DD228252A5 - Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazinium-derivaten - Google Patents

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DD228252A5 DD84267375A DD26737584A DD228252A5 DD 228252 A5 DD228252 A5 DD 228252A5 DD 84267375 A DD84267375 A DD 84267375A DD 26737584 A DD26737584 A DD 26737584A DD 228252 A5 DD228252 A5 DD 228252A5
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Andras Messmer
Sandor Batori
Gyoergy Hajos
Pal Benko
Eva Furdyga
Lujza Petoecz
Katalin Grasser
Ibolya Kosoczky
Enikoe Szirt
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter as-Triazinium-Derivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit breitem pharmakologischem Wirkungsspektrum, insbesondere mit starker antidepressiver und antiarrhythmischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue kondensierte as-Triazinium-Derivate der allgemeinen Formel (I)und Isomere davon hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 C1-10 Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4 Alkyl- und/oder C1-4 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, C1-4 Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4 Alkyl- und/oder C1-4 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; R3 fuer Wasserstoff oder C1-4 Alkyl steht; Z Buta-1,3-dienyl u. a.; A ein Anion.

Description

Berlin, den 24.1.1985
AP C 07 D/267 375/5 64 445/12
Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter as~Triazinium-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter as-Triazinium-Derivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate» Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften» insbesondere antidepressive und antiarrhythmische Wirkung und darüber hinaus tranquillante, anaigetisohe* spasmolytische, antiin flam rna torische und antitremorine Wirkungen«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der DE-OS 3 128 386 sind Verbindungen mit ähnlicher Struktur und mit antidepressiver und antiarrhythmischer Wirkung bekannt·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit breitem pharmakologischem Wirkungsspektrum und insbesondere starker antidepressiver und antiarrhytmischer Wirkung*
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
. ο ο η t; ϊ
Erfindungsgemäß werden neue kondensierte as-Triazinium· Derivate der allgemeinen Formel (I)
und Isomere davon hergestellt?» worin
oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, ci»4" Alkyl- und/oder C* .Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet t
Wasserstoffi C. .Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-> Hydroxy- CL .Alkyl- und/oder C1-. Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl stehtϊ Buta-lv3-dienyl oder eine Gruppe der Formel
(a)
- 3 oder (b)
bedeutet und A" ein Anion ist·
Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z· B* Methyl; Äthyl, n-Propyl, Isopropylf tert. Butyl usw,)# Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkyläthergruppen (z· B- Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.)· Der Ausdruck "Halogenatorn" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Oodatome.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (Z) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet·
Eine andere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen R^ für eine in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe - insbesondere 4-Chlor-phenyl -steht.
steht vorteilhaft für Wasserstoff, und R3 bedeutet ebenfalls vorteilhaft Wasserstoff·
tm 4 —
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
l-(4-Chlor-pheny1)~l-hyd roxy-1 ^2-dihyd ro-as-t riazino« iöil-ajisochinolinium-ethansulfonat * l~(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2~dihydro«as-triazino- £δ ,1-a!) isochinolinium-chlorid ·
Erfindungsgemäß werden die neuen kondensierten as-Triazinium-Oerivate der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon in der Weise hergestellt, daß man
a^) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)i worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(worin R^, R2* Z und A"" die obige Bedeutung haben) mit Wasser umsetzt; oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)* worin R_ Wasserstoff bedeutet,: eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
(worin R1, Z und A** die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
NH2-CO-R4
(V)
umsetzt (worin R. Wasserstoff, c 1-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IZI)
(III)
(worin R^, R3, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt
(worin Α*" die obige Bedeutung hat); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R- Wasserstoff bedeutet und R2 für Wasserstoff, Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI) .
(VI)
umsetzt (worin R5 C1-4 Alkyl ist und R- Wasserstoff» G* λ AIy 1 oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet) und danach den so erhaltenen Formiminäther der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
(worin R^i RJi R&i Z und A*" die obige Bedeutung haben) durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)V worin R3 c 1-4 Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt; oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Halogen
steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halogenhaltigen Dehydratisierungsmittel mit Harnstoff umsetzt;
und ervvünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt und/oder erwünschtenfalls ein A" Anion gegen ein anderes A** Anion austauscht·
Nach der Methode a*) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Wasser hergestellt« Die Umsetzung kann in einem geeigneten, mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als mit Wasser vermischbares organisches Lösungsmittel können vorteilhaft Alkenole (z# B# Methanol oder Äthanol)i aliphatische oder cyclische Äther (z* B, Diäthyläthery Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ester (Äthylacetat) oder Acetonitril eingesetzt werden» Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und Acetonitril vollzogen» Die Reaktion kann bei einer Tem« peratur zwischen 5 0C und 50 °< peratur - durchgeführt werden*
peratur zwischen 5 C und 50 0C - vorzugsweise bei Raumtem-
Nach der Methode a«) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)V worin R3 Wasserstoff bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung
· 8 «·
der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt· Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt« Zu diesem Zweck können Lewis-Säuren (z« B. Titantetrachlorid, Aluminiumchloride Bortrifluorid usw«) oder Phosphoroxychlorid eingesetzt werden* Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 50 0C und 120 0C - vorteilhaft bei 80 bis 90 0C - durchgeführt werden« Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B« Chloroform, Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (ζφ B* Xylole Toluol oder Benzol), Dialkylamide (z, B* Dimethylformamid), Dialkylsulfoxide (z· B* Dimethylsulfoxide cyclische Äther (z* B, Tetrahydrofuran oder Dioxan)> aliphatische Äther (z* B* Diethylether) oder Acetonitril· Ein Oberschuß des als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (V) verwendeten flüssigen Säureamids (z* B. ein Oberschuß an Formamid) kann auch die Rolle des Reaktionsmediums übernehmen*
Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
H-A (VIII)
umgesetzt« Es ist vorteilhaft, eine solche Säure der allgemeinen Formel (VIII) zu verwenden^ welche das gewünschte A"* Anion enthält« Die Säure kann in einer äquimolaren Menge
oder in einem kleinen Überschuß eingesetzt werden* Als Reaktionsmedium können vorteilhaft solche inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden; in welchen die Säure der allgemeinen Formel (VIII) ausreichend lösbar ist. Zu diesem Zweck können vorteilhaft niedere Alkanole (z, B, Methanol, Äthanol) eingesetzt werden* Die Reaktion läuft bereits bei Raumtemperatur ab/ das Reaktionsgeroisch kann jedoch auch leicht erwärmt werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R_ Wasserstoff und Rn Wasserstoff, c*„a Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeuten, so hergestellt/ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI) umsetzt und den so erhaltenen Formiminäther der allgemeinen Formel (VII) mit Ammoniak behandelt.
Der angewendete Orthoester der allgemeinen Formel (VI) wird in Abhängigkeit der einzuführenden Ro-Gruppe gewählt. Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^ Wasserstoff bedeutet, werden Orthoaraeisensäurealkylester oder Orthoester der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt (Rg steht für Wasserstoff), Es können vorteilhaft die Methyl- oder Äthylester der allgemeinen Formel (VI) verwendet werden. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z„ B, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe/ wie Benzol oder Toluol) durchgeführt werden. Ein Oberschuß der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann auch
die Rolle des Lösungsmittels übernehmen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen* vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vollzogen werden*
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird mit Ammoniak - vorteilhaft mit Amraoniakgas - behandelt. Diese Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsraedium können vorteilhaft aliphatische Alkanole (z. B. Äthanol) dienen« Die Reaktion findet bereits bei Raumtemperatur statt; es wird zweckmäßig bei 15 bis 35 C gearbeitet. Das Ammoniak kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Oberschuß von einigen Prozenten eingesetzt werden.
Nach der Methode d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen derfallgemeinen Formel (I), worin R- C,,. Alkyl bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt» Es können vorzugsweise Alkalimetallalkoholate (ζ. B, Kalium- oder Natriumalkoholate) eingesetzt werden« Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden» in welchem das Alkalimetallalkoholat lösbar ist. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Reaktionsmedium das Alkanol, welches dem Alkalimetallalkoholat entspricht, verwendet. Das Alkalimetallalkoholat kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuß von 10 bis 100 % eingesetzt werden· Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 10 bis 100 0C arbeiten.
Nach der Methode e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)V worin R3 Wasserstoff
und Rp Halogen bedeuten, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halogenhaltigen Dehydratisierungsroittel mit Harnstoff umsetzt· Als halogenhaltiges Dehydratisierungsmittel kann vorzugsweise Phosphoroxychlorid verwendet v/erden* Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt« Es können vorteilhaft hochsiedende Lösungsmittel ~ über 100 0C - verwendet werden.
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt werden·
In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann ein A" Anion erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise gegen ein anderes A"* Anion ausgetauscht werden« Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A"* Chlorid ist, kann z· B, durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A~ für Perchlorat steht, überführt werden· Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A" Bromid bedeutet» können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)V worin A" ein anderes Anion - ζ· Β» Perchlorat - ist, durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumbromid hergestellt werden·
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A"* ein Äthansulfonat-Anion bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A** ein anderes Anion - z# B# Bromid - darstellt, durch Umsetzung mit Äthansulfonsäure hergestellt werden·
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (H)1 in welchen R2 von Halogen verschieden ist, sind bekannt (DE-OS Ni% 3 128 386)* Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel.(IZ)^ in welchen R2 für Halogen steht, sind neu und können auf eine analoge Weise zu den in DE-OS Nr* 3 128 386 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in welchen R2 Halogen bedeutet, werden in der schwebenden Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen Nr, 3243/83 beschrieben und beansprucht· Die anderen Ausgangsstoffe der Formel (II) und die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) werden in der DE-OS Nr. 3 128 386 beschrieben*
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen, Diese Verbindungen werden in der schwebenden Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen Nr* 3243/83 beschrieben und beansprucht·
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln sind (V) und (VI) sind bekannte Handelsprodukte,
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Präparate können in fester (z, B. Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (z, B. Salben) oder flüssiger (z, B, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden· Die Präparate sind insbesondere zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z, B* feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder nichttoxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden* Die oral verabreichbaren Tablet*- ten können z, B, Süßstoffe und/oder andere Hilfsstoffe (z, B# Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können außerdem Bindemittel (z, B, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z, 8# Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumcitrat, Calciumcarbonate Dicalciumphosphat usw,) enthalten· Die oral verabreichbaren wäßrigen Suspensionen oder Elixire können geschmackverbessernde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z, B, Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw,) enthalten«
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z, B, Sesamöl, Erdnußöl, wäßriges Propylenglykol, Dimethylformamid usw, oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser) enthalten· Die wäßrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder miteinem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z, B, mit Natriumchlorid oder Glukose), Die wäßrigen Lösungen sind insbesondere zu
intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer Verabreichung geeignet» Die sterilen wäßrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw«) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden*
Ausfüh rungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert«
1, Akute Toxizität an Mäusen
Der Versuch wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen (18 bis 22 g; CFLP Stamm) durchgeführt. Nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffes werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet, Dede Gruppe besteht zu 50:50 % aus männlichen, und weiblichen Mäsen« Die Tiere werden in Kunststoffschachteln (39x12x12 cm) an Holzspließgestreu bei Raumtemperatur gehalten« Die Tiere erhalten ein standardgemäßes Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum» Die Toxizitätsangaben werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon gerechnet«
Die Testverbindungen werden in wäßriger Lösung verabreicht«
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle I zusammengefaßt«
Tabelle I Toxizität an Mäusen
Testverbindung ^-0SO m9/kg p*o
Verbindung A 410
Verbindung B 560
Verbindung C 590
Referenzverbindung D 600
Amitriptylin 225
2, Akute Toxizität an Ratten
Man verfährt wie im Absatz 1, mit dem Unterschied, daß die Beobachtungsperiode 14 Tage beträgt und die Ratten in Kunststoff schachteln von 30x39x12 cm gehalten werden; in jeder Schachtel werden 5 Ratten gehalten.
Die Ergebnisse sind der Tabelle II zu entnehmen·
Tabelle II Toxizität an Ratten
TestVerbindung LD50 mg/kg p,o#
Verbindung A Verbindung B Verbindung C 1300 etwa 1100 etwa 1030
Referenzverbindung D Amitriptylin etwa 1000 530
3* Tetrabenazinptosisantagonismus an Mausen und Ratten, p«o,
Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung oral behandelt* worauf nach 30 Minuten 50 mg/kg Tetrabenazin i» p* verabreicht werden, und die eine Ptosis aufweisenden Tiere (mit geschlossener Augenlidspalte) werden in jeder Gruppe gezählt»
Die Auswertung der Ergebnisse wird wfe folgt durchgeführt: ein durchschnittlicher Ptosiswert wird auf Grund sämtlicher Messungen gerechnet, und die Abweichung von dem durchschnittlichen Wert der Kontrolle (Hemmung) wird in % ausgedrückt» Die ED ..-Werte werden aus den obigen Ergebnissen gerechnet und in der Tabelle III angegeben·
Tabelle III Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten
Testverbindung
ED50 mg/kg
use
Ratte
Ther* Index Ed 5q Ther, mg/kg Index
Verbindung A 0,3 1367 0,3 4333
Verbindung B 0,3 . 1867 1,0 1100
Verbindung C 2,9 203 5,4 191
Referenzverbindung D 3,2
Amit riptylin 12,0
188 19
5,6 11,5
179 46
4, Reserpinptosisantagonistnus an Ratten, p.o.
Die Tiere der aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen werden mit
2,5 mg/kg Reserpin subkutan behandelt· Die Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht, und die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden jede Stunde bis Herabsetzung der Wirkung gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem vorherigen Ptosistest durchgeführt· Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen.
ED50 mg/kg Ther. Index
Tabelle IV 14 28 21 92,8 39,3 49,0
Reserpinptosisartaqonismus an Ratten etwa 60 etwa 140 16,7 3,6
Wirkung an Ratten
Testverbindung
Verbindung A Verbindung B Verbindung C
Referenzverbindung D Amitriptylin
5. Antiarrhythmische
Die Versuche werden nach der modifizierten Methode von Marmo und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Tiere werden mit Äthylurethan (1,2 g/kg, i. p.) narkotisiert. Das Acotinin wird in einer Dosis von 75^ug/kg in Form einer Bolusininjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen werden in einer standarden II Ableitung nach der Aconitin Verabreichung 5 Minuten lang beobachtet· Die erhaltenen Änderungen werden mit Hilfe einer Skala von 0 bis 5 ausgedrückt» Die Testverbindung wird entweder intravenös 2 Minuten oder oral eine Stunde vor der Aconitinverabreichung zugegeben.
Die Ergebnisse sind der Tabelle V zu entnehmen»
Tabelle V Antiarrhythtnische Wirkung an Ratten
Testverbindung ED50 m9/^9 Ther. Index
i*v* p#o*
Verbindung A 0,9 40 32,5
Verbindung B 1,6 30 27,5
Lidocain 4jO 120 (3,5 %) kann nicht
(23,4 %) berechnet
werden; inaktiv
6« Auf den Blutdruck ausgeübte Wirkung
Die Testverbindungen üben an narkotisierten Katzen intravenös verabreicht eine einheitliche, langdauernde blutdruckerhöhende Wirkung von 20 bis 30 Hg mm aus.
7, Weitere Wirkungen'
Außer den oben angeführten Aktivitäten besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) spastnolytische, lokalanästhetische, analgetische, antiinflammatorische und tranquillant-sedative Eigenschaften* Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben auch eine antitremorine Wirkung aus#
Antiinflammatorische Wirkung an Ratten
In die plantare Oberflache der hinteren Sohle von Ratten (150 bis 180 g) wird 0,1 ml 1 %iges Carrageenin injiziert. Das Volumen der Sohle wird vor und nach drei Stunden der Verabreichung des irritierenden Mittels in einem Plethysmometer bestimmt· Die Tiere werden mit der Testsubstanz bzw· dem Träger (Kontrolle) eine Stunde lang vorbehandelt» Wegen der verschiedenen Löslichkeitsverhältnisse wird Tween 30 als Hilfsstoff verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle VI zu entnehmen.
Tabelle VI Antiinflammatorische Wirkung an Ratten
Testverbindung ödemhemmende Wirkung ED50 m9/k9 Th er, Index
Verbindung A 24,5 53 #1
Referenzverbindung D Phenylbutazon keine Wirkung etwa 90,0 5,3
Antitremorine Wirkung an Mäusen
An Mäusen wird 45 Minuten nach der Verabreichung von 20 mg/kg i. p* Tremorin der gebildete charakteristische Tremor registriert* Die Testverbindung wird eine Stunde vor der Tremorinverabreichung oral hinzugegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle VII zu entnehmen.
Tabelle VII Antitremorine Wirkung an Mäusen
Testverbindung ED50 mg/kg Ther. Index
Verbindung B 6 93,3
Referenzverbindung unwirksam mm
Die folgenden Testverbindungen werden verwendet: Verbindung A = l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-
sulfonat (Beispiel 2) Verbindung B » l-(4-Chlor-phenyl)*-l-hydroxy~l,2-dihydro-
as-triazinoföil-ajisochinoliniumchlorid
(Beispiel 4) Verbindung C = l-(4*-Chlor~phenyl)-l-hydroxy-lt2-dihydro-
as-triazino£6,l-ajisochinoliniumbromid
(Beispiel 1) Referenzverbindung D = l~(4-Chlor-phenyl)-as~triazino~
£6,l-a3isochinoliniura-bromid (Beispiel 5
der DOS 3 128 386) Amitriptylin = NfN-Dimethyl-3-£'dibenzo/>atdJ-cycloheptadien-
5-ylidenJ-propylamin
Lidocain = «C-Diäthylainino^^e-diinethyl-acetanilid Phenylbutazon = 4-8utyl-lJ2-diphenyl-3»5-pyrazolidin-dion
Es kann zusammenfassend festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den antidepressiven und antiarrhythmischen Testversuchen eine hervorragende Wirkung zeigen. Die Aktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindun-
gen ist der Wirkung der in der DE-OS Nr, 3 128 386 beschriebenen wirksamsten Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch|bei dem therapeutischen Index an Tetrabenazinantagonismus-Test an Mäusen und Ratten um Größenordnungen überlegen·
Bei dem Reserpinptosistest sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 2- bis 6mal wirksamer als die Referenzverbindung D. Neben dieser unerwarteten und überraschenden Wirkungssteigerung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem Wirkungsspektrum von den in der DE-OS Nr* 3 128 386 beschriebenen Verbindungen auch qualitativ verschieden· Dies zeigt sich im Auftreten von therapeutisch sehr günstigen tranquillanten, analgetischen, spasmolytischen, antiinflammatorischen und antitremorinen Wirkungen·
Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann innerhalb von weiten Grenzen variiert werden· Die durchschnittliche orale Dose kann im allgemeinen zwischen 5 und 150 mg liegen; in schweren Fällen kann die Dose bis zu 300 mg erhöht werden· Die parenterale Tagesdose liegt im allgemeinen zwischen 5 und 50 mg.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken·
Beispiel 1
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l«hydroxy-l,2~dihydro~ as-triazino£6,l-a3isochinolinium-bromids
~ 22 -
Ein Gemisch von 2,0 g (0,0054 Mol) l~(4-Chlor-phenyl)-astriazino£6,l~a3isochinolinium-bromid, 10 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wird bei 'Raumtemperatur gerührt. Der Ausgangsstoff geht vorübergehend in Lösung, wonach farblose Kristalle ausscheiden. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten» Ausbeute 71%, F: 270 bis 271 0C,
Beispiel 2
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l~hydroxy-l,2~dihydroas-triazino^öjil-ajisochinolinium-ethansulfonats
3,55 g (0,0091 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)~l~hydroxy-l,2-dihydro-as<-triazino£6,l-a3 isochinolinium-bromid werden in 50 ml Acetonitril mit 2,22 g (0,0022 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird abgekühlt. Es werden in Form von Prismen 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86 %, F: 187 bis 188 0C.
Beispiel 3
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)~l~hydroxy-li2-dihydroas-t riazino£6,l-a3 isochinolinium-perchlorats
3,5 g (0,008 Mol) l-(4-Chlor«-benzoyl)-2-£N-(äthoxy iminoformyl^-isochinolinium-perchlorat werden in 30 ml Äthanol mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der kristalline Rückstand in 5 % Wasser enthaltendem Äthanol gelöst und mit 5 ml 70%iger Perchlorsäure
vermischt· Das Produkt wird mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 1,64 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 50 %t F.: 239 bis 240 0C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Geraisch von 4,55 g (0,010 Mol) 2-Amino-l-(4-chlorbenzoyl)-isochinolinium-tosylat, 4,45 g (0^030 Mol) Orthoameisensäureäthylester und Acetonitril wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt mit Äther ausgeschieden· Es werden 4,4 g des l-(4-Chlor-benzoyl)-2-»£N-äthoxyiminoformyl)J-isochinoliniumtosylats erhalten, Ausbeute 86 %M F4.: 183 bis 184 °C#
2,6 g (0,05 Mol) des nach dem vorherigen Absatz hergestellten Produktes werden in 30 ml Thionylchlorid eine kurze Zeit lang zum Sieden erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert wird· Der Rückstand wirdi unit Äther verrieben« Es werden 1*7 g (90 %) des gelben l<-(4~Chlor~benzoyl)· 2-^N-(äthoxyiminoformyl)3isochinoliniunw-chlorids erhalten· F#: 158 bis 160 0C* Nach Umkristallisierung aus Acetonitril werden 1,4 g von bei 167 bis 169 0C schmelzenden Nadelkristallen erhalten, Ausbeute 74 %,
3 g (0,006 Mol) des obigenProduktes werden in Äthanol gelöst, worauf 5 ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben werden« Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert« Es werden 2,3 g des kristallinen l«(4-Chlor-benzoyl)~2-£N~(äthoxyiminoformyl)jjisochinolinium-perchlorats erhalten, Ausbeute: 90 %m F.: 224 bis 225 0C) (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
Beispiel 4
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydroas~triazino£6,l<-ajisochinolinium~chlorids
3,1 g (OjOl Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-»l-hydroxy-as-triazino £6,l-a3isochinolin-5-iura-2-(IH)-Id werden in 15 ml Äthanol gelöst bei Raumtemperatur mit 11 ml Salzsäure (1 Mol/l) behandelt ι worauf das gewünschte Produkt nach einer halben Stunde durch Zugaben von Wasser ausgeschieden wird» Es werden 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten» Ausbeute 87 %j F.: 227 bis 228 0C.
Beispiel 5
Herstellung des l<-Phenyl~l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino<.£6#l-a3isoehinolin±um*-perchlorats
Ein Gemisch von 10 g (0,024 Mol) 2-Amino-l-benzoyl-isochinoliniura-tosylat» 30 ml Formamid und 15 ml Phosphoroxychlorid wird bei 80 bis 90 0C erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt* und 10 ml 70%iger Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55 %* F^:»245 bis 246 °C (nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser).
Beispiel 6
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l»2-dihydroas-triazino^öil-ajisochinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 5 g (0,013 Mol) 2-Amino-l-(p~chlor-benzoyl)-isochinolinium-perchlorat, 8 ml Titantetrachlorid und 40 ml Formamid wird bei 90 bis 100 0C stehengelassen, worauf 10 ml Wasser zugegeben werden. Nach Anfang der Ausscheidung von Kristallen wird eine Lösung von5 g Natriumperchlorat und 10 ml Wasser zugegeben« Es werden 30 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 56 %, F.: 238 bis 239 0C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser),
Beispiel 7
" ·
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)*-l-raethoxy-l,2-dihydro~ as-triazino£6,l-a3isochinolinium-chlorids
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,23 g (0,01 Mol) l~(4-Chlor-phenyl)-1-methoxy-as-1 riazino [6 »I'~a3 isochinolin~5-ium-2-( IH )~id verwendet» Ausbeute 85 %t F.: 158 bis 160 0C,
Beispiel 8
Herstellung des 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy~3,4-dihydroas-triazino^l^ö-ajchinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 5 g (0,011 Mol) l-Amino-2-(4~ehlor-benzoyl)-chinolinium-tosylat, 30 ml Formamid und 20 ml Phosphoroxychlorid wird bei 90 0C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen, und dem Gemisch wird nach einer Stunde 70%ige Perchlorsäure zugegeben. Es werden 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute
73 %, F#: 293 bis 294 °C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äther),
Beispiel 9
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydropyrido£2fl~fjas*-triazinium-perchlorats
Man verfährt wie im Beispiel 6» mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 11 g (0,027 Mol) l-amino-2-(4-chlorbenzoyl)-pyridinium~tosylat verwendet, Ausbeute 79,5 %, F,: 254 bis 255 °C (Acetonitril),
Beispiel 10
Herstellung des 1-Pheny1-1,3-dihydroxy-l,2-dihydro-pyrido- £2,l-fJ~as-triazinium-bromids
Ein Gemisch von 2,6 g (0,0087 Mol) l-Amino-2-benzoyl-pyridinium-perchlorat, 5,2 g (0,0087 Mol) Harnstoff in Polyphos»- phorsäure wird bei 160 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen, und das Gemisch wird mit Natriumperchlorat gesättigt» Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute: 64 %, F*: 263 bis 264 °C»
Beispiel 11
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)=-l-hydroxy-3,4-dihydro'-pyrido£2,l~f3-as-triazinium-bromids
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff l~(4-Chlor~phenyl)-pyrido£2,l-fJ-as-tria-
- 27 zinium-bromid verwendet. Ausbeute 87 %, F.: 280 bis 281 0C,
Beispiel 12
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-raethoxy-l,2-dihydroas-triazino^6#l-a3isochinoliniura-perchlorats
Zu 3,91 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-Phenyl)-as-triazino£6.1-aJ. isochinolinium-perchlorat wird Methanol, welches 0,02 Mol Natriummethylat enthält, gegeben, worauf das Produkt durch Zugabe von 8 ml einer 7%igen wäßrigen Perchlorsäurelösung ausgeschieden wird. Ausbeute 83 %t F.: 158 bis 159 0C.

Claims (7)

  1. Erfindungsanspruch
    und Isomere davon
    (worin
    Rl ci-io A^kyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino—, Hydroxy—, C*.-Alkyl- und/oder C1 . Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;
    R0 Wasserstoff, C1 .Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C3. Alkyl- und/oder C* 4 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
    R_ für Wasserstoff oder C1- Alkyl steht;
    Z Buta-lj3-dienyl oder eine Gruppe der Formel (a)
    (a)
    oder (b)
    (b)
    bedeutet und
    A"* ein Anion ist
    und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Verabreichungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R_ Wasserstoff bedeutet^ eine Ver bindung der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    (worin R. » R2, Z und A" die obige Bedeutung haben) mit Wasser umsetzt; oder
    „) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    (IV)
    (worin R^, 2 und A" die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    NH2-CO-R4
    (V)
    umsetzt (worin R4 Wasserstoff, C* . Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt ; oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    RTt M R
    !V V
    |- Il
    (worin R1, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
    H-A
    (VIII)
    umsetzt (worin Α™ die obige Bedeutung hat); oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff bedeutet und R« für Wasserstoff, C. . Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI)
    R5C(OR5)3 (VI)
    umsetzt (worin R5 c 1-4 Alkyl ist und R& Wasserstoff, CV- Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl, bedeutet) und danach den so erhaltenen Formiminäther der allgemeinen Formel (VII)
    ^S N A (VII)
    (worin R., R , R , Z und A" die obige Bedeutung haben) durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert; oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R- C1 A Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatcme enthaltenen Metallalkoholat umsetzt; oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Halogen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halogenhaltigen Dehydratisierungs~ mittel mit Harnstoff umsetzt;
    und erwünschtenfalls eine sot erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt und/oder erwünschtenfalls ein A** Anion gegen ein anderes A" Anion austauscht und gegebenenfalls die nach diesen Verfahren hergestellten Verbindungen oder ein Isomer davon als Wirkstoff mit geeigneten inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt,
  2. 2# Verfahren nach der Methode a*) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder einem Gemisch davon durchführt*
  3. 3# Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Gemisch von Acetonitril und Wasser bei einer Temperatur zwischen 5 0C und 50 0C durchführt.
  4. 4· Verfahren nach der Methode a2) gemäß Punkt 1, gekenn-• zeichnet dadurch, daß man als Dehydratisierungsmittel eine Lewis*-Säure - vorzugsweise Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid - oder Phosphoroxychlorid verwendet.
  5. 5· Verfahren nach der Methode c) gemäß Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung des Forraiminäthers äer allgemeinen Formel (VII).mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
  6. 6. Verfahren nach der Methode d) gemäß Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel das Alkanol verwendet, welches dem Alkalimetallalkoholat entspricht.
  7. 7. Verfahren nach der Methode e) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als halogenhaltiges Dehydratisierungsmittel ein Ptiosphoroxyhalogenid verwendet»
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080192A (en) * 1977-04-14 1978-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bicyclic triazines
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