JPH0360834B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
本発明は新しい１，６−ナフチリジン誘導体、
この製造方法およびこれを含有する薬剤に関す
る。 本発明の新しい１，６−ナフチリジン誘導体は
次の一般式（）をもつ。 ここで、R1は置換されていることのある芳香
環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコキ
シカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しくは
分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。 またこの薬剤として使用可能な塩も本発明に含
まれる。 芳香環または複素芳香環R1としては、好まし
くは一箇所か二箇所低次の極性基または非極性基
で置換されていることのあるフエニル基、チエニ
ル基、ピリジル基又は２，１，３−ベンゾキサジ
アゾリル基がよい。 一般式（）の１，６−ナフチリジン誘導体に
おいては、R1はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、例えばメ
チレンジオキシ基のような低級アルキレンジオキ
シ基、とりわけジメチルアミノ基若しくはジエチ
ルアミノ基のような低級アルキルアミノ基、メチ
ルチオ基またはトリフルオロメチル基によつて一
箇所ないし二箇所置換されたフエニル基である
か、またはチエニル基、ピリジル基または２，
１，３−ベンゾキサジアゾリル基であり、R3は
好ましくはハロゲン、４個までの炭素原子を含む
アルキル基または５個までの炭素原子を含むアル
コキシカルボニル基であり、R4は好ましくは３
個までの炭素原子を含むアルキル基、とりわけメ
チル基若しくはエチル基であり、R5は好ましく
はカルボキシル基または17個までの炭素原子を含
むアルコキシカルボニル基である。ここに挙げた
入り組んだ又はかさばつた基はさらに酸素、イオ
ウ、窒素原子のような炭素以外の原子を含んでい
る。この典型例は低級Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキ
ルアミノアルキル基若しくはＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノアルキル基、又は低級アルキルチアノアル
キル基若しくはアルコキシアルキル基のようなア
ミンである。 （）の一般式をもつ１，６−ナフチリジン誘
導体のうちでも特に好ましいのは、R1が２位又
は３位がハロゲン、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基若しくは
トリフルオロメチル基で置換されていることのあ
るフエニル基、又は２，３位若しくは２，６位
が、同一若しくはそれぞれ異なるハロゲンで置換
されているフエニル基であるか、又は置換されて
いないチエニル基であり、R2がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、sec−ブチル基、イソブチル基又はベン
ジル基で、R3が水素原子、メチル、エチル若し
くはイソプロピル基、又は式（）のアルコキシ
カルボニル基−CO2R6（）（R6はメチル、エチ
ル、プロピル若しくはイソプロピル基、特にエチ
ル基）で、R4はメチル又はエチル基で、R5はカ
ルボキシル基又は式（）のアルコキシカルボニ
ル基−CO2R7（）（R7はハロゲン、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、若しくはベンジル基、
又は次の一般式（）−（CH2）ｎ−Ｏ−R8若し
くは（）−（CH2）ｎ−Ｓ−R8（ここでR8は３個
までの炭素原子を含むアルキル基でｎは２または
３である。）をもつアルコキシアルキル若しくは
アルキルチオアルキル基であるか、又は次の一般
式（）
この製造方法およびこれを含有する薬剤に関す
る。 本発明の新しい１，６−ナフチリジン誘導体は
次の一般式（）をもつ。 ここで、R1は置換されていることのある芳香
環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコキ
シカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しくは
分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。 またこの薬剤として使用可能な塩も本発明に含
まれる。 芳香環または複素芳香環R1としては、好まし
くは一箇所か二箇所低次の極性基または非極性基
で置換されていることのあるフエニル基、チエニ
ル基、ピリジル基又は２，１，３−ベンゾキサジ
アゾリル基がよい。 一般式（）の１，６−ナフチリジン誘導体に
おいては、R1はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、例えばメ
チレンジオキシ基のような低級アルキレンジオキ
シ基、とりわけジメチルアミノ基若しくはジエチ
ルアミノ基のような低級アルキルアミノ基、メチ
ルチオ基またはトリフルオロメチル基によつて一
箇所ないし二箇所置換されたフエニル基である
か、またはチエニル基、ピリジル基または２，
１，３−ベンゾキサジアゾリル基であり、R3は
好ましくはハロゲン、４個までの炭素原子を含む
アルキル基または５個までの炭素原子を含むアル
コキシカルボニル基であり、R4は好ましくは３
個までの炭素原子を含むアルキル基、とりわけメ
チル基若しくはエチル基であり、R5は好ましく
はカルボキシル基または17個までの炭素原子を含
むアルコキシカルボニル基である。ここに挙げた
入り組んだ又はかさばつた基はさらに酸素、イオ
ウ、窒素原子のような炭素以外の原子を含んでい
る。この典型例は低級Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルキ
ルアミノアルキル基若しくはＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノアルキル基、又は低級アルキルチアノアル
キル基若しくはアルコキシアルキル基のようなア
ミンである。 （）の一般式をもつ１，６−ナフチリジン誘
導体のうちでも特に好ましいのは、R1が２位又
は３位がハロゲン、シアノ基、ニトロ基、メチル
基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基若しくは
トリフルオロメチル基で置換されていることのあ
るフエニル基、又は２，３位若しくは２，６位
が、同一若しくはそれぞれ異なるハロゲンで置換
されているフエニル基であるか、又は置換されて
いないチエニル基であり、R2がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、sec−ブチル基、イソブチル基又はベン
ジル基で、R3が水素原子、メチル、エチル若し
くはイソプロピル基、又は式（）のアルコキシ
カルボニル基−CO2R6（）（R6はメチル、エチ
ル、プロピル若しくはイソプロピル基、特にエチ
ル基）で、R4はメチル又はエチル基で、R5はカ
ルボキシル基又は式（）のアルコキシカルボニ
ル基−CO2R7（）（R7はハロゲン、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、若しくはベンジル基、
又は次の一般式（）−（CH2）ｎ−Ｏ−R8若し
くは（）−（CH2）ｎ−Ｓ−R8（ここでR8は３個
までの炭素原子を含むアルキル基でｎは２または
３である。）をもつアルコキシアルキル若しくは
アルキルチオアルキル基であるか、又は次の一般
式（）
（±）−４−（２−フルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル 水素化ナトリウム（80％のパラフイン油中で保
存）1.1ｇ（37ミリモル）を乾燥したジメチルホ
ルムアミド70mlに分散させ、これに（±）−４−
（２−フルオロフエニル）−１，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸メチル10ｇをジメチ
ルホルムアミド100mlに溶かした溶液を室温で撹
拌しながら加えた。ガスの蒸発が止まつてから、
反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。ヨウ
化イソプロピル5.9ｇ（35ミリモル）をジメチル
ホルムアミド30mlに溶解したものをこれに加え
た。室温で20分間撹拌を続け、溶媒をロータリー
エバパレータで蒸発させてから、油状の残留物を
水100ml中で撹拌した。 最後に残つた薄茶色の結晶塊を吸引過し、水
で洗浄した後乾燥した。 粗生成物を精製するため酢酸エチル400mlとメ
タノール50mlの混合物から、母液に濃縮されてい
るＯ−アルキル化生成物をたやすく溶解できる形
に再結晶させた。 これを最初にシリカゲルクロマトグラフイーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（容量比９：
１）溶液を用いて、完全に分離させた。次にトル
エン／酢酸エチル（容量比３：１）溶液で溶出さ
せほぼ純粋な（±）−４−（２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（Rf値は0.3）を得た。最後にｎ−ヘ
キサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させ
て純粋な結晶を得た。融点164−165℃ 出発物質として用いた（±）−４−（２−フルオ
ロフエニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸メチルは次のようにして準備し
た。 ジメチル４−（２−フルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチル31.5ｇ（120ミリモル）
をジメチルホルムアミド260mlに溶解した溶液を
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（80％のパラ
フイン油中に保存）3.8ｇ（130ミリモル）を乾燥
したジメチルホルムアミド60mlに分散した溶液に
滴下した。ガスの蒸発がおさまつてきたら、反応
混合物を室温で10分間撹拌し、その後ｓ−トリア
ジン10.0ｇ（120ミリモル）のジメチルホルムア
ミド溶液260mlを滴下した。反応混合物を110℃で
16時間加熱し、冷却した後、真空中で蒸発させ
た。暗黒色の残留物をアセトン600ml中で撹拌し、
過した後、液を真空中で蒸発させた。粗生成
物をメタノール300mlと一緒に沸騰させ、冷却後
生じた結晶を過し、精製のためメタノールから
再結晶させた。薄いベージユ色の結晶の（±）−
４−（２−フルオロフエニル）−１，４，５，６−
テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルが得られ
た。融点315−316℃（分解した）。 次の化合物も同じようにして得られた。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（１・ａ）；融点201−202℃、ジイソプロピルエー
テルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（1.b）；融点170℃、ジイソプロピルエーテル／メ
タノール溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチル（1.c）；融点132
−133℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（３−クロロ−２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.d）；融点166−167℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニルノ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（1.e）；融点174−175℃、ｎ−ヘキサンから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.f）；融点199−200℃、ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶。 （±）−４−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.g）；融点194−195℃、ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−５−
プロポキシ−４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
メチル（1.h）；融点151−152℃、ｎ−ヘキサン／
ジイソプロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−５−エト
キシ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（1.i）；融
点203−204℃、トルオール／酢酸エチル溶液から
再結晶。 （±）−５−ブトキシ−１，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル（1.j）；融点107−109℃、ｎ−ヘキサンから
再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−メ
トキシエチル（1.k）；融点174−175℃、ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.l）；融点102−103℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸イソプロピル（1.m）；融点111−112℃、ｎ
−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸イソブチル（1.n）；融点115−116℃、ｎ−ヘ
キサンから再結晶。 （±）−４−（２，３−ジクロロフエニル）−１，
４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.o）；融点272−273℃、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶。 塩酸（±）−５−sec−ブトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル（1.p）；融点148−150℃、ジイソプ
ロピルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソブトキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル（1.q）；融点118−119℃、石油エーテル
（沸点60−80℃）から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−tert−ブチル（1.r）；融点209℃、ｎ−ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−５−
イソプロポキシ−８−メチル−４−フエニル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.s）；融点176−177℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル（1.
t）；融点148−150℃、酢酸エチル／アセトニトリ
ル溶液から再結晶。 二塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−
２−ジメチルアミノエチル（1.u）；融点148−150
℃、ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−メ
チルチオ−エチル（1.v）；融点154−155℃、ジイ
ソプロピルエーテル／酢酸エチル溶液から再結
晶。 二塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−エチル（1.w）；融点163−165℃（分解し
た）、アセトニトリルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３，８−ジ
カルボン酸ジエチル（1.x）；融点140−141℃、ｎ
−ヘキサンから再結晶。 塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル（1.y）；融点137℃、酢酸エチル
から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−４−（２−メトキシフエニル）−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.z）；融点145−146℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−チエニル）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（1.aa）；
融点110−111℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（２−シアノフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.ab）；融点182−183℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 （±）−５−ベンジルオキシ−１，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.ac）；融点142−143℃、ｎ−ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−５−
イソプロポキシ−８−メチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル（1.ad）；融点112−113
℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジル（1.ae）；融点126−127℃、ｎ−ヘ
キサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−２−ジメチルアミノエチル（1.af）；融点
104−105℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−３−ジ
メチルアミノプロピル（1.ag）；融点134−136℃、
ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル溶液から
再結晶。 （±）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.ah）；融点145−147℃、ヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−２−ジベンジルアミノエチル（1.ai）；融
点132−133℃、エタノールからセスキリン酸塩と
して再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−メチル−フエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.aj）；融点122−124℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−ジ
メチルアミノエチル（1.ak）；融点91−93℃、ｎ
−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−（２−アミノエチル）（1.al）；融点166−
167℃、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルか
ら再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２，３−メチレン−ジオ
キシフエニル）−1.6−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.an）；融点156−158℃、ジイソプ
ロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−（２−ピペリジノ−エチル）（1.ao）；融
点118−120℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（２−クロロフエニル−１，４−ジ
ヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（1.
ap）；融点135−136℃、ｎ−ヘキサンから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（1.aq）；融点136
−137℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕・ジヒドロクロリド（1.ar）；融点
143−144℃、ジオキサン／アセトニトリルから再
結晶。 （4RS）−５−〔（RS）−sec−ブトキシ〕−１，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−トリフル
オロ−メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸−〔２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕・ジヒドロクロリド（1.
at）；融点149−152℃、アセトニトリルから再結
晶。 〔実施例 ２〕 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸メチル （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−４−フエニル−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸メチル５ｇ（17ミリ
モル）とテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソ
ニウム５ｇ（34ミリモル）を１，２−ジクロロエ
タン200mlに溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温
で1.5時間撹拌した。この混合物を水と50mlとと
もに振り混ぜ、有機相を分離した後、この有機相
をロータリーエバポレータにかけた。残留物をイ
ソプロパノールから再結晶させると、目的とする
化合物のテトラフルオロホウ酸塩が得られた。こ
れを炭酸水素カリウムの飽和水溶液及びエーテル
と撹拌し、エーテル相を分離して、これを無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータに
かけた。これをｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテル（重量比２：１）から再結晶させると無色
の結晶が生じる；融点210−212℃。 出発物質として使つた（±）−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
フエニル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸メチルは、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−フエニル−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチルを用い、実施例１と同じようにして準
備する。 同じように次の化合物も得られる。 （±）−４−（２−クロロフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.a）；融
点184−186℃、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ールから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.b）；融
点184−186℃、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ールから再結晶。 （±）−４−（２−フルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.c）；
融点148−150℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル（2.d）；融点118−120℃、ｎ−ヘキサンから
再結晶。 （±）−４−（３−クロロ−２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メ
チル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メ
チル（2.e）；融点214−216℃、ジイソプロピルエ
ーテル／メタノールから再結晶。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（2.f）；融
点204−205℃、ジイソプロピルエーテル／メタノ
ールから再結晶。 〔実施例 ３〕 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジル3.0ｇ（6.2ミリモル）を常温常圧下
で10％のパラジウム1.5ｇを含む活性炭100mlを用
いて水素添加した。この水素添加を30分間行つた
後、触媒を過し、溶媒は真空中で蒸発させた。
ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶
させると、無色の結晶性残留物が得られた。これ
は無色結晶形で融点が164−166℃（分解する）の
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
である。 出発物質の（±）−１，４−ジヒドロ−５−イ
ソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフル
オロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸ベンジルは、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジベンジルを用い、実施例１と同じようにして準
備する。 同じようにして次の化合物も得られる。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−
（２−ジメチルアミノエチル）（3.a）；融点137−
138℃、酢酸エチルから再結晶。 次の比較試験は（）式の化合物の薬剤として
の有効性を示すものである。 ａ 隔離平滑筋 うさぎの隔離平滑筋（血管輪、脳底動脈、冠状
動脈、伏在静脈）を等縮性収縮が測定できるよう
に緩衝液中で固定した。収縮はタイロード液にお
けるカリウム分極によつて引き起こされる。この
実験の記録は開いているカルシウム管をカリウム
分極の際に遮蔽する化合物を識別する標準型とな
つている。表１から分かるように、いくつかの物
質はナノモルのオーダーでほぼ最大に収縮を緩和
した。この緩和の程度は部分的には既にカルシウ
ムアンタゴニストとして知られるジルチアゼムや
ニフエジピンをかなり上回つた。
−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル 水素化ナトリウム（80％のパラフイン油中で保
存）1.1ｇ（37ミリモル）を乾燥したジメチルホ
ルムアミド70mlに分散させ、これに（±）−４−
（２−フルオロフエニル）−１，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸メチル10ｇをジメチ
ルホルムアミド100mlに溶かした溶液を室温で撹
拌しながら加えた。ガスの蒸発が止まつてから、
反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。ヨウ
化イソプロピル5.9ｇ（35ミリモル）をジメチル
ホルムアミド30mlに溶解したものをこれに加え
た。室温で20分間撹拌を続け、溶媒をロータリー
エバパレータで蒸発させてから、油状の残留物を
水100ml中で撹拌した。 最後に残つた薄茶色の結晶塊を吸引過し、水
で洗浄した後乾燥した。 粗生成物を精製するため酢酸エチル400mlとメ
タノール50mlの混合物から、母液に濃縮されてい
るＯ−アルキル化生成物をたやすく溶解できる形
に再結晶させた。 これを最初にシリカゲルクロマトグラフイーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（容量比９：
１）溶液を用いて、完全に分離させた。次にトル
エン／酢酸エチル（容量比３：１）溶液で溶出さ
せほぼ純粋な（±）−４−（２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（Rf値は0.3）を得た。最後にｎ−ヘ
キサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させ
て純粋な結晶を得た。融点164−165℃ 出発物質として用いた（±）−４−（２−フルオ
ロフエニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸メチルは次のようにして準備し
た。 ジメチル４−（２−フルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチル31.5ｇ（120ミリモル）
をジメチルホルムアミド260mlに溶解した溶液を
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（80％のパラ
フイン油中に保存）3.8ｇ（130ミリモル）を乾燥
したジメチルホルムアミド60mlに分散した溶液に
滴下した。ガスの蒸発がおさまつてきたら、反応
混合物を室温で10分間撹拌し、その後ｓ−トリア
ジン10.0ｇ（120ミリモル）のジメチルホルムア
ミド溶液260mlを滴下した。反応混合物を110℃で
16時間加熱し、冷却した後、真空中で蒸発させ
た。暗黒色の残留物をアセトン600ml中で撹拌し、
過した後、液を真空中で蒸発させた。粗生成
物をメタノール300mlと一緒に沸騰させ、冷却後
生じた結晶を過し、精製のためメタノールから
再結晶させた。薄いベージユ色の結晶の（±）−
４−（２−フルオロフエニル）−１，４，５，６−
テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルが得られ
た。融点315−316℃（分解した）。 次の化合物も同じようにして得られた。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（１・ａ）；融点201−202℃、ジイソプロピルエー
テルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（1.b）；融点170℃、ジイソプロピルエーテル／メ
タノール溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸メチル（1.c）；融点132
−133℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（３−クロロ−２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.d）；融点166−167℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニルノ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
（1.e）；融点174−175℃、ｎ−ヘキサンから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.f）；融点199−200℃、ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶。 （±）−４−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチル（1.g）；融点194−195℃、ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−５−
プロポキシ−４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
メチル（1.h）；融点151−152℃、ｎ−ヘキサン／
ジイソプロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−５−エト
キシ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（1.i）；融
点203−204℃、トルオール／酢酸エチル溶液から
再結晶。 （±）−５−ブトキシ−１，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル（1.j）；融点107−109℃、ｎ−ヘキサンから
再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−メ
トキシエチル（1.k）；融点174−175℃、ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.l）；融点102−103℃、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸イソプロピル（1.m）；融点111−112℃、ｎ
−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸イソブチル（1.n）；融点115−116℃、ｎ−ヘ
キサンから再結晶。 （±）−４−（２，３−ジクロロフエニル）−１，
４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.o）；融点272−273℃、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶。 塩酸（±）−５−sec−ブトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル（1.p）；融点148−150℃、ジイソプ
ロピルエーテル／酢酸エチル溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソブトキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル（1.q）；融点118−119℃、石油エーテル
（沸点60−80℃）から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−tert−ブチル（1.r）；融点209℃、ｎ−ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−５−
イソプロポキシ−８−メチル−４−フエニル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.s）；融点176−177℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル（1.
t）；融点148−150℃、酢酸エチル／アセトニトリ
ル溶液から再結晶。 二塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−
２−ジメチルアミノエチル（1.u）；融点148−150
℃、ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−メ
チルチオ−エチル（1.v）；融点154−155℃、ジイ
ソプロピルエーテル／酢酸エチル溶液から再結
晶。 二塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−エチル（1.w）；融点163−165℃（分解し
た）、アセトニトリルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３，８−ジ
カルボン酸ジエチル（1.x）；融点140−141℃、ｎ
−ヘキサンから再結晶。 塩酸（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル（1.y）；融点137℃、酢酸エチル
から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−４−（２−メトキシフエニル）−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.z）；融点145−146℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−チエニル）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（1.aa）；
融点110−111℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（２−シアノフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.ab）；融点182−183℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 （±）−５−ベンジルオキシ−１，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.ac）；融点142−143℃、ｎ−ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテル溶液から再結晶。 （±）−２−エチル−１，４−ジヒドロ−５−
イソプロポキシ−８−メチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル（1.ad）；融点112−113
℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジル（1.ae）；融点126−127℃、ｎ−ヘ
キサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−２−ジメチルアミノエチル（1.af）；融点
104−105℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−３−ジ
メチルアミノプロピル（1.ag）；融点134−136℃、
ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル溶液から
再結晶。 （±）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.ah）；融点145−147℃、ヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸−２−ジベンジルアミノエチル（1.ai）；融
点132−133℃、エタノールからセスキリン酸塩と
して再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−メチル−フエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（1.aj）；融点122−124℃、ｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−２−ジ
メチルアミノエチル（1.ak）；融点91−93℃、ｎ
−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−（２−アミノエチル）（1.al）；融点166−
167℃、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルか
ら再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２，３−メチレン−ジオ
キシフエニル）−1.6−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（1.an）；融点156−158℃、ジイソプ
ロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−（２−ピペリジノ−エチル）（1.ao）；融
点118−120℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−４−（２−クロロフエニル−１，４−ジ
ヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（1.
ap）；融点135−136℃、ｎ−ヘキサンから再結
晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（1.aq）；融点136
−137℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
−フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕・ジヒドロクロリド（1.ar）；融点
143−144℃、ジオキサン／アセトニトリルから再
結晶。 （4RS）−５−〔（RS）−sec−ブトキシ〕−１，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−トリフル
オロ−メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸−〔２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕・ジヒドロクロリド（1.
at）；融点149−152℃、アセトニトリルから再結
晶。 〔実施例 ２〕 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−フエニル−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸メチル （±）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−４−フエニル−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸メチル５ｇ（17ミリ
モル）とテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソ
ニウム５ｇ（34ミリモル）を１，２−ジクロロエ
タン200mlに溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温
で1.5時間撹拌した。この混合物を水と50mlとと
もに振り混ぜ、有機相を分離した後、この有機相
をロータリーエバポレータにかけた。残留物をイ
ソプロパノールから再結晶させると、目的とする
化合物のテトラフルオロホウ酸塩が得られた。こ
れを炭酸水素カリウムの飽和水溶液及びエーテル
と撹拌し、エーテル相を分離して、これを無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータに
かけた。これをｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエ
ーテル（重量比２：１）から再結晶させると無色
の結晶が生じる；融点210−212℃。 出発物質として使つた（±）−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
フエニル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸メチルは、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−フエニル−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチルを用い、実施例１と同じようにして準
備する。 同じように次の化合物も得られる。 （±）−４−（２−クロロフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.a）；融
点184−186℃、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ールから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.b）；融
点184−186℃、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ールから再結晶。 （±）−４−（２−フルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（2.c）；
融点148−150℃、ｎ−ヘキサンから再結晶。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル（2.d）；融点118−120℃、ｎ−ヘキサンから
再結晶。 （±）−４−（３−クロロ−２−フルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メ
チル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸メ
チル（2.e）；融点214−216℃、ジイソプロピルエ
ーテル／メタノールから再結晶。 （±）−４−（２−ブロモフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−２−メチル−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（2.f）；融
点204−205℃、ジイソプロピルエーテル／メタノ
ールから再結晶。 〔実施例 ３〕 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル
フエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジル3.0ｇ（6.2ミリモル）を常温常圧下
で10％のパラジウム1.5ｇを含む活性炭100mlを用
いて水素添加した。この水素添加を30分間行つた
後、触媒を過し、溶媒は真空中で蒸発させた。
ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶
させると、無色の結晶性残留物が得られた。これ
は無色結晶形で融点が164−166℃（分解する）の
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
である。 出発物質の（±）−１，４−ジヒドロ−５−イ
ソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフル
オロメチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸ベンジルは、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジベンジルを用い、実施例１と同じようにして準
備する。 同じようにして次の化合物も得られる。 （±）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸−
（２−ジメチルアミノエチル）（3.a）；融点137−
138℃、酢酸エチルから再結晶。 次の比較試験は（）式の化合物の薬剤として
の有効性を示すものである。 ａ 隔離平滑筋 うさぎの隔離平滑筋（血管輪、脳底動脈、冠状
動脈、伏在静脈）を等縮性収縮が測定できるよう
に緩衝液中で固定した。収縮はタイロード液にお
けるカリウム分極によつて引き起こされる。この
実験の記録は開いているカルシウム管をカリウム
分極の際に遮蔽する化合物を識別する標準型とな
つている。表１から分かるように、いくつかの物
質はナノモルのオーダーでほぼ最大に収縮を緩和
した。この緩和の程度は部分的には既にカルシウ
ムアンタゴニストとして知られるジルチアゼムや
ニフエジピンをかなり上回つた。
【表】
【表】
ｂ 隔離乳頭筋
モルモツトの左心室の乳頭筋をａ）と同じよう
に等尺性収縮を測定するため緩衝液中で固定し、
毎分250回の電気的な刺激を与えた（刺激時間は
10ミリ秒、振幅は最大限にした。）。次の表は
（）式の化合物が平滑筋および心筋層に選択的
にカルシウムアンタゴニストとして働き、かつ驚
くことに治療に用いる範囲（１−100ナノモル）
においては負の変力性は全く示さず、部分的には
正の変力性さえ示した。しかし溶媒として用いた
ジメチルスルホオキシドもこの正の変力作用にあ
ずかつている。実施例（1.c）の化合物は３×
10-7モル／の治療濃度において36％と最大の収
縮緩和の増加を示し、濃度４×10-9モル／にお
いては18％の増加を示した。
に等尺性収縮を測定するため緩衝液中で固定し、
毎分250回の電気的な刺激を与えた（刺激時間は
10ミリ秒、振幅は最大限にした。）。次の表は
（）式の化合物が平滑筋および心筋層に選択的
にカルシウムアンタゴニストとして働き、かつ驚
くことに治療に用いる範囲（１−100ナノモル）
においては負の変力性は全く示さず、部分的には
正の変力性さえ示した。しかし溶媒として用いた
ジメチルスルホオキシドもこの正の変力作用にあ
ずかつている。実施例（1.c）の化合物は３×
10-7モル／の治療濃度において36％と最大の収
縮緩和の増加を示し、濃度４×10-9モル／にお
いては18％の増加を示した。
【表】
【表】
表はIC100の濃度における収縮緩和の最大の
効果を示したものである。これによると比較用の
化合物はかなり低い濃度（IC100）においても収
縮減少の度合が大きいことがわかる。IC100は治
療に使える範囲よりはるかに高いため、負の変力
作用は見られなかつた。これから本発明による化
合物の治療の安全性は、従来技術と比べてはるか
に増加したことがわかる。 ｃ 急性毒性試験 実施例１および実施例２の化合物の一部につい
て、オスマウスを用いて急性毒性試験をおこなつ
た結果、下記表に示すデータが得られた。
効果を示したものである。これによると比較用の
化合物はかなり低い濃度（IC100）においても収
縮減少の度合が大きいことがわかる。IC100は治
療に使える範囲よりはるかに高いため、負の変力
作用は見られなかつた。これから本発明による化
合物の治療の安全性は、従来技術と比べてはるか
に増加したことがわかる。 ｃ 急性毒性試験 実施例１および実施例２の化合物の一部につい
て、オスマウスを用いて急性毒性試験をおこなつ
た結果、下記表に示すデータが得られた。
【表】
実施例４ 〔（1.l）の化合物参照〕
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル 水素化ナトリウム（80％パラフイン油中に保
存）1.3ｇ（43ミリモル）を乾燥したジメチルホ
ルムアミド200ml中に分散させ、これに（±）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルを室温下で、撹拌しながら加えた。ガスの蒸
発が止まつた後、反応混合物を室温下で15分間さ
らに撹拌した。ヨウ化イソプロピル7.2ｇ（43ミ
リモル）をこれに加えた。撹拌を室温で３日間続
けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に水500
mlを加えてから30分間超音波浴に浸した。その結
果生じた結晶塊を過し、50℃で乾燥した。 粗生成物を精製するため、これを酢酸エチルに
溶解して、シリカゲルクロマトグラフイーに注い
でから、トルエン／酢酸エチル（容量比３：１）
溶液で溶出させた。Rf値は0.4であつたが、この
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン
から撹拌しながら再結晶させた。この生成物を
過してから再度ｎ−ヘキサン60mlから再結晶させ
たところ、無色の結晶が得られた。融点102−103
℃。 出発物質として用いた（±）−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルは次のように
して準備した。 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチル79.2ｇ（0.2モル）
をジメチルホルムアミド400mlに溶解した溶液を、
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（パラ80％フ
イン油中に保存）6.0ｇ（0.2モル）を乾燥したジ
メチルホルムアミド100mlに分散させたものに滴
下した。ガスの蒸発が減少してきたら、反応混合
物を室温で10分間さらに撹拌し、続いてこれにｓ
−トリアジン16.2ｇ（0.2モル）をジメチルホル
ムアミド300mlに溶解したものを滴下した。反応
混合物を16時間撹拌しながら110℃に加熱し、冷
却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を
アセトン1.5とともに撹拌し、過した後、
液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール（容量比９：１）で溶出させた。Rf値が
0.45の分画をクロロホルム200mlとともに撹拌し、
薄いベージユ色の結晶を過した。さらに精製す
るため、これをエタノールから再結晶させたとこ
ろ、無色の結晶が得られた。融点261℃。 出発物質として用いた１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルは、次のようにして準備した。 ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド50ｇ
（0.29モル）とアセト酢酸エチル76ｇ（0.58モル）
をアンモニア水30mlに溶解したものをエタノール
200mlとともに16時間沸騰させた。冷却後沈殿物
を過し、冷エタノールで洗浄して目的物を得
た。薄いベージユ色の結晶で、融点は142−143℃
であつた。
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル 水素化ナトリウム（80％パラフイン油中に保
存）1.3ｇ（43ミリモル）を乾燥したジメチルホ
ルムアミド200ml中に分散させ、これに（±）−
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５
−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルを室温下で、撹拌しながら加えた。ガスの蒸
発が止まつた後、反応混合物を室温下で15分間さ
らに撹拌した。ヨウ化イソプロピル7.2ｇ（43ミ
リモル）をこれに加えた。撹拌を室温で３日間続
けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物に水500
mlを加えてから30分間超音波浴に浸した。その結
果生じた結晶塊を過し、50℃で乾燥した。 粗生成物を精製するため、これを酢酸エチルに
溶解して、シリカゲルクロマトグラフイーに注い
でから、トルエン／酢酸エチル（容量比３：１）
溶液で溶出させた。Rf値は0.4であつたが、この
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサン
から撹拌しながら再結晶させた。この生成物を
過してから再度ｎ−ヘキサン60mlから再結晶させ
たところ、無色の結晶が得られた。融点102−103
℃。 出発物質として用いた（±）−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルは次のように
して準備した。 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−トリフルオロメチルフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチル79.2ｇ（0.2モル）
をジメチルホルムアミド400mlに溶解した溶液を、
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（パラ80％フ
イン油中に保存）6.0ｇ（0.2モル）を乾燥したジ
メチルホルムアミド100mlに分散させたものに滴
下した。ガスの蒸発が減少してきたら、反応混合
物を室温で10分間さらに撹拌し、続いてこれにｓ
−トリアジン16.2ｇ（0.2モル）をジメチルホル
ムアミド300mlに溶解したものを滴下した。反応
混合物を16時間撹拌しながら110℃に加熱し、冷
却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を
アセトン1.5とともに撹拌し、過した後、
液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール（容量比９：１）で溶出させた。Rf値が
0.45の分画をクロロホルム200mlとともに撹拌し、
薄いベージユ色の結晶を過した。さらに精製す
るため、これをエタノールから再結晶させたとこ
ろ、無色の結晶が得られた。融点261℃。 出発物質として用いた１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルは、次のようにして準備した。 ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド50ｇ
（0.29モル）とアセト酢酸エチル76ｇ（0.58モル）
をアンモニア水30mlに溶解したものをエタノール
200mlとともに16時間沸騰させた。冷却後沈殿物
を過し、冷エタノールで洗浄して目的物を得
た。薄いベージユ色の結晶で、融点は142−143℃
であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）で示される１，６−ナフチリジ
ン誘導体および薬剤として使用可能な塩。 （ここで、R1は置換されていることのある芳
香環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベン
ジル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を
含む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコ
キシカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しく
は分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。） ２ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフ
ルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、低級アルキルアミノ
基、メチルチオ基、若しくはトリフルオロメチル
基によつて一箇所若しくは二箇所置換されている
ことのあるフエニル基であるか、又はチエニル
基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾリル基であり、R2が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基で、R3が水素原子、４個までの炭素原子を
含むアルキル基、又は５個までの炭素原子を含む
アルコキシカルボニル基で、R4が３個までの炭
素原子を含むアルキル基で、R5はカルボキシル
基、又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イ
オウ若しくは窒素原子を含んでいることのあるア
ルコキシカルボニル基である特許請求の範囲第１
項記載の１，６−ナフチリジン誘導体およびこの
薬剤として使用可能な塩。 ３ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキ
シ基若しくはトリフルオロメチル基で２位若しく
は３位が置換されていることのある、又は同一の
若しくはそれぞれ異なるハロゲンによつて２，３
位若しくは２，６位の２箇所置換されていること
のあるフエニル基か、または置換されていないチ
エニル基であり、R2がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
R3が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、又はCO2R6（R6はメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を
有するアルコキシカルボニル基で、R4がメチル
基又はエチル基で、R5がカルボキシル基又は
CO2R7（R7はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、−
（CH2）ｎ−Ｏ−R8の一般式をもつアルコキシア
ルキル基若しくは−（CH2）ｎ−Ｓ−R8の一般式
をもつアルキルチオアルキル基（R8は３個まで
の炭素原子を含むアルキル基で、ｎは２又は３）
であるか、又は【式】（ｎは２又 は３、R9とR10は同一でも、異なつていてもよ
く、それぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
であるか、R9とR10が一緒になつて低級アルキレ
ン基を構成する））の一般式を有するアルコキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第１項ないし
第２項のいずれか１項に記載の１，６−ナフチリ
ジン誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩。 ４ （）式で示される１，６−ナフチリジン誘
導体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，６−ナフチリジン−カルボ
ン酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の
１，６−ナフチリジン誘導体およびこの薬剤とし
て使用可能な塩。 ５ 一般式（）で示される１，６−ナフチリジ
ン誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩の少
くとも一種を固体または液体の薬剤用希釈剤また
は担体と混合した血管鎮痙剤。 （ここで、R1は置換されていることのある芳
香環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベン
ジル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を
含む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコ
キシカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しく
は分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。） ６ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジフ
ルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、低級アルキルアミノ
基、メチルチオ基、若しくはトリフルオロメチル
基によつて一箇所若しくは二箇所置換されている
ことのあるフエニル基であるか、又はチオニル
基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾリル基であり、R2が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基で、R3が水素原子、４個までの炭素原子を
含むアルキル基、又は５個までの炭素原子を含む
アルコキシカルボニル基で、R4が３個までの炭
素原子を含むアルキル基で、R5はカルボキシル
基、又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イ
オウ若しくは窒素原子を含むアルコキシカルボニ
ル基である特許請求の範囲第５項記載の血管鎮痙
剤。 ７ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニト
ロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキ
シ基若しくはトリフルオロメチル基で２位または
３位が置換されていることのある、又は同一の若
しくはそれぞれ異なるハロゲンによつて２，３位
若しくは２，６位の２箇所置換されていることの
あるフエニル基か、または置換されていないチエ
ニル基であり、R2がメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
R3が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、又はCO2R6（R6はメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を
有するアルコキシカルボニル基で、R4がメチル
基又はエチル基で、R5がカルボキシル基又は
CO2R7（R7はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、−
（CH2）ｎ−Ｏ−R8の一般式をもつアルコキシア
ルキル基若しくは−（CH2）ｎ−Ｓ−R8の一般式
をもつアルキルチオアルキル基（R8は３個まで
の炭素原子を含むアルキル基で、ｎは２又は３）
であるか、又は【式】（ｎは２ま たは３、R9とR10は同一でも、異なつていてもよ
く、それぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
であるか、R9とR10が一緒になつて低級アルキレ
ン基を構成する））の一般式を有するアルコキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第５項ないし
第６項のいずれか１項に記載の血管鎮痙剤。 ８ （）式で示される１，６ナフチリジン誘導
体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポ
キシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，６−ナフチリジン−カルボン
酸エチルである特許請求の範囲第５項記載の血管
鎮痙剤。 ９ 一般式（）で示される１，６−ナフチリジ
ン誘導体およびこの薬剤として使用可能な塩を、
一般式（）で示される１，６−ナフチリジノン
誘導体から通常のアルキル化によつて製造する方
法。 （ここで、R1は置換されていることのある芳
香環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベン
ジル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を
含む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコ
キシカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しく
は分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。） （ここで、R1，R2およびR4は（）式で同じ
であり、R5′は17個までの炭素原子を含みかつ酸
素、イオウ又は窒素原子を含んでいてもよいアル
コキシカルボニル基である。） １０ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、
低級アルキレンジオキシ基、低級アルキルアミノ
基、メチルチオ基、若しくはトリフルオロメチル
基によつて一箇所若しくは二箇所置換されている
ことのあるフエニル基であるか、又はチオニル
基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾリル基であり、R2が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基で、R3が水素原子、４個までの炭素原子を
含むアルキル基、又は５個までの炭素原子を含む
アルコキシカルボニル基で、R4が３個までの炭
素原子を含むアルキル基で、R5はカルボキシル
基、又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イ
オウ若しくは窒素原子を含むアルコキシカルボニ
ル基である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメト
キシ基若しくはトリフルオロメチル基で２位また
は３位が置換されていることのある、又は同一の
若しくはそれぞれ異なるハロゲンによつて２，３
位若しくは２，６位の２箇所置換されているこの
あるフエニル基か、または置換されていないチエ
ニル基であり、R2がメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
R3が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、又はCO2R6（R6はメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を
有するアルコキシカルボニル基で、R4がメチル
基又はエチル基で、R5がカルボキシル基又は
CO2R7（R7はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、−
（CH2）ｎ−Ｏ−R8の一般式をもつアルコキシア
ルキル基若しくは−（CH2）ｎ−Ｓ−R8の一般式
をもつアルキルチオアルキル基（R8は３個まで
の炭素原子を含むアルキル基で、ｎは２又は３）
であるか、又は【式】（ｎは２ま たは３、R9とR10は同一でも、異なつていてもよ
く、それぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
であるか、R9とR10が一緒になつて低級アルキレ
ン基を構成する））の一般式を有するアルコキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第９項ないし
第１０項のいずれか１項に記載の方法。 １２ （）式で示される１，６−ナフチリジン
誘導体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−カル
ボン酸エチルである特許請求の範囲第９項記載の
方法。 １３ 一般式（）で示される１，６−ナフチリ
ジン誘導体およびその薬剤として使用可能な塩
を、一般式（）においてR5がベンジルオキシ
カルボニル基の１，６−ナフチリジン誘導体から
水添分解によつて製造する方法。 （ここで、R1は置換されていることのある芳
香環または複素芳香環、R2は４個までの炭素原
子を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベン
ジル基、R3は水素原子、４個までの炭素原子を
含む直鎖若しくは分枝アルキル基若しくはアルコ
キシカルボニル基、R4は４個までの直鎖若しく
は分枝アルキル基、そしてR5はカルボキシル基、
又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イオウ
または窒素原子を含んでいてもよい直鎖、分枝若
しくは環式アルコキシカルボニル基である。） １４ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、
低級アルキレンジオキシ基、低級アルキルアミノ
基、メチルチオ基、若しくはトリフルオロメチル
基によつて一箇所若しくは二箇所置換されている
ことのあるフエニル基であるか、又はチオニル
基、ピリジル基若しくは２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾリル基であり、R2が４個までの炭素原子
を含む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジ
ル基で、R3が水素原子、４個までの炭素原子を
含むアルキル基、又は５個までの炭素原子を含む
アルコキシカルボニル基で、R4が３個までの炭
素原子を含むアルキル基で、R5はカルボキシル
基、又は17個までの炭素原子を含みかつ酸素、イ
オウ若しくは窒素原子を含むアルコキシカルボニ
ル基である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ （）式でR1がハロゲン、シアノ基、ニ
トロ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメト
キシ基若しくはトリフルオロメチル基で２位また
は３位が置換されていることのある、又は同一の
若しくはそれぞれ異なるハロゲンによつて２，３
位若しくは２，６位の２箇所置換されていること
のあるフエニル基か、または置換されていないチ
エニル基であり、R2がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基又はベンジル基で、
R3が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、又はCO2R6（R6はメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基）の一般式を
有するアルコキシカルボニル基で、R4がメチル
基又はエチル基で、R5がカルボキシル基又は
CO2R7（R7はハロゲン、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、−
（CH2）ｎ−Ｏ−R8の一般式をもつアルコキシア
ルキル基若しくは−（CH2）ｎ−Ｓ−R8の一般式
をもつアルキルチオアルキル基（R8は３個まで
の炭素原子を含むアルキル基で、ｎは２又は３）
であるか、又は【式】（ｎは２ま たは３、R9とR10は同一でも、異なつていてもよ
く、それぞれハロゲン、４個までの炭素原子を含
む直鎖若しくは分枝アルキル基、又はベンジル基
であるか、R9とR10が一緒になつて低級アルキレ
ン基を構成する）の一般式を有するアルコキシカ
ルボニル基である特許請求の範囲第１３項または
第１４項記載の方法。 １６ （）式で示される１，６−ナフチリジン
誘導体が、（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプ
ロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，６−ナフチリジン−カル
ボン酸エチルである特許請求の範囲第１３項記載
の方法。
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