NO160141B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160141B
NO160141B NO843755A NO843755A NO160141B NO 160141 B NO160141 B NO 160141B NO 843755 A NO843755 A NO 843755A NO 843755 A NO843755 A NO 843755A NO 160141 B NO160141 B NO 160141B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
hydrogen
preparation
compounds
Prior art date
Application number
NO843755A
Other languages
English (en)
Other versions
NO843755L (no
NO160141C (no
Inventor
Andras Messmer
Sandor Batori
Gyoergy Hajos
Pal Benko
Eva Furdyga
Lujza Petoecz
Katalin Grasser
Ibolya Kosoczky
Enikoe Kiszelly Szirt
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO843755L publication Critical patent/NO843755L/no
Publication of NO160141B publication Critical patent/NO160141B/no
Publication of NO160141C publication Critical patent/NO160141C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazin-derivater med den generelle formel I
hvor er fenyl som eventuelt er substituert i parastillingen med klor eller fluor eller substituert i 3- og 4-stillingen med metoksygruppen,
1*2 er hydrogen, C^_^-alkyl eller hydroksy,
er hydrogen eller C^_4-alkyl,
Z er buta-l,3-dienyl eller en gruppe med formelen (a)
og A er en anion.
Med termen "alkyl" menes uforgrenete eller forgrenete alkyl-grupper, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og tertbutyl.
Oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel I hvor Z er en gruppe med formelen (b). R, er fortrinnsvis 4-klorfenyl.
Både R2 og R^ er fortrinnsvis hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er følgende derivater: 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazino-[6,l-a] isokinolinetansulfonat,
1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazino-[ 6,2-a] isokinolinklorid.
A kan være enhver terapeutisk akseptabel uorganisk eller organisk anion, f.eks. klorid, bromid, jodid, perklorat, metan-sulfonat eller etansulfonat.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
a^) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^, Rj, Z og A er som angitt ovenfor, med vann, eller a_) at f°r fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV hvor R^, Z og A er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel V
hvor er hydrogen eller C^_4~alkyl i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, hvoretter reaksjonsblandingen behandles med vann, eller
b) at en forbindelse med den generelle formel III
hvor R2, R^ og Z er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor A er som angitt ovenfor, eller
c) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen eller C^_4-alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV,
hvor R^, Z og A er som angitt ovenfor,
med en ortoester av den generelle formel VI
hvor R,, er C1_4~alkyl og Rg er hydrogen, C1_4~alkyl eller usubstituert fenyl, hvoretter den dannete formiminoeter med den generelle formel VII hvor R^, R^, Rg, Z og A er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved omsetning med ammoniakk, eller d) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C^_4-alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer, eller e) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen,
omsettes en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel.
Ifølge metode a^) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med vann. Reaksjonen kan utføres i ethvert egnet vannblandbart organisk løsningsmiddel eller vann aller en blanding av et vannblandbart organisk løsningsmiddel og vann. Som vannblandbart organisk løsningsmiddel kan det f.eks. anvendes alkanoler som metanol og etanol, alifatiske eller cykliske etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, estrer som etylacetat, eller acetonitril. Det foretrekkes å anvende en blanding av vann og acetonnitril som ireaksjonsmedium. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom 5 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ifølge metode a2) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med en forbindelse med den generelle formel V og behandling av reaksjonsblandingen med vann. Reaksjonen mellom forbindelsene IV og V utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. For dette formål anvendes det fortrinnsvis en Lewis-syre, f.eks. titantetraklorid, aluminiumklorid eller bortrifluorid, eller fosforoksyklorid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom 50 og 120°C, fortrinnsvis ved 80-90°C. Som reaksjonsmedium kan det anvendes inerte organiske løsnings-midler, f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform og klorbenzen, aromatiske hydrokarboner som xylen, toluen eller benzen, dialkylamider som dimetylformamid, cykliske etre som tetrahydrofuran eller dioksan, alifatiske etre som dietyleter, eller acetonitril. Overskuddet av flytende syreamid med den generelle formel V, f.eks. formamid, kan også funksjonere som reaksjonsmedium.
Ifølge metode b) omsettes en forbindelse med den generelle formel III med en syre med den generelle formel VIII. Det foretrekkes å anvende en syre med den generelle formel VIII som inneholder den ønskete A -anion. Syren med den generelle formel VIII anvendes i en ekvimolar mengde eller i et lite overskudd. Som reaksjonsmedium anvendes det fortrinnsvis slike inerte organiske løsningsmidler hvori syren med den generelle formel VIII er tilstrekkelig løselig. Det foretrekkes å arbeide i en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Reaksjonen foregår allerede ved omgivelsestemperatur, men svak oppvarming kan også foretas.
Ifølge metode c) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 er hydrogen og R2 er hydrogen eller C1_4~alkyl, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med en ortoester med den generelle formel VI og behandling av den derved dannete formiminoeter med den generelle formel VII med ammoniakk.
Ortoesteren med den generelle formel VI velges avhengig av hva gruppen R2 er i den ønskete forbindelse med den generelle formel I. Dersom det således skal fremstilles forbindelser med den generelle formel I hvor R2 er hydrogen, anvendes det orto-maursyrealkylestrer. Det foretrekkes å anvende en metyl- eller etylester med den generelle formel VI. Reaksjonen mellom forbind-eisene med de generelle formler IV og VI kan utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. et nitril, såsom acetonitril, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. Overskuddet av utgangsmaterialet med den generelle formel VI kan også funksjonere som reaksjonsmedium. Reaksjonen kan utføres under oppvarming, fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Det således oppnådde formiminoeter med den generelle formel VII omsettes med ammoniakk, fortrinnsvis med gassformet ammoniakk. Denne reaksjon kan med fordel utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonen foregår allerede ved omgivelsestemperatur, men man kan generelt arbeide ved 15-35°C. Ammoniakken anvendes fortrinnsvis i en ekvimolar mengde eller i et lite overskudd på noen prosent.
Ifølge metode d) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C-^^-alkyl, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer. Det foretrekkes å anvende et alkalimetallalko-holat, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholat. Som reaksjonsmedium kan det anvendes ethvert inert organisk løsningsmiddel hvori alkalimetallalkoholatet er løselig. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i en alkanol som svarer til det anvendte alkalialko-holat. Dersom det således anvendese natriummetylat kan metanol anvendes som reaksjonsmedium. Alkalimetallalkoholatet kan anvendes i ekvimolar mengde eller i et overskudd på 10-100%. Reaksjonen kan utføres ved 10-100°C.
Ifølge metode e) fremstilles forbindelser med den gene.rs.lle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og en polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk løsnings-middel som medium. For dette formål anvendes det hensiktsmessig løsningsmidler som har høyt kokepunkt, over 100°C.
Forbindelsen med den generelle formel I som derved fremstilles kan skilles i isomerer derav på i og for seg kjent måte, om ønsket.
I en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I kan anionen A utbyttes med en annen A -anion på i og for seg kjent måte om ønsket, således kan en forbindelse med den generelle formel I, hvor A er klorid, omdannes til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor A~ er perklorat ved behandling med perklorsyre. Forbindelser med den generelle formel I, hvor A er bromid, kan fremstilles av forbindelser med den generelle formel I, hvor A er en annen anion, f.eks. en perkloratanion, ved omsetning med tetrabutylammoniumbromid.
En forbindelse med den generelle formel I, hvor A~ er etansulfonat, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel I, hvor A~ er en annen anion, f.eks. bromid, med etansulfonsyre.
Utgangsmaterialene med den generelle formel II, hvor R2 er noe annet enn halogen, er kjent fra DE-off.skrift 3.128.386. Utgangsmaterialene med den generelle formel II, hvor R2 er halogen, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i off. skriftet.
Utgangsmaterialene med den generelle formel III er kjent fra norsk patentsøknad 843756. Disse forbindelser fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med en vandig løsning av en base eller med et C^_4-metallalkoholat.
Utgangsmaterialene med de generelle formler V og VI er kommersielt lettilgjengelige produkter.
Den farmakologiske aktivitet til forbindelsene med den generelle formel I fremgår av de etterfølgende tester.
1. Akutt toksisitet hos mus
Testen utføres med hvite han- og hunmus som tilhører CFLP-rasen og veier 18-22 g. Testforbindelsen administreres oralt, og dyrene observeres i et tidsrom på 7 dager. I gruppene er for hver dose halvparten av dyrene handyr og den andre halvpart hundyr. Dyrene holdes i en plastboks på 39 x 12 x 12 cm på et underlag av strø ved romtemperatur. Musene mottak standard for og springvann etter ønske. Toksisitetsdata bestemmes ved metoden til Litchfield-Wilcoxon.
Testforbindelsen administreres i en yandig løsning. Resultatene er oppsummert i tabell I.
2. Akutt toksisitet hos rotter
Testen som er beskrevet under punkt 1. utføres med unntagelse av at observasjonstidsrommet er 14 dager og at dyrene holdes i bokser som måler 30 x 39 x 12 cm med fem dyr i hver boks.
Resultatene er oppsummert i tabell II. 3. Antagonisme mot tetrabenazinptose hos mus og rotter, administrert oralt.
Dyregrupper hver bestående av 10 mus behandles oralt med testforbindelsen, og 30 minutter deretter administreres 50 mg/kg tetrabenazin intraperitonealt, og dyrene som oppviste ptose, øyelokknedsenkning, telles i hver gruppe etter henholdsvis 30, 60, 90 og 120 minutter.
Resultatene evalueres på følgende måte: På basis av alle de målte data beregnes en gjennomsnittsptose for hver gruppe, og avvikelsen fra gjennomsnittet i kontrollgruppen uttrykkes i prosent inhibering. ED^q verdiene beregnes ut fra de derved oppnådde data.
Resultatene er oppsummert i tabell III.
4. Antagonisme mot reserpinptose hos rotter, administrert oralt
Dyregrupper hver bestående av 10 rotter behandles subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, og deretter administreres testforbindelsen oralt 60 minutter senere. Dyrene som viser ptose telles inn-til virkningen avtar. Evalueringen utføres slik som beskrevet ovenfor i forbindelse med ptosetest 3.
Resultatene er oppsummert i tabell IV.
5. Antiarytmisk virkning på rotter
Testen utføres ifølge den modifiserte metode til Marmo et
al. Testdyrene bedøves med 1,2 g/kg etyluretan intraperitonealt. Akonitin administreres intravenøst i form av en stor pille i en dose på 75 |ig/kg. Forandringene i EKG følges i standard II utløp 50 minutter etter administreringen av akonitin. De iakttatte
forandringer evalueres ved hjelp av en skala med fra 0 til 5 poeng. Testforbindelsen administreres enten intravenøst 2 minutter før tilsetningen av akonitin, eller oralt 1 time før akonitinadministreringen.
Resultatene er oppsummert i tabell V.
6. Virkning på blodtrykk
Ved intravenøs administrering til bedøvete katter bevirker testforbindelsene en jevn, langvarig blodtrykkøkning på 20-30 mm Hg.
7. Andre virkninger
I tillegg til de ovenfor beskrevne virkninger iakttas spasmolytisk, lokalanestetisk, analgetisk, betennelsesmotvirkende og beroligende-sedative virkninger. Noen forbindelser med den generelle formel I oppviser også tremorin-antagonistisk virkning.
Antiinflammatorisk virkning på rotter
I fotsålen i bakfoten hos rotter som veier 150-180 g inje-seres det 0,1 ml 1 prosentig karrageenin. Potens volum bestemmes før og 3 timer etter administreringen av det irriterende middel med et pletysmometer. Dyrene forbehandles med henholdsvis testforbindelsen og bæreren (kontrollen) i 1 time. På grunn av de forskjellige løselighetsegenskaper anvendes "Tween" 80 som hjelpemiddel.
Resultatene er oppsummert i tabell VI.
Antitremorinnvirkning på mus
20 mg/kg tremorin administreres intraperitonealt i mus, og etter 45 minutter registreres den forårsakete karakteriske skjelving. Testforbindelsene administreres oralt 1 time før tilsetningen av tremorin. Resultatene er oppsummert i tabell VII.
Følgende testforbindelser ble anvendt:
Forbindelse A = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino [6,l-a]isokinolinetansulfonat (eksempel 2)
Forbindelse B = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-tria-zino-[6,l-a]isokinolinklorid (eksempel 4)
Forbindelse C = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-tria-zino-[6,l-a]isokinolinbromid (eksempel 1)
Referanseforbindelse D = 1-(4-klorfenyl)-as-triazino-[6,l-a]-iso-kinolinbromid (eksempel 5, DE-off.skrift 3.128.386)
Amitriptylin = N,N-dimetyl-3-(dibenzo[a,d]cykloheptadien-5-y1iden)propylamin
Lidokain = a-dietylamino-2,6-dimetylacetanilid
Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.
Sammenfatningsvis kan det sies at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har utmerkete antidepressive og antiarytmiske virkninger. Virkningene til forbindelsene med den generelle formel I er av størrelsesordener bedre enn virkningene for de fleste aktive forbindelser ifølge ovennevnte DE-off.skrift 3.128.386, både når det gjelder den absolutte dose og den terapeutiske indeks i tetrabenazin-antagonisme-testen på mus og rotter.
I reserpinptosetesten er virkningene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen vesentlig høyere enn for referanseforbindelse D. I tillegg til denne overraskende og uforutsette økning av virkningen avviker dessuten aktivitetsspektret til forbindelsene med den generelle formel I kvalitativt fra spektret til forbindelsene ifølge nevnte DE-off.skrift 3.128.386, noe som bekreftes av de terapeutisk meget gunstige beroligende, analgetiske spasmolytiske, antiinflammatoriske og antitremorinnvirkninger.
Den daglige dose av forbindelsene med den generelle formel I kan variere innenfor vide grenser og avhenger av forskjellige faktorer i det gitte tilfelle, slik som allerede nevnt ovenfor. For informasjonens skyld kan det nevnes at den gjennomsnittlige orale daglige dose for forbindelsene med den generelle formel I er fra 5 til 150 mg, som kan økes opp til 300 mg i alvorlige til-feller. Den daglige parenterale dose kan være fra 5 til 50 mg.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen fremgår av de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino [ 6 , l- a ] isokinolinbromid
En blanding av 2,0 g (0,0054 mol) 1-(4-klorfenyl)-as-triazino [6,l-a]isokinolinbromid, 10 ml acetonitril og 5 ml vann ble omrørt ved romtemperatur. Utgangsmaterialet gikk forbigående i løsning, med senere falt fargeløse krystaller ut. Det ble således oppnådd 1,5 g av den ønskete forbindelse, utbytte 71%, smp.: 270-271°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinetansulfonat
3,55 g (0,0091 mol) 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazinot6,l-a]isokinolinbromid ble omsatt med 2,22 g (0,0022 mol) etansulfonsyre i 50 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr tilstand og resten løst i etylacetat. Ved avkjøling ble det utfelt 3,3 g av den ønskete forbindelse i form av prismatiske krystaller. Utbytte 86%. Smp.: 187-188°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinperklorat
3.5 g (0,008 mol) 1-(4-klorbenzoyl)-2-[ N-(etoksyiminofor-myl)]isokinolinperklorat ble behandlet med ammoniakk i 30 ml etanol, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet. Den krystallinske rest ble løst i etanol som inneholdt 5% vann, og blandingen ble blandet med 5 ml 70 prosentig perklorsyre. Produktet ble ekstra-hert med nitrometan og løsningsmidlet fjernet. Det ble derved oppnådd 1,64 g av den ønskete forbindelse, utbytte 50%, smp.: 239-240°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 4,55 g (0,010 mol) 2-amino-l-(4-klorbenzoyl)-isokinolintosylat, 4,45 g (0,030 mol) etylortoformiat og acetonitril kokes med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet felles ut ved tilsetning av eter. Det oppnås derved 4,4 g 1-(4-klorbenzoyl)-2-[N-(etoksyiminoformyl)]isokinolin-tosylat. Utbytte 86%. Smp.: 183-184°C. 2.6 g (0,05 mol) av ovennevnte forbindelse løses i 30 ml tionylklorid, og løsningen kokes i et kort tidsrom, og overskuddet av tionylklorid avdestilleres. Resten behandles med eter. Det oppnås derved 1,7 g gult 1-(4-klorbenzoyl)-2-[ N-(etoksyimino-formyl)]isokinoklorid, utbytte 90%, smp.: 158-160°C. Etter krystallisasjon fra acetonitril oppnås det 1,4 g svakt gule, nåleformete krystaller, utbytte 74%, smp.: 167-169°C. 3 g (0,006 mol) av forbindelsen ovenfor løses i etanol, og 5 ml 70 prosentig perklorsyre tilsettes. De utfelte krystaller avfiltreres. Det oppnås derved 2,3 g krystallinsk l-(4-klor-benzoyl)-2-[N-(etoksyiminoformyl)]isokinolinperklorat. Utbytte 90%, smp.: 224-225°C (fra en blanding av acetonitril og eter).
Eksempel 4
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinklorid
Til en løsning av 3,1 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-id og 15 ml etanol ved romtemperatur ble det tilsatt 11 ml saltsyre (1 mol/l). Etter en halv time ble forbindelsen utfelt ved tilsetning av vann. Det ble derved oppnådd 3 g av den ønskete forbindelse, utbytte 87%, smp.: 227-228°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 1- fenyl- l- hydroksy- 1, 2- dihydro- as- tria-zino [ 6, l- a Jisokinolinperklorat
En blanding av 10 g (0,024 mol) 2-amino-l-benzoylisokino-lintosylat, 30 ml formamid og 15 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tynnet med vann og tilsatt 10 ml 70 prosentig perklorsyre. Det ble derved oppnådd 4,8 g av den ønskete forbindelse i et utbytte på 55%. Smp.: 245-246°C etter krystallisasjon fra en blanding av acetonitril og vann.
Eksempel 6
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-as- triazino [ 6, l- a ] isokinolinperklorat
En blanding av 5 g (0,013 mol) 2-amino-l-(p-klorbenzoyl)-isokinolinperklorat, 8 ml titantetraklorid og 40 ml formamid ble holdt oppvarmet på 90-100°C i 1 time, hvoretter det ble tilsatt 10 ml vann. Etter at utfelling av krystaller var begynt ble en løs-ning av 5.g natriumperklorat i 10 ml vann tilsatt. Det ble derved oppnådd 3,0 g, 56% utbytte, av den ønskete forbindelse, smp.: 238-239°C, fra en blanding av acetonitril og vann.
Eksempel 7
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- metoksy- l, 2- dihydro- as-triazino [ 6, l- a] isokinolinklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 3,23 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-l-metoksy-as-triazino-[ 6,l-a] isokinolin-5-ium-2-(1H)-id ble anvendt. Utbytte 85%, smp.: 158-160°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 4-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksy- 3, 4- dihydro-as- triazino[ 1, 6- a jkinolinperklorat
En blanding av 5 g (0,011 mol) l-amino-2-(4-klorbenzoyl)-kinolintosylat, 30 ml formamid og 20 ml fosforoksyklorid ble holdt oppvarmet på 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og etter 1 time ble det tilsatt 70 prosentig perklorsyre. Derved ble det oppnådd 3,3 g av den ønskete forbindelse, utbytte 73%, smp.: 293-294°C, fra en blanding av nitrometan og eter.
Eksempel 9
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-pyrido [ 2, 1- f]- as- triazinperklorat
Fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ble fulgt med unntagelse av at 11 g (0,027 mol) l-amino-2-(4-klorbenzoyl)pyridintosylat ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte 79,5%, smp.: 254-255°C, fra acetonitril.
Eksempel 10
Fremstilling av 1- fenyl- 1, 3- dihydroksy- l, 2- dihydropyrido-[ 2 , 1- f]- as- triazinperklorat
2,6 g (0,0087 mol) l-amino-2-benzoylpyridinperklorat ble omsatt med 5,2 g (0,0087 mol) urea i polyfosforsyre ved 160°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og blandingen ble mettet med natriumperklorat. Det ble derved oppnådd 1,8 g av den ønskete forbindelse, utbytte 64%, 263-264°C.
Eksempel 11
Fremstilling av l-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-pyrido [ 2, 1- f]- as- triazinbromid
Fremgangsmåte ifølge eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 1-(4-klorfenyl)-pyrido[2,1-f]as-triazinbromid ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte 87%, smp.: 280-281°C.
Eksempel 12
Fremstilling av l-( 4- klorfenyl)- l- metoksy- l, 2- dihydro- as-triazino [ 6, l- a Jisokinolinperklorat
Til 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-iso-kinolinperklorat ble det tilsatt metanol som inneholdt 0,02 mol natriummetylat. Den ønskete forbindelse ble utfelt ved tilsetning av 8 ml prosentig vandig perklorsyre. Utbytte 83%. Smp.: 158-159°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
    kondenserte as-triazin-derivater med den generelle formel I
    hvor R^ er fenyl som eventuelt er substituert i parastillingen med klor eller fluor eller substituert i 3- og 4-stillingen med
    metoksygruppen, 1*2 er hydrogen, C^_4~alky eller hydroksy, er hydrogen eller C^_4~alkyl, Z er buta-1,3-dienyl eller en gruppe med formelen (a)
    og A er en anion,
    karakterisert veda^) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel II hvor R^, R2, Z og A~ er som angitt ovenfor, med vann, eller a2) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV hvor Z og A er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel V hvor R4 er hydrogen eller C1_4~alkyl i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, hvoretter reaksjonsblandingen behandles med vann, eller b) at en forbindelse med den generelle formel III
    hvor R^, R2, R^ og Z er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII hvor A~ er som angitt ovenfor, eller c) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R- er hydrogen og R2 er hydrogen eller C^_4~alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R^r Z og A er som angitt ovenfor, med en ortoester av den generelle formel VI
    hvor R,, er C^_4~alkyl og Rg er hydrogen, C^_4-alkyl eller
    usubstituert fenyl, hvoretter den dannede formiminoeter med den generelle formel VII
    hvor R^, R^, Rg, Z og A~ er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved omsetning med ammoniakk, eller d) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C^_4~alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer, eller e) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel.
NO843755A 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. NO160141C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833242A HU190504B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843755L NO843755L (no) 1985-03-21
NO160141B true NO160141B (no) 1988-12-05
NO160141C NO160141C (no) 1989-03-15

Family

ID=10963273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843756A NO160997C (no) 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.
NO843755A NO160141C (no) 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843756A NO160997C (no) 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4602018A (no)
JP (1) JPS6089484A (no)
AT (1) AT390791B (no)
BE (1) BE900598A (no)
BG (4) BG44377A3 (no)
CH (1) CH662116A5 (no)
CS (1) CS259522B2 (no)
DD (1) DD228252A5 (no)
DK (1) DK160095C (no)
ES (6) ES8607952A1 (no)
FI (1) FI80451C (no)
FR (1) FR2552085B1 (no)
GB (1) GB2148885B (no)
GR (1) GR80430B (no)
HU (1) HU190504B (no)
IL (1) IL73011A (no)
IT (1) IT1176744B (no)
NL (1) NL8402891A (no)
NO (2) NO160997C (no)
PL (2) PL144187B1 (no)
PT (1) PT79242B (no)
SE (1) SE456584B (no)
SU (4) SU1447283A3 (no)
YU (1) YU45663B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190505B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type
HU199464B (en) * 1986-05-06 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed cis-triazine derivatives
HU203099B (en) * 1987-10-02 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080192A (en) * 1977-04-14 1978-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bicyclic triazines
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801905A1 (es) 1988-03-01
ES8800177A1 (es) 1987-11-01
GB2148885A (en) 1985-06-05
DK160095B (da) 1991-01-28
HU190504B (en) 1986-09-29
ES8800179A1 (es) 1987-11-01
FR2552085B1 (fr) 1987-04-24
YU162284A (en) 1987-10-31
SE456584B (sv) 1988-10-17
ES557301A0 (es) 1987-11-01
FI80451C (fi) 1990-06-11
PL145745B1 (en) 1988-10-31
YU45663B (sh) 1992-07-20
IT1176744B (it) 1987-08-18
ES557298A0 (es) 1988-03-01
IL73011A0 (en) 1984-12-31
SU1414311A3 (ru) 1988-07-30
BG44376A3 (en) 1988-11-15
DK446984D0 (da) 1984-09-19
JPS6089484A (ja) 1985-05-20
ES557299A0 (es) 1988-03-01
AT390791B (de) 1990-06-25
JPH0354951B2 (no) 1991-08-21
PL257819A1 (en) 1987-01-26
ES8607952A1 (es) 1986-06-01
HUT35261A (en) 1985-06-28
PL257818A1 (en) 1987-01-26
BG44377A3 (en) 1988-11-15
ES8800178A1 (es) 1987-11-01
FI843687A0 (fi) 1984-09-20
CH662116A5 (de) 1987-09-15
PT79242A (en) 1984-10-01
CS259522B2 (en) 1988-10-14
DD228252A5 (de) 1985-10-09
ES8801906A1 (es) 1988-03-01
IT8422749A0 (it) 1984-09-20
IL73011A (en) 1990-03-19
ES557302A0 (es) 1987-11-01
SU1568889A3 (ru) 1990-05-30
NO843756L (no) 1985-03-21
FI80451B (fi) 1990-02-28
PL144187B1 (en) 1988-04-30
SE8404722L (sv) 1985-03-21
FI843687L (fi) 1985-03-21
SU1545942A3 (ru) 1990-02-23
BE900598A (fr) 1985-03-18
FR2552085A1 (fr) 1985-03-22
NO160997B (no) 1989-03-13
DK160095C (da) 1991-06-24
US4602018A (en) 1986-07-22
BG44378A3 (en) 1988-11-15
GB8423797D0 (en) 1984-10-24
PT79242B (en) 1986-08-08
GB2148885B (en) 1987-01-07
NO843755L (no) 1985-03-21
DK446984A (da) 1985-03-21
SE8404722D0 (sv) 1984-09-20
ATA298784A (de) 1989-12-15
ES557300A0 (es) 1987-11-01
ES536104A0 (es) 1986-06-01
NO160997C (no) 1989-06-21
NO160141C (no) 1989-03-15
GR80430B (en) 1985-01-23
NL8402891A (nl) 1985-04-16
SU1447283A3 (ru) 1988-12-23
BG43006A3 (en) 1988-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
US4172896A (en) Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US3681330A (en) 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines
US2924603A (en) Aralkylbenzmorphan derivatives
US3962443A (en) Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
NO160141B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US3795681A (en) Aminothiophene-carboxylic acid esters
HU181709B (en) Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
CA1152993A (en) 3h-naphtho [1,2-d]imidazoles, the process for preparing them, their use as antiinflammatory agents and compositions containing them
CA1123433A (en) Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, their production and use as well as pharmaceutical products containing same
HU186515B (en) Process for producing heterocyclic amid-oxime derivatives and their pharmaceutical utilizing
US4297369A (en) Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides
GB1589752A (en) 5,6-dihydro-3-phenyl-imidazo(5,1-a)isoquinolines
US3244725A (en) 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones
US2655507A (en) Pyrazole compounds
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US3538113A (en) N-substituted phthalimidines
US3968142A (en) Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives
US4324786A (en) Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions