PL144187B1 - Process for preparing condensed as-triazine - Google Patents
Process for preparing condensed as-triazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL144187B1 PL144187B1 PL1984257819A PL25781984A PL144187B1 PL 144187 B1 PL144187 B1 PL 144187B1 PL 1984257819 A PL1984257819 A PL 1984257819A PL 25781984 A PL25781984 A PL 25781984A PL 144187 B1 PL144187 B1 PL 144187B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- pattern
- chlorophenyl
- anion
- Prior art date
Links
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 buta-1,3-dienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003594 anti-tremorine Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001041510 Oxytelinae group Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DZUNAKBWXZWPFD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DZUNAKBWXZWPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWMABOZIIQHIG-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1,5-diphenylpyrrolidine-2,4-dione Chemical group C(CCC)C1C(C(N(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O GOWMABOZIIQHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny farmaceuty¬ cznie aktywnej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe skondensowane as-triazyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-1,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A" oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu.Uzywane w opisie okreslenie grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, Ill-rz. butylowa i podobne.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe Ib. R1 korzystnie oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, zwlaszcza grupe 4-chlorofenylowa, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza atom wodoru.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa nastepujace zwiazki: etanosulfonian 1—/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izochino- liniowy oraz chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izochinoli- niowy.W powyzszych zwiazkach A~ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion organiczny lub nieorganiczny np. chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian i podobne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym ReC/ORs/a, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R5, Re, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, zamyka sie pierscien przez reakcje z amoniakiem, i ewentualnie w tak otrzyma¬ nym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ w inny anion A".2 144 187 Orto-ester o wzorze ogólnym R6C/OR5/3 dobiera sie w zaleznosci od znaczenia symbolu R2 w pozadanym zwiazku o wzorze ogólnym 1. Takwiec, gdy pragnie sie otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru stosuje sie estry alkilowe kwasu mrówkowego.Korzystnie jest stosowac ester etylowy lub metylowy o wzorze R6C/OR5/3. Reakcje zwiazku o wzorze 2 z wymienionym estrem mozna prowadzic w rozpuszczalnikuobojetnym np. nitrylu takim jak acetonitryl lub w weglowodorze aromatycznym np. benzenie lub toluenie. Nadmiar wyjscio¬ wego estru o wzorze ReC/ORsArówniez moze pelnic role srodowiska reakcji. Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia. Tak otrzymany formyloiminoeter o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z amoniakiem, korzystnie z gazowym amoniakiem. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza Ay nizszym alkanolu np. etanolu. Reakcja zachodzi juz w temperaturze otoczenia. Na ** ogól stosuje sie temperature 15-35°C. Amoniak mozna korzystnie stosowac w ilosci równomolo- wej lyb y niewielkim nadmiarze kilku %.V^zwiazjesi o wzorze ogólnym 1 anion A" mozna ewentualnie wymienic na inny anion A* znanym Sppsbbem. tak wiec, zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza chlorek mozna przeksztalcic do odpowiadajacego zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A~ oznacza nadchloran przez traktowanie kwasem nadchlorowym. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza bromek mozna sporzadzic ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza innyanion np. anion nadchlorkowy — przez reakcje z bromkiem tetrabutyloamoniowym.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza etanosulfonian mozna sporzadzac przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym A" oznacza innym anion, np. bromek, z kwasem etanosulfonowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 opisane sa w opisie patentowym RFN nr 3128 386.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ReC/ORs/3 sa latwo dostepne w handlu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w preparatach farmaceuty¬ cznych. Preparaty farmaceutyczne jako substancje czynne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego izomer, w mieszaninie z odpowiednim obojetnym stalym lub cieklym nosnikiem farmaceutycznym. Preparaty takie sporzadza sie znanymi sposobami i moga one jako preparaty w stanie stalym byc w postaci tabletek, pigulek, pigulek powlekanych, drazetek, kapsu¬ lek, w stanie pólstalym w postaci masci lub w stanie cieklym w postaci roztworów, emulsji lub zawiesin. Preparaty mozna podawac droga doustna lub pozajelitowa.Preparaty moga zawierac nosniki np. nosniki stale, wypelniacze, sterylne roztwory wodne lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletkido podawania doustnego moga zawierac srodki slodzace i/lub substancje pomocnicze np. skrobie, zwlaszcza skrobie ziemniaczana. Preparaty te moga zawierac równiez srodki spajajace np. poliwinylopirolidon, srodki poslizgowe np. stearynian magnezu, sulfonian laurylosodowy lub talk i inne dodatki np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy itd. Zawiesiny wodne lub eliksiry do podawania doustnego moga równiez zawierac aromaty, barwniki, emulgatory lub rozcienczalniki np. wode, etanol, glikol propylenowy lub gliceryne itd.Preparaty farmaceutyczne do podawania pozajelitowego moga zawierac rozpuszczalniki far¬ maceutycznie dopuszczalne np. olej sezamowy, olej arachidowy, wodny roztwór glikolu propyle- nowego, dwumetyloformamid itd., lub wode, w przypadku gdystosuje sie rozpuszczalne w wodzie skladniki aktywne. Wodne roztwory mozna doprowadzic do pozadanej wartosci pH za pomoca roztworu buforowego lub izotonicznego stosujac odpowiednio ciekle rozcienczalniki np. chlorek sodu lub glukoze. Roztwory wodne przede wszystkim stosuje sie do podawania dozylnego, domiesniowego lub dootrzewnowego. Sterylne roztwory wodne sporzadza sie sposobami znanymi per se. Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga zmieniac sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników takich jak skutecznosc skladnika aktywnego, sposobu podawania, stanu i kondycji chorego itd.Aktywnosc farmakologiczna zwiazków o wzorze ogólnym wykazano w nastepujacych próbach. 1) Ostra toksycznosc u myszy, Testten prowadzono na samicach i samcach bialych myszy nalezacych do szczepu CFIP, o wadze 18-22g. Badane zwiazki podawano doustnie i zwierzeta obserwowano przez okolo 7 dni. W grupach zwierzat dla kazdej dawki polowe stanowily samce a144 187 3 polowe samice. Zwierzeta trzymano w pudelkach plastykowych o wymiarach 39 X12 X12 cm na skrawkach sciólki, w temperaturze pokojowej. Myszy otrzymywaly pozywienie standartowe i wode z kranu ad libitum. Toksycznoscostra oznaczono metoda Litchfield-Wilcoxon'a. Badane zwiazki podawano w roztworze wodnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.Tabela 1 Toksycznosc na myszach Badany zwiazek LD50 mg/kg p. o.ZwiazekA 410 ZwiazekB 560 ZwiazekC 590 Zwiazek odniesieniaD 600 Amitryptylina 225 2) Ostra toksycznosc u szczurów. Przeprowadzono próbe opisana w paragrafie 1), z tym, ze obserwacje prowadzono przez 14 dni azwierzeta trzymano w pudelkach o wymiarach 30 X 39 X12 cm, po 5 zwierzat w pudelku. Wyniki zestawiono w tabeli 2.Tabela II Toksycznosc na szczurach Badany zwiazek LD50 mg/kg p. o.ZwiazekA 1300 ZwiazekB okolo 1100 ZwiazekC okolo 1030 3) Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetrabenazyna u myszy i szczurów, p. o. Grupom po 10 myszy podano doustnie badany zwiazek a nastepnie po 30 minutach 50 mg/kg tetrabenazyny podano dootrzewnowo i liczono zwierzeta wykazujace ptoze (opadniecie powieki) w kazdej grupie po 30, 60, 90 i 120 minutach odpowiednio.Wyniki oceniano nastepujaco, przecietna ptoze obliczono na podstawie wszystkich zmierzo¬ nych wyników dla danej grupy a odchylenie od przecietnej z grupy kontrolnej wyrazono w % (zahamowanie). Z otrzymanych danych obliczono ED50. Wyniki zsumowano w tabeli 3.Tabela III Antagonizm wobec ptozy wywolanej tetrabenazyna u myszy i szczurów Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek odniesienia D Amitryptylina ED50 0,3 0,3 2,9 3,2 12,0 Myszy Indeks terapeutyczny 1367 1067 203 188 19 Szczury ED50 mg/kg 0,3 1,0 5,4 5,6 11,5 Indeks terapeutyczny 4333 1100 191 179 46 4) Antagonizm wobec ptozy wywolanej rezerpina u szczurów p. o. Grupom zwierzat po 10 szczurów w kazdej, podano podskórniepo 2,5 mg/kgrezerpiny a nastepnie po 60 minutach podano doustnie badany zwiazek. Zwierzeta wykazujace ptoze liczono do czasu, az dzialanie zmniejszylo sie. Ocene przeprowadzono takjak opisano w zwiazku z poprzedniapróbaptozy (próba 3). Wyniki zsumowano w tabeli4.Ta 144 197 tbela 4 Antagonizm wobec ptozy wywolanej rezerpina na Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek odniesienia D Amitryptylina szczurach Szczury ED50 mg/kg 14 28 21 okolo 60 okolo 140 Indeks terapeutyczny 92,8 39,3 49,0 16,7 3,6 5) Dzialanie antyarytmiczne u szczurów. Badanie przeprowadzono wedlug zmodyfikowanej metody Marmo i in. Badane zwierzeta uspiono etylouretanem w dawce 1,2 kg/kg i. p. Uspionym zwierzetom dozylnie podano akonityne pod postacia iniekcji wstrzyknietej w calkowitej dawce 75 //g/kg. Zmiany badano za pomoca ECG metoda II 5 minut po podaniu akonityny. Zmiany obserwowano za pomoca skali od 0 do 5 punktów. Badany zwiazek podawano badz dozylnie na 2 minutyprzedpodaniem akonityny badz doustnie na 1 godzine przed podaniem akonityny.Wyniki zebrano w tabeli 5.TabelaS Dzialanie antyarytmiczne u szczurów Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Lidokaina ED50 mg/kg i. v. p. 0. 0,9 40 1,6 30 4,0(23,4%) 120(3,5%) Indeks terapeutyczny 32,5 27,5 Na podstawie tych danych nie mozna obli¬ czyc indeksu terapeu¬ tycznego nieaktywna 6) Dzialanie na cisnienie krwi. Przy podaniu dozylnym uspionym kotom badane zwiazki wywoluja jednolity, dlugotrwaly wzrost cisnienia krwi 2,66*103-^3,99*10 Pa 7) Inne dzialania. Poza wyzej wymienionymi dzialaniami zaobserwowano dzialanie znieczu¬ lajace, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspakajajace. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie antagonistyczne wobec tremoryny.Dzialanie przeciwzapalne u szczurów. W podeszwy tylnych lap szczurów o wadze 150-180 g wstrzykiwano 0,1 ml 1% karageniny.Za pomoca pletyzmometni oznaczano objetosci lap przed i 3 godziny po podaniu srodka drazniacego. Zwierzetom podawano 1 godzine wczesniej badany zwiazek i nosnik (próba kontrolna) odpowiednio. Z uwagi na rózna rozpuszczalnosc stosowano srodek pomocniczy Tween 80. Wyniki zsumowano w tabeli 6.Tabelaó Dzialanie przeciwzapalne u szczurów Dzialanie Badany zwiazek wstrzymujace obrzek Indeks ED50 mg/kg terapeutyczny ZwiazekA 2^5 5^1 Zwiazek odniesienia D nie mozna oznaczyc nie wykazujedzialania — Fenylobutanon 4 okolo90 5,3144 187 5 Dzialanie antytreorynowe u myszy. Myszom podawano i. p. po 20 mg/kg tremoryny. W 45 minut po podaniu zaobserwowano wystapienie charakterystycznego drzenia. Badane zwiazki podano doustnie na 1 godzine przed podaniem tremoryny. Wyniki zestawiono w tabeli 7.Ta b el a 7 Dzialanie antytremorynowe u myszy Dzialanie antytremorynowe Indeks Badany zwiazek ED50 mg/kg terapeutyczny ZwiazekB 6 93,3 Zwiazek odniesieniaD nieaktywny — W próbach stosowano nastepujace zwiazki: Zwiazek A = etanosulfonianl-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a]izo- chinoliniowy (Przyklad II) Zwiazek B = chlorek 1-/chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a]izochi- noliniowy (Przyklad II) Zwiazek C = bromek l-/4-chlorofenylo/-1 -hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a] izochi- noliniowy (Przyklad I) Zwiazek odniesienia D: bromek l-/4-chlorofenylo/-as-triazyno [6,1-a] izochinoliniowy (Przyklad 5 w opisie patentowym RFN nr 3 128 386) Amitryptylina = N,N-dimetylo-3-(dibenzo-[a, d] cykloheptadieno-5-ylideno) propyloamina, Lidokaina = a-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid, Fenylobutazon= 4-butylo-1,2-difenylo-3,5-pirolidynodion.Reasumujac nalezy stwierdzic, ze nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wyrózniajace dzialanie przeciwdepresyjne i przeciwarytmiczne. Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 jest o szereg wielkosci wyzsza od najbardziej aktywnego zwiazku opisanego w opisie patentowym RFN nr 3 128 386, zarówno w odniesieniu do absolutnej wielkosci dawki jak i indeksu terapeutycznego przy próbie antagonizmu wobec tetrabenazyny u myszy i szczurów.W próbie ptozy rezerpinowej aktywnosc nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie 2-6 razy wyzsza od aktywnosci zwiazku odniesienia D. Poza tym nieoczeki¬ wanym i trudnym do przewidzenia silniejszym dzialaniem, spektrum aktywnosci zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku rózni sie jakosciowo od spektrum zwiazków opisanych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 co przejawia sie w szczególnie cennym terapeutycznie dziala¬ niu uspakajajacym, przeciwbólowym, rozkurczowym, przeciwzapalnym i antytremorynowym.Dawki dzienne zwiazków o wzorze ogólnym 1, moga zmienic sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników danego przypadku, co juz podano powyzej. Dla informacji nalezy podac, ze przecietna dawka dzienna zwiazków o wzorze ogólnym 1 wynosi okolo 5-150 mg, co moze byc zwiekszone az do 300 mg w powyzszych przypadkach. Dzienna dawka przy podawaniu pozajelito¬ wym wynosi okolo 5-50 mg.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku zostana przedstawione w nastepujacych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie etanosulfonianu l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro- as-triazyno[6,1-a]izochinoliniowego 3,95g (0,0091 mola) bromku l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,1-a] izochinoliniowego (tt 270-271°C) poddano reakcji z 2,22 g (0,0022 mola) kwasu etanosulfonowego w 50 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha a pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. W trakcie chlodzenia wytracilo sie 3,3 g pozadanego zwiazku w postaci pryzmaty¬ cznych krysztalów, wydajnosc 86%, temperatura topnienia 187-188°C.Przyklad II. Wytwarzanie nadchloranu l-/4-chlorofenylo/-1-hydroksy-1,2-dihydro-as- triazyno[6, l-a]izochinoliniowego6 144 187 3.5 g (0,008 mola) nadchloranu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyiminoformylo/] izochino- liniowego zadano amoniakiem w 30 ml etanolu, po czym usunieto rozpuszczalnik. Krystaliczna pozostalosc rozpuszczono w etanolu zawierajacym 5% wody i roztwór zmieszano w 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt wyekstrahowano nitrometanem i rozpuszczalnik usunieto. W ten sposób otrzymano 1,64 g pozadanego zwiazku. Wydajnosc 50%, temperatura topnienia 239-240°C.Material wyjsciowy sporzadzono nastepujaco. Mieszanine 4,55g (0,010 mola) tosylanu 2- amino-l-/4-chlorobenzoilo/izochinoliniowego, 4,45 g (0,030 mola) etylo-orto-mrówczanu i ace- tonitrylu ogrzewano do wrzenia przez godzine. Mieszanine reakcyjna ochlodzono a produkt wytracono dodaniem eteru. W ten sposób otrzymano 4,4 g tosylanu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N- /etoksyiminoformylo/] izochinoliniowego. Wydajnosc 86%. Temperaturatopnienia: 183-184°C. 2.6 g (0,05 mola) powyzszego produktu rozpuszczono w 30 ml chlorku tionylu, roztwór ogrzano do wrzenia wprzeciagu krótkiego czasu i nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozosta¬ losc zadano eterem, tak otrzymano 1,7 g zóltego chlorku l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyimino- formylojizochinoliniowego. Wydajnosc 90%, temperatura topnienia 158-160°C. Po rekrystalizacji z acetoriitrylem otrzymano 1,4 g blado zóltego produktu krystalicznego w ksztalcie igiel. Wydaj¬ nosc 74%, temperatura topnienia 167-169°C. 3g (0,006 mola) powyzszego produktu rozpuszczono w etanolu i dodano 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Wytracone krysztaly odsaczono. W ten sposób otrzymano 2,3 g krystalicznego nadchloranu l-/4-chlorobenzoilo/-2-[N-/etoksyiminoformylo/] izochinoliniowego. Wydajnosc 90%, temperaturatopnienia 224-225°C (z mieszaniny acetonitrylu i eteru). Analogiczniejak wyzej otrzymano chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochinoli- niowy o tt 227-228°C.Przyklad III.Wyzwarzanienadchloranu-1-fenylo- 1-hydroksy-1,2-dihydro-as-triazyno[6,1- a] izochinoliniowego 4.04 g (0,01 mola) nadchloranu l-benzoilo-2-[N-/etoksyiminoformylo [/-izochinoliniowego (otrzymanego w 35 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu zawierajacym 5% wody i miesza sie z 7 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt ekstrahuje sie nitrometanem, nastepnie oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 1,9 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 245-246°C. Wydajnosc: 50%.Przyklad IV. Wytwarzanie etanosulfonianu l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro- as-triazyno [6,1-a] izochinoliniowego 3,84 g (0,008 mola) tolueno-4-sulfonianu l-/4-chloro-benzoilo/-2-[N-/metoksyiminoformylo [/izochinoliniowego (otrzymanego analogicznie jak w przykladzie II) w 30 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem. Po usunieciu rozpuszczalnika rozpuszcza sie krystaliczna mieszanine w 50 ml acetonitrylu i dodaje 2,22 g (0,022 mola) kwasu etanosulfonowego, po czym zateza sie mieszanine reakcyjna. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i chlodzi. Otrzymuje sie 2,4 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 187-188°C. Wydajnosc: 57%.PrzykladV.Wytwarzanie nadchloranu 4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksy-3,4-dihydropirydo [2, la]as-triazyniowego 4.05 g (0,01 mola) tolueno-4-sulfonianu l-[N-/etoksy-iminoformylo[/-2-/4-chlorobenzoilo/- pirydyniowego (otrzymanego analogicznie jak w przykladzie II) w 40 ml etanolu traktuje sie gazowym amoniakiem i nastepnie usuwa rozpuszczalnik. Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu zawierajacym 5% wody i miesza z 5 ml 70% kwasu nadchlorowego. Produkt ekstrahuje sie nitrometanem i nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,1 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 254-256°C (z acetonitrylu). Wydajnosc: 65%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny, i jej izomerów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznaczagrupe fenylowa ewentualniepodstawiona atomemchlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-l,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A- oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etanosulfonian l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno-[6,l-144 187 7 a]izochinoliniowy i chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochi- noliniowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym R6C/OR5/3, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rs9 R6, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie zamkniecie pierscienia poprzez reakcje z amoniakiem i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ na inny anion A". 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje formyloiminoeteru o wzorze 3 z amoniakiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. p 0R3 H o T Y V © A e WZOR 1 WZÓR la WZOR Ib144187 R1 O NH7 N" C a0 j © A WZÓR 2 R1 -J3 CRg- OR5 ZJ © A WZÓR 3 Pracownia PoHgraficzna VP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny, i jej izomerów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznaczagrupe fenylowa ewentualniepodstawiona atomemchlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe buta-l,3-dienylowa lub grupe o wzorze la lub Ib, zas A- oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego albo nieorganicznego kwasu, a zwlaszcza etanosulfonian l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l^-dihydro-as-triazyno-[6,l-144 187 7 a]izochinoliniowy i chlorek l-/4-chlorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno[6,l-a] izochi- noliniowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z orto-estrem o wzorze ogólnym R6C/OR5/3, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla a Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub niepodstawiona grupe fenylowa i w tak otrzymanym formyloiminoeterze o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rs9 R6, Z i A" maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie zamkniecie pierscienia poprzez reakcje z amoniakiem i ewentualnie w tak otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie wymiane anionu A~ na inny anion A".
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje formyloiminoeteru o wzorze 3 z amoniakiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. p 0R3 H o T Y V © A e WZOR 1 WZÓR la WZOR Ib144187 R1 O NH7 N" C a0 j © A WZÓR 2 R1 -J3 CRg- OR5 ZJ © A WZÓR 3 Pracownia PoHgraficzna VP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL257819A1 PL257819A1 (en) | 1987-01-26 |
| PL144187B1 true PL144187B1 (en) | 1988-04-30 |
Family
ID=10963273
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984257819A PL144187B1 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine |
| PL1984257818A PL145745B1 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984257818A PL145745B1 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602018A (pl) |
| JP (1) | JPS6089484A (pl) |
| AT (1) | AT390791B (pl) |
| BE (1) | BE900598A (pl) |
| BG (4) | BG44377A3 (pl) |
| CH (1) | CH662116A5 (pl) |
| CS (1) | CS259522B2 (pl) |
| DD (1) | DD228252A5 (pl) |
| DK (1) | DK160095C (pl) |
| ES (6) | ES8607952A1 (pl) |
| FI (1) | FI80451C (pl) |
| FR (1) | FR2552085B1 (pl) |
| GB (1) | GB2148885B (pl) |
| GR (1) | GR80430B (pl) |
| HU (1) | HU190504B (pl) |
| IL (1) | IL73011A (pl) |
| IT (1) | IT1176744B (pl) |
| NL (1) | NL8402891A (pl) |
| NO (2) | NO160997C (pl) |
| PL (2) | PL144187B1 (pl) |
| PT (1) | PT79242B (pl) |
| SE (1) | SE456584B (pl) |
| SU (4) | SU1447283A3 (pl) |
| YU (1) | YU45663B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 BG BG075916A patent/BG44377A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075915A patent/BG44376A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG066927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| US4959373A (en) | Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents | |
| PL115869B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane | |
| US4598080A (en) | Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver | |
| PL144187B1 (en) | Process for preparing condensed as-triazine | |
| GB2219798A (en) | 2-arycalicyl-pyridine derivatives | |
| US3931230A (en) | 3-Substituted isotryptamine derivatives and process for their production | |
| Deák et al. | A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US4758577A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders | |
| US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
| US5331007A (en) | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| FI78682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| US4085102A (en) | 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines | |
| US5539120A (en) | Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| US3420847A (en) | Pyrrolyl-lower-alkyl-amidoximes | |
| US3957788A (en) | 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4028364A (en) | 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |