JPS6172787A - イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はイ三ダリ（４，５−Ｃ）じリジン−６−カルボ
ン酸誘導体及びその塩に関する〇本発明のイ三ダリ（４
，５−Ｃ〕ごリジン−６−カルボン酸誘導体及びその塩
は、文献未載の新規化合物である。

本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。

上記目的は、下記一般式（１）で表わされる化合物によ
り達成される。

一般式 〔式中Ｒ１は低級アル牛ル基を示し、Ｒ２は水素原子、
ジフェニル低級アル牛ル基、ベンリイル基、ジフェニル
低級アルカノイル基、フェニル低級アルコ牛ジカルボニ
ル基又はベンゼンスルホニル基を示す。〕 本明細書において低級アル＋ル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソづ
チル　ｔＩｒｔ　　−ブチル、ペンチル、へ牛シル基等
のアル牛ル基を、ジフェニル低級アル牛ル基としては、
例えばジフェニルメチル、２ｅ　２−　Ｅｉフェニルエ
チル、１．ｌ　−”；フェニルエチル、３，３−ジフェ
ニルプロとル、４＃４−ジフェニルづチル、ＬＩ−：；
メチル−２，２−ジフェニルエチル、５．５−６フエニ
ルペンチル、６．６−ジフェニルへ牛シル、２−メチル
−３，３−６フエニルづ０ピル基等の炭素数１〜６のア
ル中ル部分を有すす るジフェニルエル＋ル基を、ジフェニル低級アルカノイ
ル基としては、例えばジフェニルアセチル、３．３−ジ
フェニルブタノイル、４．４−ジフェニルブタノイル、
５．５−ジフェニルペンタノイル、６．６−ジフェニル
へ＋サノイル、２−メチル−３゜３−ジフェニルプロパ
ノイル基等の炭素数１〜６のアルカノイル部分を有する
ジフェニルアルカノイル基を、またフェニル低級アルコ
牛ジカルボニル基としては、例えばベンジルオ十ジカル
ボニル、２−フェニルエト士ジカルボニル、１−フェニ
ルエト士ジカルボニル、３−フェニルづ０ポ士ジカルボ
ニル、４−フェニルブト士ジカルボニル、ｌ１ｌ−＞メ
チル−２−フェニルエト士ジカルボニル、５−フェニル
ペンチルオ牛ジカルボニル、６−フェニルへ牛シルオ牛
ジカルボニル、２−メチル−３−フェニルジ０ボ士ジカ
ルボニル基等の炭素ｔ＆１〜６のアルコ十シ基を有する
フェニルアルコ牛ジカルボニル基を夫々例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明のイ＝ｉす（４，
５−ｃ）じリジン−６−カルボン酸誘導体及びその塩は
、抗ａ瘍作用を有し、抗潰ｇ薬として有用である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、毬々の方
法により製造することができる。その好ましい一例を反
応行程式によシ示せば以下の通りでらるＯ く反応行程式−１〉 （２）　　　　　　　　　靜 く反応行程式−２〉 ＣＯＯＣ００ＣＨ２Ｃ６ｌｂ　） 〔上記各式においてＲ１及びＲ２は一般式（１）におけ
るそれらと同一の意味を有するＯ〕即ち一般式（１）で
表わされる本発明化合物は、一般式（２）で表わされる
公知のＬ−ヒスチジンエステル類（通常これは塩酸塩等
の形態で有利に用いられる）と一般式（３）で表わされ
るじベリトン類とを反応させることにより製造される。

上記反応は、適当な脱酸剤（４）の存在下に、通常溶媒
中で行なわれる。脱酸剤（４）としては従来よυよく知
られている塩基性化合物、例えばトリエチルアニン、じ
リジン、Ｎ−メチル℃ルホリン、ジエチルアニリン等の
アミン類、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム等の有機カルボン酸のアルカリ金目化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基を広く使用することができる。また溶媒として
は、反応に悪影響を与えない各種の有機溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、イソづＯパノール、づタノール
、ｔｔｒｔ　　−アミルアルコール等の低級アルコール
類、テトラしドロフラン、ジオ十サン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、牛シレン等の芳香族炭化水素類等
を、原料とする一般式（２）の化合物の種類に応じて適
宜選択して使用できる。一般式（２）の化合物と、一般
式（３）のごペリトン類との側層割合は、特に限定され
ず広い範囲内で適宜選択できるが、□１　　　　通常前
者に対して後者を等℃ル量〜過剰量、好ましくは約１〜
３倍℃ル社用いるのが適当である。

上記反応は室温でも加温下でも進行するが、通常用いる
溶媒のｍ点付近に加温することにより良好に進行し、一
般に約１−１０時間で反応は完結するＯ また上記反応行程式−２に示す反応は、金属触媒（５）
の存在下に、通常溶媒中で水素添加を行なう一般的遍元
的方法により実施される。金属触媒（５）としては、通
常のもの、例えばパラづラム炭素。

パラジウム黒等を使用できる。溶媒としては、例えば水
又はメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ十サン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ニド等の非プロトシ性極性溶媒及び之等の混合溶媒を例
示できる。反応は通常水；ＸＩＥＩ９Ｌ８Ｅ下、０〜４
０℃の温度条件下で実施され、一般に３０分〜７２時間
程度で完結する。

上記各方法により、一般式（１）又は（１ｂ）　　で表
わされる本発明化金物を収得できる。

本発明の一般式（１）で表わされるイミタソ（鳴５−Ｃ
）じリジン−６−カルボン＠誘導体は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる＠該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸
、美化水素＃等の無機酸、−一トルエンスル本シ酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、
リシｊ瞭、酒石酸、クエン酸等の有機鍍と挙げることが
できろ。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドシラフイー、プレバラテイプ薄層クロ
マトクラフィー等を例示できる。

尚本発明化合物は不斉炭素を有してお９光学異性体′が
存在するが、本発明はこの光学異性体も当然に包含する
ものである。特に好ましい本発明化金物は、テトラじド
０イミダリ（４，５−Ｃ）ごリジン骨格の６位の立体配
置が５体である化合物であるＯ 実施例 以下本発明化合物の製造例を実践例として挙げるＯ 実施例１ （６Ｓ）−スピＯ（４Ｍ　−４，５，６，７−テトラし
ドＯイ三タリ（４，５−ｔ）じリジンービ＝ベンジルオ
中ジカルボニル−４，４′−とベリジンツー６−カルボ
ン酸メチルの製造 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・二塩酸塩２．０゜ｆ、
Ｉ−ベンジルオキシカルボニル−４−じペリトン３．８
５ｆ及びトリエチルアミン２−３０　ｓｅ　ｔ−１ｔｒ
ｔ　　−アミルアルコール８０−に懸濁させ一室温で１
時間攪拌した。次いで懸濁液を５時間加熱還流し、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残漬に水を加え、ジグ０
０メタンで抽出した。ジクＯロメタン溶液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、
濃縮した・残留物をシリカゲルカラムクロマトタラフィ
ー（溶離液；りＯＯホルム：メタノール−＜１９＝１）
に付し、標記化合物３．１３Ｆ（収率９８％）を得た。

無色ガラス状物質 工Ｈ−，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ　）δ−３，７８
Ｃ１，３Ｈ）、５．０９（ｆ、　２／ｆ）、７、　３２
（ｊ、　　５Ｍ）、　７．４３（ｊ、　　凰Ｈ）ＭＳ＋
　　＃ｌ／＃−３８４（”） （α）”　−−５８，７０°　（＃−’−１．００、メ
タノール）実施例２ （６Ｓ）−スじＯ（４／ｆ−４，５，６，７−テトラヒ
ドＯイニタリ（４，５−、ｒ）ピリジン−４，４′−じ
ベリジンツー６−カルボン酸メチルの製造実施例１で得
た（６Ｓ）−スピｏ　（４Ｈ−４−５＋１６．７−テト
ラしド０イ三タリ（４，５７ζ）ごリジン−１′−ペン
ジルオ中ジカルボニル−４，４／−ピペリジン〕−６−
カルボン酸メチル１．ＯＯｆ及び！０％−パラジウム炭
素０．２８Ｆをメタノール２０ｍ１中に懸濁させ、１気
圧の水素ガス存在下に、室温で６５時間攪拌した。パラ
ジウム炭素を戸去した後、濃縮し、残留物を℃ファデッ
クスＬＨ−２０（ファルマシア社製）に吸着させ、メタ
ノールで溶離して標記化合物０．５７ｆ（収率８８％）
を得た＠ 無色結晶 １”ｌｊ　　２３７〜２３８℃（分解、アセトンより与
結晶）ＭＳＨｍ／／　−２５０（Ｍ＋） （α〕カ　−−６５，５０°（Ｃ−１，００，メタノー
ル）実施例３ （６Ｓ）−スピＯ（４Ｍ　−４，５，６，７−テトラし
ドロイ三ダソ（４，５−ｅ）とＩＪリジン１′−ジフェ
ニルメチル−４，４′−とベリジン）−６−カルボン酸
メチルの製造 １ｚｒｌ　　−アミルアルコール４０ｗ１中、トリエチ
ルアミンＩ−１５ｍｌの存在下に、Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステル・二塩酸塩１．０Ｏｆとｌ−ジフェニルメチ
ル−４−ヒペリドシ１．１　Ｏｆとを、実施例１と同様
に縮合反応させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出
し、得られた淡黄色油状物質を、シリカゲルカラムクロ
マトタラフィー（溶離液；りＯＯホルムニメタノール−
９１）に付し、標記化合＊１．５２ｆＣ収率８８％）を
得た。

無色結晶 ｆｎｌｌ＋　　１５１．５〜１５２．５°Ｃ（分解、酢
酸エチル−エーテルより再結晶後） ＭＳ＋　　ｖｎ／ｌ−４１６←、１＋）（α）　　　−
−５６，７０°（ｒ−１，００、メタノール）フ 実施例４〜８ 実施例１と同様にして下記第１表に示す各原料化合物を
夫々用いて、各目的化合物を得た。第１表には得られた
各化合物の収率及び物性を併記する。

第　　！　　表 手続補正書（自制 昭和５９年１１月６日 特許庁長官　　志賀　学　　　殿　　　　　九１１、事
件の表示 昭和５９年　特　許　願第１９６１９０　　号２、　　
発明ｏ名称　　イ三タリ（４１５−（）とリジン−６−
４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１（代）６、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 （１）　　朋細書中第１！頁第４行にｒ（９＝Ｉ）Ｊと
多るをｒ（＋９１）Ｊと訂正する〇 （２）　　明細１１２頁第２行に「１０％−パラジウム
」とあるを「１０％パラジウム」と訂正する・（３）　
　明細書第１３頁第１１行に「再結晶後」とあるを「再
結晶」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原
   子、ジフェニル低級アルキル基、ベンゾイル基、ジフェ
   ニル低級アルカノイル基、フェニル低級アルコキシカル
   ボニル基又はベンゼンスルホニル基を示す。〕 で表わされることを特徴とするイミダゾ〔４，５−ｃ）
   ピリジン−６−カルボン酸誘導体及びその塩。