JPS61143382A - １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびこれを含有する薬剤 - Google Patents
１，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびこれを含有する薬剤Info
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- JPS61143382A JPS61143382A JP60185643A JP18564385A JPS61143382A JP S61143382 A JPS61143382 A JP S61143382A JP 60185643 A JP60185643 A JP 60185643A JP 18564385 A JP18564385 A JP 18564385A JP S61143382 A JPS61143382 A JP S61143382A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新しいｔ、６−す７テリジン銹導体、この製造
方法およびこれを含有する薬剤に関する。
方法およびこれを含有する薬剤に関する。
本発明の新しい１．６−ナフチリジン誘導体は次の一般
式（Ｉ）をもつ。
式（Ｉ）をもつ。
ここで、Ｒ１は置換されていることのある芳香′ｇ１ま
九は複素芳香環、Ｒ２は４個までの炭素原子を含む直鎖
若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ１は水素
原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝アル
キル基若しくはアルコキシカルメニル基％ Ｒ４は４個
までの直鎖若しくは分枝アルキル基、セしてＲ３はカル
ボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みかつ酸素
、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝
若しくは環式アルコキシカル２ニル基である。
九は複素芳香環、Ｒ２は４個までの炭素原子を含む直鎖
若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ１は水素
原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝アル
キル基若しくはアルコキシカルメニル基％ Ｒ４は４個
までの直鎖若しくは分枝アルキル基、セしてＲ３はカル
ボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みかつ酸素
、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝
若しくは環式アルコキシカル２ニル基である。
またこの薬剤として使用可能な塩も本発明に含まれる。
芳香環または複素芳香環Ｒ５としては、好ましくは一箇
所か二箇所低次久の極性基または非極性基で置換されて
いることのあるフェニル基、チェニル基、ピリジル基又
は２ｄ＊３−ベンゾキサジアゾリル基がよい。
所か二箇所低次久の極性基または非極性基で置換されて
いることのあるフェニル基、チェニル基、ピリジル基又
は２ｄ＊３−ベンゾキサジアゾリル基がよい。
一般式（１）の１．６−す７チリジン誘導体におｈでは
、Ｒ４はハロ”グン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリ
フルオロメトキシ基、例えばメチレンジオキシ基のよう
な低級アルキレンジオキシ基、とシわけジメチルアミノ
基若しくはジエチルアミノ基のような低級アルキルアミ
ノ基、メチルチオ基またはトリフルオロメチル基によっ
て一箇所ないし三箇所置換され九７エ二ル基であるか、
またはチェニル基、ピリジル基マタは２，１．３−ベン
ゾキサジアゾリル基でら夛、Ｒ３は好ましくはハロゲン
、４個までの炭素原子を含むアルキル基または５個まで
の炭Ｘ原子を含むアルコキシカル２ニル基で６，９％Ｒ
４は好ましくは３個までの炭素原子を含むアルキル基、
とフわけメチル基若しくはエチル基であ’）、Ｒ５は好
ましくはカル２キシル基または１７個までの炭素原子を
含むアルコキシカルメニル基である。ここに挙げた入）
組んだ又はかさばった基はさらに酸素、イオウ、窒素原
子のような炭素以外の原子を含んでいる。この典型例は
低級Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキルアミノアルキル基若し
くはＮｅＮ−ジアルキルアミノアルキル基、又（Ｉ）の
一般式をもつ１，６−す７チリジン誘導体のうちでも特
に好まし−のは、Ｒ１が２位又は３位がハｅＩ／ｆン、
シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置換され
ていることのあるフェニル基、又は２，３位若しくは２
，６位が、同−若しくはそれぞれ異なるハロゲンで置換
されているフェニル基であるか、又は置換されていない
チェニル基であり、Ｒ２がメチル基１エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１・Ｃ−ブ
チル基、イノブチル基（Ｒ６はメチル、エチル、グロビ
ル若しくはイソプロピル基、特にエチル基〕で、Ｒ４は
メチルグロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソツチ
ル、 ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはベンジル基、又は
次の一般式Ｃ■） −ＣＣＨ２）！１−０−Ｒ８若Ｌ
＜ ハ（Ｖ）−（０Ｍ２）、−５−Ｒ８（ここでＲ，は
３個までの炭素原子を含むアルキル基でｎは２ｔ７’ｌ
−は３である。）をもつアルコキシアルキル若しくはア
ルキルチオアルキル基でちるか、又は次の一般式ＣＭ）
れぞれ異々る水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖
若しくは分枝アルキル基又はベンジル基でらるか、又は
両者が一体くなって低級アルキレンラジカルを構成する
。ｎは２又は３である。））のミ既丈士士ファルコキシ
カルメニル基であるものである。
、Ｒ４はハロ”グン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリ
フルオロメトキシ基、例えばメチレンジオキシ基のよう
な低級アルキレンジオキシ基、とシわけジメチルアミノ
基若しくはジエチルアミノ基のような低級アルキルアミ
ノ基、メチルチオ基またはトリフルオロメチル基によっ
て一箇所ないし三箇所置換され九７エ二ル基であるか、
またはチェニル基、ピリジル基マタは２，１．３−ベン
ゾキサジアゾリル基でら夛、Ｒ３は好ましくはハロゲン
、４個までの炭素原子を含むアルキル基または５個まで
の炭Ｘ原子を含むアルコキシカル２ニル基で６，９％Ｒ
４は好ましくは３個までの炭素原子を含むアルキル基、
とフわけメチル基若しくはエチル基であ’）、Ｒ５は好
ましくはカル２キシル基または１７個までの炭素原子を
含むアルコキシカルメニル基である。ここに挙げた入）
組んだ又はかさばった基はさらに酸素、イオウ、窒素原
子のような炭素以外の原子を含んでいる。この典型例は
低級Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキルアミノアルキル基若し
くはＮｅＮ−ジアルキルアミノアルキル基、又（Ｉ）の
一般式をもつ１，６−す７チリジン誘導体のうちでも特
に好まし−のは、Ｒ１が２位又は３位がハｅＩ／ｆン、
シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置換され
ていることのあるフェニル基、又は２，３位若しくは２
，６位が、同−若しくはそれぞれ異なるハロゲンで置換
されているフェニル基であるか、又は置換されていない
チェニル基であり、Ｒ２がメチル基１エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１・Ｃ−ブ
チル基、イノブチル基（Ｒ６はメチル、エチル、グロビ
ル若しくはイソプロピル基、特にエチル基〕で、Ｒ４は
メチルグロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソツチ
ル、 ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはベンジル基、又は
次の一般式Ｃ■） −ＣＣＨ２）！１−０−Ｒ８若Ｌ
＜ ハ（Ｖ）−（０Ｍ２）、−５−Ｒ８（ここでＲ，は
３個までの炭素原子を含むアルキル基でｎは２ｔ７’ｌ
−は３である。）をもつアルコキシアルキル若しくはア
ルキルチオアルキル基でちるか、又は次の一般式ＣＭ）
れぞれ異々る水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖
若しくは分枝アルキル基又はベンジル基でらるか、又は
両者が一体くなって低級アルキレンラジカルを構成する
。ｎは２又は３である。））のミ既丈士士ファルコキシ
カルメニル基であるものである。
本発明は（夏）の一般式をもつｌ、６−す７チリジン誘
導体を、（■）の一般式をもつす７チリジノン誘導体か
ら通常のアルキル化で製造する方法を含む。
導体を、（■）の一般式をもつす７チリジノン誘導体か
ら通常のアルキル化で製造する方法を含む。
ここでＲ，、Ｒ，およびＲ４は（１）式と同じでＲｓｔ
は（２）式のフルコキシカルポニル基である。
は（２）式のフルコキシカルポニル基である。
ＣＩ）式で８５がカルボキシル基である誘導体は、（Ｉ
）式でＲ，がベンジルオキシカル−ニル基である誘導体
から通常の水添分解によりてつくることができる。
）式でＲ，がベンジルオキシカル−ニル基である誘導体
から通常の水添分解によりてつくることができる。
（獲式の化合物の製法は例えば西独国特許出願第３．３
２７．６５０号に開示されているがこれは次の−ずれの
方法でもよい。
２７．６５０号に開示されているがこれは次の−ずれの
方法でもよい。
＆） 一般式（■）のジヒドロピリジンを塩基の存在下
にＳ−トリアジンと反応させる。ここでＲ１ｐ Ｒ３＊
Ｒａ ＃ Ｒｓｔは既述の通シである。
にＳ−トリアジンと反応させる。ここでＲ１ｐ Ｒ３＊
Ｒａ ＃ Ｒｓｔは既述の通シである。
均
ｂ）（ｖＩ）式の１．４−ジヒドロピリジンを下記（イ
）式のノアルキルホルムアミドジアルキルアセタールと
反応させ、 （ここで”１２は同一のま九はそれぞれ異なるメチル基
若しくはエチル基で、Ｒ１，はそれぞれ４個までの炭素
原子を含むアルキル基、であるか又は２個の”１１が一
緒になって３個までの炭素原子を含むアルキレン基を表
す。）得られた化合物■をアンモニアと反応させる。
）式のノアルキルホルムアミドジアルキルアセタールと
反応させ、 （ここで”１２は同一のま九はそれぞれ異なるメチル基
若しくはエチル基で、Ｒ１，はそれぞれ４個までの炭素
原子を含むアルキル基、であるか又は２個の”１１が一
緒になって３個までの炭素原子を含むアルキレン基を表
す。）得られた化合物■をアンモニアと反応させる。
町
（ζこでＲ１＃ Ｒ５＊ Ｒ４ｔ ＲダおよびＲ１２は
既述の通りである。） ａ） ２．４−ジヒドロオキシピリジンをアンモニア
の存在下で化合物０ｆｆ）と反応させる。
既述の通りである。） ａ） ２．４−ジヒドロオキシピリジンをアンモニア
の存在下で化合物０ｆｆ）と反応させる。
（ここでＲ１とＲｓｔは既述の通１） 、Ｒａｔは４個
までの炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキル基である。
までの炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキル基である。
）
（Ｍ）式の化合物の製法は文献に記載されて込る（有機
反応、第１５号２０４頁以下（１９６７年）Ｒ２，４−
ジヒドロキシピリジンは市販されてｈる。
反応、第１５号２０４頁以下（１９６７年）Ｒ２，４−
ジヒドロキシピリジンは市販されてｈる。
０ｆ１）式の１，４−ジヒドロピリノンをａ）及びｂ）
の方法に使用することは知られているしく例えば化学レ
プ為−第８２号２２３頁（１９８２年））、また他の方
法からも容易に見い出し得る。
の方法に使用することは知られているしく例えば化学レ
プ為−第８２号２２３頁（１９８２年））、また他の方
法からも容易に見い出し得る。
ａ）の方法を用いるときは、ｌ、４−ジヒドロピリジン
誘導体を不活性な有機溶媒中で、強塩基（例えばアルカ
リ金属アルキ２−ト又は水素化ナトリウム）の存在下に
５０−１６０℃、好ましくは１００−１５００に加熱す
る。溶媒としては、例えばツメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテ
ルのような極性溶媒又はエタノールのような低級アルコ
ールがよい。
誘導体を不活性な有機溶媒中で、強塩基（例えばアルカ
リ金属アルキ２−ト又は水素化ナトリウム）の存在下に
５０−１６０℃、好ましくは１００−１５００に加熱す
る。溶媒としては、例えばツメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテ
ルのような極性溶媒又はエタノールのような低級アルコ
ールがよい。
ｂ）の方法のときは適当な１，４−ノヒドロピリジン誘
導体を好ましくはジメチルホルムアルデヒド、ジメチル
スルホキシド又はへキサメチルリン酸トリアミドのよう
な中性溶媒中で、加熱しながら等量又は過剰のジアルキ
ルホルムア２ドジアルキルアセタールと反応させる。ｂ
）の方法によって得られた（１）式の中間生成物を陽性
溶媒中で室温又はこれよル高い温度、好ましくは溶媒の
沸点温度でアンモニアと反応させる。
導体を好ましくはジメチルホルムアルデヒド、ジメチル
スルホキシド又はへキサメチルリン酸トリアミドのよう
な中性溶媒中で、加熱しながら等量又は過剰のジアルキ
ルホルムア２ドジアルキルアセタールと反応させる。ｂ
）の方法によって得られた（１）式の中間生成物を陽性
溶媒中で室温又はこれよル高い温度、好ましくは溶媒の
沸点温度でアンモニアと反応させる。
溶媒として特に好ましいのはメタノール又はエタノール
のような低級アルコールである。
のような低級アルコールである。
Ｃ）の反応は好ましくは不活性な有機溶媒（特にメタノ
ール、エタノール又はイングロパノールのよりな低級ア
ルコール）の中で行われる。
ール、エタノール又はイングロパノールのよりな低級ア
ルコール）の中で行われる。
また室温以上の温度、好ましくは溶媒の沸点温度で反応
させることも有用である。反応生成物（り式の１，６−
す７チリジン銹導体は本発明中ラクタムの０−アルキル
化の文献（例えばヘテロ環化学第１２巻１８５−２１２
頁／１９７０年）に記載されてｈる伝統的な方法によっ
て製造される。適当なアルキル化剤は、／”１０グン化
アルキル、スルホン化アルキル、スルホン化ジアルキル
およびトリアルキルオキソニウム塩である。
させることも有用である。反応生成物（り式の１，６−
す７チリジン銹導体は本発明中ラクタムの０−アルキル
化の文献（例えばヘテロ環化学第１２巻１８５−２１２
頁／１９７０年）に記載されてｈる伝統的な方法によっ
て製造される。適当なアルキル化剤は、／”１０グン化
アルキル、スルホン化アルキル、スルホン化ジアルキル
およびトリアルキルオキソニウム塩である。
ハロダン化アルキルと反応させる際、（■）式の化合物
は、金属塩好ましくはアルカリ金属または銀の塩の形で
用いられる。これは中性溶媒中で、金属の水素化物、炭
酸塩、アルコ中シトといりた適当な塩基で補助すること
Ｋよって準備する。
は、金属塩好ましくはアルカリ金属または銀の塩の形で
用いられる。これは中性溶媒中で、金属の水素化物、炭
酸塩、アルコ中シトといりた適当な塩基で補助すること
Ｋよって準備する。
この反応で用いるのに適し次溶媒は使用されるアルキル
化剤によって異なるが、実際には、非環式、環式を念は
芳香族の炭化水素といつ大全ての不活性な有機溶媒が用
いられる。例として１ｊｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
シクロ（キサン、ベンゼン、トルエン、例工ばジクロロ
エタン、１１２−ジクロロエタンのよりな）１０グン化
炭化水素、例えばジエチルエーテル、ｔ、２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル、例えばジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキ
シドのような二極性中性溶媒が挙げられる。反応温度は
用いられる溶媒に応じて一２０℃からその溶媒の沸点ま
で可能である。
化剤によって異なるが、実際には、非環式、環式を念は
芳香族の炭化水素といつ大全ての不活性な有機溶媒が用
いられる。例として１ｊｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
シクロ（キサン、ベンゼン、トルエン、例工ばジクロロ
エタン、１１２−ジクロロエタンのよりな）１０グン化
炭化水素、例えばジエチルエーテル、ｔ、２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル、例えばジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキ
シドのような二極性中性溶媒が挙げられる。反応温度は
用いられる溶媒に応じて一２０℃からその溶媒の沸点ま
で可能である。
ラクタムの場合は、その構造から、反応条件とアルキル
化剤に応じて、しばしば０−アルキル化物とＮ−アルキ
ル化物の混合物が得られる（有機化学ジャーナル、第１
２巻４０４０頁以下／１９６７年参照）、得られた混合
物はクロマトグラフィまたは再結晶によって分離される
。
化剤に応じて、しばしば０−アルキル化物とＮ−アルキ
ル化物の混合物が得られる（有機化学ジャーナル、第１
２巻４０４０頁以下／１９６７年参照）、得られた混合
物はクロマトグラフィまたは再結晶によって分離される
。
（Ｄ式で８２がメチル基又はエチル基のＬ６−ナフチリ
ジン誘導体は、（■）式のＬ６−す７チリジノンを中性
溶媒中でトリメチルまたはトリエチルオキソニウム塩、
特にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと反
応させることによって得られる。一方０−プロピル、Ｏ
−イソプロピル、０−ブチル、 Ｑ −ａｇｅ−ブチル
、Ｏ−イソプチルおよびＯ−ベンジル化合物はアルカリ
金属塩を適当なＩ・ログン化アルキル又はノ為ロｒン化
ベンジルでアルキル化することによって得られる。
ジン誘導体は、（■）式のＬ６−す７チリジノンを中性
溶媒中でトリメチルまたはトリエチルオキソニウム塩、
特にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと反
応させることによって得られる。一方０−プロピル、Ｏ
−イソプロピル、０−ブチル、 Ｑ −ａｇｅ−ブチル
、Ｏ−イソプチルおよびＯ−ベンジル化合物はアルカリ
金属塩を適当なＩ・ログン化アルキル又はノ為ロｒン化
ベンジルでアルキル化することによって得られる。
（Ｉ）式にシいてＲ５がカルゲキシル基または置換され
ていることのあるアミノアルコキシカルゲニル基でちる
酸性又は塩基性化合物は、精製して、好ましくは結晶形
の薬剤として受容できる塩にする。
ていることのあるアミノアルコキシカルゲニル基でちる
酸性又は塩基性化合物は、精製して、好ましくは結晶形
の薬剤として受容できる塩にする。
Ｒ５がカルボキシル基であるとき、例えば水酸化物又は
炭酸塩のような塩基を用いるとこれに対応するアルカリ
金属″ｔ７’ｌ−はアルカリ土類金属の塩ができる。Ｒ
４又はＲ５が塩基であれば、その塩は適当な無機酸又は
有機酸で中和するという通常の方法によって得られる。
炭酸塩のような塩基を用いるとこれに対応するアルカリ
金属″ｔ７’ｌ−はアルカリ土類金属の塩ができる。Ｒ
４又はＲ５が塩基であれば、その塩は適当な無機酸又は
有機酸で中和するという通常の方法によって得られる。
これに使われる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸、酢駿、酒石酸、乳酸、クエン散、すン：
ｌ”酸％−ＩＪチル酸、アスコルビン酸、マロン酸およ
びコハク酸がある。
、臭化水素酸、酢駿、酒石酸、乳酸、クエン散、すン：
ｌ”酸％−ＩＪチル酸、アスコルビン酸、マロン酸およ
びコハク酸がある。
本発明による（１）式の化合物は、不整炭素を有してい
るので、この化合物はラセミ体又は光学的対掌体の形態
をとる。
るので、この化合物はラセミ体又は光学的対掌体の形態
をとる。
（１）式の化合物は、きわめて有効なカルシウム・アン
タゴニストである。カルシウム・アンタコ９ニストとし
てよく知られているが、治療に使５程度の濃度なら心臓
に圧迫感（負の変力性、負の変時性作用）を感じること
はない。
タゴニストである。カルシウム・アンタコ９ニストとし
てよく知られているが、治療に使５程度の濃度なら心臓
に圧迫感（負の変力性、負の変時性作用）を感じること
はない。
この化合物は血管の鎮痙作用があるため、心筋虚血、脳
梗塞、肺動脈血栓症、動脈硬化症あるいは他の箇所の狭
窄症などの大脳、心臓あるいはその周辺の血管の疾患に
使用される。これは特に同じような効果をもつ既知の化
合物に比べ、負の変力作用がないからである。従って本
発明の化合物は心臓・循環系疾患のためには貴重な薬剤
である。
梗塞、肺動脈血栓症、動脈硬化症あるいは他の箇所の狭
窄症などの大脳、心臓あるいはその周辺の血管の疾患に
使用される。これは特に同じような効果をもつ既知の化
合物に比べ、負の変力作用がないからである。従って本
発明の化合物は心臓・循環系疾患のためには貴重な薬剤
である。
従って本発明のもう一つの目的は、（１）式の１．６−
す７チリノン誘導体を血管の疾患用薬剤として用いるこ
とである。
す７チリノン誘導体を血管の疾患用薬剤として用いるこ
とである。
（り式の化合物は液体又は固体の形状で経口又は非経口
的方法によって投与される。注射液としては、安定剤、
溶解剤又は緩衝液において通常用いられる添加剤を含有
した水が好ましい・この種の添加剤は、例えば酒石酸お
よびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体化合物（例えば
エチレンジアミン四酢酸およびこの無毒な塩）と粘度の
調節のため高分子ポリマー（例えば液状の酸化／’Ｊエ
チレン）を含む、固体の担体は例えばデンプン、ラクト
ース、マニトールメチルセルロース、メルク、高密度で
分散したケイ酸、高分子量の脂肪酸（例えばステアリン
酸）、ｒラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、動物性および植物注油、そして固体の
高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を
含む。経口投与用組成物の場合は、望むならば、香味料
、甘味料を含んで吃よい。
的方法によって投与される。注射液としては、安定剤、
溶解剤又は緩衝液において通常用いられる添加剤を含有
した水が好ましい・この種の添加剤は、例えば酒石酸お
よびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体化合物（例えば
エチレンジアミン四酢酸およびこの無毒な塩）と粘度の
調節のため高分子ポリマー（例えば液状の酸化／’Ｊエ
チレン）を含む、固体の担体は例えばデンプン、ラクト
ース、マニトールメチルセルロース、メルク、高密度で
分散したケイ酸、高分子量の脂肪酸（例えばステアリン
酸）、ｒラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、動物性および植物注油、そして固体の
高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を
含む。経口投与用組成物の場合は、望むならば、香味料
、甘味料を含んで吃よい。
１人白シの投与量は約５〜２５０ｖ、好ましくは２０〜
１００ダである。非経口投与ならば、投与量は約１〜２
０ダがよい。
１００ダである。非経口投与ならば、投与量は約１〜２
０ダがよい。
〔実施例１〕
で保存）１．１ｇ（３７ミリモル）を乾燥したジメチル
ホルムアミド７０ｍ！７に分散させ、これに（±）−４
−（２−フルオロフェニル） −１，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２−メチ／Ｉ／−５−オキソ−１，６〜↓フ
ｘＪジン−３−−！ニルメン冥メー、ζ１０／ｌツメチ
ルホルムアミド１００ｄＫがρ為した溶液を室温で攪拌
しながら加えた。ガスの蒸発が止まってから、反応混合
物を室温でさらに３０分間攪拌した。ヨウ化イソプロピ
ル５．９ｇ（３５ミリモル）をジメチルホルムアミド３
０ｄに溶解したものをこれに加えた。室温で２０分間攪
拌を続け、溶媒をロータリーエバパレータで蒸発させて
から、油状の残留物を水１００、ｄ中で攪拌した。
ホルムアミド７０ｍ！７に分散させ、これに（±）−４
−（２−フルオロフェニル） −１，４，５゜６−テト
ラヒドロ−２−メチ／Ｉ／−５−オキソ−１，６〜↓フ
ｘＪジン−３−−！ニルメン冥メー、ζ１０／ｌツメチ
ルホルムアミド１００ｄＫがρ為した溶液を室温で攪拌
しながら加えた。ガスの蒸発が止まってから、反応混合
物を室温でさらに３０分間攪拌した。ヨウ化イソプロピ
ル５．９ｇ（３５ミリモル）をジメチルホルムアミド３
０ｄに溶解したものをこれに加えた。室温で２０分間攪
拌を続け、溶媒をロータリーエバパレータで蒸発させて
から、油状の残留物を水１００、ｄ中で攪拌した。
最後に残った薄茶色の結晶塊を吸引濾過し、水で洗浄し
た後乾燥した。
た後乾燥した。
粗生成物を精製するため酢酸エチル４００ ｒｒＪとメ
タノール５０ｄの混合物から、母液に濃縮されている０
−アルキル化龜成物をたやすく溶解できる形に再結晶さ
せた。
タノール５０ｄの混合物から、母液に濃縮されている０
−アルキル化龜成物をたやすく溶解できる形に再結晶さ
せた。
これを最初に７リカｒルクロマトグ２フイーにかけ、ジ
クロロメタン／メタノール（容量比９：１）溶液を用い
て、完全に分離させた。次にトルエン／酢酸エチル（容
量比３：１）溶液で溶出させほぼ純粋な（±）−４−（
２−フルオロフェニル） −１，４−ジヒドロ−５−イ
ンゾロＩキシー２−メチル−１，６−六７テリジンー３
−カル？ン酸メチル（Ｒ４値は０．３）を得た。最後に
ｎ−ヘキサン／ジイソプロビルエーテルから再結晶させ
て純粋な結晶を得た。融点１６４−１６５ ℃ 出発物質として用いた（±）−４−（２−フルオロフェ
ニル） −１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−１，６−す７チリノンー３−カルボン醗
メチルは次のようにして準備した。
クロロメタン／メタノール（容量比９：１）溶液を用い
て、完全に分離させた。次にトルエン／酢酸エチル（容
量比３：１）溶液で溶出させほぼ純粋な（±）−４−（
２−フルオロフェニル） −１，４−ジヒドロ−５−イ
ンゾロＩキシー２−メチル−１，６−六７テリジンー３
−カル？ン酸メチル（Ｒ４値は０．３）を得た。最後に
ｎ−ヘキサン／ジイソプロビルエーテルから再結晶させ
て純粋な結晶を得た。融点１６４−１６５ ℃ 出発物質として用いた（±）−４−（２−フルオロフェ
ニル） −１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−１，６−す７チリノンー３−カルボン醗
メチルは次のようにして準備した。
ジメチル４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル３１．５．９（１２０ミリモル）をジメチル
ホルムアミド２６０１１１７に溶解した溶液を窒素雰囲
気下で、水素化ナトリウム（ＳＯＳのパラフィン油中に
保存）３．８ｇ（１３０ミリモル）を乾燥し九ジメチル
ホルムアミド６０Ｒ／に分散した溶液に滴下した。ガス
の蒸発がおさまってきたら、反応混合物を室温で１０分
間攪拌し、その後ｓ−）リアジン１０．０ｇ（１２０ミ
リそル）のジメチルホルムアミド溶液２６０−を滴下し
た。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却した
後、真空中で蒸発させた。暗黒色の残留物をアセトン５
ＱＱ＋ｔ／中で攪拌し、濾過した後、ＰＲを真空中で蒸
発させた。粗生成物をメタノール３００ｊＬ（と−緒に
沸騰させ、冷却後生じた結晶を濾過し、ｎ製のためメタ
ノールから再結晶させた。薄いベージュ色の結晶の（±
）−４−（２−フルオロフェニル） −１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６−カ
ッチリジン−３−カルメン酸メチルが得られた。融点３
１５−３１６℃（分解した）。
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル３１．５．９（１２０ミリモル）をジメチル
ホルムアミド２６０１１１７に溶解した溶液を窒素雰囲
気下で、水素化ナトリウム（ＳＯＳのパラフィン油中に
保存）３．８ｇ（１３０ミリモル）を乾燥し九ジメチル
ホルムアミド６０Ｒ／に分散した溶液に滴下した。ガス
の蒸発がおさまってきたら、反応混合物を室温で１０分
間攪拌し、その後ｓ−）リアジン１０．０ｇ（１２０ミ
リそル）のジメチルホルムアミド溶液２６０−を滴下し
た。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却した
後、真空中で蒸発させた。暗黒色の残留物をアセトン５
ＱＱ＋ｔ／中で攪拌し、濾過した後、ＰＲを真空中で蒸
発させた。粗生成物をメタノール３００ｊＬ（と−緒に
沸騰させ、冷却後生じた結晶を濾過し、ｎ製のためメタ
ノールから再結晶させた。薄いベージュ色の結晶の（±
）−４−（２−フルオロフェニル） −１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６−カ
ッチリジン−３−カルメン酸メチルが得られた。融点３
１５−３１６℃（分解した）。
次の化合物も同じようにして得られた。
１）；融点２０１−２０２℃、ジインプロピルエーテル
から再結晶。
から再結晶。
ｂ）；融点１７０℃、ジインプロピルエーテル／メタノ
ール溶液から再結晶。
ール溶液から再結晶。
１３２−１３３℃、ｎ−へキサンから再結晶。
ル）−１，４−−／ヒドロー５−イングロポキシーン酸
メチル（１，ｄ）：融点１６６−１６７℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。
メチル（１，ｄ）：融点１６６−１６７℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。
・）；融点１７４−１７５℃、ｎ−へキサンから再結晶
。
。
酸メチル（１，ｆ）；融点１９９−２００℃、ジインプ
ロピルエーテルから再結晶。
ロピルエーテルから再結晶。
ン醸メチル（１０ｇ）：融点１９４−１９５℃、ジイン
プロピルエーテルから再結晶。
プロピルエーテルから再結晶。
４ｄＰシー４− （２−） ＩＪフルオロメチルフェニ
チル（１，ｈ）：融点１５１−１５２℃、ｎ−ヘキサン
／・ゾイノグロビルエーテル溶液から再結晶。
チル（１，ｈ）：融点１５１−１５２℃、ｎ−ヘキサン
／・ゾイノグロビルエーテル溶液から再結晶。
融点２０３−２０４℃、ドルオール／酢醗エチル溶液か
ら再結晶。
ら再結晶。
（１，ｊ）：融点１０７−１０９℃、ｎ−へキサンから
再結晶。
再結晶。
キシエチル（１，ｋ）：融点１７４−１７５℃、ジイン
プロピルエーテルから再結晶。
プロピルエーテルから再結晶。
（±） −１，４−ジヒドロ−５−インプロポキシ−酸
エチル（ｉ、ｔ）：融点１０２−１０３℃、ｎ−へキサ
ンから再結晶。
エチル（ｉ、ｔ）：融点１０２−１０３℃、ｎ−へキサ
ンから再結晶。
℃、ｎ−へキサンから再結晶。
℃、ｎ−へキサ／から再結晶。
（１，ｏ）：融点２７２−２７３℃、ジイソグロビルエ
ーテルから再結晶。
ーテルから再結晶。
壇酸（±）−５−ｓｅｅ−シトキシ−１，４−ジヒドロ
ン酸エチル（１−ｐ）：融点１４８−１５０℃、ジイソ
グロビルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。
ン酸エチル（１−ｐ）：融点１４８−１５０℃、ジイソ
グロビルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。
エチル（１−ｑ）：融点１１８−１１９℃、石油エーテ
ル（沸点６０−８０℃）から再結晶。
ル（沸点６０−８０℃）から再結晶。
ｎ−へキサン／ジインプロビルエーテルから再結晶。
一ナフチリジンー３−カル？ン酸エチル（１、ｇ）：融
点１７６−１７７℃、ｎ−へキサン／ジイソプロビルエ
ーテルから再結晶。
点１７６−１７７℃、ｎ−へキサン／ジイソプロビルエ
ーテルから再結晶。
（１，１）：融点１４Ｂ−１５０℃、酢酸エチル／アセ
トニトリル溶液から再結晶。
トニトリル溶液から再結晶。
ジメチルアミノエチル（１，ｕ）：融点１４８−１５０
℃、ツインプロビルエーテルから再結晶。
℃、ツインプロビルエーテルから再結晶。
ルチオーエチル（１，マ）；融点１５４−１５５℃、ジ
イノプロビルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。
イノプロビルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。
三１１竺二上とニジ辷！二上二連竺２１Ｌ乙ヨヒノｌ上
二土二り虹−し！２２ヱＬミノ）−エチル（１，Ｗ）：
融点１６３−１６５℃（分解した）、アセトニトリルか
ら再結晶。
二土二り虹−し！２２ヱＬミノ）−エチル（１，Ｗ）：
融点１６３−１６５℃（分解した）、アセトニトリルか
ら再結晶。
ｇ７酸ジエチル（１−１） ：融点１４０−１４１℃、
ｎ−ヘキサンから再結晶。
ｎ−ヘキサンから再結晶。
はン酸エチル（１・ｙ）；融点１３７℃、酢酸エチルか
ら再結晶。
ら再結晶。
（１−Ｓ）：融点１４５−１４６℃、ｎ−へキサン／ツ
インプロピルエーテル溶液から再結晶。
インプロピルエーテル溶液から再結晶。
（±） −１，４−ジヒドロ−５−インプロポキシ−融
点１１０−１１１℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。
点１１０−１１１℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。
ａｂ） ：融点１８２−１８３℃、ｎ−へキサン／ジイ
ソゾロビルエーテルから再結晶。
ソゾロビルエーテルから再結晶。
酸エチル（１、ａｅ） ：融点１４２−１４３℃、ｎ−
へキサン／ツイソデロピルエーテ／１−溶液から再結晶
。
へキサン／ツイソデロピルエーテ／１−溶液から再結晶
。
３−カルデン酸エチル（１、ａｄ） ：融点１１２−１
１３℃、ｎ−へキサンから再結晶。
１３℃、ｎ−へキサンから再結晶。
酸ベンジル（１８・）；融点１２６−１２７℃、ｎ−ヘ
キサンから再結晶。
キサンから再結晶。
酸−２−ジメチルアミノエ ル（１，＆ｆ）：Ｍ点１０
４−１０５℃、ｈ−へキサンから再結晶。
４−１０５℃、ｈ−へキサンから再結晶。
チルアミノプロピル（１−ｉｇ） ：融点１３４−１３
６℃、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル溶液から
再結晶。
６℃、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル溶液から
再結晶。
メチル−１，６−す７チリジンー３−カルがン酸三」し
乞（１、ａｈ） （１，ｕｊ） ：融点１２２−１２４℃、ｎ−へキサン
／ジイソゾロビルエーテルから再結晶。
乞（１、ａｈ） （１，ｕｊ） ：融点１２２−１２４℃、ｎ−へキサン
／ジイソゾロビルエーテルから再結晶。
チルアミノエチＡＩ（１，凰ｋ）；融点９１−９３℃、
ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルカラ再結晶。
ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルカラ再結晶。
〔実施例２〕
一カルゴン酸メチル
（±） −１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−４−フェニル−１，６−ナフチリジ／−
３−カルダン酸メチ、Ａ−５ｐ（１７ミリモル）とテト
ラフルオロホウ゛酸トリメチルオキソニウム５ｇ（３４
ミリモル）全１，２−ジクロロエタン２００１１１１７
に溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間攪拌
した。この混合物を水と５０ｄとともに振り混ぜ、有機
相を分離した後、この有機相をロータリーエバポレータ
にかけた。
−５−オキソ−４−フェニル−１，６−ナフチリジ／−
３−カルダン酸メチ、Ａ−５ｐ（１７ミリモル）とテト
ラフルオロホウ゛酸トリメチルオキソニウム５ｇ（３４
ミリモル）全１，２−ジクロロエタン２００１１１１７
に溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間攪拌
した。この混合物を水と５０ｄとともに振り混ぜ、有機
相を分離した後、この有機相をロータリーエバポレータ
にかけた。
残留物をイソグロパノールから再結晶させると、目的と
する化合物のテトラフルオロホウ酸塩が得られた。これ
を炭酸水素カリウムの飽和水溶液及びエーテルと攪拌し
、エーテル相を分離して、これを無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロータリエバポレータにかけた。これをｎ−へ
キサン／ジイソプロピルエーテル（重ｉ比２ ： １
”）から再結晶させると無色の結晶が生じる；融点２１
０−２１２℃。
する化合物のテトラフルオロホウ酸塩が得られた。これ
を炭酸水素カリウムの飽和水溶液及びエーテルと攪拌し
、エーテル相を分離して、これを無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロータリエバポレータにかけた。これをｎ−へ
キサン／ジイソプロピルエーテル（重ｉ比２ ： １
”）から再結晶させると無色の結晶が生じる；融点２１
０−２１２℃。
出発物質として使った（±） −１，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−メチル−５−オキンー４−フェニル−１
，６−カフチリツメ−３−カルデ°ジ、駿メチルは、１
．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−７エニルービ
リジンー３，５−ジカルボン酸メチルを用い、実施例１
と同じようにして準備する。
ラヒドロ−２−メチル−５−オキンー４−フェニル−１
，６−カフチリツメ−３−カルデ°ジ、駿メチルは、１
．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−７エニルービ
リジンー３，５−ジカルボン酸メチルを用い、実施例１
と同じようにして準備する。
同じように次の化学物も得られる。
融点１８４−１８６℃、ジイソプロピルエーテル／エタ
ノールから再結晶。
ノールから再結晶。
（±） −１，４＋、ジヒド四−５−メトキシー２−メ
チ／Ｉ／−４−（３−ニトロフェニル） −１，６−カ
ッチリジン−３−カルボン酸エチル（２，ｂ）：融点１
８４−１８６℃、ジイソプロピルエーテル／エタノール
から再結晶。
チ／Ｉ／−４−（３−ニトロフェニル） −１，６−カ
ッチリジン−３−カルボン酸エチル（２，ｂ）：融点１
８４−１８６℃、ジイソプロピルエーテル／エタノール
から再結晶。
融点１４８−１５０℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。
（２，ｄ）：融点１１８−１２０℃、ｎ−へキサンから
再結晶。
再結晶。
ヱ土（２，・）；融点２１４−２１６℃、ジイソプロピ
ルエーテル／エタノールから再結晶。
ルエーテル／エタノールから再結晶。
融点２０４−２０５℃、ジイソプロピルエーテル／エタ
ノールから再結晶。
ノールから再結晶。
〔実施例３〕
（±） −１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２
−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジル３．
０．ｐ（６，２ミリモル）を常温常圧下で１０−のパラ
ジウム１．５！！を含む活性炭１００１ｄを用いて水素
添加した。この水素添加を３０分間行った後、触媒を濾
過し、溶媒は真空中で蒸発させた。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶させると、無色の結晶性残
留物が得られた。これは無色結晶形で融点が１６４−１
６．６℃（分解する）の（±） −１，４−ジヒドロ−
５−イングロポキシ−２−メチル−４−（２−） Ｉ７
フルオロメチルフエニル）−１゜６−す７チリゾンー３
−カル２７敗である。
−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジル３．
０．ｐ（６，２ミリモル）を常温常圧下で１０−のパラ
ジウム１．５！！を含む活性炭１００１ｄを用いて水素
添加した。この水素添加を３０分間行った後、触媒を濾
過し、溶媒は真空中で蒸発させた。ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから再結晶させると、無色の結晶性残
留物が得られた。これは無色結晶形で融点が１６４−１
６．６℃（分解する）の（±） −１，４−ジヒドロ−
５−イングロポキシ−２−メチル−４−（２−） Ｉ７
フルオロメチルフエニル）−１゜６−す７チリゾンー３
−カル２７敗である。
出発物質の（±） −１，４−ジヒドロ−５−インプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフ
ェニル） −１，６−ナフチリジン−３−カル？ン酸ペ
ンジルハ、１．４−ジヒドロ−２，６−＆メチルー４−
（２−）リフルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルデン酸ノペンジルを用い、実施例１と同じよ
うにして準備する。
ポキシ−２−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフ
ェニル） −１，６−ナフチリジン−３−カル？ン酸ペ
ンジルハ、１．４−ジヒドロ−２，６−＆メチルー４−
（２−）リフルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルデン酸ノペンジルを用い、実施例１と同じよ
うにして準備する。
次の比較試験は（１）式の化合物の薬剤としての有効性
を示すものでおる。
を示すものでおる。
ａ）隔離平滑筋
うさぎの隔離平滑筋（血管輪、脳底動脈、冠状動脈、伏
在静脈）を等縮性収縮が測定できるように緩衝液中で固
定した。収縮はタイロード液におけるカリウム分極によ
りて引き起こされる。この実験の記録は開いているカル
シウム管をカリウム分極の際に遮蔽する化合物を識別す
る標準壁となっている。表１から分かるように、いくつ
かの物質はナノモルのオー〆−でほぼ最大に収縮を緩和
した。この緩和の程度は部分的には既にカルシウムアン
タデニストとして知られるゾルチアゼムやニアニジビン
をかなシ上回った。
在静脈）を等縮性収縮が測定できるように緩衝液中で固
定した。収縮はタイロード液におけるカリウム分極によ
りて引き起こされる。この実験の記録は開いているカル
シウム管をカリウム分極の際に遮蔽する化合物を識別す
る標準壁となっている。表１から分かるように、いくつ
かの物質はナノモルのオー〆−でほぼ最大に収縮を緩和
した。この緩和の程度は部分的には既にカルシウムアン
タデニストとして知られるゾルチアゼムやニアニジビン
をかなシ上回った。
表 １
表１は緩衝液中で血管軸のに＋分極による収縮をほぼ最
大限阻害する（１）式の化合物の濃度（ＩＣ，。０モル
／ｌ＞を示す。比較のためカルシウムアンタコ０ニドと
して知られるジルチアゼムとナフェジピンのＩＣ５゜値
を掲げる。
大限阻害する（１）式の化合物の濃度（ＩＣ，。０モル
／ｌ＞を示す。比較のためカルシウムアンタコ０ニドと
して知られるジルチアゼムとナフェジピンのＩＣ５゜値
を掲げる。
１．２，３：うさぎから採取したもので、平均管径０６
５〜１．０禦ｂ）隔離乳頭筋 モルモットの左心室の乳頭筋をａ）と同じように等尺性
収縮を測定するため緩衝液中で固定し毎分２５０回の電
気的な刺激を与えた（刺激時間は１０ミリ秒、振幅は最
大限にした。）。次の表■は（Ｉ）式の化合物が平滑筋
および心筋層に選択的にカルシウムアンタコニドトとし
て働き、かつ驚くことに治療に用いる範囲（１−Ｚｏ。
５〜１．０禦ｂ）隔離乳頭筋 モルモットの左心室の乳頭筋をａ）と同じように等尺性
収縮を測定するため緩衝液中で固定し毎分２５０回の電
気的な刺激を与えた（刺激時間は１０ミリ秒、振幅は最
大限にした。）。次の表■は（Ｉ）式の化合物が平滑筋
および心筋層に選択的にカルシウムアンタコニドトとし
て働き、かつ驚くことに治療に用いる範囲（１−Ｚｏ。
ナノモル）においては負の変力性は全く示さず、部分的
には正の変力性さえ示した。しかし溶媒として用いたジ
メチルスルホオキシドもこの正の変力作用にあずかって
いる。実施例（１，６）の化合物は３×１０ モル／！
の治療濃度において３６チと最大の収縮緩和の増加を示
し、濃度４×１０ モル／ｌにおいては１８％の増加を
示した。
には正の変力性さえ示した。しかし溶媒として用いたジ
メチルスルホオキシドもこの正の変力作用にあずかって
いる。実施例（１，６）の化合物は３×１０ モル／！
の治療濃度において３６チと最大の収縮緩和の増加を示
し、濃度４×１０ モル／ｌにおいては１８％の増加を
示した。
表 ■
モルモット隔離乳頭筋の収縮の大きさの変化（刺激頻度
毎分２５０回、刺激時間１０ミリ秒、刺激の大きさｔｏ
−ｚｏｖ）。ＩＣは阻害濃度。
毎分２５０回、刺激時間１０ミリ秒、刺激の大きさｔｏ
−ｚｏｖ）。ＩＣは阻害濃度。
ＩＣ１゜。は最大の効果を示す濃度。Δチは収縮が最大
に減少した割合。ジルチアゼムとニフェジピンの阻害濃
度を比較のため掲げた。
に減少した割合。ジルチアゼムとニフェジピンの阻害濃
度を比較のため掲げた。
ネホフとシ、ルチシック、心臓血管と薬理学ジャーナル
第５巻１７６−１８３頁（１９８３年）、ウサギの乳頭
筋実験より。
第５巻１７６−１８３頁（１９８３年）、ウサギの乳頭
筋実験より。
表■はＩＣ，。。の濃度における収縮緩和の最大の効果
を示したものである。これによると比較用の化合物はか
なシ低い濃度（ＩＣ１００）においても収縮減少の度合
が大きいことがわかる。
を示したものである。これによると比較用の化合物はか
なシ低い濃度（ＩＣ１００）においても収縮減少の度合
が大きいことがわかる。
工Ｃ１００は治療に使える範囲よシはるかに高いため、
負の変力作用は見られなかった。これから本発明による
化合物の治療の安全性は、従来技術と比べてはるかに増
加したことがわかる。
負の変力作用は見られなかった。これから本発明による
化合物の治療の安全性は、従来技術と比べてはるかに増
加したことがわかる。
酸エチル
水素化ナトリウム（８０慢パラフイン油中に保存）１．
３ｇ（４３ミリモル）を乾燥し九ジメチルホルムアミド
２００ｊＬ（中に分散させ、これに（±） −１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフェニル） −１，６−す７
デリノ／−３−カル♂ン酸エチルを室温下で、攪拌しな
がら加えた。
３ｇ（４３ミリモル）を乾燥し九ジメチルホルムアミド
２００ｊＬ（中に分散させ、これに（±） −１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフェニル） −１，６−す７
デリノ／−３−カル♂ン酸エチルを室温下で、攪拌しな
がら加えた。
ガスの蒸発が止まった後、反応混合物を室温下で１５分
間さらに攪拌した。ヨク化イソグロビル７．２９ （４
３ミＩＪモル）をこれに加えた。攪拌を室温で３日間続
けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に水５００１Ｌ
ｌを加えてから３０分間超音波浴に浸した。その結果生
じた結晶塊を濾過し、５０℃で乾燥した。
間さらに攪拌した。ヨク化イソグロビル７．２９ （４
３ミＩＪモル）をこれに加えた。攪拌を室温で３日間続
けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に水５００１Ｌ
ｌを加えてから３０分間超音波浴に浸した。その結果生
じた結晶塊を濾過し、５０℃で乾燥した。
粗生成物を精製するため、これを酢酸エチルに溶解して
、シリカダルクロマトグラフィーに注いでから、トルエ
ン／酢酸エチル（容量比３：１）溶液で溶出させた。Ｒ
Ｉ値は０．４でらったが、この溶媒を真空中で蒸発させ
、残留物をｎ−ヘキサンから攪拌しながら再結晶させた
。
、シリカダルクロマトグラフィーに注いでから、トルエ
ン／酢酸エチル（容量比３：１）溶液で溶出させた。Ｒ
Ｉ値は０．４でらったが、この溶媒を真空中で蒸発させ
、残留物をｎ−ヘキサンから攪拌しながら再結晶させた
。
この生成物を濾過してから再度ｎ−ヘキサン５Ｑ、ｗｊ
から再結晶させたところ、無色の結晶が得られた。融点
１０２−１０３℃。
から再結晶させたところ、無色の結晶が得られた。融点
１０２−１０３℃。
出発物質として用いた（±） −１，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル） −１，６−ｆ７９リシン−３
−カルデン酸エチルは次のようにして準備した。
ラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル） −１，６−ｆ７９リシン−３
−カルデン酸エチルは次のようにして準備した。
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルぎ
ン酸ジエチル７９．２．ｐ（０，２モル）をジメチルホ
ルムアミド４００ｄに溶解した溶液を、窒素雰囲気下で
、水素化ナトリウム（）々う８０チフイン油中に保存）
ｓ、ｏ ｇ （０，２モル）を乾燥したジメチルホル
ムアミドｌＱＱｍｊに分散させたものに滴下した。ガス
の蒸発が減少してきたら、反応混合物を室温で１０分間
さらに攪拌し、続いてこれに８−トリ７ノ／１６．２１
！（０，２モル）をジメチルホルムアミド３００１１Ｌ
ｌに溶解したものを滴下した。反応混合物を１６時間攪
拌しながら１１０℃に加熱し、冷却した後、真空中で溶
媒を蒸発させた。残留物をアセトン１．５ノとともに攪
拌し、濾過した後、ｆ液を真空中で蒸発させた。残留物
をシリカダルクロマトグラフィー（かけ、ノクーロメタ
ン／メタノール（容量比９：ｌ）で溶出させた。Ｒｆ値
が０，４５０分Ｉをクロロホルム２０１／とともに攪拌
し、薄いページ、色の結晶を濾過した。
フルオロメチルフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルぎ
ン酸ジエチル７９．２．ｐ（０，２モル）をジメチルホ
ルムアミド４００ｄに溶解した溶液を、窒素雰囲気下で
、水素化ナトリウム（）々う８０チフイン油中に保存）
ｓ、ｏ ｇ （０，２モル）を乾燥したジメチルホル
ムアミドｌＱＱｍｊに分散させたものに滴下した。ガス
の蒸発が減少してきたら、反応混合物を室温で１０分間
さらに攪拌し、続いてこれに８−トリ７ノ／１６．２１
！（０，２モル）をジメチルホルムアミド３００１１Ｌ
ｌに溶解したものを滴下した。反応混合物を１６時間攪
拌しながら１１０℃に加熱し、冷却した後、真空中で溶
媒を蒸発させた。残留物をアセトン１．５ノとともに攪
拌し、濾過した後、ｆ液を真空中で蒸発させた。残留物
をシリカダルクロマトグラフィー（かけ、ノクーロメタ
ン／メタノール（容量比９：ｌ）で溶出させた。Ｒｆ値
が０，４５０分Ｉをクロロホルム２０１／とともに攪拌
し、薄いページ、色の結晶を濾過した。
さらｌｃｆｆｍするため、これをエタノールから再結晶
させたところ、無色の結晶が得られた。融点２６１ Ｃ
。
させたところ、無色の結晶が得られた。融点２６１ Ｃ
。
出発物質として用いた１、４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（２−）１７フルオロメチルフエニル）ビリ
ノン−３，５−ゾカルＩン酸ジエチルは、次のようにし
て準備した。
チルー４−（２−）１７フルオロメチルフエニル）ビリ
ノン−３，５−ゾカルＩン酸ジエチルは、次のようにし
て準備した。
２−トリフルオロメチルペ／ズアルデヒド５０！Ｉ（０
，２９モＡ／）とアセト酢酸エチル７６、！ｉ’（０，
５８４ル）を７７４ ニア水３ＱｐｎｌＩｌｃ溶解した
ものをエタノール２００Ｆｌｊとともに１６時間沸騰さ
せた。冷却後沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄して
目的物を得た。薄いページ。
，２９モＡ／）とアセト酢酸エチル７６、！ｉ’（０，
５８４ル）を７７４ ニア水３ＱｐｎｌＩｌｃ溶解した
ものをエタノール２００Ｆｌｊとともに１６時間沸騰さ
せた。冷却後沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄して
目的物を得た。薄いページ。
色の結晶で、融点は１４２−１４３℃であった。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦ｒｅ ｓ ６９
！”２．Ａ ’ ＦＪ ｌ、事件の表示 特願昭６０−１８５６４３号 ２、発明の名称 １．６−ナフチリジン誘導体。
！”２．Ａ ’ ＦＪ ｌ、事件の表示 特願昭６０−１８５６４３号 ２、発明の名称 １．６−ナフチリジン誘導体。
その製造方法およびこれを含有する薬剤３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 名称 グデツケ・アクチェンダゼルシャフト４、代理人
者 事件との関係 特許出願人 名称 グデツケ・アクチェンダゼルシャフト４、代理人
Claims (20)
- （１）一般式（ I ）で示される１，６−ナフチリジン
誘導体および薬剤として使用可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１は置換されていることのある芳香環ま
たは複素芳香環、Ｒ＿２は４個までの炭素原子を含む直
鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ＿３は
水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝
アルキル基若しくはアルコキシカルボニル基、Ｒ＿４は
４個までの直鎖若しくは分枝アルキル基、そしてＲ＿５
はカルボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みか
つ酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖
、分枝若しくは環式アルコキシカルボニル基である。） - （２）（ I ）式でＲ＿１が低次の極性を示す基若しく
は極性を示さない基によって一箇所若しくは二箇所置換
されていることのあるフエニル基、チエニル基、ピリジ
ル基又は２，１，３−ベンゾキサジアゾリル基である特
許請求の範囲第１項記載の１，６−ナフチリジン誘導体
およびこの薬剤として使用可能な塩。 - （３）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、若
しくはトリフルオロメチル基によって一箇所若しくは二
箇所置換されていることのあるフエニル基であるか、又
はチエニル基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾ
キサジアゾリル基であり、Ｒ＿２が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基で
、Ｒ＿３が水素原子、４個までの炭素原子を含むアルキ
ル基、又は５個までの炭素原子を含むアルコキシカルボ
ニル基で、Ｒ＿４が３個までの炭素原子を含むアルキル
基で、Ｒ＿５はカルボキシル基、又は１７個までの炭素
原子を含みかつ酸素、イオウ若しくは窒素原子を含んで
いることのあるアルコキシカルビニル基である特許請求
の範囲第１項または第２項記載の１，６−ナフチリジン
誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩。 - （４）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基若
しくはトリフルオロメチル基で２位若しくは３位が置換
されていることのある、又は同一の若しくはそれぞれ異
なるハロゲンによって２，３位若しくは２，６位の２箇
所置換されていることのあるフエニル基か、または置換
されていないチエニル基であり、Ｒ＿２がメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で
、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、又はＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６はメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を有
するアルコキシカルボニル基で、Ｒ＿４がメチル基又は
エチル基で、Ｒ＾５がカルボキシル基又はＣＯ＿２Ｒ＿
７（Ｒ＿７はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−Ｏ−Ｒ＿８の一般式をもつアルコキシアルキル基若
しくは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−Ｒ＿８の一般式をもつ
アルキルチオアルキル基（Ｒ＿８は３個までの炭素原子
を含むアルキル基で、ｎは２又は３）であるか、又は▲
数式、化学式、表等があります▼（ｎは２又は３、Ｒ＿
９とＲ＿１＿０は同一でも、異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは
分枝アルキル基、又はベンジル基であるか、Ｒ＿９とＲ
＿１＿０が一緒になって低級アルキレン基を構成する）
）の一般式を有するアルコキシカルビニル基である特許
請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の
１，６−ナフチリジン誘導体およびこの薬剤として使用
可能な塩。 - （５）（ I ）式で示される１，６−ナフチリジン誘導
体が、（±）−１，４−ジヒドロ −５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−カル
ボン酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の１，６
−ナフチリジン誘導体およびこの薬剤として使用可能な
塩。 - （６）一般式（ I ）で示される１，６−ナフチリジン
誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩の少くとも一
種を固体または液体の薬剤用希釈剤または担体と混合し
た薬剤。 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１は置換されていることのある芳香環ま
たは複素芳香環、Ｒ＿２は４個までの炭素原子を含む直
鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ＿３は
水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝
アルキル基若しくはアルコキシカルボニル基、Ｒ＿４は
４個までの直鎖若しくは分枝アルキル基、そしてＲ＿５
はカルボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みか
つ酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖
、分枝若しくは環式アルコキシカルボニル基である。） - （７）（ I ）式でＲ＿１が低次の極性を示す基若しく
は極性を示さない基によって一箇所若しくは二箇所置換
されていることのあるフエニル基、チエニル基、ピリジ
ル基、又は２，１，３−ベンゾキサジアゾリル基である
特許請求の範囲第６項記載の薬剤。 - （８）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、若
しくはトリフルオロメチル基によって一箇所若しくは二
箇所置換されていることのあるフエニル基であるか、又
はチオニル基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾ
キサジアゾリル基であり、Ｒ＿２が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基で
、Ｒ＿３が水素原子、４個までの炭素原子を含むアルキ
ル基、又は５個までの炭素原子を含むアルコキシカルボ
ニル基で、Ｒ＿４が３個までの炭素原子を含むアルキル
基で、Ｒ＿５はカルボキシル基、又は１７個までの炭素
原子を含みかつ酸素、イオウ若しくは窒素原子を含んで
いることのあるアルコキシカルボニル基である特許請求
の範囲第６項又は第７項記載の薬剤。 - （９）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基若
しくはトリフルオロメチル基で２位または３位が置換さ
れていることのある、又は同一の若しくはそれぞれ異な
るハロゲンによって２、３位若しくは２、６位の２箇所
置換されていることのあるフエニル基か、または置換さ
れていないチエニル基であり、Ｒ＿２がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
Ｒ＿３が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、又はＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６はメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を有す
るアルコキシカルボニル基で、Ｒ＿４がメチル基又はエ
チル基で、Ｒ＿５がカルボキシル基又はＣＯ＿２Ｒ＿７
（Ｒ＿７はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
−Ｏ−Ｒ＿８の一般式をもつアルコキシアルキル基若し
くは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−Ｒ＿８の一般式をもつア
ルキルチオアルキル基（Ｒ＿８は３個までの炭素原子を
含むアルキル基で、ｎは２又は３）であるか、又は▲数
式、化学式、表等があります▼（ｎは２または３、Ｒ＿
９とＲ＿１＿０は同一でも、異なっていてもよく、それ
ぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは
分枝アルキル基、又はベンジル基であるか、Ｒ＿９とＲ
＿１＿０が一緒になって低級アルキレン基を構成する）
）の一般式を有するアルコキシカルボニル基である特許
請求の範囲第６項ないし第８項のいずれか１項に記載の
薬剤。 - （１０）（ I ）式で示される１，６ナフチリジン誘導
体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル
）−１，６−ナフチリジン−カルボン酸エチルである特
許請求の範囲第６項記載の薬剤。 - （１１）一般式（ I ）で示される１，６−ナフチリジ
ン誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩を、一般式
（II）で示される１，６−ナフチリジノン誘導体から通
常のアルキル化によって製造する方法。 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１は置換されていることのある芳香環ま
たは複素芳香環、Ｒ＿２は４個までの炭素原子を含む直
鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ＿３は
水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝
アルキル基若しくはアルコキシカルボニル基、Ｒ＿４は
４個までの直鎖若しくは分枝アルキル基、そしてＲ＿５
はカルボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みか
つ酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖
、分枝若しくは環式アルコキシカルボニル基である。） （II）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４は（１）式で同
じであり、Ｒ＿５′は１７個までの炭素原子を含みかつ
酸素、イオウ又は窒素原子を含んでいてもよいアルコキ
シカルボニル基である。） - （１２）（ I ）式でＲ＿１が低次の極性を示す基若し
くは極性を示さない基によって一箇所若しくは二箇所置
換されていることのあるフエニル基、チエニル基、ピリ
ジル基又は２，１，３−ベンゾキサジアゾリル基である
特許請求の範囲第１１項記載の方法。 - （１３）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、
若しくはトリフルオロメチル基によって一箇所若しくは
二箇所置換されていることのあるフエニル基であるか、
又はチオニル基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベン
ゾキサジアゾリル基であり、Ｒ＿２が４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
で、Ｒ＿３が水素原子、４個までの炭素原子を含むアル
キル基、又は５個までの炭素原子を含むアルコキシカル
ボニル基で、Ｒ＿４が３個までの炭素原子を含むアルキ
ル基で、Ｒ＿５はカルボキシル基、又は１７個までの炭
素原子を含みかつ酸素、イオウ若しくは窒素原子を含ん
でいることのあるアルコキシカルボニル基である特許請
求の範囲第１１項又は第１２項記載の方法。 - （１４）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
若しくはトリフルオロメチル基で２位または３位が置換
されていることのある、又は同一の若しくはそれぞれ異
なるハロゲンによって２、３位若しくは２、６位の２箇
所置換されているこのあるフエニル基か、または置換さ
れていないチエニル基であり、Ｒ＿２がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
Ｒ＿３が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、又はＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６はメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を有す
るアルコキシカルボニル基で、Ｒ＿４がメチル基又はエ
チル基で、Ｒ＿５がカルボキシル基又はＣＯ＿２Ｒ＿７
（Ｒ＿７はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
−Ｏ−Ｒ＿８の一般式をもつアルコキシアルキル基若し
くは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−Ｒ＿８の一般式をもつア
ルキルチオアルキル基（Ｒ＿８は３個までの炭素原子を
含むアルキル基で、ｎは２又は３）であるか、又は▲数
式、化学式、表等があります▼ （ｎは２または３、Ｒ＿９とＲ＿１＿０は同一でも、異
なっていてもよく、それぞれハロゲン、４個までの炭素
原子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル
基であるか、Ｒ＿９とＲ＿１＿０が一緒になって低級ア
ルキレン基を構成する））の一般式を有するアルコキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第１１項ないし第１
３項のいずれか１項に記載の方法。 - （１５）（ I ）式で示される１，６−ナフチリジン誘
導体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−カルボン酸エチルである
特許請求の範囲第１１項記載の方法。 - （１６）一般式（ I ）で示される１，６−ナフチリジ
ン誘導体およびその薬剤として使用可能な塩を、一般式
（ I ）においてＲ＿５がベンジルオキシカルボニル基
の１，６−ナフチリジン誘導体から水添分解によって製
造する方法。 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１は置換されていることのある芳香環ま
たは複素芳香環、Ｒ＿２は４個までの炭素原子を含む直
鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基、Ｒ＿３は
水素原子、４個までの炭素原子を含む直鎖若しくは分枝
アルキル基若しくはアルコキシカルボニル基、Ｒ＿４は
４個までの直鎖若しくは分枝アルキル基、そしてＲ＿５
はカルボキシル基、又は１７個までの炭素原子を含みか
つ酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよい直鎖
、分枝若しくは環式アルコキシカルボニル基である。） - （１７）（ I ）式でＲ＿１が低次の極性を示す基若し
くは極性を示さない基によって一箇所若しくは二箇所置
換されていることのあるフエニル基、チエニル基、ピリ
ジル基又は２，１，３−ベンゾキサジアゾリル基である
特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - （１８）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、
若しくはトリフルオロメチル基によって一箇所若しくは
一箇所置換されていることのあるフエニル基であるか、
又はチオニル基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベン
ゾキサジアゾリル基であり、Ｒ＿２が４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
で、Ｒ＿３が水素原子、４個までの炭素原子を含むアル
キル基、又は５個までの炭素原子を含むアルコキシカル
ボニル基で、Ｒ＿４が３個までの炭素原子を含むアルキ
ル基で、Ｒ＿５はカルボキシル基、又は１７個での炭素
原子を含みかつ酸素、イオウ若しくは窒素原子を含んで
いることのあるアルコキシカルボニル基である特許請求
の範囲第１６項又は第１７項記載の方法。 - （１９）（ I ）式でＲ＿１がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
若しくはトリフルオロメチル基で２位または３位が置換
されていることのある、又は同一の若しくはそれぞれ異
なるハロゲンによって２、３位若しくは２、６位の２箇
所置換されていることのあるフエニル基か、または置換
されていないチエニル基であり、Ｒ＿２がメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で
、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、又はＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６はメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を有
するアルコキシカルボニル基で、Ｒ＿４がメチル基又は
エチル基で、Ｒ＿５がカルボキシル基又はＣＯ＿２Ｒ＿
７（Ｒ＿７はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−Ｏ−Ｒ＿８の一般式をもつアルコキシアルキル基若
しくは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−Ｒ＿８の一般式をもつ
アルキルチオアルキル基（Ｒ＿８は３個までの炭素原子
を含むアルキル基で、ｎは２又は３）であるか、又は▲
数式、化学式、表等があります▼（ｎは２または３、Ｒ
＿９とＲ＿１＿０は同一でも、異なっていてもよく、そ
れぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含む直鎖若しく
は分枝アルキル基、又はベンジル基であるか、Ｒ＿９と
Ｒ＿１＿０が一緒になって低級アルキレン基を構成する
））の一般式を有するアルコキシカルボニル基である特
許請求の範囲第１６項なしし第１８項のいずれか１項に
記載の方法。 - （２０）（ I ）式で示される１，６−ナフチリジン誘
導体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−カルボン酸エチルである
特許請求の範囲第１６項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| DE3502790.8 | 1985-01-29 | ||
| DE19863605743 DE3605743A1 (de) | 1984-08-25 | 1986-02-22 | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
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