NL8402891A - Gecondenseerde as-triazinederivaten. - Google Patents
Gecondenseerde as-triazinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402891A NL8402891A NL8402891A NL8402891A NL8402891A NL 8402891 A NL8402891 A NL 8402891A NL 8402891 A NL8402891 A NL 8402891A NL 8402891 A NL8402891 A NL 8402891A NL 8402891 A NL8402891 A NL 8402891A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- sheet
- compound
- formula sheet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
NL 32359-Kp/cs
Gecondenseerde as-triazinederivaten.
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutisch werkzame nieuwe gecondenseerde as-triazinederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke gecondenseerde as-triazinederivaten 5 erin.
Volgens een aspect van de uitvinding gaat het om nieuwe gecondenseerde as-triazinederivaten met de algemene formule I van het formuleblad, alsmede isomeren ervan, waarin 10 Rj. ci-io f®nyl of naftyl is, waaibdLj de twee laatst genoemde groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, alkyl- en/of alkoxysubstituent(en)? R2 waterstof, alkyl, hydroxy, halogeen of fenyl of 15 naftyl voorstelt, waarbij de twee laatstgenoemde groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl- en/of alkoxysubstituent(en);
Rg waterstof of C-^4 alkyl is; 20 Z buta-1,3-dienyl of een groep met de formule (a) of (b) van het formuleblad is, terwijl A*“ een anion voor stelt.
De term ’'alkyl", zoals in de beschrijving gebezigd, j heeft betrekking op al dan niet vertakte alkylgroepen (bij- j 25 voorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tertiair butyl, enzovoorts)- De term "alkoxy" heeft betrekking op al dan niet vertakte alkoxygroepen (bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, iso-propoxy, enzovoorts)- De term "halogeen" omvat fluoratomen, chlooratomen, broomatomen en joodatomen.
30 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvin ding gaat het om verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, waarin Z een groep met de formule (b) van het formuleblad is. Rx stelt bij voorkeur een fenylgroep voor, die gesubstitueerd is door een of meer halogeenatoom 35 (-atomen), in het bijzonder 4-chloorfenyl..
Zowel R2 als stellen bij voorkeur waterstof voor.
8402891 "* - 2 -
Verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad, die in het bijzonder de voorkeur verdienen, zijn de derivaten: 1- (4-chloorfenyl) -1-hydroxy-l, 2-dihydro-as-triazino,/6,1-aJ-5 isochinolinium-ethaansulfonaat; X-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino/6,1-a/-isochinolinium-chloride.
- A" kan elk farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch anion zijn (bijvoorbeeld chloride, bromide, 10 jodide, perchloraat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat,. enzovoorts) .
Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule I van het formuleblad alsmede iso-15 meren ervan, met het kenmerk, dat a^) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof is, worden bereid,een verbinding met de algemene formule 2 van formuleblad (waarin R^, R2, Z en A~ de bovenvermelde, betekenissen hebben) wordt 20 omgezet met water; of .
32·) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin waterstof is, worden bereid,een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R^ Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) 25 wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R^ waterstof, C-J.-4 alkyl of eventueel gesubstitueerd fenyl is) in aanwezigheid van een dehy-dratatiemiddel, gevolgd door behandeling van het reactiemeng-sel met water; of 30 b) een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad (waarin R1, R2, R3 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft); of 35 c) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad worden bereid, waarin R^ waterstof voorstelt en R2 waterstof, alkyl of ongesubstitueerd fenyl is, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R^ Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) 8402891 *. ·* - 3 - wordt omgezet met een ortho-ester met de algemene formule 6 van het formuleblad (waarin Rg ^1-4 alkyl is, terwijl Rg waterstof, C1_4 alkyl of ongesubstitueerd fenyl is), gevolgd door onderwerping van de aldus gevormde formimino-ether met 5 de algemene formule 7 van het formuleblad (waarin R^, Rg, Rg, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) aan ringslui-ting door omzetting met ammonia? of d) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad worden bereid, waarin R3 C1-4 alkyl is, een 10 verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt omgezet met een metaalalcoholaat met 1-4 koolstofatomen? of e) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad worden bereid, waarin R^ waterstof is en R2 15 halogeen voorstelt, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met ureum in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel en een halogeen bevattend dehy-dratatiemiddel, en, desgewenst, een aldus verkregen verbinding met de alge-20 mene formule 1 van het formuleblad wordt in zijn isomeren ge- . scheiden en/of een A~ anion wordt uitgewisseld tegen een ander A~ anion.
Volgens de methode a^ worden verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ waterstof is, bereid door om-25 zetting van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad met water. De reactie kan worden uitgevoerd in elk geschikt water-mengbaar organisch oplosmiddel of water of een mengsel van een water-mengbaar organisch oplosmiddel en water. Als water-mengbaar organisch oplosmiddel kan men bij-30 voorbeeld gebruik maken van alkanolen (bijvoorbeeld methanol, ethanol), alifatische of cyclische ethers (bijvoorbeeld di-ethylether, dioxan of tetrahydrofuran), esters (bijvoorbeeld ethylacetaat) of acetonitril. De toepassing van een mengsel van water en acetonitril als reactiemedium verdient de voor-35 keur. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 5°C en 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
Volgens de methode a2) worden verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof is, bereid door omzetting van een verbinding met de algemene 840 28 9 1 * - 4 - formule 4 van het formuleblad met een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, gevolgd door. behandeling van het reactiemengsel met water. De reactie van de verbindingen met de algemene formules 4 en 5 van het formuleblad 5 wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydratatiemiddel. Voor dit doel wordt bij voorkeur een Lewis-zuur, bijvoorbeeld titaantetrachloride, aluminiumchloride of boortri-fluoride, enzovoorts, gebruikt, dan wel fosforoxychloride.
De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10 50°C en 120°C, bij voorkeur bij 80-90°C. Als reactiemedium kunnen inerte organische oplosmiddelen worden gebruikt, bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen (bijvoorbeeld chloroform, chloorbenzeen, etc.), aromatische koolwaterstoffen (bijvoorbeeld xyleen, tolueen of benzeen), dialkylamiden 15 (bijvoorbeeld dimethylformamide), cyclische ethers (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan), alifatische ethers (bijvoorbeeld diethylether) of acetonitril. De overmaat van een vloeibaar zuuramide met de algemene formule 5 van het formuleblad (bijvoorbeeld formamide) kan eveneens dienen als 20 reactiemedium.
Volgens methode b) wordt een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad. De toepassing van een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad, dat 25 het gewenste A anion bevat, verdient de voorkeur. Het zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of in een kleine overmaat. Als reactiemedium kunnen bij voorkeur zulke inerte organische oplosmiddelen worden gebruikt, waarin het zuur met de algemene 30 formule 8 van het formuleblad voldoende oplosbaar is. Het verdient de voorkeur te werken in een lagere alkanol (bijvoorbeeld methanol of ethanol). De reactie voltrekt zich reeds bij kamertemperatuur, ofschoon een geringe verhitting eveneens toegepast kan worden.
35 Volgens methode c) kunnen verbindingen met de alge mene formule 1, waarin waterstof is, R2 waterstof, alkyl of ongesubstitueerd fenyl voorstelt, worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad met een ortho-ester met de algemene formule 6 8402891 - 5 - van het formuleblad, gevolgd door behandeling van de aldus verkregen formiminoether met de algemene formule 7 van het formuleblad met ammonia.
De ortho-ester met de algemene formule 6 van het 5 formuleblad wordt geselecteerd afhankelijk van de definitie van het symbool R2 in de gewenste verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad. Indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R2 waterstof is, moeten worden bereid, worden ortho-mierezuuralkylesters ge-10 bruikt; de toepassing van methyl- of ethylester met de algemene formule 6 van het formuleblad verdient de voorkeur. De omzetting van de verbindingen met de algemene formules 4 en • 6 van het formuleblad kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een nitril (zoals acetonitril) of 15 een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen of tolueen) . De overmaat van het uitgangsmateriaal met de algemene formule 6 van het formuleblad kan ook de rol van het reactie-medium spelen. De reactie kan worden uitgevoerd onder verhitting, bij voorkeur bij het kookpunt van het reactiemengsel.
20 De aldus verkregen formiminoether met de algemene formule 7 van het formuleblad wordt omgezet met ammonia, bij voorkeur met gasvormige ammoniak. De genoemde reactie kan met voordeel worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, in het bijzonder in een lagere alkanol (bijvoorbeeld ethanol).
25 De reactie voltrekt zich reeds bij kamertemperatuur? men kan algemeen werken bij 15-35°C. De ammonia kan bij voorkeur worden gebruikt in een equimólaire hoeveelheid of in een kleine overmaat in de orde van grootte van enkele procenten.
Volgens methode d) worden verbindingen met de alge- | 30 mene formule 1 van het formuleblad, waarin alkyl is, bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad met een metaalalcoholaat met 1-4 koolstofatomen. De toepassing van een alkalimetaalalcoholaat (bijvoorbeeld natrium- of kaliumalcoholaat) verdient de voor-35 keur. Als reactiemedium kan elk inert organisch oplosmiddel worden gebruikt, waarin het alkalimetaalalcoholaat oplosbaar is. Het verdient de voorkeur de reactie uit te voeren in. een alkanol, die overeenkomt met het gebruiktealkaliaicoholaat.
Wanneer dus natriummethylaat wordt gebruikt, kan als reactie- 8402891 ί* !*· - 6 - medium methanol worden gebruikt. Het alkalimetaalalcoholaat kan worden gebruikt in equimolaire hoeveelheid of in een over-maat van 10-100%. De reactie kan worden uitgevoerd bij voorkeur bij 10-100°C.
5 Volgens methode e). worden verbindingen met de alge mene formule 1 van het formuleblad, waarin waterstof is en R2 halogeen voorstelt, bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad met ureum in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel en een halogeen 10 bevattend dehydratatiemiddel. Als halogeen bevattend dehydratatiemiddel wordt bij voorkeur fosforoxychloride gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel als medium; voor dit doel kunnen met voordeel oplosmiddelen met een hoog kookpunt (boven 100°C) worden gebruikt. 15 De aldus verkregen verbinding met de algemene for mule 1 van. het formuleblad kan desgewenst in zijn isomeren worden gescheiden onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.
In een aldus verkregen verbinding met de algemene 20 formule 1 van het formuleblad kan het A~ anion worden uitgewisseld tegen een ander A~ anion onder toepassing van bekende methoden indien zulks gewenst is. Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A~ chloride is, worden omgezet in de overeenkomstige verbin-25 ding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A perchloraat is door behandeling met perchloorz.uur. Verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A bromide is, kunnen worden bereid uit verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A_ een ander an-30 ion is, bijvoorbeeld een perchloraatanion, door omzetting met tetrabutylammoniumbromide.
Een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A- ethaansulfonaat is, kan worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 van 35 het formuleblad, waarin A~ een ander anion (bijvoorbeeld bromide) isjmet ethaansulfonzuur.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R2 anders dan halogeen is, zijn bekend (DOS No. 3.128.386). De uitgangsmaterialen met de alge- 84 0 2 8 9 1 «F « - 7 - mene formule 2 van het formuleblad, waarin 1*2 halogeen is, kunnen worden bereid onder toepassing van methoden, die analoog zijn aan die welke beschreven zijn in het aangehaalde DOS.
5 De uitgangsmaterialen met de algemene formule 3 van het formuleblad zijn nieuw en worden geclaimed en beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage No. 3243/83. Deze verbindingen worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad met een waterige oplos-10 sing van een base of met een metaalalcoholaat.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 4 van het formuleblad worden beschreven in DOS No. 3.128.386.
De uitgangsmaterialen met de algemene formules 5 en 6 van het formuleblad zijn gemakkelijk verkrijgbare commer-15 ciële producten.
Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste êên verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan, vermengd met een ge-20 schikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische drager. De genoemde farmaceutische preparaten kunnen worden bereid onder toepassing van methoden, die in de farmaceutische industrie op zichzelf bekend zijn. De preparaten kunnen worden afgewerkt in de vorm vaste preparaten (bijvoorbeeld tabletten, 25 pillen, van een coating voorziene pillen, dragees, capsules), halfvaste preparaten (bijvoorbeeld zalven) of vloeibare preparaten (bijvoorbeeld oplossingen, suspensies of emulsies).
De preparaten kunnen geschikt zijn voor orale of parenterale toediening.
30 De preparaten volgens de uitvinding kunnen dragers, bijvoorbeeld vaste dragers, vulmiddelen, steriele waterige oplossingen of niet-toxische organische oplosmiddelen bevatten. De tabletten, geschikt voor orale toediening, kunnen j zoetstoffen en/of andere hulpstoffen (bijvoorbeeld zetmeel, 35 in het bijzonder aardappelzetmeel) bevatten. De genoemde preparaten kunnen bovendien nog bevatten bindmiddelen (bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon), glijmiddelen (bijvoorbeeld magne-siumstearaat, natriumlaurylsulfaat of talk), of andere toevoegsels (bijvoorbeeld natriumcitraat, calciumcarbonaat, di- 84 0 28 9 1 - 8 - calciumfosfaat, etc.). De waterige suspensies of elixers, geschikt voor orale toediening, kunnen bovendien smaakstoffen, kleurstoffen, emulgeermiddelen of verdunningsmiddelen bevat-| ten (bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol of glycerol, 5 etc.).
De farmaceutische preparaten voor parenterale toediening kunnen farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen (bijvoorbeeld sesamolie, pindaolie, waterig propyleenglycol, dimethyl formamide, enzovoorts) bevatten of - wanneer in water 10 oplosbare werkzame bestanddelen, worden gebruikt - kunnen de preparaten water bevatten. De waterige oplossingen kunnen worden ingesteld op de gewenste pH-waarde met behulp van een buffer of op de isotonische waarde onder gebruikmaking van geschikte vloeibare verdunningsmiddelen (bijvoorbeeld natrium-15 chloride of glucose). De waterige oplossingen zijn in de eerste plaats geschikt voor intraveneuze, intramusculaire of intraperitoneale toediening. De steriele waterige oplossingen kunnen worden bereid onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.
20 De dagelijkse dosering van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kan binnen ruime grenzen variëren en is afhankelijk van diverse factoren, (bijvoorbeeld de doelmatigheid van het werkzame bestanddeel, de wijze van toediening, de toestand en conditie van de patiënt, 25 enzovoorts).
De farmacologische activiteit van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt aangetoond aan de hand van de volgende proeven.
1) Acute toxiciteit bij muizen 30 De proef wordt uitgevoerd met mannelijke en vrouwe lijke witte muizen, behorende tot de CFLP-stam en met een gewicht van 18-22 g. De proefverbinding wordt oraal toegediend, waarbij de dieren gedurende een periode van 7 dagen worden geobserveerd. Bij elke dosering bestaat de ene helft van de 35 dieren in de groep uit mannetjesmuizen en de andere helft uit vrouwtjesmuizen. De dieren worden in een kunststofdoos (39x12x12. cm) gehouden op strooisel bij kamertemperatuur. De muizen krijgen standaardvoer en leidingwater toegediend ad 8402891
- . I
- 9 - libitum. De toxiciteitsgegevens worden bepaald volgens de methode van Litchfield- Wilcoxon.
De proefverbinding wordt in een waterige oplossing toegediend.
5 De resultaten zijn opgenomen in Tabel A.
TABEL A
Toxiciteit bij de muis
Proef verbinding LD5Q mg^kg p-o.
Verbinding A 410 10 Verbinding B 560
Verbinding C 590
Referentieverbinding D 600
Amitriptyline 225 2) Acute toxiciteit bij ratten 15 De onder paragraaf 1) beschreven proef wordt uitge voerd met dien verstande, dat de observatieperiode 14 dagen is en de dieren in bakken van 30x39x12 cm worden gehouden; 5 dieren per bak.
in
De resultaten zijn-Tabel B vermeld.
20 TABEL B
Toxiciteit bij ratten
Proef verbinding LD,-^ p.o. .
Verbinding A 1300
Verbinding B ca. 1100 25 Verbinding C ca. 1030 3) Antagonisme van tetrabenazine-ptosis, bij muizen en ratten, p.o.
Groepen van 10 muizen elk werden oraal behandeld met de proefverbinding, waarbij na 30 min 50 mg/kg tetrabenazine 30 intraperitoneaal werd toegediend, waarbij de dieren, die ptosis (ooglid-sluiting) vertoonden in elke groep werden geteld na resp. 30, 60, 90 en 120 min.
84 ö289 t «Γ - 10 -
De resultaten worden als volgt geëvalueerd: op basis van alle gemeten gegevens wordt een gemiddelde ptosis berekend voor elke groep, waarbij de deviatie van het gemiddelde van de controlegroep wordt uitgedrukt in % (inhibitie). De ED^g-5 waarden worden berekend uit de aldus verkregen gegevens.
De resultaten zijn opgenomen in Tabel C.
TABEL C
Antagonisme van tetrabenazine-ptosis bij muizen en ratten
Proefverbinding Muizen Ratten 10 ED50 mg/kg Ther.index . ED^g. mg/kg Ther.ind
Verbinding A 0:,.3 1367 0,3 4333
Verbinding B 0,3 1867 1,0 1100
Verbinding C. 2,9 2.03 . 5,4. 191
Referentie- verbinding D 3,2 188 5,6 179 15 Amitriptyline 12,0 19 1.1,5 46 4) Antagonisme van reserpine-ptosis bij ratten, p.o.
Groepen van dieren, elk bestaande uit 10 ratten, werden subcutaan behandeld met 2,5 mg/kg reserpine, waarbij na 60 min de proefverbinding oraal werd toegediend. De dieren, 20 die ptosis vertoonden, werden geteld totdat het effect afnam. De evaluatie wordt uitgevoerd op de wijze zoals beschreven met betrekking tot de voorgaande ptosis-proef (proef 3)).
De resultaten zijn in tabel D opgenomen.
TABEL D
25 Antagonisme van reserpine-ptosis bij ratten
Proefverbinding Ratten EDgg. mg/kg Ther.. index
Verbinding A 14 92,8
Verbinding B 28 39,3 3 0 Verbinding C 21 49,0
Referentieverbinding D ca. 60 16,7
Amitriptyline ca. .1.4.0 . 3.,.6.
84 0 2 8 9 1 - 11 - 5) Antiarrhythmische werking bij ratten
De proef wordt uitgevoerd volgens de gemodificeerde methode van Marmo en medewerkers. De proefdieren worden genarcotiseerd met ethylurethan (1,2 g/kg i.p.). Aconitine wordt 5 intraveneus toegediend in de vorm van een bolus-injectie in een dosis van 75 (*g/kg. De veranderingen in de ECG worden gevolgd in standaard II-uitlaat 5 min na toediening van aconitine. De waargenomen veranderingen worden geëvalueerd met behulp van een schaal van 0 tot 5 punten. De proefverbinding 10 wordt toegediend hetzij intraveneus 2 min voor de toevoeging van aconitine, of oraal 1 uur voor de toediening van aconitine.
De resultaten zijn opgenomen in Tabel E.
TABEL E
Antiarrhythmische werking bij ratten 15 Proef verbinding EiD50 ^/^g Ther. index i.v. p..o—
Verbinding A 0,9 40 32,5
Verbinding B 1,6 30 27,5
Lidocaine 4,0 (23,4%) 120(3,5%) Dit deze ge gevens kan geen ther. index worden berekend; inactief | 20 6? Werking op de bloeddruk
Bij intraveneuze toediening aan genarcotiseerde katten blijken de proefverbindingen een uniforme, langdurende bloeddruktoename van 20-30 mm Hg te induceren.
7) Andere werkingen 25 Naast de bovengenoemde werkingen zijn waargenomen de spasmolytische, lokale anaesthetische, analgetische, anti-inflammatoire en tranquilizer-sedatieve activiteiten. Sommige verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad vertonen bovendien tremorine-antagonistische werking.
8402891 w ~ - 12 -
Antiinflammatoire werking bij ratten
In hét voetzooloppervlak van de achterpoot van ratten met een gewicht van 150-180 g werd 0,1 ml 1% carrageenine ingespoten. Het volume van de poot wordt bepaald voor en 3 uur 5 na de toediening van het irriterende middel met behulp van een plethysmometer. De dieren worden voorbehandeld met resp. de proefverbinding en de drager (controle) gedurende een uur. Vanwege de verschillende oplosbaarheidseigenschappen wordt Tween 80 als hulpstof gebruikt.
10 De resultaten zijn opgenomen in Tabel F.
TABEL F
Antiinflammatoire werking bij ratten
Proefverbinding Oedeemremmende Ther. index werking ED50 mg//kg 15 Verbinding A 24,5 53,1
Referentieverbinding D kan niet worden - bepaald, geen werking
Fenylbutazon ca. 90,0 5,3
Antitremorinewerking bij muizen 20 mg/kg tremorine wordt i.p. aan muizen toegediend, 20 waarbij na 45 min de geïnduceerde karakteristieke tremor wordt geregistreerd. De proefverbindingen worden oraal toegediend 1 uur voorafgaande aan de toediening van tremorine.
De resultaten zijn in Tabel G weergegeven.
TABEL G
25 Antitremorinewerking bij muizen
Proefverbinding Antitremorine werking Ther. index ED50. mg/kg
Verbinding B 6 93,3
Referentieverbinding D inactief 840 28 9 1 ♦ £.
- 13 -
De volgende proef verbindingen worden gebruikt:
Verbinding A = 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as- -triazino/(T, 1-a/isochinolinium-ethaansulfonaat (voorbeeld II) 5 Verbinding B = 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as- -triazino/6/1-a/isochinolinium-chloride (voorbeeld IV)
Verbinding C = 1-(4-chloorfenyD-l-hydroxy-l,2-dihydro-as- triazino/6,1-a/isochinolinium-bromide (voor-10 beeld I) i
Referentiever- _ _ binding D = 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino/6,1-a/isochinolinium-bromide (voorbeeld V van DOS 3.128.386) Amitriptyline = NrN-dimethyl-3-/dibenzo/a,d7~cycloheptadieen- -5-ylideen/-propylamine 15 Lidocaine = «<-diethylamino-2,6-dimethyl-aceetanilide
Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidine-dion
Samengevat kan worden gesteld, dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een uitstekende antidepressieve en antiarrhythmische werking bezitten. De werkzaamheid van de 20 verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad is vele malen hoger dan die van de meest werkzame verbinding uit het DOS No. 3.128.386, zowel ten aanzien van de absolute dosis als ten aanzien van de therapeutische index aan de hand van de tetrabenazine-antagonismeproef bij muizen en ratten.
25 Bij de reserpine-ptosisproef is de werkzaamheid van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding 2-6 keer hoger dan die van de referentieverbinding D. Naast deze verrassende en onverwachte toename in de werkzaamheid blijkt het werkings-speetrum van de verbindingen met de algemene formule I van het 30 formuleblad ook kwalitatief te verschillen van dat van de verbindingen beschreven in DOS No. 3.128.386, hetgeen op zichzelf zich manifesteert in het aanwezig zijn van therapeutisch zeer gunstige tranquillizer, analgetische, spasmolytische, anti-inflammatoire en antitremorine werking.
35 De dagelijkse dosering van de verbindingen met de al gemene formule 1 van het formuleblad kan binnen ruime grenzen variëren en is afhankelijk van diverse factoren van het gegeven geval, zoals bovengenoemd. Voor informatiedoeleinden 840 28 Si - 3.4 - kan worden opgemerkt, dat de gemiddelde orale dagelijkse dosering van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad ca. 5-150 mg is, welke dosis kan worden opgevoerd tot 300 mg in ernstige gevallen. De dagelijkse parenterale 5 dosis kan 5-50 mg bedragen.
Nadere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de bescher-mingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.
Voorbeeld I
10 Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as--triazino/6,1-a/isochinolinium-bromide
Een mengsel van 2,0 g (0,0054 mol) 1-(chloorfenyl)--as-triazino/6,l-a/isochinolinium-bromide, 10 ml acetonitril en 5 ml water wordt geroerd bij kamertemperatuur. Het uit-15 gangsmateriaal wordt tijdelijk opgelost, waarna later kleurloze kristallen neerslaan. Van de gewenste verbinding wordt hierbij 1,5 g verkregen, opbrengst 71%, sm.p.: 270-271°C.
Voorbeeld II
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-20 -triazino/6,l-a/isochinolinium-ethaansulfonaat 3,55 g (0,0091 mol) 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy--1,2-dihydro-as-triazino/6’,l-a/isochinolinium-bromide wordt omgezet met 2,22 g. (0,0022 mol) ethaansulfonzuur in 50 ml acetonitril. Het reactiemengsel wordt tot droog ingedampt, 25 waarna het residu wordt opgelost in ethylacetaat. Bij afkoeling slaat 3,3 g van de gewenste verbinding neer in de vorm van prisma-achtige kristallen. Opbrengst 86%. Sm.p.: 187-188°C.
Voorbeeld III
Bereiding van 1-(chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-30 -triazino/J,l-a/isochinolinium-perchloraat 3,5 g (0,008 mol) 1-(4-chloorfenyl)-2-/N-(ethoxy-imino-formyl^/isochinolinium-perchloraat wordt behandeld met ammonia in 30 ml ethanol, waarna het oplosmiddel wordt verwijderd. Het kristallijne residu wordt opgelost in ethanol 35 met 5% water erin, waarna de oplossing wordt gemengd met 5 ml 70% perchloorzuur. Het product wordt geëxtraheerd met nitro-methaan, waarna het oplosmiddel wordt verwijderd- Hierbij wordt 1,64 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 50%, sm.p.: 239-240°C.
84 0 28 9 1 ¢- * - 15 -
Het uitgangsmateriaal kan als volgt wórden bereid:
Een mengsel van 4,55 g (0,010 mol) 2-amino-l-(4--chloorbenzoyl)isochinolinium-tosylaat, 4,45 g (0,03 0 mol) ethyl-ortho-formiaat en acetonitril wordt gedurende een uur 5 tot koken verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en het product neergeslagen door toevoeging van ether. Hierbij wordt 4,4 g 1-(4-chloorbenzoyl)-2-/N-(ethoxyiminoformyl)7isochino-linium-tosylaat verkregen. Opbrengst 86%. Sm.p.: 183-184°C.
Van het bovengenoemde product wordt 2,6 g (0,05 mol) 10 opgelost in 30 ml thionylchloride, waarna de oplossing wordt verhit tot koken gedurende een korte tijd, waarna de overmaat thionylchloride wordt afgedestilleerd. Het residu wordt behandeld met ether. Hierbij wordt 1,7 g geel l-(4-chloorben-zoyl) -2-/N- (ethoxyimino-formylj_7isochinolinium-chloride ver-15 kregen, opbrengst 90%, sm.p.: 158-160°C. Na kristallisatie uit acetonitril worden 1,4 g lichtgele naaldvormige kristallen verkregen, opbrengst 74%, sm.p.: 167-169°C.
Van het bovengenoemde product wordt 3 g (0,006 mol) opgelost in ethanol, waarna 5 ml 70% perchloorzuur wordt toe-20 gevoegd. De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd.
Hierbij wordt 2,3 g kristallijn 1-(4-chloorbenzoyl)-2-/N--(ethoxyimino-formyljj/isochinolinium-perchloraat verkregen. Opbrengst 90%, sm.p.: 224-225°C (uit een mengsel van acetonitril en ether).
25 Voorbeeld IV
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as--triazino/6,l-a/isochinolinium-chloride
Aan een oplossing van 3,1 g (0,01 mol) l-(4-chloor-fenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino/6,l-a7isochinoline-30 -S-ium-2-(1-H)-ide en 15 ml ethanol wordt bij kamertemperatuur 11 ml zoutzuur .(i M)\ toegevoegd. Na een half uur wordt het product neergeslagen door toevoeging van water. Hierbij wordt 3 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 87%, sm.p.: 227-228°C.
35 Voorbeeld V
Bereiding van l-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino/6,l-a/-. isochinolinium-perchloraat
Een mengsel van 10 g (0,024 mol) 2-amino-l-benzoyl--isochinolinium-tosylaat, 30 ml formamide en 15 ml fosfor- 84 028 9 1 - 16 - oxychloride wordt tot 80-90°C verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, met water verdund en 10 ml 70% perchloorzuur wordt toegevoegd. Hierbij wordt 4,8 g van de beoogde verbinding verkregen, opbrengst 55%. Sm.p.: 245-246°C (na kristallisatie 5 uit een mengsel van acetonitril en water).
. Voorbeeld VI
Bereiding van l-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as--triazino/6,1-a/isochinolinium-perchloraat
Een mengsel van 5 g (0,013 mol) 2-amino-l-(p-chloor-10 benzoyl)isochinolinium-perchloraat, 8 ml titaantetrachloride en 40 ml formamide wordt gedurende een uur verhit tot 90-100°C, waarna 10 ml water wordt toegevoegd. Bij de aanvang van het neerslaan van de kristallen wordt een oplossing van 5 g na-triumperchloraat en 10 ml water toegevoegd. Hierbij wordt 15 3,0 g van de beoogde verbinding verkregen, opbrengst 56%, sm.p.: 238-239°C (uit een mengsel van acetonitril en water).
Voorbeeld VII
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-methoxy-l,2-dihydro-as--triazino/6,l-a.7isochinolinium-chloride 20 De procedure van voorbeeld IV wordt herhaald, be halve dat 3,23 g (0,01 mol) l-(4~chloorfenyl)-l-methoxy-as--triazino/6,l-a7isochinolin-5-ium-2-(1H)-ide wordt gebruikt. Opbrengst 85%, sm.p.: 158-160°C.
Voorbeeld VIII
25 Bereiding van 4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as--triaz ino/T,6-a7chinolinium-perchloraat
Een mengsel van 5 g (0,011 mol) l-amino-2-(4-chloor-benzoyl)-chinolinium-tosylaat, 30 ml formamide en 20 ml fos-foroxychloride wordt verhit bij 90°C gedurende een uur. Het 30 reactiemengsel wordt uitgegoten in water, gevolgd door toevoeging van 70% perchloorzuur na verloop van een uur. Hierbij wordt 3,3 g van de beoogde verbinding verkregen, opbrengst 73%, sm.p.: 293-294°C ( uit een mengsel van nitromethaan en ether).
35 Voorbeeld IX
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-pyrido-/2, l-f7-as-triazinium-perchloraat
De procedure van voorbeeld VI wordt herhaald, behalve dat 11 g (0,027 mol) l-amino-2-(4-chloorbenzoyl)- 84 0 28 9 1 «l· * - 17 - -pyridinium-tosylaat wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. Opbrengst 79,5%, sm.p.: 254-255°C (uit acetonitril).
Voorbeeld X
Bereiding van 1-fenyl-1,3-dihydroxy-1,2-dihydro-pyrido/2,1-f /-5 -as-triazinium-perchloraat 2,6 g (0,0087 mol) 1-amino-2-benzoyl-pyridinium-per-chloraat wordt omgezet met 5,2 g (0,0087 mol) ureum in poly-fosforzuur bij 160°C. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in water, waarna het mengsel met natriumperchloraat wordt ver-10 zadigd. Hierbij wordt 1,8 g van de beoogde verbinding verkregen, opbrengst 64%, sm.p.: 263-264°C.
Voorbeeld XI
Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro--pyrido/2,l-f7-as-triazinium-bromide 15 De procedure van voorbeeld I wordt herhaald, behalve dat 1-(4-chloorfenyl)-pyrido/2,1-f/-as-triaziniumbromide wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. Opbrengst 87%, sm.p.: 280-281°C.
Voorbeeld XII
20 Bereiding van 1-(4-chloorfenyl)-1-methoxy-I,2-dihydro-as--triazino/6,1-a/isochinolinium-perchloraat
Aan 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-chloorfenyl)-as-triazino-/6,l-a7isochinolinium-perchloraat wordt 0,02 mol natrium-methylaat bevattendemethanol toegevoegd. De beoogde verbin-25 ding slaat neer door toevoeging van 8 ml 7% waterig perchloor-zuur. Opbrengst 83%. Sm.p.: 158-159°C.
Λ 8402891
Claims (5)
1. Gecondenseerde as-triaziniumderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad en isomeren ervan, waarin R^ ci-io a^-kyl, fenyl of naftyl voorstelt, waarbij de twee 5 laatstgenoemde groepen gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C.^4 alkyl- en/of C^_4 alkoxysubstituent(en); R2 waterstof, C1-4 alkyl, hydroxy, halogeen of fenyl of naftyl is, waarbij de twee laatstgenoemde groepen even-10 tueel gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halo geen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl- en/of C1-4 alkoxysubstituent(en)7 Rg waterstof of alkyl is; Z buta-l,3-dienyl of een groep met de formule (a) of (b) 15 van het formuleblad voorstelt; en A~ een anion is.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Z een groep met de formule (b) is-
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin 20.fenyl is, die eventueel gesubstitueerd is door een of meer halogeenatomen, in het bijzonder 4-chloorfenyl.
4. 1-(4-Chloorfenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-/5,l-ajisochinolinium-ethaansulfonaat. 5. 1-(4-Chloorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino-25 /6,l-a7isochinolinium-chloride.
6. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad en isomeren ervan, waarin R^ ci-io fenyl of naftyl is, waarbij de twee laatst- 30 genoemde groepen gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl en/ · of C^_4 alkoxysubstituent(en); R2 waterstof, C1-4 alkyl, hydroxy, halogeen of fenyl of naftyl is, waarbij de twee laatstgenoemde groepen gesubsti-35 tueerd kunnen zijn door een of meer halogeen-, nitro-, amino-, hydroxy-, C1-4 alkyl en/of C1->4 alkoxysubstituent (en) 7 Rg waterstof of C1-4 alkyl voorstelt? 84 020 9 1 - 19 - ^ 5?· % Z buta-1,3-dienyl of een groep met de formule (a) of (b) van het formuleblad voorstelt, en A een anion is, met het kenmerk, dat 5 a^) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad worden bereid, waarin waterstof is, een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin R^, R2, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met water; of 10 a2) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin waterstof is, worden bereid, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, (waarin R^, Z en A~ de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 5 van 15 het formuleblad (waarin R^ waterstof, alkyl of eventueel gesubstitueerd fenyl is) in aanwezigheid van een dehydratatie-middel, gevolgd door behandeling van het reactiemengsel met water; of b) een verbinding met de algemene formule 3 van het 20 formuleblad (waarin R^, R2, R3 en Z de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een zuur met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin A~ de bovenvermelde betekenis heeft); of c) indien verbindingen met de algemene formule 1 van 25 het formuleblad, waarin R3 waterstof is en R2 waterstof, alkyl of ongesubstitueerd fenyl is) worden bereid, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin R^, Z en A_ de bovenvermelde betekenissen hebben) wordt omgezet met een ortho-ester met de algemene formule 6 van het for-30 muleblad (waarin R^ alkyl is en Rg waterstof, C-J.-4 a-*-ky^- of ongesubstitueerd fenyl is), gevolgd door onderwerping van de aldus verkregen formiminoether met de algemene formule 7 van het formuleblad (waarin R^, Rg, Rg, Z en A de bovenvermelde betekenissen hebben) aan een ringsluiting door omzetting 35 met ammonia; of d) indien verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ C·^ alkyl is, worden bereid, een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt omgezet met een metaalalcoholaat met 1-4 koolstofatomen; of 40 e) indien verbindingen met de algemene formule 1 van 84 0 1 ê 0 i * - ' - 20 - het formuleblad, waarin R^ waterstof is en R2 halogeen voorstelt, worden bereid, een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt omgezet met ureum in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel en een halogeen bevattend dehy-5 dratatiemiddel,· en, desgewenst, een aldus verkregen verbinding met de algemene formule X van het formuleblad wordt gescheiden in zijn iso-meren en/of een A~ aniön wordt uitgewisseld voor een ander A~ anion.
7. Werkwijze volgens de methode a^) van conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een watermengbaar organisch oplosmiddel of water of een mengsel ervan.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het k e n-15 m e r k, dat de reactie wordt uitgevoerd in een mengsel van water en acetonitril bij een temperatuur tussen 5°C en 50°C.
9. Werkwijze volgens de methode b) van conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, waarin het zuur met de algemene formule 8 20 van het formuleblad oplosbaar is.
10. Werkwijze volgens methode a2) van conclusie 6, met het kenmerk, dat een Lewis-zuur wordt gebruikt - bij voorkeur titaantetrachloride, aluminiumchloride of boortrifluoride - of fosforoxychloride als dehydratatie- 25 middel.
11. Werkwijze volgens methode c) van conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie van de formimino-ether met de algemene formule 7 van het formuleblad met ammonia wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel.
12. Werkwijze volgens methode d) van conclusie 6, met het kenmerk, dat als reactiemedium een alka-nol gebruikt wordt, die overeenkomt met het alkalimetaalalco-holaat.
13. Werkwijze volgens methode e) van conclusie 6, 35. e t het kenmerk, dat als halogeen bevattend de-hydratatiemiddel fosforoxyhalogenide wordt gebruikt.
14. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat deze een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin R^ R2, R3, Z en A de in conclu- 840 2 8 9 1 \ - 21 - sia 1 gedefinieerde betekenissen hebben) of een isomeer ervan als werkzaam bestanddeel bevatten, vermengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare drager en/of excipiëns.
15. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 14, methet kenmerk, dat deze als werkzaam bestanddeel 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-/6,1-a/isochinolinium-ethaansulfonaat bevatten.
16. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische pre- 10 paraten volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een isomeer ervan wordt gemengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare drager en/of excipiëns. 1 8402891 * ~ NL 32359-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v. EGYT Gyógyszervegyëszeti Gyar te Boedapest, Hongarije FORMULEBLAD °r3 h O· αθ a V/ ^Y"2 2 <y *e 3 o®
5 NH^—CO (5 R,'SV:0 CR—OR X1 7X/ O® as H-A Qy a® 8402891
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU324283 | 1983-09-20 | ||
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402891A true NL8402891A (nl) | 1985-04-16 |
Family
ID=10963273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402891A NL8402891A (nl) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Gecondenseerde as-triazinederivaten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602018A (nl) |
| JP (1) | JPS6089484A (nl) |
| AT (1) | AT390791B (nl) |
| BE (1) | BE900598A (nl) |
| BG (4) | BG44377A3 (nl) |
| CH (1) | CH662116A5 (nl) |
| CS (1) | CS259522B2 (nl) |
| DD (1) | DD228252A5 (nl) |
| DK (1) | DK160095C (nl) |
| ES (6) | ES8607952A1 (nl) |
| FI (1) | FI80451C (nl) |
| FR (1) | FR2552085B1 (nl) |
| GB (1) | GB2148885B (nl) |
| GR (1) | GR80430B (nl) |
| HU (1) | HU190504B (nl) |
| IL (1) | IL73011A (nl) |
| IT (1) | IT1176744B (nl) |
| NL (1) | NL8402891A (nl) |
| NO (2) | NO160997C (nl) |
| PL (2) | PL144187B1 (nl) |
| PT (1) | PT79242B (nl) |
| SE (1) | SE456584B (nl) |
| SU (4) | SU1447283A3 (nl) |
| YU (1) | YU45663B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675916A patent/BG44377A3/xx unknown
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
- 1984-09-20 BG BG8466927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 BG BG8675918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
- 1984-09-20 BG BG8675915A patent/BG44376A3/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4581362A (en) | 6-substituted furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and anti-depressant compositions containing the same | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| NL8402891A (nl) | Gecondenseerde as-triazinederivaten. | |
| US3632605A (en) | Pyrroline derivatives | |
| JPH03271271A (ja) | ３―アミノピロール、その製造方法およびその薬品または薬剤としての使用 | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
| US3629271A (en) | Pyrazolopyridine carboxylic acid compounds and derivatives | |
| CA1119170A (en) | 2-adamantyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US3810905A (en) | Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US3795673A (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives | |
| US3751412A (en) | 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US3875176A (en) | 2-benzoyl -3-amino-pyridines | |
| US3560512A (en) | 3-substituted-2,1-benzisothiazoline-2,2-dioxides | |
| FI66872B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| US3420839A (en) | Aminomethyl pyrazolone derivatives of nicotinamide | |
| US3971800A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| US3971801A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| US3262937A (en) | Benzyl piperidyl ketones | |
| JPS6258349B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |