PL144187B1 - Process for preparing condensed as-triazine - Google Patents

Process for preparing condensed as-triazine Download PDF

Info

Publication number
PL144187B1
PL144187B1 PL1984257819A PL25781984A PL144187B1 PL 144187 B1 PL144187 B1 PL 144187B1 PL 1984257819 A PL1984257819 A PL 1984257819A PL 25781984 A PL25781984 A PL 25781984A PL 144187 B1 PL144187 B1 PL 144187B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compound
pattern
chlorophenyl
anion
Prior art date
Application number
PL1984257819A
Other languages
English (en)
Other versions
PL257819A1 (en
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL257819A1 publication Critical patent/PL257819A1/xx
Publication of PL144187B1 publication Critical patent/PL144187B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny farmaceuty¬ cznie aktywnej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe skondensowane as-triazyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-1,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A" oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu.Uzywane w opisie okreslenie grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, Ill-rz. butylowa i podobne.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe Ib. R1 korzystnie oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, zwlaszcza grupe 4-chlorofenylowa, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza atom wodoru.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa nastepujace zwiazki: etanosulfonian 1—/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izochino- liniowy oraz chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izochinoli- niowy.W powyzszych zwiazkach A~ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion organiczny lub nieorganiczny np. chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian i podobne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym ReC/ORs/a, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R5, Re, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, zamyka sie pierscien przez reakcje z amoniakiem, i ewentualnie w tak otrzyma¬ nym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ w inny anion A".2 144 187 Orto-ester o wzorze ogólnym R6C/OR5/3 dobiera sie w zaleznosci od znaczenia symbolu R2 w pozadanym zwiazku o wzorze ogólnym 1. Takwiec, gdy pragnie sie otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru stosuje sie estry alkilowe kwasu mrówkowego.Korzystnie jest stosowac ester etylowy lub metylowy o wzorze R6C/OR5/3. Reakcje zwiazku o wzorze 2 z wymienionym estrem mozna prowadzic w rozpuszczalnikuobojetnym np. nitrylu takim jak acetonitryl lub w weglowodorze aromatycznym np. benzenie lub toluenie. Nadmiar wyjscio¬ wego estru o wzorze ReC/ORsArówniez moze pelnic role srodowiska reakcji. Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia. Tak otrzymany formyloiminoeter o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z amoniakiem, korzystnie z gazowym amoniakiem. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza Ay nizszym alkanolu np. etanolu. Reakcja zachodzi juz w temperaturze otoczenia. Na ** ogól stosuje sie temperature 15-35°C. Amoniak mozna korzystnie stosowac w ilosci równomolo- wej lyb y niewielkim nadmiarze kilku %.V^zwiazjesi o wzorze ogólnym 1 anion A" mozna ewentualnie wymienic na inny anion A* znanym Sppsbbem. tak wiec, zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza chlorek mozna przeksztalcic do odpowiadajacego zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A~ oznacza nadchloran przez traktowanie kwasem nadchlorowym. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza bromek mozna sporzadzic ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza innyanion np. anion nadchlorkowy — przez reakcje z bromkiem tetrabutyloamoniowym.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza etanosulfonian mozna sporzadzac przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza innym anion, np. bromek, z kwasem etanosulfonowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 opisane sa w opisie patentowym RFN nr 3128 386.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ReC/ORs/3 sa latwo dostepne w handlu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w preparatach farmaceuty¬ cznych. Preparaty farmaceutyczne jako substancje czynne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego izomer, w mieszaninie z odpowiednim obojetnym stalym lub cieklym nosnikiem farmaceutycznym. Preparaty takie sporzadza sie znanymi sposobami i moga one jako preparaty w stanie stalym byc w postaci tabletek, pigulek, pigulek powlekanych, drazetek, kapsu¬ lek, w stanie pólstalym w postaci masci lub w stanie cieklym w postaci roztworów, emulsji lub zawiesin. Preparaty mozna podawac droga doustna lub pozajelitowa.Preparaty moga zawierac nosniki np. nosniki stale, wypelniacze, sterylne roztwory wodne lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletkido podawania doustnego moga zawierac srodki slodzace i/lub substancje pomocnicze np. skrobie, zwlaszcza skrobie ziemniaczana. Preparaty te moga zawierac równiez srodki spajajace np. poliwinylopirolidon, srodki poslizgowe np. stearynian magnezu, sulfonian laurylosodowy lub talk i inne dodatki np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy itd. Zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego moga równiez zawierac aromaty, barwniki, emulgatory lub rozcienczalniki np. wode, etanol, glikol propylenowy lub gliceryne itd.Preparaty farmaceutyczne do podawania pozajelitowego moga zawierac rozpuszczalniki far¬ maceutycznie dopuszczalne np. olej sezamowy, olej arachidowy, wodny roztwór glikolu propyle- nowego, dwumetyloformamid itd., lub wode, w przypadku gdystosuje sie rozpuszczalne w wodzie skladniki aktywne. Wodne roztwory mozna doprowadzic do pozadanej wartosci pH za pomoca roztworu buforowego lub izotonicznego stosujac odpowiednio ciekle rozcienczalniki np. chlorek sodu lub glukoze. Roztwory wodne przede wszystkim stosuje sie do podawania dozylnego, domiesniowego lub dootrzewnowego. Sterylne roztwory wodne sporzadza sie sposobami znanymi per se. Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga zmieniac sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników takich jak skutecznosc skladnika aktywnego, sposobu podawania, stanu i kondycji chorego itd.Aktywnosc farmakologiczna zwiazków o wzorze ogólnym wykazano w nastepujacych próbach. 1) Ostra toksycznosc u myszy, Testten prowadzono na samicach i samcach bialych myszy nalezacych do szczepu CFIP, o wadze 18-22g. Badane zwiazki podawano doustnie i zwierzeta obserwowano przez okolo 7 dni. W grupach zwierzat dla kazdej dawki polowe stanowily samce a144 187 3 polowe samice. Zwierzeta trzymano w pudelkach plastykowych o wymiarach 39 X12 X12 cm na skrawkach sciólki, w temperaturze pokojowej. Myszy otrzymywaly pozywienie standartowe i wode z kranu ad libitum. Toksycznoscostra oznaczono metoda Litchfield-Wilcoxon'a. Badane zwiazki podawano w roztworze wodnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.Tabela 1 Toksycznosc na myszach Badany zwiazek LD50 mg/kg p. o.ZwiazekA 410 ZwiazekB 560 ZwiazekC 590 Zwiazek odniesieniaD 600 Amitryptylina 225 2) Ostra toksycznosc u szczurów. Przeprowadzono próbe opisana w paragrafie 1), z tym, ze obserwacje prowadzono przez 14 dni azwierzeta trzymano w pudelkach o wymiarach 30 X 39 X12 cm, po 5 zwierzat w pudelku. Wyniki zestawiono w tabeli 2.Tabela II Toksycznosc na szczurach Badany zwiazek LD50 mg/kg p. o.ZwiazekA 1300 ZwiazekB okolo 1100 ZwiazekC okolo 1030 3) Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetrabenazyna u myszy i szczurów, p. o. Grupom po 10 myszy podano doustnie badany zwiazek a nastepnie po 30 minutach 50 mg/kg tetrabenazyny podano dootrzewnowo i liczono zwierzeta wykazujace ptoze (opadniecie powieki) w kazdej grupie po 30, 60, 90 i 120 minutach odpowiednio.Wyniki oceniano nastepujaco, przecietna ptoze obliczono na podstawie wszystkich zmierzo¬ nych wyników dla danej grupy a odchylenie od przecietnej z grupy kontrolnej wyrazono w % (zahamowanie). Z otrzymanych danych obliczono ED50. Wyniki zsumowano w tabeli 3.Tabela III Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetrabenazyna u myszy i szczurów Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek odniesienia D Amitryptylina ED50 0,3 0,3 2,9 3,2 12,0 Myszy Indeks terapeutyczny 1367 1067 203 188 19 Szczury ED50 mg/kg 0,3 1,0 5,4 5,6 11,5 Indeks terapeutyczny 4333 1100 191 179 46 4) Antagonizm wobec ptozy wywolanej rezerpina u szczurów p. o. Grupom zwierzat po 10 szczurów w kazdej, podano podskórniepo 2,5 mg/kgrezerpiny a nastepnie po 60 minutach podano doustnie badany zwiazek. Zwierzeta wykazujace ptoze liczono do czasu, az dzialanie zmniejszylo sie. Ocene przeprowadzono takjak opisano w zwiazku z poprzedniapróbaptozy (próba 3). Wyniki zsumowano w tabeli4.Ta 144 197 tbela 4 Antagonizm wobec ptozy wywolanej rezerpina na Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek odniesienia D Amitryptylina szczurach Szczury ED50 mg/kg 14 28 21 okolo 60 okolo 140 Indeks terapeutyczny 92,8 39,3 49,0 16,7 3,6 5) Dzialanie antyarytmiczne u szczurów. Badanie przeprowadzono wedlug zmodyfikowanej metody Marmo i in. Badane zwierzeta uspiono etylouretanem w dawce 1,2 kg/kg i. p. Uspionym zwierzetom dozylnie podano akonityne pod postacia iniekcji wstrzyknietej w calkowitej dawce 75 //g/kg. Zmiany badano za pomoca ECG metoda II 5 minut po podaniu akonityny. Zmiany obserwowano za pomoca skali od 0 do 5 punktów. Badany zwiazek podawano badz dozylnie na 2 minutyprzedpodaniem akonityny badz doustnie na 1 godzine przed podaniem akonityny.Wyniki zebrano w tabeli 5.TabelaS Dzialanie antyarytmiczne u szczurów Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Lidokaina ED50 mg/kg i. v. p. 0. 0,9 40 1,6 30 4,0(23,4%) 120(3,5%) Indeks terapeutyczny 32,5 27,5 Na podstawie tych danych nie mozna obli¬ czyc indeksu terapeu¬ tycznego nieaktywna 6) Dzialanie na cisnienie krwi. Przy podaniu dozylnym uspionym kotom badane zwiazki wywoluja jednolity, dlugotrwaly wzrost cisnienia krwi 2,66*103-^3,99*10 Pa 7) Inne dzialania. Poza wyzej wymienionymi dzialaniami zaobserwowano dzialanie znieczu¬ lajace, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspakajajace. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie antagonistyczne wobec tremoryny.Dzialanie przeciwzapalne u szczurów. W podeszwy tylnych lap szczurów o wadze 150-180 g wstrzykiwano 0,1 ml 1% karageniny.Za pomoca pletyzmometni oznaczano objetosci lap przed i 3 godziny po podaniu srodka drazniacego. Zwierzetom podawano 1 godzine wczesniej badany zwiazek i nosnik (próba kontrolna) odpowiednio. Z uwagi na rózna rozpuszczalnosc stosowano srodek pomocniczy Tween 80. Wyniki zsumowano w tabeli 6.Tabelaó Dzialanie przeciwzapalne u szczurów Dzialanie Badany zwiazek wstrzymujace obrzek Indeks ED50 mg/kg terapeutyczny ZwiazekA 2^5 5^1 Zwiazek odniesienia D nie mozna oznaczyc nie wykazujedzialania — Fenylobutanon 4 okolo90 5,3144 187 5 Dzialanie antytreorynowe u myszy. Myszom podawano i. p. po 20 mg/kg tremoryny. W 45 minut po podaniu zaobserwowano wystapienie charakterystycznego drzenia. Badane zwiazki podano doustnie na 1 godzine przed podaniem tremoryny. Wyniki zestawiono w tabeli 7.Ta b el a 7 Dzialanie antytremorynowe u myszy Dzialanie antytremorynowe Indeks Badany zwiazek ED50 mg/kg terapeutyczny ZwiazekB 6 93,3 Zwiazek odniesieniaD nieaktywny — W próbach stosowano nastepujace zwiazki: Zwiazek A = etanosulfonianl-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izo- chinoliniowy (Przyklad II) Zwiazek B = chlorek 1-/chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a]izochi- noliniowy (Przyklad II) Zwiazek C = bromek l-/4-chlorofenylo/-1 -hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a] izochi- noliniowy (Przyklad I) Zwiazek odniesienia D: bromek l-/4-chlorofenylo/-as-triazyno [6,1-a] izochinoliniowy (Przyklad 5 w opisie patentowym RFN nr 3 128 386) Amitryptylina = N,N-dimetylo-3-(dibenzo-[a, d] cykloheptadieno-5-ylideno) propyloamina, Lidokaina = a-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid, Fenylobutazon= 4-butylo-1,2-difenylo-3,5-pirolidynodion.Reasumujac nalezy stwierdzic, ze nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wyrózniajace dzialanie przeciwdepresyjne i przeciwarytmiczne. Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 jest o szereg wielkosci wyzsza od najbardziej aktywnego zwiazku opisanego w opisie patentowym RFN nr 3 128 386, zarówno w odniesieniu do absolutnej wielkosci dawki jak i indeksu terapeutycznego przy próbie antagonizmu wobec tetrabenazyny u myszy i szczurów.W próbie ptozy rezerpinowej aktywnosc nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie 2-6 razy wyzsza od aktywnosci zwiazku odniesienia D. Poza tym nieoczeki¬ wanym i trudnym do przewidzenia silniejszym dzialaniem, spektrum aktywnosci zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku rózni sie jakosciowo od spektrum zwiazków opisanych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 co przejawia sie w szczególnie cennym terapeutycznie dziala¬ niu uspakajajacym, przeciwbólowym, rozkurczowym, przeciwzapalnym i antytremorynowym.Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1, moga zmienic sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników danego przypadku, co juz podano powyzej. Dla informacji nalezy podac, ze przecietna dawka dzienna zwiazków o wzorze ogólnym 1 wynosi okolo 5-150 mg, co moze byc zwiekszone az do 300 mg w powyzszych przypadkach. Dzienna dawka przy podawaniu pozajelito¬ wym wynosi okolo 5-50 mg.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku zostana przedstawione w nastepujacych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie etanosulfonianu l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro- as-triazyno[6,1-a]izochinoliniowego 3,95g (0,0091 mola) bromku l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a] izochinoliniowego (tt 270-271°C) poddano reakcji z 2,22 g (0,0022 mola) kwasu etanosulfonowego w 50 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha a pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. W trakcie chlodzenia wytracilo sie 3,3 g pozadanego zwiazku w postaci pryzmaty¬ cznych krysztalów, wydajnosc 86%, temperatura topnienia 187-188°C.Przyklad II. Wytwarzanie nadchloranu l-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as- triazyno[6, l-a]izochinoliniowego6 144 187 3.5 g (0,008 mola) nadchloranu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyiminoformylo/] izochino- liniowego zadano amoniakiem w 30 ml etanolu, po czym usunieto rozpuszczalnik. Krystaliczna pozostalosc rozpuszczono w etanolu zawierajacym 5% wody i roztwór zmieszano w 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt wyekstrahowano nitrometanem i rozpuszczalnik usunieto. W ten sposób otrzymano 1,64 g pozadanego zwiazku. Wydajnosc 50%, temperatura topnienia 239-240°C.Material wyjsciowy sporzadzono nastepujaco. Mieszanine 4,55g (0,010 mola) tosylanu 2- amino-l-/4-chlorobenzoilo/izochinoliniowego, 4,45 g (0,030 mola) etylo-orto-mrówczanu i ace- tonitrylu ogrzewano do wrzenia przez godzine. Mieszanine reakcyjna ochlodzono a produkt wytracono dodaniem eteru. W ten sposób otrzymano 4,4 g tosylanu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N- /etoksyiminoformylo/] izochinoliniowego. Wydajnosc 86%. Temperaturatopnienia: 183-184°C. 2.6 g (0,05 mola) powyzszego produktu rozpuszczono w 30 ml chlorku tionylu, roztwór ogrzano do wrzenia wprzeciagu krótkiego czasu i nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozosta¬ losc zadano eterem, tak otrzymano 1,7 g zóltego chlorku l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyimino- formylojizochinoliniowego. Wydajnosc 90%, temperatura topnienia 158-160°C. Po rekrystalizacji z acetoriitrylem otrzymano 1,4 g blado zóltego produktu krystalicznego w ksztalcie igiel. Wydaj¬ nosc 74%, temperatura topnienia 167-169°C. 3g (0,006 mola) powyzszego produktu rozpuszczono w etanolu i dodano 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Wytracone krysztaly odsaczono. W ten sposób otrzymano 2,3 g krystalicznego nadchloranu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyiminoformylo/] izochinoliniowego. Wydajnosc 90%, temperaturatopnienia 224-225°C (z mieszaniny acetonitrylu i eteru). Analogiczniejak wyzej otrzymano chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochinoli- niowy o tt 227-228°C.Przyklad III.Wyzwarzanienadchloranu-1-fenylo- 1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno[6,1- a] izochinoliniowego 4.04 g (0,01 mola) nadchloranu l-benzoilo-2-[N-/etoksyiminoformylo [/-izochinoliniowego (otrzymanego w 35 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu zawierajacym 5% wody i miesza sie z 7 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt ekstrahuje sie nitrometanem, nastepnie oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 1,9 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 245-246°C. Wydajnosc: 50%.Przyklad IV. Wytwarzanie etanosulfonianu l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro- as-triazyno [6,1-a] izochinoliniowego 3,84 g (0,008 mola) tolueno-4-sulfonianu l-/4-chloro-benzoilo/-2-[N-/metoksyiminoformylo [/izochinoliniowego (otrzymanego analogicznie jak w przykladzie II) w 30 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem. Po usunieciu rozpuszczalnika rozpuszcza sie krystaliczna mieszanine w 50 ml acetonitrylu i dodaje 2,22 g (0,022 mola) kwasu etanosulfonowego, po czym zateza sie mieszanine reakcyjna. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i chlodzi. Otrzymuje sie 2,4 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 187-188°C. Wydajnosc: 57%.PrzykladV.Wytwarzanie nadchloranu 4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksy-3,4-dihydropirydo [2, la]as-triazyniowego 4.05 g (0,01 mola) tolueno-4-sulfonianu l-[N-/etoksy-iminoformylo[/-2-/4-chlorobenzoilo/- pirydyniowego (otrzymanego analogicznie jak w przykladzie II) w 40 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem i nastepnie usuwa rozpuszczalnik. Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu zawierajacym 5% wody i miesza z 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt ekstrahuje sie nitrometanem i nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,1 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 254-256°C (z acetonitrylu). Wydajnosc: 65%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny, i jej izomerów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznaczagrupe fenylowa ewentualniepodstawiona atomemchlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-l,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A- oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etanosulfonian l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno-[6,l-144 187 7 a]izochinoliniowy i chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochi- noliniowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym R6C/OR5/3, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rs9 R6, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie zamkniecie pierscienia poprzez reakcje z amoniakiem i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ na inny anion A". 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje formyloiminoeteru o wzorze 3 z amoniakiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. p 0R3 H o T Y V © A e WZOR 1 WZÓR la WZOR Ib144187 R1 O NH7 N" C a0 j © A WZÓR 2 R1 -J3 CRg- OR5 ZJ © A WZÓR 3 Pracownia PoHgraficzna VP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny, i jej izomerów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznaczagrupe fenylowa ewentualniepodstawiona atomemchlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-l,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A- oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etanosulfonian l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno-[6,l-144 187 7 a]izochinoliniowy i chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochi- noliniowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym R6C/OR5/3, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rs9 R6, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie zamkniecie pierscienia poprzez reakcje z amoniakiem i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ na inny anion A".
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje formyloiminoeteru o wzorze 3 z amoniakiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. p 0R3 H o T Y V © A e WZOR 1 WZÓR la WZOR Ib144187 R1 O NH7 N" C a0 j © A WZÓR 2 R1 -J3 CRg- OR5 ZJ © A WZÓR 3 Pracownia PoHgraficzna VP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL
PL1984257819A 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine PL144187B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833242A HU190504B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL257819A1 PL257819A1 (en) 1987-01-26
PL144187B1 true PL144187B1 (en) 1988-04-30

Family

ID=10963273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984257819A PL144187B1 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine
PL1984257818A PL145745B1 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984257818A PL145745B1 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4602018A (pl)
JP (1) JPS6089484A (pl)
AT (1) AT390791B (pl)
BE (1) BE900598A (pl)
BG (4) BG44377A3 (pl)
CH (1) CH662116A5 (pl)
CS (1) CS259522B2 (pl)
DD (1) DD228252A5 (pl)
DK (1) DK160095C (pl)
ES (6) ES8607952A1 (pl)
FI (1) FI80451C (pl)
FR (1) FR2552085B1 (pl)
GB (1) GB2148885B (pl)
GR (1) GR80430B (pl)
HU (1) HU190504B (pl)
IL (1) IL73011A (pl)
IT (1) IT1176744B (pl)
NL (1) NL8402891A (pl)
NO (2) NO160997C (pl)
PL (2) PL144187B1 (pl)
PT (1) PT79242B (pl)
SE (1) SE456584B (pl)
SU (4) SU1447283A3 (pl)
YU (1) YU45663B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190505B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type
HU199464B (en) * 1986-05-06 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed cis-triazine derivatives
HU203099B (en) * 1987-10-02 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080192A (en) * 1977-04-14 1978-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bicyclic triazines
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801905A1 (es) 1988-03-01
ES8800177A1 (es) 1987-11-01
GB2148885A (en) 1985-06-05
DK160095B (da) 1991-01-28
HU190504B (en) 1986-09-29
ES8800179A1 (es) 1987-11-01
FR2552085B1 (fr) 1987-04-24
YU162284A (en) 1987-10-31
SE456584B (sv) 1988-10-17
ES557301A0 (es) 1987-11-01
FI80451C (fi) 1990-06-11
PL145745B1 (en) 1988-10-31
YU45663B (sh) 1992-07-20
IT1176744B (it) 1987-08-18
ES557298A0 (es) 1988-03-01
IL73011A0 (en) 1984-12-31
SU1414311A3 (ru) 1988-07-30
BG44376A3 (en) 1988-11-15
DK446984D0 (da) 1984-09-19
JPS6089484A (ja) 1985-05-20
ES557299A0 (es) 1988-03-01
AT390791B (de) 1990-06-25
JPH0354951B2 (pl) 1991-08-21
PL257819A1 (en) 1987-01-26
ES8607952A1 (es) 1986-06-01
HUT35261A (en) 1985-06-28
NO160141B (no) 1988-12-05
PL257818A1 (en) 1987-01-26
BG44377A3 (en) 1988-11-15
ES8800178A1 (es) 1987-11-01
FI843687A0 (fi) 1984-09-20
CH662116A5 (de) 1987-09-15
PT79242A (en) 1984-10-01
CS259522B2 (en) 1988-10-14
DD228252A5 (de) 1985-10-09
ES8801906A1 (es) 1988-03-01
IT8422749A0 (it) 1984-09-20
IL73011A (en) 1990-03-19
ES557302A0 (es) 1987-11-01
SU1568889A3 (ru) 1990-05-30
NO843756L (no) 1985-03-21
FI80451B (fi) 1990-02-28
SE8404722L (sv) 1985-03-21
FI843687L (fi) 1985-03-21
SU1545942A3 (ru) 1990-02-23
BE900598A (fr) 1985-03-18
FR2552085A1 (fr) 1985-03-22
NO160997B (no) 1989-03-13
DK160095C (da) 1991-06-24
US4602018A (en) 1986-07-22
BG44378A3 (en) 1988-11-15
GB8423797D0 (en) 1984-10-24
PT79242B (en) 1986-08-08
GB2148885B (en) 1987-01-07
NO843755L (no) 1985-03-21
DK446984A (da) 1985-03-21
SE8404722D0 (sv) 1984-09-20
ATA298784A (de) 1989-12-15
ES557300A0 (es) 1987-11-01
ES536104A0 (es) 1986-06-01
NO160997C (no) 1989-06-21
NO160141C (no) 1989-03-15
GR80430B (en) 1985-01-23
NL8402891A (nl) 1985-04-16
SU1447283A3 (ru) 1988-12-23
BG43006A3 (en) 1988-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US4959373A (en) Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents
PL115869B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane
US4598080A (en) Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver
PL144187B1 (en) Process for preparing condensed as-triazine
GB2219798A (en) 2-arycalicyl-pyridine derivatives
US3931230A (en) 3-Substituted isotryptamine derivatives and process for their production
Deák et al. A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US4758577A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders
US4086361A (en) Aminoethyl oximes having anti-depressive activity
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
US4337252A (en) 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use
US5331007A (en) Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
FI78682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
US4085102A (en) 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines
US5539120A (en) Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties
US3420847A (en) Pyrrolyl-lower-alkyl-amidoximes
US3957788A (en) 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof
IE50228B1 (en) Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them
US4028364A (en) 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
FI80452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav.
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents