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.29（1H,dm,J=15Hz,H12α）;2.14（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.07（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.88（4H,m,H2′,H3′）
【００４７】
実施例９：6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率56％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.44（1H,s,H9）;7.84（2H,m,Harオルト）;7.78（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.72（2H,m,Harメタ）;6.95（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.17（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.80（1H,d,J=10Hz,H1）;4.77（1H,大きいs,H4a）;4.33（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=5Hz,H3）;4.15-3.12（3H,m,H1′,H11β）;4.03（3H,s,NCH3）;3.67（2H,t,J=7Hz,H10′）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.30（1H,tm,J1=15Hz,J2=12Hz,J3=3Hz,H12α）;2.16（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;1.83（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.67（2H,m,H9′）;1.42（2H,m,H3′）;1.30（10H,大きいs,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′）
【００４８】
実施例10：6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミンの代わりに6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た（収率58％）。
1H-NMR（250MHz-CDCl3＋CD3OD2滴）:9.46（1H,s,H9）;7.85（2H,m,Harオルト）;7.76（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.73（2H,m,Harメタ）;6.95（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.18（1H,dd,J1=10Hz,J2=4.5Hz,H2）;5.78（1H,d,J=10Hz,H1）;4.75（1H,大きいs,H4a）;4.31（1H,大きいt,J1=17Hz,J2=13Hz,H11α）;4.22（1H,大きいt,J1=4.5Hz,H3）;4.18-4.07（3H,m,H1′,H11β）;H4α）;4.03（3H,s,NCH3）;3.68（2H,t,J=7Hz,H12）;2.76（1H,dm,J=16Hz）;2.68（1H,m,H12α）;2.28（1H,dm,J=15Hz,H12β）;2.10（1H,dm,J=16Hz,H4β）;1.85（2H,m,J=7Hz,H2′）;1.68（2H,m,H11′）;1.31（16H,大きいs,H3′,H4′,H5′,H6′,H7′,H8′,H10′）
【００４９】
実施例11：10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン臭化水素酸塩
ガランタミンの代わりに10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミンを使用した以外は実施例１に記載の方法に従って反応を行った（収率58％）。
1H-NMR（300MHz-CDCl3）:8.88（1H,s,H9）;8.86（1H,大きいs,NH）;7.59（1H,d,J=8.5Hz,H8）;7.23（2H,t,J=2Hz,H8′及びH11′）;7.14（2H,大きいt,J=2Hz,H9′′及びH10′）;7.00（1H,d,J=8.5Hz,H7）;6.13（1H,dd,J1=10Hz,J2=5Hz,H2）;5.58（1H,d,J=10Hz,H1）;4.80（1H,大きいs,H4a）;4.32-4.23（2H,m,H1′）;4.15（1H,大きいt,J=5Hz,H3）;4.12-4.00（4H,m,H11′,H6′）;3.99（3H,s,OCH3）;2.74（1H,dm,J=16Hz,H4α）;2.28-2.19（2H,m,H12）;2.11（1H,ddd,J1=16Hz,J2=5Hz,J3=2Hz,H4β）;2.00-1.88（2H,m,H5′）;1.82-1.68（2H,m,H2′）;1.49-1.36（4H,m,H3′,H4′）
【００５０】
前記の方法を使用することによって、下記の化合物も製造し得る。下記の化合物もまた本発明の一部であり、好ましい化合物を構成する。
【００５１】
本発明の化合物の薬理学的研究
本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害活性を調べるために、Ellman法（Biochemical Pharmacology,7,88-95（1961）,Ellmanら）によってアセチルコリンエステラーゼの酵素活性を評価した。
【００５５】
この方法の原理は、酵素によるアセチルコリンの加水分解時のチオコリンの割合を測定することからなる。加水分解は、チオコリンと5,5′-ジチオ-2-ニトロ安息香酸（（DTNB）との間の連続的反応を伴い、黄色に着色した5-チオ-2-ニトロ安息香酸アニオンを生成する。前記アニオンの生成の割合は412nmで吸光度によって測定する。
【００５６】
使用した材料は0.1M（pH８）燐酸緩衝液：Na2HPO4/NaH2PO4、酵素：Sepha-dex樹脂で精製した、シビレエイ（torpille）のデンキウナギ（SIGMA C2888）の電気的器官からのアセチルコリンエステラーゼ、基質：アセチルコリンヨーダイド7.5mM（21.67mg/燐酸緩衝液10ml）及び試薬：5,5′-ジチオ-2-ニトロ安息香酸（DTNB）10mM（39.6mg/燐酸緩衝液10ml）。
【００５７】
燐酸緩衝液３ml、DTNB 100μl、酵素２μl、本発明の化合物3.3μl及び基質200μlを25℃で混合し、次いで412nmで吸光度の変化を測定した。得られた結果を阻害濃度として表し、以下の表に要約した（IC50は酵素の50％活性における阻害濃度を表す）。
Claims (11)
- 次の一般式Ia又はIb
〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン基を表し；
Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″で示される基を表し、前記の式中のＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合してピロール又はフタルイミドを形成し；
Ｒ6はメチル基又は式-A-R（但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する）で示される基を表し；
Ｒ9は水素原子を表し；
Ｘ-は製薬学的に許容し得る陰イオンを表す〕
で示される化合物。 - 次の化合物：すなわち
式中のＡ−Ｒ及びＲ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCH3SO3 -である一般式Ｉaの化合物に対応するガランタミンメタンスルホン酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCF3CO2 -である一般式Ｉaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がCF3CO2 -である一般式Ｉaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（6′-フタルイミドヘキシル）-ガランタミントリフルオロ酢酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−Ｒが
であり、Ｒ6がCH3であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（8′-フタルイミドオクチル）-ガランタミン臭化水素塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（4′-フタルイミドブチル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-N-デメチル-6-O-（10′-フタルイミドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
式中のＡ−ＲがCH3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する6-O-デメチル-6-O-（12′-フタルイミドドデシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；又は
式中のＡ−ＲがＣＨ3であり、Ｒ6が
であり、Ｒ9がＨであり且つＸ-がBr-である一般式Iaの化合物に対応する10-N-デメチル-10-N-（6′-ピロロヘキシル）-ガランタミン臭化水素酸塩；
である請求項１に記載の化合物。 - Ｒ9が水素原子である請求項１に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であって、一般式（１a）
（式中、Ｒ、Ａ及びＲ6は請求項１に記載の意義を有する）
で表される化合物を直接に酸化することを特徴とするＲ9が水素原子である請求項１に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法。 - Ｒ9が水素原子である請求項１に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であって、一般式（１a）
（式中、Ｒ、Ａ及びＲ6は請求項１に記載の意義を有する）
で表される化合物を次の式（2a）
（式中、Ｒ、Ａ及びＲ6は請求項１に記載の意義を有する）で表されるN-オキシドに転化させ、この式（2a）で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で０℃と周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させることを特徴とするＲ9が水素原子である請求項１に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法。 - 医薬としての、請求項１に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物、あるいは前記一般式Ibで示される化合物の製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加塩。
- 医薬としての、請求項２に記載の一般式Ｉa又はIbで表される化合物、あるいは前記一般式Ibで示される化合物の製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加塩。
- 有効成分として請求項５又は６に記載の化合物又はその付加塩の少なくとも1種を含有してなる医薬組成物。
- 神経退行性の病気の治療用の医薬の製造のための請求項１及び２のいずれか１項に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の使用。
- 老年性痴呆の治療用の医薬の製造のための請求項１及び２のいずれか１項に記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の使用。
- 新規工業用化合物としての、一般式（１a）
〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン基を表し；
Ｒは式-NR′R″で示される基を表し、前記の式中のＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合してピロール又はフタルイミドを形成し；
Ｒ6はメチル基又は式-A-R（但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する）で示される基を表す〕
で表される化合物。 - 新規工業用化合物としての、一般式（2a）
〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン基を表し；
Ｒは式-NR′R″で示される基を表し、前記の式中のＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合してピロール又はフタルイミドを形成し；
Ｒ6はメチル基又は式-A-R（但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する）で示される基を表す〕
で表される化合物。
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