NO160141B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160141B NO160141B NO843755A NO843755A NO160141B NO 160141 B NO160141 B NO 160141B NO 843755 A NO843755 A NO 843755A NO 843755 A NO843755 A NO 843755A NO 160141 B NO160141 B NO 160141B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(Cl)=CC=C1[NH+]1N2C=CC=CC2=CN=C1 RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazin-derivater med den generelle formel I
hvor er fenyl som eventuelt er substituert i parastillingen med klor eller fluor eller substituert i 3- og 4-stillingen med metoksygruppen,
1*2 er hydrogen, C^_^-alkyl eller hydroksy,
er hydrogen eller C^_4-alkyl,
Z er buta-l,3-dienyl eller en gruppe med formelen (a)
og A er en anion.
Med termen "alkyl" menes uforgrenete eller forgrenete alkyl-grupper, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og tertbutyl.
Oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel I hvor Z er en gruppe med formelen (b). R, er fortrinnsvis 4-klorfenyl.
Både R2 og R^ er fortrinnsvis hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er følgende derivater: 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazino-[6,l-a] isokinolinetansulfonat,
1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazino-[ 6,2-a] isokinolinklorid.
A kan være enhver terapeutisk akseptabel uorganisk eller organisk anion, f.eks. klorid, bromid, jodid, perklorat, metan-sulfonat eller etansulfonat.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
a^) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^, Rj, Z og A er som angitt ovenfor, med vann, eller a_) at f°r fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV hvor R^, Z og A er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel V
hvor er hydrogen eller C^_4~alkyl i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, hvoretter reaksjonsblandingen behandles med vann, eller
b) at en forbindelse med den generelle formel III
hvor R2, R^ og Z er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor A er som angitt ovenfor, eller
c) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen eller C^_4-alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV,
hvor R^, Z og A er som angitt ovenfor,
med en ortoester av den generelle formel VI
hvor R,, er C1_4~alkyl og Rg er hydrogen, C1_4~alkyl eller usubstituert fenyl, hvoretter den dannete formiminoeter med den generelle formel VII hvor R^, R^, Rg, Z og A er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved omsetning med ammoniakk, eller d) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C^_4-alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer, eller e) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen,
omsettes en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel.
Ifølge metode a^) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med vann. Reaksjonen kan utføres i ethvert egnet vannblandbart organisk løsningsmiddel eller vann aller en blanding av et vannblandbart organisk løsningsmiddel og vann. Som vannblandbart organisk løsningsmiddel kan det f.eks. anvendes alkanoler som metanol og etanol, alifatiske eller cykliske etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, estrer som etylacetat, eller acetonitril. Det foretrekkes å anvende en blanding av vann og acetonnitril som ireaksjonsmedium. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom 5 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ifølge metode a2) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med en forbindelse med den generelle formel V og behandling av reaksjonsblandingen med vann. Reaksjonen mellom forbindelsene IV og V utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. For dette formål anvendes det fortrinnsvis en Lewis-syre, f.eks. titantetraklorid, aluminiumklorid eller bortrifluorid, eller fosforoksyklorid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom 50 og 120°C, fortrinnsvis ved 80-90°C. Som reaksjonsmedium kan det anvendes inerte organiske løsnings-midler, f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform og klorbenzen, aromatiske hydrokarboner som xylen, toluen eller benzen, dialkylamider som dimetylformamid, cykliske etre som tetrahydrofuran eller dioksan, alifatiske etre som dietyleter, eller acetonitril. Overskuddet av flytende syreamid med den generelle formel V, f.eks. formamid, kan også funksjonere som reaksjonsmedium.
Ifølge metode b) omsettes en forbindelse med den generelle formel III med en syre med den generelle formel VIII. Det foretrekkes å anvende en syre med den generelle formel VIII som inneholder den ønskete A -anion. Syren med den generelle formel VIII anvendes i en ekvimolar mengde eller i et lite overskudd. Som reaksjonsmedium anvendes det fortrinnsvis slike inerte organiske løsningsmidler hvori syren med den generelle formel VIII er tilstrekkelig løselig. Det foretrekkes å arbeide i en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Reaksjonen foregår allerede ved omgivelsestemperatur, men svak oppvarming kan også foretas.
Ifølge metode c) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 er hydrogen og R2 er hydrogen eller C1_4~alkyl, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med en ortoester med den generelle formel VI og behandling av den derved dannete formiminoeter med den generelle formel VII med ammoniakk.
Ortoesteren med den generelle formel VI velges avhengig av hva gruppen R2 er i den ønskete forbindelse med den generelle formel I. Dersom det således skal fremstilles forbindelser med den generelle formel I hvor R2 er hydrogen, anvendes det orto-maursyrealkylestrer. Det foretrekkes å anvende en metyl- eller etylester med den generelle formel VI. Reaksjonen mellom forbind-eisene med de generelle formler IV og VI kan utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. et nitril, såsom acetonitril, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. Overskuddet av utgangsmaterialet med den generelle formel VI kan også funksjonere som reaksjonsmedium. Reaksjonen kan utføres under oppvarming, fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Det således oppnådde formiminoeter med den generelle formel VII omsettes med ammoniakk, fortrinnsvis med gassformet ammoniakk. Denne reaksjon kan med fordel utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonen foregår allerede ved omgivelsestemperatur, men man kan generelt arbeide ved 15-35°C. Ammoniakken anvendes fortrinnsvis i en ekvimolar mengde eller i et lite overskudd på noen prosent.
Ifølge metode d) fremstilles forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C-^^-alkyl, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer. Det foretrekkes å anvende et alkalimetallalko-holat, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholat. Som reaksjonsmedium kan det anvendes ethvert inert organisk løsningsmiddel hvori alkalimetallalkoholatet er løselig. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i en alkanol som svarer til det anvendte alkalialko-holat. Dersom det således anvendese natriummetylat kan metanol anvendes som reaksjonsmedium. Alkalimetallalkoholatet kan anvendes i ekvimolar mengde eller i et overskudd på 10-100%. Reaksjonen kan utføres ved 10-100°C.
Ifølge metode e) fremstilles forbindelser med den gene.rs.lle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og en polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk løsnings-middel som medium. For dette formål anvendes det hensiktsmessig løsningsmidler som har høyt kokepunkt, over 100°C.
Forbindelsen med den generelle formel I som derved fremstilles kan skilles i isomerer derav på i og for seg kjent måte, om ønsket.
I en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I kan anionen A utbyttes med en annen A -anion på i og for seg kjent måte om ønsket, således kan en forbindelse med den generelle formel I, hvor A er klorid, omdannes til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor A~ er perklorat ved behandling med perklorsyre. Forbindelser med den generelle formel I, hvor A er bromid, kan fremstilles av forbindelser med den generelle formel I, hvor A er en annen anion, f.eks. en perkloratanion, ved omsetning med tetrabutylammoniumbromid.
En forbindelse med den generelle formel I, hvor A~ er etansulfonat, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel I, hvor A~ er en annen anion, f.eks. bromid, med etansulfonsyre.
Utgangsmaterialene med den generelle formel II, hvor R2 er noe annet enn halogen, er kjent fra DE-off.skrift 3.128.386. Utgangsmaterialene med den generelle formel II, hvor R2 er halogen, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i off. skriftet.
Utgangsmaterialene med den generelle formel III er kjent fra norsk patentsøknad 843756. Disse forbindelser fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med en vandig løsning av en base eller med et C^_4-metallalkoholat.
Utgangsmaterialene med de generelle formler V og VI er kommersielt lettilgjengelige produkter.
Den farmakologiske aktivitet til forbindelsene med den generelle formel I fremgår av de etterfølgende tester.
1. Akutt toksisitet hos mus
Testen utføres med hvite han- og hunmus som tilhører CFLP-rasen og veier 18-22 g. Testforbindelsen administreres oralt, og dyrene observeres i et tidsrom på 7 dager. I gruppene er for hver dose halvparten av dyrene handyr og den andre halvpart hundyr. Dyrene holdes i en plastboks på 39 x 12 x 12 cm på et underlag av strø ved romtemperatur. Musene mottak standard for og springvann etter ønske. Toksisitetsdata bestemmes ved metoden til Litchfield-Wilcoxon.
Testforbindelsen administreres i en yandig løsning. Resultatene er oppsummert i tabell I.
2. Akutt toksisitet hos rotter
Testen som er beskrevet under punkt 1. utføres med unntagelse av at observasjonstidsrommet er 14 dager og at dyrene holdes i bokser som måler 30 x 39 x 12 cm med fem dyr i hver boks.
Resultatene er oppsummert i tabell II. 3. Antagonisme mot tetrabenazinptose hos mus og rotter, administrert oralt.
Dyregrupper hver bestående av 10 mus behandles oralt med testforbindelsen, og 30 minutter deretter administreres 50 mg/kg tetrabenazin intraperitonealt, og dyrene som oppviste ptose, øyelokknedsenkning, telles i hver gruppe etter henholdsvis 30, 60, 90 og 120 minutter.
Resultatene evalueres på følgende måte: På basis av alle de målte data beregnes en gjennomsnittsptose for hver gruppe, og avvikelsen fra gjennomsnittet i kontrollgruppen uttrykkes i prosent inhibering. ED^q verdiene beregnes ut fra de derved oppnådde data.
Resultatene er oppsummert i tabell III.
4. Antagonisme mot reserpinptose hos rotter, administrert oralt
Dyregrupper hver bestående av 10 rotter behandles subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, og deretter administreres testforbindelsen oralt 60 minutter senere. Dyrene som viser ptose telles inn-til virkningen avtar. Evalueringen utføres slik som beskrevet ovenfor i forbindelse med ptosetest 3.
Resultatene er oppsummert i tabell IV.
5. Antiarytmisk virkning på rotter
Testen utføres ifølge den modifiserte metode til Marmo et
al. Testdyrene bedøves med 1,2 g/kg etyluretan intraperitonealt. Akonitin administreres intravenøst i form av en stor pille i en dose på 75 |ig/kg. Forandringene i EKG følges i standard II utløp 50 minutter etter administreringen av akonitin. De iakttatte
forandringer evalueres ved hjelp av en skala med fra 0 til 5 poeng. Testforbindelsen administreres enten intravenøst 2 minutter før tilsetningen av akonitin, eller oralt 1 time før akonitinadministreringen.
Resultatene er oppsummert i tabell V.
6. Virkning på blodtrykk
Ved intravenøs administrering til bedøvete katter bevirker testforbindelsene en jevn, langvarig blodtrykkøkning på 20-30 mm Hg.
7. Andre virkninger
I tillegg til de ovenfor beskrevne virkninger iakttas spasmolytisk, lokalanestetisk, analgetisk, betennelsesmotvirkende og beroligende-sedative virkninger. Noen forbindelser med den generelle formel I oppviser også tremorin-antagonistisk virkning.
Antiinflammatorisk virkning på rotter
I fotsålen i bakfoten hos rotter som veier 150-180 g inje-seres det 0,1 ml 1 prosentig karrageenin. Potens volum bestemmes før og 3 timer etter administreringen av det irriterende middel med et pletysmometer. Dyrene forbehandles med henholdsvis testforbindelsen og bæreren (kontrollen) i 1 time. På grunn av de forskjellige løselighetsegenskaper anvendes "Tween" 80 som hjelpemiddel.
Resultatene er oppsummert i tabell VI.
Antitremorinnvirkning på mus
20 mg/kg tremorin administreres intraperitonealt i mus, og etter 45 minutter registreres den forårsakete karakteriske
skjelving. Testforbindelsene administreres oralt 1 time før tilsetningen av tremorin. Resultatene er oppsummert i tabell VII.
Følgende testforbindelser ble anvendt:
Forbindelse A = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-
triazino [6,l-a]isokinolinetansulfonat (eksempel 2)
Forbindelse B = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-tria-zino-[6,l-a]isokinolinklorid (eksempel 4)
Forbindelse C = 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-tria-zino-[6,l-a]isokinolinbromid (eksempel 1)
Referanseforbindelse D = 1-(4-klorfenyl)-as-triazino-[6,l-a]-iso-kinolinbromid (eksempel 5, DE-off.skrift 3.128.386)
Amitriptylin = N,N-dimetyl-3-(dibenzo[a,d]cykloheptadien-5-y1iden)propylamin
Lidokain = a-dietylamino-2,6-dimetylacetanilid
Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.
Sammenfatningsvis kan det sies at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har utmerkete antidepressive og antiarytmiske virkninger. Virkningene til forbindelsene med den generelle formel I er av størrelsesordener bedre enn virkningene for de fleste aktive forbindelser ifølge ovennevnte DE-off.skrift 3.128.386, både når det gjelder den absolutte dose og den terapeutiske indeks i tetrabenazin-antagonisme-testen på mus og rotter.
I reserpinptosetesten er virkningene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen vesentlig høyere enn for referanseforbindelse D. I tillegg til denne overraskende og uforutsette økning av virkningen avviker dessuten aktivitetsspektret til forbindelsene med den generelle formel I kvalitativt fra spektret til forbindelsene ifølge nevnte DE-off.skrift 3.128.386, noe som bekreftes av de terapeutisk meget gunstige beroligende, analgetiske spasmolytiske, antiinflammatoriske og antitremorinnvirkninger.
Den daglige dose av forbindelsene med den generelle formel I kan variere innenfor vide grenser og avhenger av forskjellige faktorer i det gitte tilfelle, slik som allerede nevnt ovenfor. For informasjonens skyld kan det nevnes at den gjennomsnittlige orale daglige dose for forbindelsene med den generelle formel I er fra 5 til 150 mg, som kan økes opp til 300 mg i alvorlige til-feller. Den daglige parenterale dose kan være fra 5 til 50 mg.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen fremgår av de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino [ 6 , l- a ] isokinolinbromid
En blanding av 2,0 g (0,0054 mol) 1-(4-klorfenyl)-as-triazino [6,l-a]isokinolinbromid, 10 ml acetonitril og 5 ml vann ble omrørt ved romtemperatur. Utgangsmaterialet gikk forbigående i løsning, med senere falt fargeløse krystaller ut. Det ble således oppnådd 1,5 g av den ønskete forbindelse, utbytte 71%, smp.: 270-271°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinetansulfonat
3,55 g (0,0091 mol) 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazinot6,l-a]isokinolinbromid ble omsatt med 2,22 g (0,0022 mol) etansulfonsyre i 50 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr tilstand og resten løst i etylacetat. Ved avkjøling ble det utfelt 3,3 g av den ønskete forbindelse i form av prismatiske krystaller. Utbytte 86%. Smp.: 187-188°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinperklorat
3.5 g (0,008 mol) 1-(4-klorbenzoyl)-2-[ N-(etoksyiminofor-myl)]isokinolinperklorat ble behandlet med ammoniakk i 30 ml etanol, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet. Den krystallinske rest ble løst i etanol som inneholdt 5% vann, og blandingen ble blandet med 5 ml 70 prosentig perklorsyre. Produktet ble ekstra-hert med nitrometan og løsningsmidlet fjernet. Det ble derved oppnådd 1,64 g av den ønskete forbindelse, utbytte 50%, smp.: 239-240°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 4,55 g (0,010 mol) 2-amino-l-(4-klorbenzoyl)-isokinolintosylat, 4,45 g (0,030 mol) etylortoformiat og acetonitril kokes med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet felles ut ved tilsetning av eter. Det oppnås derved 4,4 g 1-(4-klorbenzoyl)-2-[N-(etoksyiminoformyl)]isokinolin-tosylat. Utbytte 86%. Smp.: 183-184°C. 2.6 g (0,05 mol) av ovennevnte forbindelse løses i 30 ml tionylklorid, og løsningen kokes i et kort tidsrom, og overskuddet av tionylklorid avdestilleres. Resten behandles med eter. Det oppnås derved 1,7 g gult 1-(4-klorbenzoyl)-2-[ N-(etoksyimino-formyl)]isokinoklorid, utbytte 90%, smp.: 158-160°C. Etter krystallisasjon fra acetonitril oppnås det 1,4 g svakt gule, nåleformete krystaller, utbytte 74%, smp.: 167-169°C. 3 g (0,006 mol) av forbindelsen ovenfor løses i etanol, og 5 ml 70 prosentig perklorsyre tilsettes. De utfelte krystaller avfiltreres. Det oppnås derved 2,3 g krystallinsk l-(4-klor-benzoyl)-2-[N-(etoksyiminoformyl)]isokinolinperklorat. Utbytte 90%, smp.: 224-225°C (fra en blanding av acetonitril og eter).
Eksempel 4
Fremstilling av 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-l,2-dihydro-as- triazino[ 6, l- a] isokinolinklorid
Til en løsning av 3,1 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-id og 15 ml etanol ved romtemperatur ble det tilsatt 11 ml saltsyre (1 mol/l). Etter en halv time ble forbindelsen utfelt ved tilsetning av vann. Det ble derved oppnådd 3 g av den ønskete forbindelse, utbytte 87%, smp.: 227-228°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 1- fenyl- l- hydroksy- 1, 2- dihydro- as- tria-zino [ 6, l- a Jisokinolinperklorat
En blanding av 10 g (0,024 mol) 2-amino-l-benzoylisokino-lintosylat, 30 ml formamid og 15 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tynnet med vann og tilsatt 10 ml 70 prosentig perklorsyre. Det ble derved oppnådd 4,8 g av den ønskete forbindelse i et utbytte på 55%. Smp.: 245-246°C etter krystallisasjon fra en blanding av acetonitril og vann.
Eksempel 6
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-as- triazino [ 6, l- a ] isokinolinperklorat
En blanding av 5 g (0,013 mol) 2-amino-l-(p-klorbenzoyl)-isokinolinperklorat, 8 ml titantetraklorid og 40 ml formamid ble holdt oppvarmet på 90-100°C i 1 time, hvoretter det ble tilsatt 10 ml vann. Etter at utfelling av krystaller var begynt ble en løs-ning av 5.g natriumperklorat i 10 ml vann tilsatt. Det ble derved oppnådd 3,0 g, 56% utbytte, av den ønskete forbindelse, smp.: 238-239°C, fra en blanding av acetonitril og vann.
Eksempel 7
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- metoksy- l, 2- dihydro- as-triazino [ 6, l- a] isokinolinklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 3,23 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-l-metoksy-as-triazino-[ 6,l-a] isokinolin-5-ium-2-(1H)-id ble anvendt. Utbytte 85%, smp.: 158-160°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 4-( 4- klorfenyl)- 4- hydroksy- 3, 4- dihydro-as- triazino[ 1, 6- a jkinolinperklorat
En blanding av 5 g (0,011 mol) l-amino-2-(4-klorbenzoyl)-kinolintosylat, 30 ml formamid og 20 ml fosforoksyklorid ble holdt oppvarmet på 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og etter 1 time ble det tilsatt 70 prosentig perklorsyre. Derved ble det oppnådd 3,3 g av den ønskete forbindelse, utbytte 73%, smp.: 293-294°C, fra en blanding av nitrometan og eter.
Eksempel 9
Fremstilling av 1-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-pyrido [ 2, 1- f]- as- triazinperklorat
Fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ble fulgt med unntagelse av at 11 g (0,027 mol) l-amino-2-(4-klorbenzoyl)pyridintosylat ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte 79,5%, smp.: 254-255°C, fra acetonitril.
Eksempel 10
Fremstilling av 1- fenyl- 1, 3- dihydroksy- l, 2- dihydropyrido-[ 2 , 1- f]- as- triazinperklorat
2,6 g (0,0087 mol) l-amino-2-benzoylpyridinperklorat ble omsatt med 5,2 g (0,0087 mol) urea i polyfosforsyre ved 160°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og blandingen ble mettet med natriumperklorat. Det ble derved oppnådd 1,8 g av den ønskete forbindelse, utbytte 64%, 263-264°C.
Eksempel 11
Fremstilling av l-( 4- klorfenyl)- 1- hydroksy- l, 2- dihydro-pyrido [ 2, 1- f]- as- triazinbromid
Fremgangsmåte ifølge eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 1-(4-klorfenyl)-pyrido[2,1-f]as-triazinbromid ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte 87%, smp.: 280-281°C.
Eksempel 12
Fremstilling av l-( 4- klorfenyl)- l- metoksy- l, 2- dihydro- as-triazino [ 6, l- a Jisokinolinperklorat
Til 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-klorfenyl)-as-triazino[6,l-a]-iso-kinolinperklorat ble det tilsatt metanol som inneholdt 0,02 mol natriummetylat. Den ønskete forbindelse ble utfelt ved tilsetning av 8 ml prosentig vandig perklorsyre. Utbytte 83%. Smp.: 158-159°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskkondenserte as-triazin-derivater med den generelle formel Ihvor R^ er fenyl som eventuelt er substituert i parastillingen med klor eller fluor eller substituert i 3- og 4-stillingen medmetoksygruppen, 1*2 er hydrogen, C^_4~alky eller hydroksy, er hydrogen eller C^_4~alkyl, Z er buta-1,3-dienyl eller en gruppe med formelen (a)og A er en anion,karakterisert veda^) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel II hvor R^, R2, Z og A~ er som angitt ovenfor, med vann, eller a2) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV hvor Z og A er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel V hvor R4 er hydrogen eller C1_4~alkyl i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, hvoretter reaksjonsblandingen behandles med vann, eller b) at en forbindelse med den generelle formel IIIhvor R^, R2, R^ og Z er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII hvor A~ er som angitt ovenfor, eller c) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R- er hydrogen og R2 er hydrogen eller C^_4~alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R^r Z og A er som angitt ovenfor, med en ortoester av den generelle formel VIhvor R,, er C^_4~alkyl og Rg er hydrogen, C^_4-alkyl ellerusubstituert fenyl, hvoretter den dannede formiminoeter med den generelle formel VIIhvor R^, R^, Rg, Z og A~ er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved omsetning med ammoniakk, eller d) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er C^_4~alkyl, omsettes en forbindelse med den generelle formel II med et metallalkoholat som inneholder 1-4 karbonatomer, eller e) at for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ er hydrogen og R2 er hydrogen, omsettes en forbindelse med den generelle formel IV med urea i nærvær av et organisk løsningsmiddel og polyfosforsyre som dehydratiseringsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843755L NO843755L (no) | 1985-03-21 |
NO160141B true NO160141B (no) | 1988-12-05 |
NO160141C NO160141C (no) | 1989-03-15 |
Family
ID=10963273
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843756A NO160997C (no) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. |
NO843755A NO160141C (no) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843756A NO160997C (no) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4602018A (no) |
JP (1) | JPS6089484A (no) |
AT (1) | AT390791B (no) |
BE (1) | BE900598A (no) |
BG (4) | BG44377A3 (no) |
CH (1) | CH662116A5 (no) |
CS (1) | CS259522B2 (no) |
DD (1) | DD228252A5 (no) |
DK (1) | DK160095C (no) |
ES (6) | ES8607952A1 (no) |
FI (1) | FI80451C (no) |
FR (1) | FR2552085B1 (no) |
GB (1) | GB2148885B (no) |
GR (1) | GR80430B (no) |
HU (1) | HU190504B (no) |
IL (1) | IL73011A (no) |
IT (1) | IT1176744B (no) |
NL (1) | NL8402891A (no) |
NO (2) | NO160997C (no) |
PL (2) | PL144187B1 (no) |
PT (1) | PT79242B (no) |
SE (1) | SE456584B (no) |
SU (4) | SU1447283A3 (no) |
YU (1) | YU45663B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 BG BG075916A patent/BG44377A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075915A patent/BG44376A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG066927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
US4172896A (en) | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same | |
US3681330A (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines | |
US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
NO160141B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater. | |
US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
US3306909A (en) | 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones | |
US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
US3795681A (en) | Aminothiophene-carboxylic acid esters | |
HU181709B (en) | Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
CA1152993A (en) | 3h-naphtho [1,2-d]imidazoles, the process for preparing them, their use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
CA1123433A (en) | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, their production and use as well as pharmaceutical products containing same | |
HU186515B (en) | Process for producing heterocyclic amid-oxime derivatives and their pharmaceutical utilizing | |
US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
GB1589752A (en) | 5,6-dihydro-3-phenyl-imidazo(5,1-a)isoquinolines | |
US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
US2655507A (en) | Pyrazole compounds | |
EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
US3538113A (en) | N-substituted phthalimidines | |
US3968142A (en) | Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives | |
US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions |