PL145745B1 - Process for preparing condensed as-triazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe farmaceutycznie aktywne skondensowane as-triazyny o wzorze ogólnym 1f w którym R. oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, Rp oznacza atom wodoru, R, oznacza atom wodoru i grupe alkilowa o 1 - 4 atomach wegla, Z oznacza grupe buta-1,3-dienylowa lub grupe o wzorze 1a lub 1b, zas A" oznacza anion, farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu. Uzywane w opisie okreslenie grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe o lancuchach prostych lub rozga¬ lezionych np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, III-rz.butylowa i podobne.Okreslenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu* Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 1b. R^ korzystnie oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, zwlaszcza grupe 4-chlorofenylowa* Rg korzystnie oznacza atom wodoru a R, korzystnie oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystnymi przedsta¬ wicielami ariazków o wzorze ogólnym 1 sa nastepujace zwiazki: etanosulfonian 1-/4-chloro- fenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno/§,1-a7 izo-chinoliniowy oraz chlorek 1-/4-chlo« rofenylo/-1-hyóoksy-1,2-dihydro-as-triazyno^,1-a7izocninoliniowy. W powyzszych zwiaz¬ kach A* oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion organiczny lub nieorganiczny np* chlo¬ rek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian 1 podobne* Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R^ i Z maja wyzej podane znaczenie, reakcji z wodno-etanolowym roztworem kwasu o wzorze ogólnym HA, a którym A" ma wyzej podane znacze-2 145 745 nie, 1 ewentualnie w tak otrzymanyn zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A" w inny anion A". V sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie kwas o wzorze HA, który zawiera pozadany anion. Kwas o wzorze HA stosuje sie w ilosci równomolo- wej lub w niewielkim nadmiarze* Jako srodowisko reakcji korzystnie stosuje sie takie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, w których kwas HA Jest dostatecznie rozpuszczalny* Ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie w nizszym alkoholu np. metanolu lub etanolu. Reakcja zacho¬ dzi Juz w temperaturze otoczenia, ale mozna równiez zastosowac niewielkie grzanie. tf zwiazku o wzorze ogólnym 1 anion A" mozna ewentualnie wymienic na inny anion A" znanym sposobem. Tak wiec, zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A~ oznacza chlorek mozna przeksztalcic do odpowiadajacego zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza nadchlo¬ ran przez traktowanie kwasu nadchlorowym. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza bromek mozna sporzadzic ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza inny anion np. anion nadchlorkowy - przez reakcje z bromkiem tetrabutyloamoniowym. Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza etanosulfonian mozna sporzadzic przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A* oznacza inny anion, np. bromek, z kwasem etanosulfonowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa nowe, sporzadza sie Je przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 5 z wodnym roztworem zasady lub z alkoholanem metalu, zawierajacym 1-4 ato¬ mów wegla.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w preparatach farmaceu¬ tycznych. Preparaty farmaceutyczne Jako substancje czynna zawieraja co najmniej Jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub Jego izomer, w mieszaninie z odpowiednim obojetnym stalym lub cieklym nosnikiem farmaceutycznym. Preparaty takie sporzadza sie znanymi sposobami i moga one Jako preparaty w stanie stalym byc w postaci tabletek, pigulek, pigulek powleka¬ nych, drazetek, kapsulek; w stanie pólstalym w postaci masci lub w stanie cieklym w pos¬ taci roztworów, emulsji lub zawiesin. Preparaty mozna podawac droga doustna lub pozajeli¬ towa.Preparaty moga zawierac nosniki np. nosniki stale, wypelniacze, sterylne roztwory wodne lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki do podawania doustnego moga zawierac srodki slodzace i/lub substancje pomocnicze np. skrobie, zwlaszcza skrobie ziem¬ niaczana. Preparaty te moga zawierac równiez srodki spajajace np. poliwinylopirolidon srodki poslizgowe np. stearynian magnezu, sulfonian laurylosodowy lub talk i inne dodatki np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy itd. Zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego moga równiez zawierac aromaty, barwniki, emulgatory lub rozcien¬ czalniki np. wode, etanol, glikol propylenowy lub gliceryne itd.Preparaty farmaceutyczne do podawania pozajelitowego moga zawierac rozpuszczalni¬ ki farmaceutycznie dojxiszczalne np. olej sezamowy, olej arachidowy, wodny roztwór gliko¬ lu propylenowego, dwumetyloformamid itd. lub wade, w przypadku gdy stosuje sie rozpusz¬ czalne w wodzie skladniki aktywne. Wodne roztwory mozna doprowadzic do pozadanej wartosci pH za pomoca roztworu buforowego lub izotonicznego stosujac odpowiednie ciekle rozcien-* czalniki np. chlorek sodu lub glukoze. Roztwory wodne przede wszystkim stosuje sie do podawania dozylnego, domiesniowego lub dootrzewnowego. Sterylne roztwory wodne sporzadza sie sposobami znanymi per os.Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga zmieniac sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników takich jak skutecznosc skladnika aktywnego, sposobu podawa¬ nia, stanu i kondycji chorego itd. Aktywnosc farmakologiczna zwiazków o wzorze ogólnym 1 wykazano w nastepujacych próbach: 1) Ostra toksycznosc u myszy. Test ten prowadzono na samicach i samcach bialych myszy nalezacych do szczepu CF1P, o wadze 18-22 g. Badane zwiazki podawano doustnie i zwierzeta obserwowano przez okres 7 dni. W grupach zwierzat dla kazdej dawki polowe sta¬ nowily samce a polowe samice. Zwierzeta trzymano w pudelkach plastikowych o wymiarach 39x12x12 cm na skrawkach sciólki, w temperaturze pokojowej. Myszy otrzymywaly pozywienie145745 3 standardowe i wode z kranu ad libitum. Toksycznosc ostra oznaczano metoda Litchfield-Wil- coxon'a. Badane zwiazki podawano w roztworze wodnym. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 Toksycznosc na myszach Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek odniesie¬ nia D Amitryptylina Zwiazek z przyk¬ ladu II LD50 mg/kg p.o. | 410 560 590 600 225 500 2) Ostra toksycznosc u szczurów. Przeprowadzono próbe opisana w paragrafie 1) z tym, ze obserwacje prowadzono przez 14 dni a zwierzeta trzymano w pudelkach o wymiarach 30x39x12 cm, po 5 zwierzat w pudelku. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Toksycznosc na szczurach Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C LD50 mg/kg p.o. | 1300 okolo 1100 okolo 1030 3) Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetraberazyna u myszy i szczurów, p.o. Grupom po 10 myszy podano doustnie badany zwiazek a nastepnie po 30 minutach 50 mg/kg tetrabena- zyny podano dootrzewnowo i liczono zwierzeta wykazujace ptoze (opadniecie powieki) w kazdej grupie po 30, 60, 90 i 120 minutach odpowiednio.Wyniki oceniono nastepujaco: Przecietna ptoze obliczono na podstawie wszystkich zmierzonych wyników dla danej grupy a odchylenie od przecietnej z grupy kontrolnej wy¬ razono w % (zahamowanie). Z tak otrzymanych danych obliczono EDf-n.Tablica 3 Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetrabenzyna u myszy i szczurów I Badany zwiazek 1 I Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek z przykladu II r Myszy EI^0 mg/kg 2 i 0,3 0,3 2,9 I Indeks te¬ rapeutycz¬ ny 3 1367 1867 203 1,0 I Szczury I ED50 mg/kg 4 0,3 1.0 5,4 1.4 I Indeks te-I rapeutycz- ny I I 5 4333 1100 191 ciag dalszy tablicy na str. 44 145 745 c.d. tablicy 3 ^ Zwiazek odniesienia D Amitryptylina 2 — 3,2 12,0 - y — 188 19 I 4" 5,6 11,5 r 5 ~i 179 46 4) Antagonizm wobec ptozy wywolanej rezerpina u szczurów p.o. Grupom zwierzat po 10 szczurów w kazdej, podano podskórnie po 2f5 mg/kg rezerpiny a nastepnie po 60 minu¬ tach podano doustnie badany zwiazek. Zwierzeta wykazujace ptoze liczono do czasu, az dzialanie zmniejszylo sie. Ocene przeprowadzono tak Jak opisano w zwiazku z poprzednia próba ptozy (próba 3). Wyniki zsumowano w tablicy 4.Tablica 4 Antagonizm wobeo ptozy wywolanej rezerpina na szczurach Badany zwiazek I Zwiazek A I Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek z przykladu II Zwiazek odniesienia D Amitryptylina I ED5Q mg/kg 14 28 21 12 okolo 60 okolo 140 Szczury Indeks terapeu¬ tyczny 92,8 39,3 49,0 16,7 3,6 5) Dzialanie antyarytmiczne u szczurów. Badanie przeprowadzono wedlug zmodyfiko¬ wanej metody Marno i in. Badane zwierzeta uspiono etylouretanem w dawce 1,2 mg/kg i.p» Uspionym zwierzetom dozylnie podano akonityne pod postacia iniekcji w dawce 75 jug/kg.Zmiany badano za pomoca ECG metoda II 5 minut po padaniu akonityny. Zmiany obserwowano za pomoca skali od 0 do 5 punktów. Badany zwiazek podawano badz dozylnie na 2 minuty przed podaniem akonityny badz doustnie na 1 godzine przed podaniem akonityny. Wyniki zebrano w tablicy 5.Tablica 5 Dzialanie antyarytmiczne u szczurów I Badany zwiazek I Zwiazek A I Zwiazek B I Zwiazek z przykladu II Lidokaina ED^ mg/kg i.v. 0,9 1,6 ponizej 0,5 4,0(23,4*) ! p.o. 40 30 120(3,5*) Indeks terapeutyczny 32,5 27,5 Na podstawie tych I danych nie mozna I obliczyc indeksu I terapeutycznego I nieaktywna I 1 6) Dzialanie na cisnienie krwi. Przy podaniu dozylnym uspionym kotom badane 3 -a zwiazki wywoluja Jednolity, dlugotrwaly wzrost cisnienia krwi o 2,666*10 -r 4,00 • 10^ Bu145 745 5 7) Inne dzialania* Poza wyzej wymienionymi dzialaniami zaobserwowano dzialanie znieczulajace, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspokajajace. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie antagonistyczne wobec tremoryny.Dzialanie przeciwzapalne u szczurów. W podeszwy tylnych lap szczurów o wadze 150- -180 g wstrzykiwano 0,1 ml 1# karageniny. Za pomoca platyzmometru oznaczano objetosci lap przed i 3 godziny po podaniu srodka drazniacego. Zwierzetom podawano 1 godzine wczesniej badany zwiazek i nosnik (próba kontrolna) odpowiednio. Z uwagi na rózna roz¬ puszczalnosc stosowano srodek pomocniczy. Tween 80. Wyniki zsumowano w tablicy 6.Tablica 6 Dzialanie przeciwzapalne u szczurów Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek odniesienia D Fenylobutanon Dzialanie wstrzymujace obrzek ED50 mg/kg 24,5 nie mozna oznaczyc nie wykazuje dzialania okolo 90 Indeks terapeu¬ tyczny 53,1 5,5 Dzialanie antytremor.ynowe u myszy. Myszom podano i.p. po 20 mg/kg tremoryny. W 45 minut po podaniu zaobserwowano wystapienie charakterystycznego drzenia* Badane zwiazki podano doustnie na 1 godzine przed podaniem tremoryny. Wyniki zestawiono w tablicy 7.Tablica 7 Dzialanie antytremorynowe u myszy I Badany zwiazek Zwiazek B Zwiazek odniesienia D Dzialanie antytre- ' morynowe ED50 mg/kg 6 nieaktywny Indeks terapeu-l tyczny 93,3 rf próbach stosowano nastepujace zwiazki; Zwiazek A • etanosulfonian 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno/6,1-a7 izohinoliniowy (Przyklad III).Zwiazek B « chlorek 1-/chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno^,1-a7izochli- noliniowy (Przyklad I).Zwiazek C ¦ bromek 1-/4-chlorolenylo/-1-hydroksy-1t2-dihydro-as-triazynoy6,1-a7izochi- noliniowy.Zwiazek odniesienia D: bromek 1-/4-chlorofenylo/-as-triazyno^o,1-a7izochinollniowy (Przyklad 5 w opisie patentowym RFN nr 3 128 386).Amitryptylina « Nf N-dimetylo-3-^ibenzoZ^,d7cykloheptadieno-5-ylideno7propyloamlna.Lidokaina « 0£-dietyloamino-2,6-dlmetyloacetanllld.Fenylobutazon « 4-butylo-1,2-difenylo-3,5-pirazolidynodion.Reasumujac nalezy stwierdzic* ze nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja wyrózniajace dzialanie przeciwdepresyjne i przeciwarytmiczne. Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 Jest o szereg wielkosci wyzsza od najbardziej aktywnego zwiazku opisanego w opisie patentowym RFN nr 3 128 386, zarówno w odniesieniu do abso¬ lutnej wielkosci dawki jak 1 indeksu terapeutycznego przy próbie antagonizmu wobec te- trabenazyny u myszy 1 szczurów*6 145 745 W próbie ptozy rezerpinowej aktyvmosc nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie 2-6 razy wyzsza od aktywnosci zwiazku odniesienia D. Poza tym nieoczekiwanym i trudnym do przewidzenia silniejszym dzialaniem, spektrum aktywnosci zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku rózni sie jakosciowo od spektrum zwiazków opisanych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 co przejawia sie w szczególnie cennym terapeutycznie dzialaniu uspokajajacym, przeciwbólowym, rozkurczowym, przeciwzapalnym i antytromorynowym • Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1, moga zmieniac sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników danego przypadku, co juz podano powyzej. Dla informacji na¬ lezy podac, ze przecietna dawka dzienna zwiazku o wzorze ogólnym 1 wynosi okolo 5-150 mg, co moze byc zwiekszone az do 300 mg w powyzszych przypadkach. Dzienna dawka przy podawa¬ niu pozajelitowym wynosi okolo 5 - 50 mg. Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku przedstawiono w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie chlorku 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihyd- ro-as-triazyno/6,1 -a/izochinoliniowego Do roztworu 3,1 g (0,01 mola) 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazy- no/o\1-a/izochinolin-5-io-2-/lH/idku i 15 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodano 11 ml (1 molowy) kwasu solnego. Po 0,5 godzinie produkt wytracil sie po dodaniu wody. W ten sposób otrzymano 3 g pozadanego zwiazku. Wydajnosc 87%, temperatura topnienia 227-228°C.Przyklad II. Wytwarzanie chlorku 1-/4-chlorofenylo/-1-metoksy-1,2-dihyd- ro-as-triazyno/6,1-a/izochinoliniowego Postepowano tak jak w przykladzie I, ale uzyto 3,23 g (0,01 mola) 1-/4-chlorofeny- lo/-1-metoksy-as-triazyno/6,1-a7izochinolin-5-io-2-/lH/idku. Wydajnosc 85%, temperatura topnienia 158-160°C.Przyklad III. Wytwarzanie etanosulfonianu 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy- 1,2-dihydro-as-triazyno/6,1-a/izochinoliniowego 3,95 g (0,0091 mola) bromku 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno/ /6,1-a/izochinoliniowego poddano reakcji z 2,22 g (0,0022 mola) kwasu etanosulfonowego w 50 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha a pozostalosc rozpuszczo¬ no w octanie etylu. W trakcie chlodzenia wytracilo sie 3,3 g pozadanego zwiazku w posta¬ ci pryzmatycznych krysztalów. Wydajnosc 86%, temperatura topnienia 187 - 188°C.Przyklad IV. Wytwarzanie nadchloranu 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2- -dihydropirydyno/2,1-f/as-triazyniowego 2,6 g (0,01 mola) 1-/4-chlorofenylo/-1-hydroksypirydo/2,1-f/as-triazyn-5-ium-/lH/- -idku traktuje sie w temperaturze pokojowej 11 ml (1 mol/litr) kwasu solnego w 15 ml etanolu. Po krótkim mieszaniu rozciencza sie woda, potem dodaje sie 6 ml 70% kwasu nad¬ chlorowego. Otrzymuje sie 2,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 254-255°C.Wydajnosc: 59%.Przyklad V. Wytwarzanie nadchloranu 1-fenylo-1-hydroksy-1,2-dihydro-as- triazyno^6, 1 -a/izochinoliniowego 2,74 g (0,01 mola) 1-fenylo-1-hydroksy-as-triazyno/6,1-a/izochinolin-5-ium-2-/ 1H/-idku traktuje sie w temperaturze pokojowej 11 ml (1 mol/litr) kwasu solnego w 15 al etanolu. Mieszanine reakcyjna po pólgodzinnym mieszaniu rozciencza sie woda, a potem dodaje sie 6 ml 70% kwasu nadchlorowego. Otrzymuje sie 2,6 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 245 - 246°C. Wydajnosc: 70%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny i jej izomerów, o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, 1*2 ozna¬ cza atom wodoru, R, oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Z ozna-145 745 7 cza grupe buta-113-dienylowa lub grupe o wzorze 1a lub 1b, zas A~ oznacza anion farma¬ ceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etano- sulfonian 1-/4-chlorofenylo/-1-hydr^ksy-1t2-dihydro-as-triazyno-/6r1-a7izochinoliniowe- go i chlorku 1-/4-chlorofenylo/-1-hydrok8y-1f2-dihydro-as-triazyno/6,1-a/izochinolinio- wego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym JL, fU, R* i Z naja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodno-etanolowym roztworem kwasu o wzorze ogólnym HA, w którym A" ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A" na inny anion A*. 20 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymf ±e reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, a którym jest rozpuszczalny kwas o wzorze HA# r, 0R3H WZÓR 1 WZÓR la WZÓR 1b WZÓR 2145 745 R U N R- r A 0 Z^y® WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny i jej izomerów, o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, 1*2 ozna¬ cza atom wodoru, R, oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Z ozna-145 745 7 cza grupe buta-113-dienylowa lub grupe o wzorze 1a lub 1b, zas A~ oznacza anion farma¬ ceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etano- sulfonian 1-/4-chlorofenylo/-1-hydr^ksy-1t2-dihydro-as-triazyno-/6r1-a7izochinoliniowe- go i chlorku 1-/4-chlorofenylo/-1-hydrok8y-1f2-dihydro-as-triazyno/6,1-a/izochinolinio- wego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym JL, fU, R* i Z naja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodno-etanolowym roztworem kwasu o wzorze ogólnym HA, w którym A" ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A" na inny anion A*. 20 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymf ±e reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, a którym jest rozpuszczalny kwas o wzorze HA# r, 0R3H WZÓR 1 WZÓR la WZÓR 1b WZÓR 2145 745 R U N R- r A 0 Z^y® WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl