HUT56343A - Process for producing 3-aminopyrrol derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 3-aminopyrrol derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT56343A
HUT56343A HU907176A HU717690A HUT56343A HU T56343 A HUT56343 A HU T56343A HU 907176 A HU907176 A HU 907176A HU 717690 A HU717690 A HU 717690A HU T56343 A HUT56343 A HU T56343A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxycarbonyl
defined above
phenyl
tolyl
Prior art date
Application number
HU907176A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU907176D0 (en
Inventor
Juergen Liebscher
Alexander Knoll
Alexej Uschmajew
Andreas Rolfs
Dieter Lohmann
Gottfried Faust
Eveline Morgenstern
Peter Scharfenberg
Original Assignee
Dresden Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dresden Arzneimittel filed Critical Dresden Arzneimittel
Publication of HU907176D0 publication Critical patent/HU907176D0/hu
Publication of HUT56343A publication Critical patent/HUT56343A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-aminopirrol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány alkalmazása területe a gyógyszeripar, valamint a humán gyógyászat.
3-amino-pirrolszármazékokról eddig görcsoldó hatást nem írtak le. Ismert, hogy a 4-es helyzetben aminokarbobilcsoportot hordozó (2 605 419 sz. NZK-beli szabadalmi leírás) illetve karbonilcsoportot hordozó 3-aminopirrol-származékokat (4 198 502 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a központi idegrendszerre ható anyagokként minősítettek . Konkrétan szedativ, valamint fajdalomcsillapító hatásról számoltak be, de tesztéredmények közlése nélkül. A vegyületeket α-aminonitrilekből és β-dikarbonil-vegyületekből előállított aminopirrol-származékok átalakítása révén állították elő (2 605 419, 2 439 284, 2 462 967, 2 462 966 és
462 963 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, 1 492 663 sz. brit szabadalmi leírás, valamint 4 198 502 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Hat különböző 3-morfolino-4-arilpirrolkarbonsavészter (azaz a szubsztituensek variálhatósága kicsi) 3-alkoxikarbonilmetilamoni-2-ariltioakrilsavmorfolidok ciklizálása révén sikerült előállítani (A. Knoll, J. Liebscher: Khim. Geterotskil. Soedin. 1985, 628) . A vegyületekről famakológiai hatás nem vált ismertté. Az aminocsoportban szubsztituálatlan 3-amino-4-arilpirrolok előállítása a megfelelő 3-nitropirrol redukálása történt (J. M. Tedder, B. Webster: J. Chem. Soc. 1960. 3270).
3-amino-2,4-difenilpirrol a fenacilamin önmagával történő kondenzálása során keletkezik (S. Gábriel: Bér.
dtsch. Chem. Ges. 41, 1127 /1908/).
Az ismert eljárások szerint az aminocsoportban szubsztituált, görcsoldó hatású 3-amino-4-arilpirrol-származékokat még nem állítottak elő; az ismert eljárások esetében a szubsztituensek jelentése erősen kötött.
Az ismert görcsoldó hatóanyagok hátránya, hogy nemkívánatos mellékhatásai (pl. neurotoxicitás) vannak.
A találmány feladata olyan uj 3-aminopirrolok kifejlesztése volt, amelyeknek a központi idegrendszerre hatása, főleg görcsoldó, valamint fajdalomcsillapító hatása van. A találmány további feladata eljárást találni e vegyületek előállítására. Végül célul azt tüztük ki, hogy az uj vegyületeknek kevesebb mellékhatása (pl. kisebb neurotoxicitása) legyen, mint a jelenleg szokásosan alkalmazott görcsoldó hatóanyagok.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok - az (I) általános képletben RÍ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, acil-, alkoxikarbonil-, adott esetben Nmono- vagy Ν,Ν-diszubsztituált aminokarbonilesöpört vagy aminotiokarbonilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, formil-, acil-, oxikarbonil-, alkoxikarbonil-, ariloxikarbonil-, adott esetben Nmono- vagy Ν,Ν-diszubsztituált aminokarbonilesöpört, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, ciano- vagy nitrocsoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy hetero-arilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt alkilhídat alkot, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokat is tartalmazhat gyürüatómként.
R5 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt alkilhídat alkot, és
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport értékes farmakológiai hatásokkal, előnyösen görcsoldó és fajdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokhoz például 3-as helyzetben morfolino-, piperazino-, 4-alkil-piperazino-, piperidino-, pirrolidino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dietanol-aminovagy di-(β-alkoxietil)-amino-csoportot hordozó 4-aril-prrolkarbonsavak tartoznak.
Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a (II) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - vagy egy (III) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a (III) általános képletben RÍ,R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és X oxigénatomot vagy szubsztituált nitrogénatomot jelent adott esetben alkilezőszer, oxidálószer vagy dehidratálószer jelenlétében, előnyösen bázis jelenlétében gyürüzárásnak vetünk alá.
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokat továbbá úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü trimetíniumsót - a (IV) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, mig R7 alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, és Y” savmaradék aniont, például halogenidet, perklorátot, vagy alkilszulfátot, szulfonátot, szulfátot, tetrafluor- vagy tetraarilborátot vagy pikrátot képvisel - vagy ennek a szabad bázisát vagy egy (V) általános képletü trimetíniumsót - az (V) általános képletben R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, X1 kilépő csoportot, például halogénatomot, alkoxi- vagy aminocsoportot jelent, mig Y~ jelentése a fenti - vagy ennek szabad bázisát előnyösen bázis jelenlétében ciklizáljuk.
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok előállításának egy további módja, hogy egy (VI) általános képletü akrilsavamid-származékot - a (VI) általános képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, X2 oxigénatomot, kénatomot vagy mono- vagy diszubsztituált nitrogénatomot jelent és Y1 jelentése kilépő csoport, így adott esetben szubsztituált aminocsoport, alkiltio-, alkoxi-, hidroxil-, merkapto-, aciloxicsoport vagy halogénatom - vagy egy (VIII) általános képletü imíniumsót - a (VIII) általános képletben R3, R4, r5 és R6 jelentése a fenti, mig X3 és Y1 egymástól függetlenül kilépő csoport, így adott esetben • ·
- 6 szubsztituált aminocsoport, alkiltio-, alkoxi-, hidroxil-, merkapto-, aciloxicsoport vagy halogénatom és Z” jelentése savmaradék anion, például halogenid, perklorát, vagy alkilszulfát, szulfonát, szulfát, tetrafluor- vagy tetraarilborát vagy pikrát - egy (VII) általános képletü aminnal - a (VII) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti és adott esetben alkilezőszerrel vagy oxidálószerrel, előnyösen bázis jelenlétében reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokat, amelyekben R2, R3, R4, R^ és R® jelentése a fenti
Az olyan (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokat, amelyekben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és R2 jelentése -COZ1 általános képletü csoport, amelyben Z1 fématomot, hidroxi-, alkoxi- illetve adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, úgy is állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü pirrolkarbonsav-származékot - a (XI) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a * ♦ ·
- Ί a fenti, írtig Z2 jelentése zi-től eltérő kilépő csoport, például hidroxi-, alkoxi-, ariloxi-, aciloxi- vagy alkiltiocsoport vagy halogénatom - egy (XII) általános képletü nukleofil reagenssel - a (XII) általános képletben ZÍ jelentése a fenti - vagy annak deprotonált formájában reagáltatunk, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében.
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok továbbá előállíthatok oly módon, hogy egy (XIII) általános képletü enamin-származékot - a (XIII) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és X3 kilépő csoportot, így alkoxi-, alkilmerkapto- vagy szubsztituált aminocsoportot vagy halogénatomot jelent - vagy ennek sóját, így hidrohalogenidjét, hidroklorátját, hidroszulfonátját vagy hidrotetrafluorborátját egy (XIV) általános képletü alkilezőszerrel - a (XIV) általános képletben R2 jelentése a fenti, nig Z3 jelentése kilépő csoport, például halogénatom, szulfonát, alkilszulfát vagy triflát - reagáltatjuk.
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok továbbá előállíthatok oly módon, hogy egy (XV) általános képletü enamint - a (XV) általános képletben RÍ, R2, R^ és R6 jelentése a fenti - egy (XVI) általános képletü imíniumsóval - a (XVI) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti, mig Y3 és Y4 jelentése egymástól függetlenül kilépő csoport, így klóratom, amino-, alkilmerkapto- vagy alkoxicsoport és Y~ jelentése savmaradék anion, így halogenid, szulfonát, szulfát vagy triflát - reagáltatunk, adott esetben bázis jelenlétében.
- 8 A fenti említett reakciókban bázisként például amint, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, hidridet, alkálifém-karbonátot vagy fémamidot alkalmazhatunk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és R2 jelentése R7C=Z4 képletü csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy alkoxicsoport vagy -NHR8 képletü csoport, amelyben R8 adott esetben szubsztituált alkil-, arilvagy heteroarilcsoportot jelent, és Z4 jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, úgy is állíthatjuk elő, hogy egy 2es helyzetben szubsztituálatlan (XVII) általános képletü 3-aminopirrol-származékot - a (XVII) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - egy (XVIII) általános képletü karbonilvegyülettel - a (XVIII) általános képletben R7 és Z4 jelentése a fenti és Z6 jelentése kilépő csoport, például halogénatom vagy aciloxicsoport - vagy (amennyiben a célvegyületben az R2 helyén lévő R7C=Z4 képletü csoportban R7 jelentése -NHR8 képletü csoport) egy (XIX) általános képletü heterocumulénnel - a (XIX) általános képletben R8 és Z4 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben Lewis- vagy protonsav jelenlétében.
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokat végül úgy is állíthatjuk elő, hogy 3-as helyzetben szubsztituált (XX) általános képletü pirrol-származékot - a (XX) általános képletben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti és X4 jelentése kilépő csoport, így halogénatom, hidroxil- vagy alkoxi-, alkiltio- vagy diazóniumcsoport - egy (XXI) álta lános képletü aminnal - a (XXI) általános képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott - reagáltatunk.
Végül az olyan (I) általános képletü 3-amino-pirrolszármazékokat, amelyekben R1, R3, R4, R^ és R6 jelentése a fenti, mig R2 -COOR7 képletü csoportot jelent, amelyben R7 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, úgy is állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletü 3-aminopirrol-karbonsavat - e képletben R1, R3, R4, R^ és R® jelentése a fenti - vagy annak sóját, például nátrium-, káliumvagy ammóniumsóját egy (XXIII) általános képletü alkilezőszerrel - a (XXIII) általános képletben R7 jelentése a fenti és X5 kilépő csoportot, például halogénatomot vagy szulfonilcsoportot jelent - reagáltatjuk, adott esetben bázis jelenlétében .
A fenti vegyületek újak, kivéve az alábbiakat:
4- (p-klór-fenil) -3-morfolino-pirrol-2-karbonsav-metilészter; 3-morfolino-4-fenil-pirrol-2-karbonsav-metilészter; 3-morfolino-4-fenil-pirrol-2-karbonsav-etilészter;
3-morfolino-4-(p-tolil)-pirrol-2-karbonsav-metilészter:
3- morfolino-4-(p-tolil)-pirrol-2-karbonsav-etilészter;
4- (p-anizil)-3-morf olino-pirrol-2-karbonsav-metilészter.
Az (I) általános képletü vegyületek különböző görcsmodellekben erős görcsoldó hatást mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk alacsony, és protektiv indexük lényegesen magasabb, mint az ismert és a gyógyászatban alkalmazott görcsoldó készítményeké. A görcsoldó hatás meglepő, mert eddig 3-amino-pirrol-származékok esetén ilyen hatást nem • « <··· ·· *· « · · · » · » •·· · · · · « « · írtak le.
Az uj hatóanyagokat önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményékké alakíthatjuk; az ilyen formák például tabletták, kapszulák, drazsék, granulátumok vagy oldatok; készítésűkhez közömbös, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk fel.
A találmány az alábbi kiviteli példákkal közelebbről ismertetjük.
1. példa
Az (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékokat az alábbi általános műveleti leírás alapján állítjuk elő, az eljárásváltozatot, a hozamot, az előállított vegyület fizikai állandóit, valamint az átkristályosításhoz használt oldószert az 1. táblázatban adjuk meg.
A) eljárás mmol (II) általános képletü aminoakrilsav-származék és 1,9 g dimetil-szulfát, illetve 2,2 g metil-jodid 20 ml kloroformmal készített oldatát 15 percen keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Utána az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 ml etanollal vagy metanollal hígítjuk, 1 g trietilamint adagolunk, és az elegyet 5 percen ét forraljuk. Lehűlés után kevés vizet adunk hozzá. A kivált (I) általános képletü vegyületet leszivatjuk és átkristályosítjuk.
B) eljárás mmol (II) általános képletü aminoakrilsav-származék ml vízzel készített szuszpenziójához hűtés közben 30 mmol • · · • · · » · • · · • · *
- 11 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, ügyelve, hogy a hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át reagálni hagyjuk, majd 5 °C-ra hütjük. A szilárd anyagot leszivatjuk és hozzáadunk 10 ml acetonitrilt és 2 ml trietilamint. Az elegyet 30 percen át forraljuk, lehűlés után kevés vízzel hígítjuk, majd az (I) általános képletü terméket leszívatjuk és átkristályosítjuk.
C) eljárás mmol (III) általános képletü aminoakrilsav-származék (X = 0), 10 ml ecetsavanhidrid és 2 ml etil-diizopropilamin elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd feleslegben vett vízzel hidrolizáljuk. A kivált (I) általános képletü terméket leszívatjuk és átkristályositjuk.
D) eljárás mmol (IV) általános képletü trimetíniumsó (R7 = metilcsoport, Y = J), 10 ml etanol és 0,4 g nátrium 5 ml etanollal készített oldatának elegyét 30 percen át forró vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után hűtés közben a pH-t jégecettel csökkentjük, az elegyet kevés vízzel hígítjuk. Az (I) általános képletü végterméket leszívatjuk és átkristályositjuk.
E) eljárás mmol (V) általános képletü metíniumsó (X1=C1, Y = klorid) 11 ml etanollal készített elegyéhez 1 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undecént adunk, és az elegyet 15 percen át °C-on tartjuk. A lehűlés közben kiváló (I) általános kép-
- 12 letü terméket leszivatjuk, kevés vízzel mossuk, majd átkristályositjuk.
F) eljárás mmol (V) általános képletü trimetíniumsó (X1 = OC2H5 és Y~ = BF4-) , 10 ml acetonitril és 1 g kálium-karbonát elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 20 percen át melegítjük. Lehűlés után az elegyet hűtés közben híg sósavval semlegesítjük. A terméket leszivatjuk és átkristályosítjuk.
G) eljárás mmol (VI) általános képletü akrilsavamid-származék hidroperkloráthoz (X2 = S, Y1 = dimetilaminocsoport) 15 ml metanolt, 10 mmol (VII) általános képletü amint és 3 g trietilamint adunk. Az elegyet 5 percen át forraljuk, és lehűlés után kevés jeges vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, majd 10 ml etanol és 2 g p-toluolszulfonsav-metilészter elegyében 10 percen át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. 2 ml trietilamin adagolása után a forralást még 10 percen át folytatjuk. Ha a termék lehűléskor nem kristályosodik, kevés hideg vizet adunk hozzá. A terméket leszívatjuk és átkristályosítjuk.
H) eljárás
A G) eljárás szerint járunk el, de olyan (VI) általános képletü akrilsavamid-származékból indulunk ki, amelyben χΐ = S és Ϊ1 = OH. A (VII) általános képletü amint hidrokloridja alakjában visszük reakcióba.
I) eljárás , • · • ·
- 13 10 mmol (VIII) általános képletü imíniumsó (X3 = metilmerkaptocsoport, Y1 = dimetilaminocsoport, Z“ = J~) , 15 ml etanol és 10 ml (VII) általános képletü amin elegyét rövid időre felforraljuk, utána 2 ml trietilamint adagolunk, és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Lehűlés után adott esetben vízzel hígítjuk. Az (I) általános képletü terméket leszivatjuk és átkristályosítjuk.
J) eljárás
Az előző változat szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy olyan (VIII) általános képletü imíniumsót alkalmazunk, amelyben Y1 = morfolinocsoport, X3 = klóratom és z~ = Cl“.
K) eljárás mmol (IX) általános képletü 3-amino-pirrol-származék 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 7,5 mmol (X) általános képletü alkilezőszert (Y2 = Br vagy J) és 0,05 g benzil-trietil-ammónium-bromidot adunk. 0,05 g benzil-trietilammónium-bromid 15 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatának adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át erélyesen keverjük, utána híg sósavval semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az (I) általános képletü termék kevés metanol vagy ciklohexán adagolására kristályosodik.
L) eljárás • · ··* · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · * · · · · *· · »··· ··
- 14 10 mmol (IX) általános képletü 3-aminopirrol-származék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hütjük és keverés közben, kisebb adagokban 11 mmol nátriumhidridet, majd ezt követően 11 mmol (X) általános képletü alkilezőszert (Y2 = Cl) adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékhoz kevés etanolt vagy ciklohexánt adva kristályosítjuk a terméket, amelyet leszivatjuk és átkristályosítjuk.
M) eljárás mmol (XI) általános képletü pirrolkarbonsav-származék (Z2 = OC2H5) , 20 ml etanol és 8 ml 2N nátrium-hidroxidoldat (ez a XII. általános képletü nukleofil reagens deprotonált formája; Z1 = OH) elegyét 2 órán át szobahőmérsek-leten állni hagyjuk, majd 1 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Lehűlés közben a végtermék kristályosodik (R2 = -COONa) . A terméket leszivatjuk. Ha vizes etanolban feloldjuk és az oldatot sósavval savanyítjuk, a megfelelő (I) általános képletü szabad sav (R2= -COOH) keletkezik.
N) eljárás mmol (XI) általános képletü pirrolkarbonsav-származék (Z2 = metoxicsoport) 50 ml (XII) általános képletü nukleofil reagenssel (Z1 = etoxicsoport) készített oldatához 0,23 g nátrium 7 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át melegítjük, miközben az oldószer lassan ledesztillál. Amikor még mintegy 6 ml maradék van, a desztillá-
lást befejezzük. A lehűléskor kivált csapadékot leszivatjuk, kevés hideg etanollal mossuk, majd átkristályositjuk.
O) eljárás mmol (XI) általános képletü pirrolkarbonsav-származék (Z2 = Cl) 8 ml acetonitrillel készített elegyéhez 10 mmol (XII) általános képletü nukleofil reagenst (Z1 = fenil-NH-) és 1 ml trietilamint adunk. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet rövid időre felforraljuk. A lehűléskor kivált (I) általános képletü terméket leszivatjuk és átkristályosítjuk.
P) eljárás
2,8 g kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez 10 mmol (XIII) általános képletü enamin-származékot (X3 = metilmerkaptocsoport) és 12 mmol (XIV) általános képletü alkilezőszert (Z3 = Cl) adunk. Az elegyet 100 °C-on 3 órán át keverjük, 2 ml trietilamin adagolása után a keverést 85 °C-on még 2 órán át folytatjuk. LehÜlás után az elegyet jeges vízre öntjük. A terméket leszivatjuk és átkristályosítjuk.
Q) eljárás mmol (XV) általános képletü enamin 10 ml acetonitrillel készített oldatához 10 mmol (XVI) általános képletü imíniumsót (Y3 = Y4 = Cl és Y“ = Cl“) adunk. Az elegyet 30 percen át forró vízfürdőn tartjuk, utána 3 ml trietil-amin adagolása után 30 percen át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, és lehűlés után jégre öntjük. Az (I) általános képletü végterméket leszivatjuk és átkristályosítjuk.
R) eljárás mmol (XVII) általános képletü 3-aminopirrol-szárma*»·
- 16 zék 10 ml acetonitrillel készített oldatához 20 mmol (XVIII) általános képletü karbonilvegyületet (Z4 = 0 és Z5 = Cl) adunk, és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd lehűlés után jégre öntjük. Az (I) általános képletü végterméket (R2 = COR7) leszivatjuk és átkristályosítjuk.
S) eljárás
Az R eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az alkalmazott (XVIII) általános képletü karbonilvegyületben Ζ4 = O és Z$ = OCOCH3.
T) eljárás mmol (XVII) általános képletü pirrol-származék 10 ml benzollal készített oldatához 10 mmol (XIX) általános kép letü heterocumulént (Z4 = 0) adunk, és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 40 percen keresztül forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kristályosítjuk.
U) eljárás mmol (XX) általános képletü 3-as helyzetben helyet tesített pirrol-származék (X4 = metiltiocsoport) 10 ml metanollal vagy etanollal készített oldatához 10 mmol (XXI) álta lános képletü amint adunk. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, utána az oldószer egy részét elpárologtatjuk, a kivált (I) általános képletü termé két leszivatjuk és átkristályosítjuk.
V) eljárás
Az U) eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, ··«
- 17 hogy az alkalmazott (XX) általános képletü pirrol-származékban X4 = Cl.
W) eljárás mmol (XXII) általános képletü 3-amino-pirrolkarbonsav-nátriumsó, 10 ml acetonitril, 10 mmol (XXIII) általános képletü alkilezőszer (X5 = Br), 1 mmol metil-trioktilammóniumklorid és 10 ml víz elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Lehűlés után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot leszivatjuk és átkristályosítjuk.
« · ·· ···*44 • · 4 * · · * ··· · t·
I»4**4
I ······*·* (0I
VÜI
ΜI •ro I
8 1 ιβ 1 Ιό Q H H > £ < Ο Επ
N 1 rH
o 1 co lO σι co IO r» ΟΙ ιο rH ο CM Ό Ί· rH
X 1 1 I r- r~ r- 00 00 σ σ C0 ιη C <e CL 00 CO 00 θ' θ'
I ο
I Μ
I Λ Ν rH
Li ( 1 νΗ -Η
u Φ 1 rH rH rH Cl θ' 00 C Ο > Ο Μ
o N 1 CO o 00 o t rH ΙΟ γΗ C0 Ο Γ Ρ
rS Ul 1 rH c rH c rH o rH 0 γΗ ·*. οι ·*. OJ -Η
+j Ό 1 1 <e | <0 | c 1 £ I (0 1 U1 1 £ •rí
Φ • Ό 1 Ό P σ> P rH <e ιη (ΰ ο νβ 00 ve σ 0 Λ
rH Q. rH 1 co φ θ' Φ Γ- P Ό μ C0 rH 00 rH ιθ Ρ rH
a o 0 1 rH rH e rH φ rH φ τΗ β rH β CV Φ 0
Ό I 0 0 υ
44 1 Λ X) <0
U) 0 IO P4 1 1 X X X X X X X X
c 1
vO 1
rH I
<C 1
P (
rH 1
v6 1 |
1
H 1
*—' 1
4J 1 in in in ιη ιη ιη ιη ιη
p 1 K X X X X X X X
0 un 1 Ό lO io 10 Ό Ό Ό Ό
P X 1 U U u υ υ Ο υ U
írl |
rH 1
r-1 1
ve 1
ro 1
r-< a) f 1 co
1 X OJ CM CM CM CM CM
P | U X-X
c 1 ni CM CM CM CM CM
Ή X X X X X X •Μ·
M 44 1 u u ο υ ο υ
Φ o 1 χ-<* *·—«* V-** «* CM
N 44 o o ο ο ο Ο X
tn 'Φ | CM CM οι CM οι CM U
N ^1—<» ζ—* rr. >-*»
<e 1 ca CM οι CN CM ca
0 e co X X X X X X
Ifl co 1 X u u υ υ ο υ
vB ve X 1 U
N 1
νβ Ul I
TO 1 1
rH r—1 |
Φ o 1 ιη
1 X ιη
to P 1 <ο
N -H 1 in U X CO
:O a 1 co co X CM ιο
jQ 1 X X CM X (0 ϋ X
C 0 u o U υ X X X U
:O a I CM CM (N CM ο Ο 2 CM
r—1 •H tN 1 O O O Ο ο Ο Ο Ο
Ö s tx 1 o U o υ υ υ υ U
* (6 1 I
<0 co 1 !
·· p rH 1
<e X X X X X X X X X
N 1
vB I
rH 0 1
A ve 1
ve N 1
P Ul | 00
Cl 1 rH CM co Ί* ιη 10 Γ*
• 0 1 1 1 1 1 I 1 1 1
rd CO 1 H w H Η H Μ Η Η
COOC2H5 (CH2)4 C6H5 H Olaj* táblázat folytatása:
1 1-q Pl Pl u cn ti < << < Cm
<0 X *-X --^ 'x 'x
N <H> ι σι 10 o Γ- kO CM cm γ- o in rH m tf
0 Ό 10 ΙΟ (Ώ Γ- ιο ιο σι tT Γ* in in
x ! 00
o Φ 1 rH rH rH o rH in rH rH o rH o r-H <n rH
0 Ν 1 0 rH o co O in 0 r* r-l rH o CM c 0 10 o in o
Ul 1 l co c rH c σ C r-1 c r-l 0 rH c rH •H in c rH c rH c
* Ό 1 1 co <0 1 (0 1 <e | ttí 1 c | Φ | N ιβ 1 «J | <0
• Ό 1 1 1 +J CM •P r- P <n +J co Φ σ* P CO C co P σ P CO P
o, r-l 1 ι io Φ rH Φ σι Φ Tf Φ -p o Φ rH Φ in Φ in Φ in Φ
o 0 1 1 1 1 00 1 1 g rH g g rH g rH Φ rH g rH η rH g rH g rH g
IO cú 1 1 1 1 1 X K X X X X a X X X
X <· X M· X X 10 u CM ’S· X IO ΜΕ 10
in in in <0 10 10 10 X U O
X X X u υ u o u O O
IO 10 10 co co co n co co co
U o U X X X X X X X
υ I o u I | o | o I O 1
1 M· 1 3· 1 «r 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
zs *—· r—r
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X | X X X
u υ o u o u in u u u
* ’w’ N—<* X—*
o o o o o o CM o o o
CM CM CM CM CM CM X CM CM CM
o x— s
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X 1 X X X
u o o υ u u u u u
in m
co co co co X co X co co co
X X X X CM X CM X X X
o υ u υ u o U U o u
o o o o CM o CM O o o
o o o o O o O O o o
u u o o u u u u u u
*· *··ο « « ··· ·· ····
Pí U X X CO X P4 X X
— *>. •—
KO co KO KO σι 00 σ O tn τΤ
in tn Ί· •M· KO co KO co r-1 Γ co
u Φ 1 1 co CM rH ro rH Γ cn rH 00 rd KO rH KO rd ΓΊ •rH
0 N 1 1 KO r—l co O σι 0 σ rd O rd 0 CH O in 0 04 c
ω 1 1 rH 0 rH C rH c rH 0 rH c rd c rH c rH c rd 0
Ό 1 1 1 c 1 <0 1 (0 1 c 1 (Ü 1 <0 1 <0 1 (0 | •P
• n 1 > <0 rH P> CM P in <0 CH +J KO +J in P in P 04 Φ
Q. rH 1 1 KO +J CO Φ σ Φ σ -P Φ rd Φ CH Φ in Φ 04 0
O 0 1 1 1 rH 1 Φ rH g rH B rH Φ rH rd rH rH 8 rd (0
KO X 1 1 1 1 1 1 X X X X X X X X
kű ’í· ’f tt Ti· Tf
O X X X X X X X
O X KO KO KO KO KO KO KO
co <0 U U υ U 0 0 U
X 0 rH rH rH rH rH rd rH
u Ph 1 u 1 U u 1 U | O | O | u |
1 m· 1 •kT 1 m· Ί* Ti·
1 1 CM CH CH CH CM CM CM 04
1 CH CH CH CH CH CM CM CM 1
1 X X X X X X X X in
1 u 0 u u u u u 0
| V-X CM
1 0 0 0 0 0 O 0 0 X
1 CH CH CH CH CM CM CM CM u
1 x—x
1 CH CH CM CM CM CM 04 CM 1
1 X X X X X X X X
1 u u o υ u u u u
1 ''T
tn in in
X CO CO X co X
CM X X CM co X CH
O O U O X u U
CM O O CM u 0 CM
O O O O 0 0 O
U O υ O 0 0 O
VO 1
• N 1
rd W 1 o rd 04 co in KO
P 1 CM OJ OJ CM CM CM CM
N O 1 1 1 1 1 1 1 1
ω 1 H hd H H H H H
-29 Η COOCH3 (CH2)2θ(£Η2)2 3-BrC6H4 H 168-169 61/A metanol 48/Q
Θ (0 N O X 1 cN» 1 1 1 1 1 < 1 ι σ< ι in 1 1 o r* μ KO KO < <0 04 co r- rH co 1 1 !
1 1 1 1 r-H
1 | •H 1
1 1 P | X
p 1 1 -P 1 cm X
ü Φ 1 1 > rH o rH r-l CO rH co •H • | X *»
o Ν 1 1 > o 04 o rH o CO o co a σ» rH 1 o s
ω ι 1 rH c rH c rH c rH c rH o rH 0 1 X rH
'0 1 1 1 «J 1 (Ű 1 Λ 1 <0 1 P 1 C 1
• Ό 1 1 Ό -μ CO -p in -p rH 4J rH Φ 04 <Ű 1 cm
a >—1 1 1 C' Φ rH φ rH Φ CO Φ 00 O Φ P 1 X ω
o 0 1 1 H & rH ε rH s rH E rH <0 rH Φ 1 u Φ
táblázat folytatása:
τΓ X 1 1 Cl
X X X X 0 1 — z-x
ko KO KO KO -P ι ω in
U U U u Φ 1 'Φ X
P P P M· E 1 rH o 10
X X X X •rH 1 Φ CM U
1 1 KO Ό r-H I Ό X
V V V u 1 •rH 1 c u X
| c 1 Φ CM in
Ί· ·. Φ 1 P X
co <w 1 Vü u E
1 N υ
1 N
1 0 X
o o o o o 1 1 r*
CM CM CM CM 04 1 X rH
1
CM CM CM CM CM | ·*.
X X X X X 1 CM •
u u u u u 1 <-H co X
X 1 X u X
1 -H u o o
1 -P ».
1 rH X X X
1 0 m CM rH
in 1 e
cl Cl Cl Cl Cl XL 1 -μ Ö1 Ό
X X X X X 1 *—*
U υ υ o u U 1
O o o o o O 1 fi rH 04
O o o o o O 1 Qi cn CO CO
u u u u u O 1 £L
ι rH •V vo
MŰ 1 1 1
N | 1 X
0) 1 O rH CM CO in 1 rH
P 1 Cl CO cl co co ci 1
O 1 1 | 1 1 1 1 1 z-x
cn 1 H H H H H H 1 *
Farmakológiai vizsgálatok
Maximális elektrodagörcs kivédése
18-22 g testtömegü egerek mellső mancsait 35 Hz impulzus-frekvenciájú, 20 ms impulzus-szélességű, RS 12 típusú ingeráramkészülékkel (letapogatási arány 1:1, egy csoport időtartama400 és 600 ms közötti, a négyzetes impulzus áramérőssége 50 mA) ingerelve a hátsó lábakban nyújtózkodási görcsöt váltottunk ki. Görcsoldó hatásanyagok védik az állatot a maximális elektrogörcs ellen. Eredmények:
1-22. sz. vegyület:
i.p. adagolás esetén ED5Q = 3,9.10-5 mol/kg
p.o. adagolás esetén ED50 = 4,5.10-5 mol/kg
1-8. sz. vegyület: i.p. adagolás esetén: 5.10-4 mol/kg: 70% Referencia ''Carbamazepin’': i.p. LD50 = 4,3.10“^.
Pentetrazol kiváltotta görcs elleni hatás
18-22 g testtömegü egerek farokvénájába intravénásán beadott pentetrazollal azonnali nyújtózkodási görcsöt váltunk ki a hátsó lábakban. A görcs elnyomása a vizsgált anyag görcsoldó hatásának kritériuma.
1-22. vegyület: i.p. ED50 = 4,5.10-5 mol/kg
p.o. ED50 = 1,5.10-4 mol/kg
A görcsküszöb meghatározása
18-22 g testtömegü egerek farokvénájába infúzióval
100 mg/kg pentetrazolt (infúzió sebesség: 36 ml/h) juttatunk, ezzel klónikus görcsöt (mioklónikus rangatást) kiváltva. A görcsök bekövetkezéséig eltelt infúzió idő (mp) meghosszabbodása (a kontrollcsoporthoz képest) a pentetrazol görcsküszöb emeléseként, azaz a vizsgált anyag görcsoldó hatásaként értékeljük.
1-12. vegyület i.p.: 5.10“4 mol/kg: a görcsküszöb 20,4 %-os emelése;
1-10 sz. vegyület i.p.: 5.10-4 mol/kg: a görcsküszöb 20,4 %-os emelése.
A letális dózis hozzávetőleges meghatározása
18-22 g tösttömegü egereknek a vizsgálandó vegyületeket 5.10-4, 10”3 illetve 5.10-3 mol/kg dózisban beadtuk. Beadás után 24 órával meghatározzuk a mortalitást.
1-6. sz. vegyület: oLD dózis 5.10“^ mol/kg-nál nagyobb 1-22. sz. vegyület: oLD dózis 5.10”5 mol/kg-nál nagyobb.
A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Hot Plate teszttel
18-22 g testtömegü egereket a vizsgálandó vegyület beadása után 30 perccel 56 °C-os fütött lapra (hot plate) helyezünk, és azt mérjük, mennyi idő alatt reagálnak az állatok a termikus fájdalomingerre. A reakcióidő meghosszabbodása (a kezeletlen kontrolihoz képest) a fájdalomcsillapító hatás mérőszámaként értékeljük.
1-2. sz. vegyület: p.o. 10~3 mol/kg: 90 %-os gátlás (a beadás után 30 perccel)
Referencia analgin: 55 %-os gátlás.
A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata ecetsav writhing teszttel
0,6 %-os ecetsavat i.p. adagolva 18-22 g testtömegü egereken hasfali görcsöket (writhings) váltottunk ki.
A vizsgált anyag hatásának mérőszámaként a kezelt állat writhing-reakcióinak számát határozzuk meg a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. Fájdalomcsillapító hatású vegyületeken kívül a központi idegrendszerre ható anyagok egy része szintén csökkenti a writhings számát.
1-2. sz. vegyület p.o. 10-3 mol/kg: 71,3 %-os gátlás
1-6. sz. vegyület p.o. 10-3 mol/kg: 84,2 %-os gátlás
10-4 mol/kg: 50,2 %-os gátlás
A neurotoxicitás meghatározása forgó pálcával
18-22 g testtömegü, betanított egereket az anyag adagolása után 1 perc időtartamra a forgó pálcára helyezünk (5 fordulat percenként). A hatást az állat korai leesése alapján értékeljük. A protektiv index kiszámítása: TD5o/ED5qMEK.
1-22. sz. vegyület: TD5Q = 1,4.10-3 mol/kg protektiv index =36
Carbamazapin referencia: protektiv index = 5,1
A készítmények előállítása
Az alábbi példaképpen! gyógyászati készítmények ajánlottak:
Kapszulák
Eg (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékot a szükséges mennyiségű polietilénglikolban szuszpendálunk, és az alábbi összetételű zselatin keverékkel eldolgozzuk:
zselatin 1 tömegrész glicerin 5 tömegrész víz tömegrész
Kapszulák
Az alábbi összetételű keveréket készítjük:
laktóz:
tömegrész burgonyakeményító 5 tömegrész magnézium-sztearát 1 tömegrész
A keverékhez adagoljuk a megfelelő mennyiségű (I) általános képletü vegyületet.
A fenti példák a találmányt csak ismertetik, nem korlátozzák.
Egyéb készítmények, pl. drazsé, tabletta, cukorka, granulátum, vizes szuszpenzió, szörp stb. is lehetséges.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok előállítására - az (I) általános képletben
    RÍ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, acil-, alkoxikarbonil-, adott esetben Ν’mono- vagy Ν,Ν-diszubsztituált aminokarbonilcsoport vagy aminotiokarbonilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, formil-, acil-, oxikarbonil-, alkoxikarbonil-, ariloxikarbonil-, adott esetben Nmono- vagy Ν,Ν-diszubsztituált aminokarbonilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, ciano- vagy nitrocsoport,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy hetero-arilesöpört, vagy r3 és R4 együtt alkilhídat alkot, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokat is tartalmazhat gyürüatomként.
    R5 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilesöpört, vagy
    R4 és R5 együtt alkilhídat alkot, és
    R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R6 hidrogénatomot és
    -NR3R1 morfolinocsoportot jelent, R2 és R^ jelentése nem lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport, azzal jellemezve, hogyhogy egy (II) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a (II) általános képletben RÍ, R2, r3, r4, r5 és R6 jelentése a fenti - vagy egy (III) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a (III) általános képletben RÍ,R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és X oxigénatomot vagy szubsztituált nitrogénatomot jelent adott esetben alkilezőszer, oxidálószer vagy dehidratálószer jelenlétében, előnyösen bázis jelenlétében gyürüzárásnak vetünk alá.
  2. 2. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1, r2, r3, r4 , r5 és r6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban R1 = R6 = H és -NR3R4 = morfolino R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü amino-akrilsav-származékot - a (III) általános képletben RÍ,R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és X oxigénatomot vagy szubsztituált nitrogénatomot jelent adott esetben alkilezőszer vagy dehidratálószer • · · ·
    - 28 jelenlétében, előnyösen bázis jelenlétében gyürüzárásnak vetünk alá.
  3. 3. Eljárás (I) általános képletü 3-amino-pirrol-származékok előállítására - az (I) általános képletben R1,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletü trimetíniumsót - a (IV) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, mig R7 alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, és Y“ savmaradék aniont, például halogenidet, perklorátot, vagy alkilszulfátot, szulfonátot, szulfátot, tetrafluor- vagy tetraarilborátot vagy pikrátot képvisel - vagy ennek a szabad bázisát vagy egy (V) általános képletü trimetíniumsót - az (V) általános képletben R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, X1 kilépő csoportot, például halogénatomot, alkoxi- vagy aminocsoportot jelent, mig Y“ jelentése a fenti - vagy ennek szabad bázisát előnyösen bázis jelenlétében ciklizáljuk.
  4. 4. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, de rí = r6 = H és -NR3R4 = morfolino esetén R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil·- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletü trimetíniumsót - az (V) általános képletben
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, X1 kilépő csoportot, például halogénatomot, alkoxi- vagy aminocsoportot jelent, mig Y jelentése a fenti - vagy ennek szabad bázisát előnyösen bázis jelenlétében ciklizáljuk.
  5. 5. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben RÍ,
    R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, de r1 = r6 - jj és -nr3r4 = morfolino esetén R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal j ellemezve, hogy egy egy (VI) általános képletü akrilsavamid-származékot - a (VI) általános képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, X2 oxigénatomot, kénatomot vagy mono- vagy diszubsztituált nitrogénatomot jelent és Y1 jelentése kilépő csoport, így adott esetben szubsztituált aminocsoport, alkiltio-, alkoxi-, hidroxil-, merkapto-, aciloxicsoport vagy halogénatom - egy (VII) általánosnos képletü aminnal - a (VII) általános képletben R3- és R2 jelentése a fenti - és adott esetben alkilezőszerrel vagy oxidálószerrel, előnyösen bázis jelenlétében reagáltatunk.
  6. 6. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R3·,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban R1 = R6 = H és -NR3R4 = morfolino R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonil·· · ♦
    - 30 és fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal j el lemezve, hogy egy egy (VIII) általános képletü imíniumsót - a (VIII) általános képletben r3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, mig X3 és Y1 egymástól függetlenül kilépő csoport, így adott esetben szubsztituált aminocsoport, alkiltio-, alkoxi-, hidroxil-, merkapto-, aciloxicsoport vagy halogénatom és Z“ jelentése savmaradék anion, például halogenid, perklorát, vagy alkilszulfát, szulfonát, szulfát, tetrafluor- vagy tetraarilborát vagy pikrát - egy (VII) általános képletü aminnal - a (VII) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti és bázissal reagáltatunk.
  7. 7. Az 1., 2. és 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként alkil- vagy aralkilhalogenidet, alkilszulfonátot, dialkilszulfátot, trialkiloxóniumsót vagy diazometán-származékot alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. és 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogénperoxidot, valamilyen persavat vagy perszulfátot alkalmazunk.
  9. 9. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R2, R3, R4, r5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport vagy aralkilcsoport, azzal jellemezve, hogy 1-es helyzetben • ·
    - 31 szubsztituálatlan (IX) általános képletü 3-amino-pirrolt
    - e képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti (X) általános képletü alkilezőszerrel - a (X) általános képletben R1 jelentése az itt R1 jelentéseként megadottal egyezik, mig Y2 kilépő csoportot, például halogénatomot, szulfoniloxi- vagy diazocsoportot jelent - bázis jelenlétében reagáltatunk.
  10. 10. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben RÍ, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott és és R2 jelentése -COZ1 általános képletü csoport, amelyben Z1 fématomot, hidroxi-, alkoxi- illetve adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, továbbá Rí = R6 = H és -NR3R4 = morfolino R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal j llemezve, hogy egy (XI) általános képletü pirrolkarbonsav-származékot
    - a (XI) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a a fenti, mig Z2 jelentése ZÍ-től eltérő kilépő csoport, például hidroxi-, alkoxi-, ariloxi-, aciloxi- vagy alkiltiocsoport vagy halogénatom - egy (XII) általános képletü nukleofil reagenssel - a (XII) általános képletben Z1 jelentése a fenti - vagy annak deprotonált formájában reagáltatunk, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében.
  11. 11. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban R1 = R6 = H és -NR3R4 = morfolino R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy (XIII) általános képletü enamin-származékot - a (XIII) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és X3 kilépő csoportot, így alkoxi-, alkilmerkapto- vagy szubsztituált aminocsoportot vagy halogénatomot jelent - vagy ennek sóját, így hidrohalogenidjét, hidroklorátját, hidroszulfonátját vagy hidrotetrafluorborátját egy (XIV) általános képletü alkilezőszerrel - a (XIV) általános képletben R2 jelentése a fenti, nig Z3 jelentése kilépő csoport, például halogénatom, szulfonát, alkilszulfát vagy triflát - reagáltatjuk.
  12. 12. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, r1 = r6 = h és -NR3R4 = morfolino esetén R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy (XV) általános kép33 letü enamint - a (XV) általános képletben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti - egy (XVI) általános képletü imíniumsóval - a (XVI) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti, mig Y3 és Y4 jelentése egymástól függetlenül kilépő csoport, így klóratom, amino-, alkilmerkapto- vagy alkoxicsoport és Y“ jelentése savmaradék anion, így halogenid, szulfonát, szulfát vagy triflát - reagáltatunk, adott esetben bázis jelenlétében.
  13. 13. Az 1., 2., 3., 4., 5., 6., 9., 10., 11. és 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként amint, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -hidridet, alkálikarbonátot vagy fémamidot alkalmazunk.
  14. 14. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1,
    R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, mig R2 jelentése R7C=Z4 képletü csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy alkoxicsoport vagy -NHR8 képletü csoport, amelyben R8 adott esetben szubsztituált alkil-, arilvagy heteroarilcsoportot jelent, és Z4 jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, azonban R1 = R6 = H és -NR3R4 = morfolino esetén R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy 2-es helyzetben szubsztituálatlan (XVII) általános képletü • e· ···« «· ·· • « · · « · « • · · · · • * · ··«· ·«
    - 34 3-aminopirrol-származékot - a (XVII) általános képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - egy (XVIII) általános képletü karbonilvegyülettel - a (XVIII) általános képletben R7 és Z4 jelentése a fenti és Z6 jelentése kilépő csoport, például halogénatom vagy aciloxicsoport - vagy (amennyiben a célvegyületben az R2 helyén lévő R7C=Z4 képletü csoportban R7 jelentése -NHR8 képletü csoport) egy (XIX) általános képletü heterocumulénnel - a (XIX) általános képletben R8 és Z4 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben Lewis- vagy protonsav jelenlétében.
  15. 15. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben Rl, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, de r1 = r6 = h és -NR3R4 = morfolino esetén R2 és R5 jelentése lehet metoxikarbonil- és fenilcsoport vagy etoxikarbonilés fenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-klórfenilcsoport vagy metoxikarbonil- és p-tolilcsoport vagy etoxikarbonil- és p-tolilesöpört vagy metoxikarbonil- és p-anizilcsoport is, azzal jellemezve, hogy egy 3-as helyzetben szubsztituált (XX) általános képletü pirrol-származékot - a (XX) általános képletben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti és X4 jelentése kilépő csoport, így halogénatom, hidroxil- vagy alkoxi-, alkiltio- vagy diazóniumcsoport - egy (XXI) általános képletü aminnal - a (XXI) általános képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott - reagáltatunk.
  16. 16. Eljárás az olyan (I) általános képletü 3-aminopirrol-származékok előállítására, amelyekben R1, ν· ···· • · · ··· * • · • 8 · ·· 4«
    4 · · « • « * · · ···· ·4
    R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, mig R2
    -COOR7 képletü csoportot jelent, amelyben R7 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXII) általános képletü 3-aminopirrol-karbonsavat - e képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - vagy annak sóját, például nátrium-, káliumvagy ammóniumsóját egy (XXIII) általános képletü alkilezőszerrel - a (XXIII) általános képletben R7 jelentése a fenti és X5 kilépő csoportot, például halogénatomot vagy szulfonilcsoportot jelent - reagáltatjuk, adott esetben bázis jelenlétében.
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü 3-amino-pirrolszármazékot - az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU907176A 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing 3-aminopyrrol derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same HUT56343A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD89334670A DD298912A5 (de) 1989-11-17 1989-11-17 Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907176D0 HU907176D0 (en) 1991-05-28
HUT56343A true HUT56343A (en) 1991-08-28

Family

ID=5613902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907176A HUT56343A (en) 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing 3-aminopyrrol derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5502051A (hu)
EP (1) EP0431371B1 (hu)
JP (1) JPH07113015B2 (hu)
DD (1) DD298912A5 (hu)
DE (1) DE59010759D1 (hu)
ES (1) ES2108005T3 (hu)
FI (1) FI102169B (hu)
HU (1) HUT56343A (hu)
RU (2) RU2060991C1 (hu)
YU (1) YU48469B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4227479A1 (de) * 1992-08-20 1994-02-24 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von 1-unsubstituierten 3-Aminopyrrolen
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU7482396A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE19629976A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Dresden Arzneimittel Verwendung von 4-(p-Halogenphenyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuremethylester zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US9944597B2 (en) 2013-09-16 2018-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Polysubstituted pyrroles having microtubule-disrupting, cytotoxic and antitumor activities and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198502A (en) * 1973-08-22 1980-04-15 Gruppo Lepetit S.P.A. Aminopyrrole derivatives
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0431371B1 (de) 1997-09-10
HU907176D0 (en) 1991-05-28
FI102169B1 (fi) 1998-10-30
FI102169B (fi) 1998-10-30
US5502051A (en) 1996-03-26
DD298912A5 (de) 1992-03-19
ES2108005T3 (es) 1997-12-16
JPH07113015B2 (ja) 1995-12-06
RU2060991C1 (ru) 1996-05-27
JPH03271271A (ja) 1991-12-03
FI905689A (fi) 1991-05-18
YU217390A (sh) 1993-05-28
US5684160A (en) 1997-11-04
EP0431371A1 (de) 1991-06-12
YU48469B (sh) 1998-08-14
DE59010759D1 (de) 1997-10-16
RU2120796C1 (ru) 1998-10-27
FI905689A0 (fi) 1990-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234736A (en) Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
SI8310586A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
US11292794B2 (en) 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine and 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-C]pyridine compounds and medicaments using same
HUT56343A (en) Process for producing 3-aminopyrrol derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
Neumeyer et al. Isoquinolines. 3. 3-Aminoisoquinoline derivatives with central nervous system depessant activity
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
US3830817A (en) 1-aziridinylcarbonyl-quinoline-carboxylic acid derivatives
US4318915A (en) Substituted guandines and methods of preparation thereof
US3740401A (en) 2-(n-cycloalkyl-phenylamino)-2-imidazolines-(2) and salts thereof
US4333951A (en) 2-Amino-6-biphenylacetic acids
JPS61143382A (ja) １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびこれを含有する薬剤
DE2643384A1 (de) Neue 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-onderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoff in pharmazeutischen praeparaten
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
JPH05202054A (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids
SU1375130A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей
US4060608A (en) Substituted hydroxymethyl benzodiazepines
HU190019B (hu) Eljárás 8-(alkoxi&#39;karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására
IL34689A (en) H1-2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-Benzodiazepine-4-Onim, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung&#34;
JPH03157369A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal