JPH03271271A - ３―アミノピロール、その製造方法およびその薬品または薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の応用分野 本発明は、３−アミノピロール、その製造方法およびそ
の薬品または薬剤としての使用に関する。

本発明は、製薬工業並びに人間医学に利用できる。

公知の技術的解決策の特徴 ３−アミノピロールの鎮痙作用は、これまで知られてい
ない。４−位置にアミノカルボニル基（ＤＥ　　２６０
５４１９）またはカルボニル基（ＵＳ　　４１９８５０
２）を有する３−アミノピロールがＺＮＳに効果がある
物質として記載されている。この作用は、具体的には鎮
静および鎮痛と呼ばれているか、決して試験結果により
証明されたものではない。これらの化合物の合成は、α
−アミノニトリルおよびβ−ジカルボニル化合物から得
られるアミノピロール誘導体を変形することにより行わ
れている （ＤＥ　　２６０５４１９、ＤＥ　　２４３９２８４、
ＤＥ　　２４６２９６７、ＤＥ　　２４６２９６６、Ｄ
Ｅ　　２４６２９６３、ＧＢ　　１４９２６６３、Ｉｓ
　　４１９８５０２）。置換基の種類が極めて限られた
、６種類の代表的な３−モルホリノ−４−アリールピロ
ールカルボン酸エステルが、３−アルコキシカルボニル
メチルアミノ−２−アリールチオアクリル酸モルホリド
の環化により作られている（Ａ、　　クノール、Ｊ、リ
ープシャー：Ｋｈｉｓ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　
５ｏｅｄｉｎ、　１９８５．８２８）　ｏ　この様な化
合物の薬理学的な作用に関しては、これまで何も分かつ
ていない。アミノ基が置換していない３−アミノ−４−
アリールピロールは、相当する３−ニトロピロールの還
元により得られている（Ｊ、Ｍ、テツダー、Ｂ、ウェブ
スター：Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　　１９６０．３２
７０）。

３−アミノ−２，Ｐ４−ジフェニルピロールは、フェナ
シルアミンの自己縮合の際に生じる［Ｓ、ガブリエル：
Ｂｅｒ、ｄｔｓｃｈ、　　Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、　　４１
　（１９０ｇ）１１２７］。　公知の方法は、鎮痙作用
を有する、アミノ基の所で置換した３−アミノ−４−ア
リールピロールについて記載していない。公知の方法で
使用できる置換基の種類は非常に限られている。

公知の鎮痙剤には好ましくない副作用の欠点がある（例
えば神経毒性）。

発明の開示 本発明の目的は、新奇な、ＺＮＳ効果を有する３−アミ
ノピロール、特に鎮痙または鎮痛作用を有する３−アミ
ノピロールの開発、その製造方法の開発、およびその薬
剤または薬品としての使用に関する。その際、副作用、
例えば神経毒性を従来の鎮痙剤よりも少なくすることも
目的としている。

驚くべきことに、−紋穴（１〉で表され、Ｒ１が水素、
置換していない、または置換したアルキル、置換してい
ない、または置換したシクロアルキル、アラルキル、置
換していない、または置換したアリール基またはへタリ
ール基、アシル、アルコキシカルボニル、Ｎ−未置換−
１Ｎ−モノ置換−またはＮ、　Ｎ−ジ置換アミノカルボ
ニルまたはアミノチオカルボニルを、 Ｒ２が水素、ホルミル、アシル、オキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｎ−
未置換−１Ｎ−モノ置換−またはＮ。

Ｎ−ジ置換アミノカルボニル、置換していない、または
置換したアリール基またはヘタリール基、シアノ基また
はニトロ基を、 Ｒ３が水素、置換していない、または置換したアルキル
、シクロアルキル、アラルキル、置換していない、また
は置換したアリール基またはへタリール基を Ｒ４はＲ３と同じ、または異なっており、置換していな
い、または置換したアルキル、シクロアルキル、アラル
キル、置換していない、または置換したアリール基また
はヘタリール基を、あるいはＲおよびＲ４が一緒に、酸
素、硫黄、または窒素を環原子として含むことができる
アルキルブリッジを、 Ｒ５が置換していない、または置換したアリール基また
はヘタリール基を、 あるいはＲ４およびＲ５が一緒にアルキルブリッジを、 Ｒ６が水素、アルキルまたはアリール基またはハロゲン
を表す ３−アミノピロールが薬理学的に貴重な特性、特に鎮痙
並びに鎮痛作用を有することが分かった。

−紋穴（１）の３−アミノピロールは、例えば、３位置
にモルホリノ、ピペラジノ、４−アルキルピペラジノ、
ピペリジノ、ピロリジノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジェタノールアミノ、またはジー（β−アルコキ
シエチル）アミノを有する４−アリールピロール−カル
ボン酸エステルである。

本発明はさらに、−紋穴（１）の３−アミノピロールの
製造方法を提供する。

一般式（ＩＩ）で表され、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ３／Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６またはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有するアミノアク
リル酸誘導体、あるいは −紋穴（ＩＩ＋）で表され、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ３／Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６またはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有し、Ｘが酸素ま
たは置換した窒素原子を表すアミノアクリル酸誘導体を
、 必要であれば、アルキル化剤、酸化剤、または脱水剤の
存在下で、好ましくは塩基の存在下で転換する。

さらに、−紋穴（１〉の３−アミノピロールは、−紋穴
（１ｖ）で表され、 Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５ＲまたはＲ５／
Ｒ６が上記の意味を有し、Ｒ７がアルキルまたはアラル
キル基を、Ｙ　が酸基陰イオン、例えばハロゲン化物、
過塩素酸塩、アルキル硫酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、
四フッ化または四アリールホウ酸塩またはピクリン酸塩
を表すトリメチニウム塩、あるいは場合によっては一般
式（ｍのトリメチニウム塩の相当する遊離塩基、あるい
は 一般式（Ｖ）で表され、 Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５ＲまたはＲ５／
Ｒ６が上記の意味を有し、Ｘ１が脱離基、例えばハロゲ
ン、アルコキシ、またはアミノ基を、Ｙ　が酸基陰イオ
ン、例えばハロゲン化物、過塩素酸塩、アルキル硫酸塩
、スルホン酸塩、硫酸塩、四フッ化または四アリールホ
ウ酸塩またはピクリン酸塩を表すトリメチニウム塩、あ
るいは場合によっては一般式（Ｖ）のトリメチニウム塩
の相当する遊離塩基を、好ましくは塩基により、環化す
ることにより得られる。

さらに、−紋穴（１）の３−アミノピロールを調製する
には、−紋穴（ｖｌ〉で表され、Ｒ３、Ｒ４またはＲ３
／Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有
し、Ｘ２が酸素、硫黄、または−または二置換窒素原子
を、Ｙｌが脱離基、例えば置換した、または置換してい
ないアミノ基、アルキルチオ−、アルコキシ−、ヒドロ
キシ−、メルカプト−、アシルオキシ基、またはハロゲ
ンを表すアクリル酸アミド誘導体、あるいは 一般式（Ｖｌｌ＋）で表され、 Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ／Ｒが上
記の意味を有し、Ｘ３およびＹ１は同じ、または異なっ
ており、脱離基、例えば置換した、または置換していな
いアミノ基、アルキルチオ−、アルコキシ−、ヒドロキ
シ−、メルカプト−、アシルオキシ基、またはハロゲン
を表し、Ｚが酸基陰イオン、例えばハロゲン化物、過塩
素酸塩、アルキル硫酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、四フ
ッ化または四アリールホウ酸塩またはピクリン酸塩を表
すイミニウム塩を、 一般式（ＶＩＪ）で表され、 Ｒ２ＣＨＮＨＲ’　　　　　　（ＶＩＪ）■ ＲおよびＲ２が上記の意味を有するアミンにより、場合
によってはアルキル化剤または酸化剤および好ましくは
塩基により置き換える。

請求項１による、一般式（Ｉ）で表され、Ｒ、Ｒ、Ｒま
たはＲ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲまたはＲ／Ｒが上記の意
味を有し、Ｒ１が置換していない、または置換したアル
キル、置換した、または置換していないシクロアルキル
、またはアラルキル基を表す３−アミノピロールは、−
紋穴（ＩＸ）で表され、 式（１）で表され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ／Ｒ，Ｒ
およびＲ６またはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有し、Ｒが
Ｃ０Ｚ１を表し、Ｚｌかヒドロキシ、金属Ｏ、アルコキ
シ、または置換していない、または置換したアミノ基を
表す３−アミノピロールは、 特に、式（ｘｌ〉で表され、 Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ５／
Ｒ６が上記の意味を有する１−未置換３−アミノピロー
ルを、 一般式（Ｘ）で表され、 Ｒ’−Ｙ２（Ｘ） Ｒが上記の意味を有し、Ｙ２が脱離基、例えばハロゲン
、スルホニルオキシ−１またはジアゾ基を表すアルキル
化剤および塩基により転換することによって調製される
。

Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲ６またはＲ
５／Ｒ６カン上記の意味を有し、Ｚ２がＺｌと異なり、
脱離基、例えばヒドロキシ、アルコキシ−、アリールオ
キシ−、アシルオキシ−またはアルキルチオ基または水
素を表すビロールカルボン酸誘導体を、 一般式（Ｘ１１）で表され、 Ｚ’　Ｈ（Ｘｌｌ） Ｚｌか上記の意味を有する求核試薬または脱プロトン化
した形の一般式（Ｘ１１）の求核試薬、および場合によ
っては酸または塩基により転換することによって調製す
る。

一般式（１）で表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４または
Ｒ／Ｒ，ＲおよびＲまたはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有
する３−アミノピロールは、さらに、 一般式（Ｘｌｌ＋）で表され、 一般式（ＸＩＶ）で表され、 Ｒが上記の意味を有腰Ｚ３が脱離基、例えばハロゲン、
スルホン酸塩、アルキル硫酸塩またはトリフレートを表
すアルキル化剤により転換することによって得られる。

さらに、一般式（１）で表され、Ｒ１、Ｒ２゜Ｒ、Ｒま
たはＲ／Ｒ，ＲおよびＲ６ま たはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有する３−アミノピロー
ルは、一般式（ＸＶ）で表され、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３
／Ｒ４、Ｒ５およびＲまたはＲ／Ｒが上記の意味を有し
、Ｘ３が脱離基、例えばアルコキシ−、アルキルメルカ
プト−または置換したアミノ基またはハロゲンを表すエ
ナミン誘導体、または一般式（Ｘｌｌ＋）のエナミン誘
導体の塩、例えばヒドロハロゲニド、ヒドロバークロレ
ート、ヒドロスルホネートまたはヒドロテトラフルオロ
ホウ酸塩を、 ｔ　　　　２　５　　　　　６ Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲまたはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有
するエナミンを、 一般式（ＸＶＩ）で表され、 ＲおよびＲ４またはＲ３／Ｒ４が上記の意味を有し、Ｙ
　およびＹ４は同じ、または異なっておす、脱離基、例
えば塩素、アミノ基、アルキルメルカプト−１またはア
ルコキシ基を表し、Ｙ　か酸基陰イオン、例えばハロゲ
ン化物、スルホン酸塩、硫酸塩またはトリフレートを表
すイミニウム塩、 および場合により塩基により転換することによっ・て得
られる。

上記の場合、塩基として例えばアミン、アルカリまたは
アルカリ土類金属の水酸化物または水素化物、アルカリ
単酸塩または金属アミドを使用することができる。

一般式（１）で表され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ３／
Ｒ４、Ｒ５およびＲまたはＲ５／Ｒ６か上記の意味を有
し、ＲがＲＣ−Ｚ’を表し、Ｒ７が水素、アルキル、ア
リール、アルコキシ基、ＮＨＲを表し、ここでＲ８が置
換した、または置換していないアルキル、アリールまた
はヘタリールを意味し、Ｚ４が酸素、硫黄、または窒素
を表す３−アミノピロールは、さらに 一般式（ＸＶＩ＋）で表され、 Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲまたはＲ５
／Ｒ６が上記の意味を有する２−未置換３−アミノピロ
ールを、 一般式（ＸＶＩＩ＋）で表され、 ＲおよびＺ　が上記の意味を有し、Ｚ５が脱離基、例え
ばハロゲンまたはアシルオキシ基を表すカルボニル化合
物により、 あるいは、Ｒ−ＲＣ−Ｚ’である（１〉においてＲが置
換したアミノ基ＮＨＲ５を意味する限り、一般式（ＸＩ
Ｘ）で表され、 Ｒ６Ｎ−Ｃ−Ｚ’　　　　　　（ＸＩＸ）Ｒ６およびＺ
４が上記の意味を有するヘテロクムレンにより、 必要であればルイス酸またはプロトン酸により転換する
ことによって得られる。

請求項１に記載する、一般式（Ｉ）で表され、ＲＩＳＲ
２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲ６また
はＲ５／Ｒ６が上記の意味を有する３−アミノピロール
は、 一般式（ＸＸ）で表され、 ＨＮＲ３Ｒ’　　　　　　　　　　（ＸＸＩ）Ｒ３およ
びＲ４またはＲ３／　Ｒ４か上記の意味を有するアミン
で置き換えることによって得られる。

最後に、一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１、Ｒ３Ｒ４または
Ｒ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲＢまたはＲ５／Ｒ６が上記の
意味を有しＲ２がＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７が置換した、
または置換していないアルキル基を意味する３−アミノ
ピロールは、−紋穴（ＸＸ１１）で表され、 Ｒ１１Ｒ２、Ｒ５およびＲ６またはＲ５／Ｒ６が上記の
意味を有し、Ｘ４が脱離基、例えばノ１０ゲン、ヒドロ
キシまたはアルコキシ基、アルキルチオ基またはジアゾ
ニウム基を表す３−置換ピロールを、 一般式（ＸＸＩ）で表され、 Ｒ１１Ｒ３、Ｒ４またはＲ３／Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ま
たはＲ５／Ｒ６が上記の意味を有する３−アミノピロー
ルカルボン酸、 または−紋穴（ＸＸ１１）の３−アミノピロールカルボ
ン酸の塩、例えばナトリウム、カリウム、またはアンモ
ニウム塩を、 一般式（ＸＸｒｌｌ）で表され、 Ｒ７Ｘ５（ＸＸｒｌｌ） Ｒが上記の意味を有し、Ｘ５が脱離基、例えばハロゲン
またはスルホニル基を表すアルキル化剤により、また必
要であれば塩基により転換することによって得られる。

本発明に係わる化合物は、 ４−（ｐ−クロロフェニル）−３−モルホリノピロール
−２−カルボン酸メチルエステル、３−モルホリノ−４
−フェニルピロール−２−カルボン酸メチルエステルお
よび一エチルエステル、３−モルホリノ−４−（Ｐ−ト
リル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび
一エチルエステル、並びに ４−（ｐ−アニシル）−３−モルホリノピロール−２−
カルボン酸メチルエステル まで新規である。本発明に係わる化合物は、各種の産学
モデルの試験において高い鎮痙作用を示し、毒性が低く
、特に現在公知の、市販の鎮痙剤よりも著しく高い防護
指数を示す。これまで、３−アミノピロールにはその様
な作用が報告されていないので、この鎮痙作用は驚くべ
きことである。この新規な有効成分は、公知の方法で、
不活性の、無毒性の、薬学的に適した賦形剤または溶剤
を使用して、錠剤、カプセル、糖衣錠、顆粒または溶液
の様な通常の形態に転換することかできる。

本発明を以下に幾つかの実施例により説明する。

実施例１ 一般式（１）の３−アミノピロールの合成各種の方法に
より調製した、−紋穴〈］〉の］］］３−アミノピを第
１表にまとめて示す。

方法Ａ １Ｏ、１１ｏｌの、−紋穴（１１）のアミノアクリル酸
誘導体および１，９ｇの硫酸ジメチルまたは２．２ｇの
ヨウ化メチルを２０−１のり０ロホルムに溶解した溶液
を還流下で１５分間加熱する。溶剤を除去した後、１０
ｍ１のエタノールまたはメタノールで希釈し、この混合
物に１ｇのトリエチルアミンを加える。５分間沸騰する
まで加熱し、冷却後、少量の水で希釈する。−紋穴（１
）の３−アミノピロールを吸引分離し、再結晶化させる
。

方法Ｂ １０５ｎ＋ｏｌの一般式（ＩＩ〉のアミノアクリル酸誘
導体を１０ｍ１の水に分散させた液に、温度が２０℃未
満に維持される様に冷却しながら、３０ｓａｏｌの３０
％過酸化水素を滴下して加える。室温で３０分間反応さ
せ、次いで５℃に冷却する。固体の生成物を吸引分離し
、１０ｍ１のアセトニトリルおよび２ＩＩｌのトリエチ
ルアミンを加える。この混合物を３０分間沸騰するまで
加熱し、冷却後、少量の水で希釈する。−紋穴（１）の
最終生成物を吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｃ 一般式（ＩＩ＋）の、Ｘ−Ｏであるアミノアクリル酸誘
導体１０ｍ１ｏｌの溶液に、無水酢酸ＩＣ１＋ｌおよび
エチルジイソプロピルアミン２■１を加える。この混合
物を還流下で２時間加熱する。この反応混合物を過剰の
水で加水分解し、−紋穴（１）の３−アミノピロールを
吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｄ 一般式（１■）の、Ｒ廊アメチルよびＹ−−１であるト
リメチニウム塩１０＋ｎｏｌに、エタノール１０ａ＋Ｉ
および０．４ｇのナトリウムを５漏１のエタノールに溶
解した溶液を加える。沸騰水浴上で３０分間加熱する。

冷却後、冷却しながら氷酢酸で中和し、少量の水で希釈
する。−紋穴（１）の最終生成物を吸引分離し再結晶化
させる。

方法Ｅ 一般式（Ｖ）の、Ｘ’−ＣＩおよびＹ−塩素であるトリ
メチニウム塩１０■ＩＩｏｌを、１１１１１のエタノー
ルに溶解した溶液に、１會１の１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０コーウンデセンを加え、５０℃に１５分間
加熱する。冷却の際に沈殿する、紋穴（１）の３−アミ
ノピロールを吸引分離し、少量の水で洗浄し、再結晶化
させる。

方法Ｆ 一般式（Ｖ）の、Ｘｌ−エトキシおよびＹ−−ＢＦ４−
であるトリメチニウム塩１０−ｍｏｌを、１０＋ｌのア
セトニトリルに溶解した溶液に、１ｇの炭酸カリウムを
加え、還流下で２０分間加熱する。冷却後、反応混合物
を冷却しながら希塩酸で中和する。吸引分離し、再結晶
化させる。

方法Ｇ １Ｏ、１１１１Ｏ、（７）、−紋穴（ｖｌ）ノ、Ｘ２−
８およびＹｌ−ジメチルアミノである、ヒドロバークロ
レートの形のアクリル酸アミド誘導体に、１５１１１の
メタノール、１０ｓａｏｌの一般式（Ｖｌ＋）のアミン
、および３ｇのトリエチルアミンを加える。この混合物
を５分間沸騰させて加熱し、冷却後、少量の氷水で希釈
する。沈殿物を吸引分離し、乾燥し、１Ｏ、１のエタノ
ール、および２ｇのｐ−トルエンスルホン酸メチルエス
テルを加え、還流下で１０分間加熱する。２−１のトリ
エチルアミンを加えた後、還流下でさらに１０分間加熱
する。冷却時に最終生成物が沈殿しない場合は、少量の
冷水で希釈する。吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｈ 上記の方法と同様だが、−紋穴（ｖｌ）の、ｘ２＝Ｓお
よびＹ’−ＯＨであるアクリル酸アミド誘導体を使用し
、−紋穴（Ｖｌ＋）のアミンを塩酸塩として使用する。

方法■ 一般式（Ｖｌｌ＋）ノ、Ｘ３−メチルメルカプト、Ｙｌ
−ジメチルアミ八およびＺ　　−１であるイミニウム塩
１０ｍａ＋ｏｌとエタノール１５−１の混合物に、−紋
穴（ＶＩすのアミン１０ｍｍｏｌを加え、短時間沸騰ま
で加熱する。２＋ｇｌのトリエチルアミンを加えた後、
還流下で３０分間加熱する。冷却後、必要であれば少量
の水で希釈し、−紋穴（１）の最終生成物を吸引分離し
、再結晶化させる。

方法Ｊ 上記の方法と同様だが、−紋穴（ｖ１１＋）の、Ｙｌ−
モルホリノおよびＸ３−塩素および２−ＣＩ　　である
イミニウム塩を使用する。

方法に 一般式（１ｘ〉の３−アミノピロール５ＩＩＩｉｏ１を
塩化メチレン４０Ｉｌｌに溶解した溶液に、−紋穴（Ｘ
）の、Ｙ２−Ｂｒまたは■であるアルキル化剤７．５１
１０＋、およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミ
ド０．０５ｇを加える。ベンジルトリエチルアンモニウ
ムプロミド０．０５ｇを５０％苛性ソーダ溶液１５ｍ１
に溶解した溶液を加えた後、この溶液を室温で５時間強
く攪拌する。その後、希塩酸で中和し、有機相を分離し
、水相を塩化メチレンで２回抽出する。有機抽出液を一
つに合わせ、水および炭酸カリウム溶液で洗浄する。硫
酸ナトリウムで除湿した後、溶剤を蒸発させる。少量の
メタノールまたはシクロヘキサンを加えて、−紋穴〈１
）の最終生成物を結晶化させる。

方法り 一般式（１ｘ）の３−アミノピロール１０Ｉｌａ＋ｏｌ
を、テトラヒドロフラン５Ｏ、１に溶解する。この溶液
を０℃に冷却し、攪拌しながら、１１１１ａ＋ｏｌの水
素化ナトリウムを加える。その後、−紋穴（Ｘ）の、Ｙ
２−ＣＩであるアルキル化剤１１ｓｍｏｌを加える。

この混合物を室温で１時間放置し、続いて還流下で１，
５時間加熱する。冷却後、濾過し、炉液を蒸発濃縮する
。残留物に少量のエタノールまたはシクロヘキサンを加
えて、−紋穴（１）の最終生成物を析出させ、吸引分離
、再結晶化させる。

方法Ｍ 一般式（ＸＩ）の、２２−エトキシであるピロールカル
ボン酸誘導体３ａ＋ｍｏｌ、エタノール２０麿１、およ
び２Ｎ苛性ソーダ８＋ａｌの混合物（−紋穴（Ｘｌｌ）
の、Ｚｌ−ＯＨである求核試薬の脱プロトン形に相当）
を室温で２時間放置し、続いて沸騰水浴上で１時間加熱
する。冷却後、−紋穴（＋）の、Ｒ２＝Ｃ０ＯＮａの最
終生成物が結晶化する。これを吸引分離する。そのエタ
ノール−水溶液に塩酸を加えることにより、−紋穴（１
）の、Ｒ２−Ｃ０ＯＨである相当する遊離酸に転換する
ことができる。

方法Ｎ 一般式（ＸＩ）の、Ｚ２−メトキシであるピロールカル
ボン酸誘導体２０ｗｍｏｌを、−紋穴（Ｘｌｌ）の、Ｚ
ｌ−エトキシである求核試薬５Ｏ、１に溶解した溶液に
、ナトリウム０．２３ｇをエタノール７ｍｌに溶解した
溶液を加え、２時間加熱し、その間に溶剤を徐々に蒸発
させる。蒸留残留物が約６釧になったところで蒸留をを
停止し、冷却する。沈殿物を吸引分離し、少量の冷たい
エタノールで洗浄し、再結晶化させる。

方法Ｏ 一般式（ＸＩ）の、Ｚ２−塩素であるピロールカルボン
酸誘導体１０ｍｍｏｌをアセトニトリル８ｍｌに溶解し
た溶液に、−紋穴（Ｘ１１）の、Ｚｌ−フェニルＮＨで
ある求核試薬１０ａｏａｏｌおよびトリエチルアミン１
＋＋ｌを加える。発熱反応が弱まってから、短時間沸騰
まで加熱する。冷却時に沈殿する一般式（１）の最終生
成物を吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｐ 炭酸カリウム２．８ｇおよびＤＭＦ２０ｍｌの混合物に
、−紋穴（Ｘｌｌ＋）の、Ｘ３−メチルメルカプトであ
るエナミン誘導体１０ｍ５ｏｌおよび一般式（ｘｌｖ〉
）、Ｚ３−Ｃ１であるアルキル化剤１２ｇ＋ｎｏ１を加
える。１００℃で３時間攪拌する。２ｍｌのトリエチル
アミンを加えた後、８５℃でさらに２時間攪拌する。冷
却後、氷水に注ぐ。最終生成物を吸引分離し、再結晶化
させる。

方法Ｑ 一般式（ＸＶ）のエナミン１０ｍａ＋ｏｌを、アセトニ
トリル１０ｍｌに溶解した溶液に、−紋穴（ＸＶＩ＞の
、Ｙ３！Ｙ４−１＝Ｃ１およびＹ−菖ＣＩ−であるイミ
ニウム塩１０ａｍｏｌを加える。沸騰水塔上で３０分間
加熱し、次いて３ｉ１のトリエチルアミンを加える。還
流下で３０分間加熱する。冷却後、氷水に注ぐ。−紋穴
（１）の最終生成物を吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｒ 一般式（ＸＶＩすの３−アミノピロール１０ｍｍｏｌを
アセトニトリル１０ｍ１に溶解し、−紋穴（ｘｖＩＩＩ
）の、Ｚ　−ＯおよびＺ５−塩素であるカルボニル化合
物２０ｍｍｏｌを加える。この混合物を還流下で２０分
間加熱する。Ｒ２−Ｃ０Ｒ７である一般式（１〉の最終
生成物を吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｓ 方ｖＲト同様ｔ：、ｈ＜、−紋穴（ｘｖＩＩＩ）ノ、Ｚ
４−〇およびＺ５−ＯＣＯＣＨ３であるカルボニル化合
物を使用する。

方法Ｔ 一般式（ＸＶｌｌ）のピロール１０曲Ｏ１をベンゼン１
０ＩＩｌｌニ溶解スル。一般式（ＸＩｘ）ノ、ｚ’　−
ｏであるヘテロクムレン１０ｍ１ｏｏｌを加え、還流下
で４０分間加熱する。溶剤を蒸発させ、残留物を再結晶
化させる。

方法Ｕ 一般式（ＸＸ）の、Ｘ４−メチルチオである３−置換ピ
ロール１０ａｎｏｌを、１０ｇ＋Ｉのメタノールまたは
エタノールに溶解し、一般式（ＸＸＩ）のアミン１０ｓ
ａ＋ｏｌを加える。還流下で３０分間加熱する。

その後、溶剤の一部を蒸発させ、一般式（１）の最終生
成物を吸引分離し、再結晶化させる。

方法Ｖ 上記と同様だが、Ｘ４−塩素である一般式（ＸＸ）の３
−置換ピロールを使用する。

方法Ｗ １０ａｍｏｌの、一般式（ＸＸＩ＋）の３−アミノピロ
ールカルボン酸のナトリウム塩に、アセトニトリル１０
ｍ１、一般式（ＸＸＩｌｌ）の、Ｘ５−Ｂｒであるアル
キル化剤１０＋ａｍｏｌ、塩化メチルトリオクチルアン
モニウム１■１ｌ１Ｏ、および水１０ＩＩｌを加える。

この混合物を還流下で４時間加熱する。冷却後、有機相
を分離する。水相をエーテル抽出した後、有機相を一つ
に合わせ、除湿し、蒸発濃縮する。残留する最終生成物
を吸引分離し、再結晶化させる。

実施例２ 最大電気症Ｉｔ（ＭＥＫ）に対する防護測定ＴＵＲ−刺
激電流装置Ｒ３１２型（インパルス周波数３５Ｈｚ、イ
ンパルス幅２０αＳ１電けん比１：１、群期間４００〜
６００　ｗｓ、方形インパルスの電流強度５０ｍＡ）を
使用した前足の電気刺激により、体重１８〜２２　ｇ　
Ｋ　Ｍのマウスで、後足の伸び産学を引き起こす。鎮痙
剤が動物を最大電気産学から保護する。

結果： 化合物１−２２　。

ｐ、ｏ、投与で’　ＥＤ５０　’＝４−５・１０　　ａ
＋ｏｌ／ｋｇ化合物ニー８＝ １、ｐ、投与て：ＥＤ５０’＝”・１０　　ｍｏｌ／ｋ
ｇニア０％比較値：　「カルバマゼピン」　： １、ｐ、投与で：ＬＤ５ｏ−４．３・１０　　ｍｏｌ／
ｋｇ実施例３ ベンテトラゾール誘発産学における効果の測定マウス（
１８〜２２ｇＫＭ）の尾の静脈内注射により、後足の伸
び産学かただちに引き起こされるが、この産学発生抑制
は、供試物質の鎮痙作用に対する基準として有効である
。

結果： 化合物１−２２： ｉ、ｐ、投与で：　ＥＤ５ｏ−４，５・１０　　ｍｏｌ
／ｋｇｐ、ｏ、投与で：　ＥＤ５ｏ−１，５・１０　　
ｓｏｌ／ｋｇ実施例４ 産学間の測定 マウス（１８〜２２　ｇ　ＫＭ）の尾の静脈を通して、
１００　ｍｇ／ｋｇのベンテトラゾールを注入（注入速
度３６ｓｌ／ｈ）することにより、間代性ｕ章（間代性
筋学縮）が生じる。比較動物と比較した、痙彎発生間で
の注入時間（秒）の延長が、ベンテトラゾール産学間の
向上、すなわち供試物質の鎮痙作用として認められる。

結果： 化合物１−１２： ｉ、ｐ、５　・１０−’ｓｏｌ／ｋｇで：痙牽閾２０，
４％向上化合物１−１０： ｉ、ｐ、　５　・１０−’ｍｏｌ／ｋｇで：産学間１９
．４％向上実施例５ 推定致死量の測定 マウス（１８〜２２ｇＫＭ）に供試物質を５・１０．１
０’および５・１０−３１１１ｏｌ／ｋｇＫ　Ｍ与え、
投与２４時間後に動物の致死量を測定する。

結果： 化合物１−６　：　　ＬＤ　　５　・１０−３ｍｏｌ／
ｋｇ以上化合物１−２２：　　ＬＤ　　５・１Ｏ−３ｒ
ａｏｌ／ｋｇ以上実施例６ ホットプレートテストによる、鎮痛作用の測定供試物質
を与えてから３０分後に、マウス（１８〜２２ｇＫＭ）
を５６℃のホットプレート上に載せ、この熱による痛み
に対する反応時間を測定する。比較動物と比較した、供
試物質で処理した動物の反応時間の延長を鎮痛作用とし
て評価する。

結果： 化合物Ｉ　−２：　ｐ、　　ｏ、　　１０’ａ＋ｏｌ／
ｋｇで９０％抑制（投与後３０分） 比較値ニアナルギン５５％抑制 実施例７ 酢酸苦悶試験による鎮痛作用の測定 マウス（１８〜２２ｇＫＭ）に０，６％の酢酸をｉ、　
　ｐ、投与することにより、腹壁症＊（苦悶）を誘発す
る。物質の作用強度を表す尺度として、比較グループと
比較した、処理動物の苦悶反応の数の低下を使用する。

鎮痛作用のある化合物に加えて、各種のＺＮＳ作用を有
する化合物も苦悶を抑制する。

結果。

化合物■−２： ｐ、　　ｏ、　　１０−Ｏ−３ｉｏ１７で７１．３％抑
制化合物Ｉ−６： ｐ、　　ｏ、　　１０−”ｍｏｌ／ｋｇで８４．２％抑
制、１０−’ｓｏｌ／ｋｇで５０．２％抑制比較値ニア
ナルギン ｐ、　　ｏ、　　１０−’ｓｏｌ／ｋｇで５０％抑制実
施例８ 回転棒モデルによる神経毒性の測定 訓練したマウス（１８〜２２ｇＫＭ）に供試物質を与え
てから、回転棒（５回転／分）上に乗せる。回転棒から
の早期の落下を物質の作用尺度とする。防護指数は、Ｔ
Ｄ５ｏ／ＥＤ５ｏＭＥＫの商で表す。

結果： 化合物１−２２　：　ＴＤ５ｏ−１，４・１０　　ｍｏ
ｌ／ｋｇ防護指数−３６ 比較値： カルバマゼピン：ＴＤ−２，２・１Ｏ−４−ｏｆ／ｋｇ
防護指数−５，１ 実施例９ 使用に再しては、特に下記の処方を提案する。

カプセル 必要量の一般式（１）の３−アミノビロールをポリエチ
レングリコールに分散させ、下記の組成のゼラチン混合
物に加工する。

ゼラチン　　　　１重量部 グリセロール　　５重量部 水　　　　　　　２重量部 カプセル 下記の組成の混合物を調製する。

ラクトース　　　　　　　　５重量部 ジャガイモデンプン　　　　５重量部 ステアリン酸マグネシウム　１重量部 この混合物を一般式（１）の物質の相当量に加える。

上記の実施例は、本発明の詳細な説明するためであって
、制限するものではない。糖衣錠、錠剤、トローチ剤、
顆粒、散薬、水性分散物、シロップ、等の他の調合も可
能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） Ｒ＾１が水素、置換していない、または置換したアルキ
   ル、置換していない、または置換したシクロアルキル、
   アラルキル、置換していない、または置換したアリール
   基またはヘタリール基、アシル、アルコキシカルボニル
   、Ｎ−未置換−、Ｎ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換
   アミノカルボニルまたはアミノチオカルボニルを、 Ｒ＾２が水素、ホルミル、アシル、オキシカルボニル、
   アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｎ
   −未置換−、Ｎ−モノ置換−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミ
   ノカルボニルまたはアミノチオカルボニル、置換してい
   ない、または置換したアリール基またはヘタリール基、
   シアノ基またはニトロ基を、 Ｒ＾３が水素、置換した、または置換していないアルキ
   ル、シクロアルキル、アラルキル、置換していない、ま
   たは置換したアリール基またはヘタリール基を Ｒ＾４はＲ＾３と等しい、または異なっており、置換し
   た、または置換していないアルキル、シクロアルキル、
   アラルキル、置換していない、または置換したアリール
   基またはヘタリール基を、あるいはＲ＾３およびＲ＾４
   が一緒に、酸素、硫黄、または窒素を環原子として含む
   ことができるアルキルブリッジを、 Ｒ＾５が置換していない、または置換したアリール基ま
   たはヘタリール基を、あるいは Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒にアルキルブリッジを、Ｒ＾
   ６が水素、アルキルまたはアリール基またはハロゲンを
   表わすが、 Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モルホ
   リノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシカ
   ルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニルおよびフ
   ェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロフェニル
   、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エトキシカル
   ボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカルボニルお
   よびｐ−アニシルを意味しない ことを特徴とする、３−アミノピロール。 ２、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾
   ４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメ
   トキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニル
   およびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロ
   フェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エト
   キシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカル
   ボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３−
   アミノピロール、生理学的に相容性のある助剤および／
   または賦形剤からなる、ないしそれらを含む薬剤ないし
   医薬組成物。 ３、一回の投与量当たり０．５〜２０ｍｇ／ｋｇの、請
   求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し
   、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モル
   ホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシ
   カルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニルおよび
   フェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロフェニ
   ル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エトキシカ
   ルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカルボニル
   およびｐ−アニシルをも表すことができる、３−アミノ
   ピロール、および通常の生理学的に相容性のある製薬助
   剤および／または賦形剤、並びに必要であれば希釈剤を
   含む、好ましくは鎮痙および／または鎮痛効果を有する
   、中枢神経系に作用する薬剤。 ４、中枢神経系の病気、特に各種の形態の癲癇、比癲癇
   性発作、偏頭痛、および各種の痛みを治療するための薬
   剤。 ５、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有する３−アミノピロールの製造方法であって、一般
   式（II）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意
   味を有するアミノアクリル酸誘導体を、好ましくはアル
   キル化剤または酸化剤の存在下で、好ましくは塩基の存
   在下で環化することを特徴とする方法。 ６、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾
   ４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメ
   トキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニル
   およびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロ
   フェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エト
   キシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカル
   ボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３−
   アミノピロールの製造方法であって、 一般式（III）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意
   味を有し、Ｘが酸素または置換した窒素原子を表すアミ
   ノアクリル酸誘導体を、 必要であれば、アルキル化剤または脱水剤の存在下で、
   好ましくは塩基の存在下で転換することを特徴とする方
   法。 ７、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有する３−アミノピロールの製造方法であって、一般
   式（IV）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、Ｒ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を
   有し、Ｒ＾７がアルキルまたはアラルキル基を、Ｙ＾−
   が酸基陰イオン、例えばハロゲン化物、過塩素酸塩、ア
   ルキル硫酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、四フッ化または
   四アリールホウ酸塩またはピクリン酸塩を表すトリメチ
   ニウム塩、あるいは場合によっては一般式（IV）のトリ
   メチニウム塩の相当する遊離塩基を、好ましくは塩基に
   より転換することを特徴とする方法。 ８、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾
   ４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメ
   トキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニル
   およびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロ
   フェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エト
   キシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカル
   ボニルおよびｐ−アニシルをも表わすことができる、３
   −アミノピロールの製造方法であって、 一般式（Ｖ）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、Ｒ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を
   有し、Ｘ＾１が脱離基、例えばハロゲン、アルコキシ、
   またはアミノ基を、Ｙ＾−が酸基陰イオン、例えばハロ
   ゲン化物、過塩素酸塩、アルキル硫酸塩、スルホン酸塩
   、硫酸塩、四フッ化または四アリールホウ酸塩またはピ
   クリン酸塩を表すトリメチニウム塩、あるいは場合によ
   っては一般式（Ｖ）のトリメチニウム塩の相当する遊離
   塩基を、 好ましくは塩基の存在下で、環化することを特徴とする
   方法。 ９、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、
   Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味
   を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾
   ４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメ
   トキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニル
   およびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロ
   フェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エト
   キシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカル
   ボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３−
   アミノピロールの製造方法であって、一般式（VI）で表
   され、▲数式、化学式、表等があります▼（VI） Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し、Ｘ＾２が酸
   素、硫黄、または一または二置換窒素原子を、Ｙ＾１が
   脱離基、例えば置換した、または置換していないアミノ
   基、アルキルチオ−、アルコキシ−、ヒドロキシ−、メ
   ルカプト−、アシルオキシ基、またはハロゲンを表すア
   クリル酸アミド誘導体を、一般式（VII）で表され、 Ｒ＾２ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１（VII） Ｒ＾１およびＲ＾２が前記の意味を有するアミンで、好
   ましくはアルキル化剤または酸化剤、および好ましくは
   塩基により転換することを特徴とする方法。 １０、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意
   味を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ
   ＾４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５は
   メトキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニ
   ルおよびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロ
   ロフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エ
   トキシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカ
   ルボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３
   −アミノピロールの製造方法であって、一般式（VIII）
   で表され、▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し、Ｘ＾３およ
   びＹ＾１は等しい、または異なっており、脱離基、例え
   ば置換した、または置換していないアミノ基、アルキル
   チオ−、アルコキシ−、ヒドロキシ−、メルカプト−、
   アシルオキシ基、またはハロゲンを表し、Ｚが酸基陰イ
   オン、例えばハロゲン化物、過塩素酸塩、アルキル硫酸
   塩、スルホン酸塩、硫酸塩、四フッ化または四アリール
   ホウ酸塩またはピクリン酸塩を表すイミニウム塩を、 一般式（VII）で表され、Ｒ＾１およびＲ＾２が前記の
   意味を有するアミンで、塩基により転換することを特徴
   とする方法。 １１、アルキル化剤として、例えばハロゲン化アルキル
   またはハロゲン化アラルキル、アルキルスルホン酸塩、
   ジアルキル硫酸塩、トリアルキルオキソニウム塩、また
   はジアゾメタンを使用することを特徴とする、請求項５
   、６または９のいずれか１項に記載する方法。 １２、酸化剤として、例えば過酸化水素、過酸または過
   硫酸塩を使用することを特徴とする、請求項５または９
   に記載する方法。 １３、請求項１による、一般式（ I ）で表され、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し、Ｒ
   ＾１が置換していない、または置換したアルキル、置換
   した、または置換していないシクロアルキル、またはア
   ラルキル基を表す、３−アミノピロールを製造する方法
   であって、一般式（IX）で表され、▲数式、化学式、表
   等があります▼（IX） Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   、Ｒ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有する１
   −未置換３−アミノピロールを、 一般式（Ｘ）で表され、 Ｒ＾１−Ｙ＾２（Ｘ） Ｒ＾１が前記の意味を有し、Ｙ＾２が脱離基、例えばハ
   ロゲン、スルホニルオキシ−、またはジアゾ基を表すア
   ルキル化剤および塩基により転換することを特徴とする
   方法。 １４、式（１）で表され、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４また
   はＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／
   Ｒ＾６が前記の意味を有し、Ｒ＾２がＣＯＺ＾１を表し
   、Ｚ＾１がヒドロキシ、金属Ｏ、アルコキシ、または置
   換していない、または置換したアミノ基を表し、Ｒ＾１
   およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モルホリノを
   意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシカルボニ
   ルおよびフェニル、エトキシカルボニルおよびフェニル
   、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロフェニル、メト
   キシカルボニルおよびｐ−トリル、エトキシカルボニル
   およびｐ−トリルあるいはメトキシカルボニルおよびｐ
   −アニシルをも表すことができる、３−アミノピロール
   の製造方法であって、式（Ｘ I ）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し
   、Ｚ＾２がＺ＾１と異なり、脱離基、例えばヒドロキシ
   、アルコキシ−、アリールオキシ−、アシルオキシ−、
   またはアルキルチオ基またはハロゲンを表し、Ｒ＾１お
   よびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モルホリノを意
   味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシカルボニル
   およびフェニル、エトキシカルボニルおよびフェニル、
   メトキシカルボニルおよびｐ−クロロフェニル、メトキ
   シカルボニルおよびｐ−トリル、エトキシカルボニルお
   よびｐ−トリルあるいはメトキシカルボニルおよびｐ−
   アニシルをも表すことができる、ピロールカルボン酸誘
   導体を、一般式（ＸII）で表され、 Ｚ＾１Ｈ（ＸII） Ｚ＾１が前記の意味を有する求核試薬または脱プロトン
   化した形の一般式（ＸII）の求核試薬、および場合によ
   っては酸または塩基により転換することを特徴とする方
   法。 １５、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意
   味を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ
   ＾４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５は
   メトキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニ
   ルおよびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロ
   ロフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エ
   トキシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカ
   ルボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３
   −アミノピロールの製造方法であって、一般式（ＸIII
   ）で表され、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸI
   II） Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し
   、Ｘ＾３が脱離基、例えばアルコキシ−、アルキルメル
   カプト−または置換したアミノ基またはハロゲンを表す
   エナミン誘導体、または一般式（ＸIII）のエナミン誘
   導体の塩、例えばヒドロハロゲニド、ヒドロパークロレ
   ート、ヒドロスルホネートまたはヒドロテトラフルオロ
   ホウ酸塩を、 一般式（ＸIV）で表され、 Ｒ＾２ＣＨ＿２Ｚ＾３（ＸIV） Ｒ＾２が前記の意味を有し、Ｚ＾３が脱離基、例えばハ
   ロゲン、スルホン酸塩、アルキル硫酸塩またはトリフレ
   ートを表すアルキル化剤および塩基で置き換えることを
   特徴とする方法。 １６、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が上記の意
   味を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ
   ＾４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５は
   メトキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニ
   ルおよびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロ
   ロフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エ
   トキシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカ
   ルボニルおよびｐ−アニシルをも表すことができる、３
   −アミノピロールの製造方法であって、一般式（ＸＶ）
   で表され、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ
   ＾６が上記の意味を有するエナミンを、 一般式（ＸVI）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） Ｒ＾３およびＲ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４が上記の意味
   を有し、Ｙ＾３およびＹ＾４は同じ、または異なってお
   り、脱離基、例えば塩素、アミノ基、アルキルメルカプ
   ト−、またはアルコキシ基を表し、Ｙ＾−が酸基陰イオ
   ン、例えばハロゲン化物、スルホン酸塩、硫酸塩または
   トリフレートを表すイミニウム塩により、 および場合により塩基により転換することを特徴とする
   方法。 １７、塩基として、例えばアミン、 アルカリ−またはアルカリ土類金属の水酸化物または水
   素化物、アルカリ炭酸塩、または金属アミドを使用する
   ことを特徴とする、請求項５、６、７、８、９、１０、
   １３、１４、１５または１６、のいずれか１項に記載す
   る方法。 １８、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し
   、Ｒ＾２がＲ＾７Ｃ＝Ｚ＾４を表し、Ｒ＾７が水素、ア
   ルキル、アリール、アルコキシ基、ＮＨＲ＾３を表し、
   ここでＲ＾５が置換した、または置換していないアルキ
   ル、アリールまたはヘタリールを意味する、あるいはＮ
   Ｒ＾５Ｒ＾７を表し、ここでＲ＾５が前記の意味を有し
   、Ｒ＾７がＲ＾５と等しいか、または異なっており、水
   素、置換した、または置換していないアルキルまたはア
   リールを表し、Ｚ＾４が酸素原子、硫黄原子または窒素
   原子を表し、 Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モルホ
   リノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシカ
   ルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニルおよびフ
   ェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロロフェニル
   、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エトキシカル
   ボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカルボニルお
   よびｐ−アニシルをも表すことができる、３−アミノピ
   ロールの製造方法であって、一般式（ＸVII）で表され
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有す
   る２−未置換３−アミノピロールを、 一般式（ＸVIII）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） Ｒ＾７およびＺ＾４が前記の意味を有し、Ｚ＾５が脱離
   基、例えばハロゲンまたはアシルオキシ基を表すカルボ
   ニル化合物により、 あるいは、Ｒ＾２−Ｒ＾７Ｃ＝Ｚ＾４である（ I ）に
   おいてＲ＾７がＮＨＲ＾３を意味する限り、一般式（Ｘ
   IX）で表され、 Ｒ＾５Ｎ＝Ｃ＝Ｚ＾４（ＸIX） Ｚ＾４およびＲ＾５が上記の意味を有するヘテロクムレ
   ンにより、 必要であればルイス酸またはプロトン酸により転換する
   ことを特徴とする方法。 １９、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意
   味を有し、Ｒ＾１およびＲ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ
   ＾４モルホリノを意味する場合、Ｒ＾２およびＲ＾５は
   メトキシカルボニルおよびフェニル、エトキシカルボニ
   ルおよびフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−クロ
   ロフェニル、メトキシカルボニルおよびｐ−トリル、エ
   トキシカルボニルおよびｐ−トリルあるいはメトキシカ
   ルボニルおよびｐ−アニシルをも意味することができる
   、３−アミノピロールの製造方法であって、一般式（Ｘ
   Ｘ）で表され、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
   Ｘ） Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ
   ＾６が前記の意味を有し、Ｘ＾４が脱離基、例えばハロ
   ゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基、アルキルチオ基
   またはジアゾニウム基を表す３−置換ピロールを、 一般式（ＸＸ I ）で表され、 ＨＮＲ＾３Ｒ＾４（ＸＸ I ） Ｒ＾３およびＲ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４が前記の意味
   を有するアミンにより転換することを特徴とする方法。 ２０、請求項１に記載する、一般式（ I ）で表され、
   Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有し
   Ｒ＾２がＣＯＯＲ＾７を表し、Ｒ＾７が置換した、また
   は置換していないアルキル基を表わし、Ｒ＾１およびＲ
   ＾６が水素およびＮＲ＾３Ｒ＾４モルホリノを意味する
   場合、Ｒ＾２およびＲ＾５はメトキシカルボニルおよび
   フェニル、エトキシカルボニルおよびフェニル、メトキ
   シカルボニルおよびｐ−クロロフェニル、メトキシカル
   ボニルおよびｐ−トリル、エトキシカルボニルおよびｐ
   −トリルあるいはメトキシカルボニルおよびｐ−アニシ
   ルをも表すことができる、３−アミノピロールの製造方
   法であって、一般式（ＸＸII）で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾３／Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびＲ＾６またはＲ＾５／Ｒ＾６が前記の意味を有す
   る３−アミノピロールカルボン酸、 または一般式（ＸＸII）の３−アミノピロールカルボン
   酸の塩、例えばナトリウム、カリウム、またはアンモニ
   ウム塩を、 一般式（ＸＸIII）で表され、 Ｒ＾７Ｘ＾５（ＸＸIII） Ｒ＾７が上記の意味を有し、Ｘ＾５が脱離基、例えばハ
   ロゲンまたはスルホニル基を表すアルキル化剤により、
   また必要であれば塩基により転換することを特徴とする
   方法。 ２１、３−ジメチルアミノ−４−フェニルピロール−２
   −カルボン酸メチルエステル。 ２２、３−モルホリノ−４−フェニルピロール−２−カ
   ルボン酸ベンジルエステル。 ２３、３−モルホリノ−４−フェニルピロール−２−カ
   ルボン酸。 ２４、３−モルホリノ−４−フェニルピロール−２−カ
   ルボン酸−ナトリウム塩。 ２５、３−モルホリノ−４−フェニルピロール−２−カ
   ルボン酸アニリド。 ２６、４−フェニル−３−ピロリジノピロール−２−カ
   ルボン酸メチルエステル。 ２７、４−フェニル−３−ピロリジノピロール−２−カ
   ルボン酸エチルエステル。 ２８、１−メチル−３−モルホリノ−４−フェニルピロ
   ール−２−カルボン酸メチルエステル。 ２９、１−ベンジル−３−モルホリノ−４−フェニルピ
   ロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ３０、１−エトキシカルボニルメチル−３−モルホリノ
   −４−フェニルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
   ル。 ３１、１−メチル−３−モルホリノ−４− （ｐ−トリル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステ
   ル。 ３２、３−ピペリジノ−４−（ｐ−トリル）ピロール−
   ２−カルボン酸エチルエステル。 ３３、３−モルホリノ−４−（ｐ−トリル）ピロール−
   ２−カルボン酸メチルエステル。 ３４、４−（ｍ−アニシル）−３−モルホリノピロール
   −２−カルボン酸メチルエステル。 ３５、４−（ｐ−アニシル）−３−モルホリノピロール
   −２−カルボン酸メチルエステル。 ３６、４−（ｐ−アニシル）−３−モルホリノピロール
   −２−カルボン酸エチルエステル。 ３７、４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−モルホリノ
   ピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ３８、４−（ｐ−クロロフェニル）−３−モルホリノピ
   ロール−２−カルボン酸エチルエステル。 ３９、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−メチル−３−
   モルホリノピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４０、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−メチル−３−
   モルホリノピロール−２−カルボン酸エチルエステル。 ４１、１−ベンジル−４−（ｐ−クロロフェニル）−３
   −モルホリノピロール−２−カルボン酸メチルエステル
   。 ４２、４−（ｐ−クロロフェニル）−３−ピペリジノピ
   ロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４３、４−（ｍ−ブロモフェニル）−３−モルホリノピ
   ロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４４、４−（ｐ−ブロモフェニル）−３−モルホリノピ
   ロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４５、４−（ｐ−ブロモフェニル）−１−メチル−３−
   モルホリノピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４６、４−（ｐ−ブロモフェニル）−１−エチル−３−
   モルホリノピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４７、３−モルホリノ−４−（ｐ−フェニルフェニル）
   ピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４８、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−モル
   ホリノピロール−２−カルボン酸メチルエステル。 ４９、３−アニリノ−４，５−ペンタメチレンピロール
   −２−カルボン酸エチルエステル。 ５０、２−アセチル−４−（ｐ−クロロフェニル）−３
   −モルホリノピロール。