RU2060991C1 - 3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием - Google Patents

3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2060991C1
RU2060991C1 SU904831894A SU4831894A RU2060991C1 RU 2060991 C1 RU2060991 C1 RU 2060991C1 SU 904831894 A SU904831894 A SU 904831894A SU 4831894 A SU4831894 A SU 4831894A RU 2060991 C1 RU2060991 C1 RU 2060991C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylic acid
chlorophenyl
methyl ester
morpholinopyrrole
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
SU904831894A
Other languages
English (en)
Inventor
Либшер Юрген
Кнолль Александр
Ушмаев Алексей
Рольфс Андреас
Ломанн Дитер
Фауст Готтфрид
Моргенштерн Эвелине
Шарфенберг Петер
Original Assignee
Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх filed Critical Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Application granted granted Critical
Publication of RU2060991C1 publication Critical patent/RU2060991C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: 3-аминопироллы ф-лы 1, где радикалы имеют определенные значения и фармацевтическое средство на основе соединений ф-лы 1, обладающее антиконвульсивным действием, некоторые соединения также обладают анальгетическим действием. 2 с. и 1 з. п. ф-лы, 2 табл. Структура соединений ф-лы 1 приведена в описании изобретения.

Description

Изобретение касается 3-аминопирролов и их применения в качестве лекарственных веществ и лекарственных средств и может быть использовано в фармацевтической промышленности, а также при лечении людей.
Антиконвульсивное действие 3-аминопирролов до сих пор не было известно. Описано, что 3-аминопирролы, имеющие 4-положении аминокарбонильную (патент ФРГ N 2605419) или карбонильную группу (патент США N 4198502), представляют собой вещества, способные воздействовать на центральную нервную систему. Известно, что это действие носит седативный и анальгетический характер, однако результаты испытаний в литературе не опубликованы. Синтез этих соединений основан на модификации аминопирролпроизводных, которые со своей стороны могут быть получены из α-аминонитрилов и β-дикарбонильных соединений (DЕ N 2605419, DЕ N 2439284, DE N 2462967, DE N 2462966, DE N 462962, Брит. N 1492663, США N 4198502). Шесть представителей 3-морфолино-4-арилпирролкарбоновой кислоты с сильно ограниченными видами заместителей удалось получить путем циклизации морфолидов 3-алкоксикарбонилметиламино-2-арил-тиоакриловой кислоты (А. Кноль и И. Либскер: Химия гетероциклических соединений, 1985, 628). О фармакологической активности подобных соединений до сих пор ничего не известно. 3-Амино-4-арилпирролы, аминогруппы в которых незамещены, получали путем восстановления 3-нитропирролов (J. M. Тedder, B. Webster: J. Chem. Soc. 1960, 3270). 3-Амино-2,4-дифенилпиррол образуется при конденсации фенациламина с ним самим (S. Gabriel, Ber. dtseh. Chem. ges 41/1908/1127) Известные методы не включают 3-аминопирролов, замещенных у аминогруппы и обладающих при этом антиконвульсивной активностью. Возможности замены заместителей сильно ограничены.
Кроме того известные антиконвульсивные средства имеют один общий недостаток они обладают нежелательным побочным действием (например, нейротоксичностью).
Задачей изобретения является разработка новых 3-аминопирролов, обладающих активностью в отношении центральной нервной системы, и в частности таких, которые отличаются антиконвульсивной и анальгетической активностью, и их применение в качестве лекарственных веществ и лекарственных средств. При этом следует стремиться снизить до минимума побочное действие, например сократить нейротоксичность и сделать ее меньше, чем у известных на сегодняшний день антиконвульсивных препаратов.
Было установлено, что 3-аминопирролы с общей формулой
Figure 00000001
(I) где R1 водород, метил, бензил, этоксикарбометил, ацетил, пропионил, бутирил, бутанкарбонил, пентанкарбонил, пентаде- карбонил, бензоил, циннамоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил.
R2 натрий, карбоксилато, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикар- бонил, изобутоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил;
R3 и R4 одинаковые или различные водород, метил, этил, фенил или NR3R4 означает остаток пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазино, 4-ацетилпиперазино, 4-этоксикарбонилпиперазино;
R5 фенил, 4-толил, 4-этилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-дифенил;
R6 водород или метил обладают ценными в фармакологическом отношении свойствами, предпочтительно антиконвульсивной и анальгетической активностью. Заявляемые соединения метиловый эфир 4-(п-хлорфенил-3-морфолинопиррол-2-кар- боновой кислоты, метиловый эфир 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты и этиловый эфир той же кислоты, метиловый и этиловый эфиры 3-морфолино-4-(п-толил)пиррол-2-карбоновой кислоты, а также метиловый эфир 4-(п-анизил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты являются новыми соединениями.
Предлагаемые соединения с общей формулой (I) в испытании на различных моделях судорог показали высокую антиконвульсивную активность, меньшую токсичность и, главное, значительно более высокий защитный эффект, чем известные на сегодняшний день антиконвульсивные средства. Удивила их необычайно высокая антиконвульсивная активность, поскольку ранее для 3-аминопирролов такое действие было неизвестно. Новые активные вещества можно включать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, драже, гранулы или растворы, при использовании инертных нетоксичных подходящих для этой цели веществ-носителей или растворителей. Получение предлагаемых соединений производится различными способами. Например, соединения с общей формулой (I) можно получать в ходе реакций циклизации, синтезируя их из амидов аминотиоакриловой кислоты и глицериновых радикалов (А. Кноль, И. Либскер, Химия гетероциклических соединений, 1985, 628). Далее 3-аминопирролы с общей формулой (I), где в соответствии с п. 1 R1, R2, R3, R4 или R3/R4, R5 или R6 или R5/R6 имеют указанное выше значение и в которой R1 и R6 водород и NR3R4 морфолино, R2 и R5 также метоксикарбонил и фенил, этоксикарбонил и фенил, метоксикарбонил и п-хлорфенил, метоксикарбонил и п-толил, этоксикарбонил и п-толил или соответственно метоксикарбонил и п-анизил могут быть получены также путем циклизации соли триметиния с общей формулой (II)
Figure 00000002
=
Figure 00000003
=
Figure 00000004
R3R4 Y- (II) где R1, R2, R3, R4 и R3/R4, R5 и R6 или R5/R6 имеют указанное выше значение и в которой Х1 отщепляемая группа, например галоген, алкоксигруппа или аминогруппа, а Y- анион кислотного остатка, как-то: галогенид, перхлорат, алкилсульфат, сульфонат, сульфат, тетрафтор- или тетраарилборат или пикрат или же, в случае необходимости, соответствующее свободное основание соли триметиния с общей формулой (II) предпочтительно в присутствии основания.
Синтез представляемых в изобретении соединений с общей формулой (I) возможен также за счет введения заместителей. Например, 1-незамещенные 3-аминопирролы с общей формулой (III)
Figure 00000005
(III) где R2, R3, R4 или R3/R4, R5 и R6 или R5/R6 имеют указанное выше значение, взаимодействуют с алкилирующими и ацилирующими средствами с общей формулой (IV)
X1R1, (IV) где R1 имеет указанное выше значение и в которой X1 отщепляемая группа, с образованием 1-замещенных 3-аминопирролов с общей формулой (I), где R1 не водород. Далее для синтеза представляемых в изобретении 3-аминопирролов можно использовать обмен и преобразование замести- телей у пиррольного скелета. Так, например, 3-аминопиррол-2-карбоновые кислоты с общей формулой (V)
Figure 00000006
(V) где R1. R3, R4 или R3/R4, R5 и R6 или соответственно R5/R6 имеют указанное выше значение при взаимодействии со спиртами превращаются в 3-аминопирролы с общей формулой (I), в которой R2 алкоксикарбонильная группа. Можно также в 2-незамещенные 3-аминопирролы с общей формулой (VI)
Figure 00000007
(VI) в которой R1, R3, R4 или R3/R4, R5 и R6 или R5/R6 имеют указанное значение, в 2-положении по известному методу Вильсмайера или по типу ацилирования Фриделя Крафтса вводить группу формила или ацила, вследствие чего происходит образование 3-аминопирролов с общей формулой (I), в которой R2 формил или ацил.
П р и м е р 1. Синтез 3-аминопирролов с общей формулой (I).
В табл. 1 приведено несколько соединений, полученных и испытанных в рамках настоящего изобретения. Их синтез проводился с учетом следующих методик:
А. Этиловый эфир 4-(4-хлорфенил) 3-морфолино-пиррол-2-карбоновой кислоты (1-21).
Раствор 10 ммоль морфолида 2-(этоксикарбонилметиламино)-2-(-4-хлорфенил)тио- акриловой кислоты и 2,2 г метилйодида в 20 мл метанола нагревали в течение 15 мин с обратным холодильником. После добавления 1 мл триэтиламина нагревали еще 5 мин до кипения. После охлаждения разбавляли небольшим количеством воды, отсасывали и перекристаллизовывали.
Б. Метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты (1-23).
Раствор 5 ммоль метилового эфира 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбо-новой кислоты в 40 мл метиленхлорида разбавляли 7,5 ммоль алкилирующего средства с общей формулой (IV), где Х1 1, и 0,05 г бензилтриэтиламмонийбромида. После добавления раствора 0,05 г бензилтриэтиламмонийбромида в 15 мл 50%-ного едкого натра перемешивали смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. После этого нейтрализовали смесь разбавленной соляной кислотой, отделяли органическую фазу,а водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом. Соединенные органические экстракты промывали водой и раствором карбоната калия. После просушивания над сульфатом натрия растворитель выпаривали. Остаток, представляющий собой конечный продукт, перекристаллизовывался.
Аналогичным образом получали соединение 1-10, а с применением ацилирующего средства соединения 1-36, 1-39, 1-42, 1-43, 1-45, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-61, 1-63, 1-64, 1-67.
В. Метиловый эфир 4-(4-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты 1-27.
10 ммоль морфолида 2-(4-бромфенил)-3-диметиламино-тиоакриловой кислоты разбавляли 15 мл метанола, 10 ммоль глицинметилового эфира и 2 г триэтиламина. В течение 5 мин смесь нагревали до кипения. После охлаждения разбавляли небольшим количеством ледяной воды, образующийся остаток отсасывали и просушивали. Продукт растворяли в 10 мл метанола, разбавляли 1,9 г диметилсульфата и нагревали в течение 10 мин с обратным холодильником. После добавления 2 мл триэтиламина нагревали еще 10 мин с обратным холодильником. Конечный продукт отсасывали и перекристаллизовывали.
Аналогичным образом получали соединения 1-1, 1-4, 1-6, 1-8, 1-9, 1-16, 1-17, 1-19, 1-21, 1-25, 1-26, 1-27, 1-29, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-37, 1-38, 1-40, 1-41, 1-58, 1-59, 1-60, 1-63 и 1-68.
Г. 2-Ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол (1-22).
10 ммоль 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррола разбавляли 10 мл ацетангидрида и в течение 30 мин нагревали с обратным холодильником. После охлаждения выливали в ледяную воду. Конечный продукт отсасывали и перекристаллизовывали.
Аналогичным образом получали соединения 1-32.
П р и м е р 2. Определение защитного действия от максимального электрошока.
Путем электрического раздражения передних лап у мышей массой 18-20 г вызывали разгибательные судороги задних конечностей. Раздражение проводилось при использовании специального прибора RS12 (частота импульсов 35 Гц, широта импульсов 20 мс, обязательное соотношение 1:1, продолжительность импульса на каждую мышь от 400 до 600 ms, сила тока прямоугольного импульса 50 мА). Антиконвульсивные средства защищают животных от максимального электрошока.
Результаты:
Соединение 1-19: при внутрибрюшинном введении: Эффект, доза-ЭД50= 4,1·10-5 моль/кг; при введении через рот: ЭД50 3,6·10-5моль/кг.
Другие результаты исследования см. табл. 2.
Сравнительные значения для "карбамазепина": при пероральном введении: ЭД50= 4,3 ·10-5 моль/кг.
П р и м е р 3. Определение активности при судорогах, вызванных пентетразолом.
При внутривенном введении в копчиковую вену мышей (18-22 г) определенной дозы препарата отмечались разгибательные судороги задних конечностей. Снятие клинической картины судорог рассматривалось как критерий антиконвульсивного эффекта исследуемых веществ.
Полученные результаты:
Соединение 1-27: при внутрибрюшинном введении: ЭД50 2,7·10-5моль/кг.
П р и м е р 4. Определение порога появления судорог.
При введении 100 мг/кг пентетразола (скорость влияния 36 мл/ч) в копчиковую вену мышей с массой тела 18-22 г отмечали первые признаки клинических судорог (миоклинические подергивания). Увеличение продолжительности введения (с) до момента появления судорог в сравнении с контрольной группой рассматривалось как проявление повышения пороговой дозы для пентетразола, а следовательно, как антиконвульсивный эффект исследуемого вещества.
Результаты:
Соединение 1-10: при внутрибрюшинном введении 5·10-4 моль/кг; 19,4% повышение порога наступления судорог.
П р и м е р 5. Ориентировочное определение летальной дозы.
Подопытные животные получали испытуемое вещество в количестве 5·10-4, 10-3 и 5·10-3 моль/кг массы тела мыши (вес 18-22 г). Через 24 ч определяли летальность животных.
Результаты исследований приведены в табл. 2.
П р и м е р 6. Определение анальгетической активности в опытах на нагретой панели.
Мыши массой 18-22 г через 30 мин после введения исследуемого вещества помещались на панель, нагретую до 56оС. Цель исследования определение времени реакции на болевое термическое раздражение. Увеличение времени реакции для животных, получивших вещество, в сравнении с контрольной группой оценивалось как анальгетический эффект.
Результаты:
Соединение 1-19: при пероральном введении 4,1·10-4 моль/кг; торможение 95% (60 мин).
Соединение 1-1: перорально 1·10-4 моль/кг; торможение 51% (60 мин).
Соединение 1-36: перорально 1·10-4 моль/кг; торможение 42% (60 мин).
Соединение 1-39: перорально 4·10-4 моль/кг; торможение 64% (60 мин).
Сравнительные данные:
Анальгин: 55% -ное торможение при пероральном введении 10-3 моль/кг (60 мин).
П р и м е р 7. Определение анальгетической активности при испытании веществ в отношении их способности, воздействовать на подергивания, вызван уксусной кислотой.
При внутрибрюшинном введении 0,6%-ной уксусной кислоты мышам массой тела 18-22 г у последних отмечалось подергивание брюшной стенки. Мерой активности вещества служило сокращение количества реакций подергивания у обработанных животных в сравнении с контрольной группой. Наряду с веществами, обладающими анальгетической активностью, способностью снимать или существенно сокращать явления подергивания обладают такие соединения, воздействующие на центральную нервную систему.
Результаты:
соединение 1-6: перорально 1·10-4 моль/кг; торможение 50,2%
соединение 1-19: перорально 4·10-5 моль/кг; торможение 48,9%
соединение 1-21: перорально 1·10-4 моль/кг; торможение 51,6%
Сравнительные результаты:
Анальгин: при пероральном введении 10-4 моль/кг: 50% торможения.
П р и м е р 8. Определение нейротоксичности в опытах на моделях с вращающейся палочкой.
Подготовленные соответствующим образом мыши с массой тела 18-22 г после введения вещества на 1 мин высаживались на вращающуюся дощечку (5 об/мин). Мерой активности вещества служил факт преждевременного соскальзывания с дощечки. "Защитный показатель" представлял собой частное от значений ТД50/ЭД50 МЕК (единица стандартизации при действии на мышей).
Результаты:
соединение 1-23 внутрибрюшинно: ТД50 1,3·10-3 моль/кг, защитный показатель 16,7,
соединение 1-26 внутрибрюшинно: ТД50 2,2·10-3 моль/кг, защитный показатель 9,6,
соединение 1-36 внутрибрюшинно: ТД50 8,6·10-4 моль/кг, защитный показатель 18,3.
Сравнительные данные:
Карбамазепин: ТД50 2,2·10-4 моль/кг, защитный показатель 5,1.
П р и м е р 9.
Формы применения.
Для применения предлагаются следующие лекарственные формы (рецептуры):
Капсулы.
1 мас. ч. 3-аминопиррола общей формулы (I) суспендируется в 2 мас. ч. полиэтиленгликоля 600 и перерабатывается в желатиновую смесь следующего состава, мас. ч.
Желатин 1
Глицерин 5
Вода 2
Капсулы.
Составляют смесь, включающую следующие компоненты, мас. ч.
Лактоза 5
Картофельный
крахмал 5
Стеарат магния 1
К этой смеси добавляют 1 мас. ч. соединения общей формулы (I).
Таблетки.
Прямое таблетирование без введения в оболочку (состав компонентов на таблетку), мг:
Активное вещество
(например, 1-19) 100
Amylum Maydis 10
Микрокристалличес-
кая целлюлоза 15
Стеарат магния 1
Сравнительные данные:
"Карбамазепин": ЕД50 4,3 (3,2-5,8) x 10-5 ОLD > 1·10-3 < 5·10-3i.p.
"Фенобарбитал": ЕД50 6,0 (3,9-9,2) x 10-5 OLD≈ 5·10-4 i.p.
"Фенитоин": ЕД50 2,4 (1,5-3,9)·10-5 OLD > 1·10-3 < 5 ·10-3 i.p.

Claims (3)

1. 3-Аминопирролы общей формулы I
Figure 00000008

где R водород, метил, метоксикарбонил, этоксикарбанилметил, ацетил, пропионил, бутирил, пентидеканкарбонил, бензоил, циннамоил, бутоксикарбонил,
R2 метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, натрийкарбоксилато, формил, ацетил, пропионил, бензилоксикарбонил;
R3 и R4 одинаковые или различные, водород, метил, этил, фенил, или группа NR3R4 остаток пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, 4-метилпиперазина, 4-ацетилпиперазина, 4-этоксикарбонилпиперазина;
R5 фенил, 4-толил, 4-этилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-дифенил;
R6 водород или метил,
причем R1 и R6 не могут являться водородом, когда NR3R4 является остатком морфолина и R2 и R5 являются соответственно метоксикарбонилом и фенилом, этоксикарбонилом и фенилом, метоксикарбонилом и 4-хлорфенилом, метоксикарбонилом и 4-толилом, этоксикарбонилом и 4-толилом, метоксикарбонилом и 4-метоксифенилом.
2. 3-Аминопирролы по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой соединения, выбранные из группы, содержащей метиловый эфир 3-диметиламино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, натриевую соль 3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-фенил-3-пирролидинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-3-пирролидинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-метил-3-морфолино-4-фенилпиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилпиперазино)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 1-ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-морфолино-4-(4-фенилфенил)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(3-метоксифенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-тиоморфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонилпиперазино)-пиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-фторфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты, 2-ацетил-4-(4-хлорфенил)-3-морфолинопиррол, 4-(4-хлорфенил)-2-формил-3-морфолинопиррол, метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-пиперидинопиррол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-(3-бромфенил)-3-морфолинопиррол-2-карбоновой кислоты.
3. Фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием, содержащее активный компонент и фармакологически инертные вспомогательные вещества и/или носители, отличающееся тем, что в качестве активного компонента оно содержит соединение формулы I по п.1 в количестве 0,5 20 мг на 1 кг веса пациента.
SU904831894A 1989-11-17 1990-11-16 3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием RU2060991C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DDWPC07D/3346708 1989-11-17
DD89334670A DD298912A5 (de) 1989-11-17 1989-11-17 Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolen

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU94002476 Division 1990-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2060991C1 true RU2060991C1 (ru) 1996-05-27

Family

ID=5613902

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94002476A RU2120796C1 (ru) 1989-11-17 1990-11-16 Фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной и анальгетической активностью
SU904831894A RU2060991C1 (ru) 1989-11-17 1990-11-16 3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94002476A RU2120796C1 (ru) 1989-11-17 1990-11-16 Фармацевтическая композиция, обладающая антиконвульсивной и анальгетической активностью

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5502051A (ru)
EP (1) EP0431371B1 (ru)
JP (1) JPH07113015B2 (ru)
DD (1) DD298912A5 (ru)
DE (1) DE59010759D1 (ru)
ES (1) ES2108005T3 (ru)
FI (1) FI102169B (ru)
HU (1) HUT56343A (ru)
RU (2) RU2120796C1 (ru)
YU (1) YU48469B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4227479A1 (de) * 1992-08-20 1994-02-24 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von 1-unsubstituierten 3-Aminopyrrolen
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997016441A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE19629976A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Dresden Arzneimittel Verwendung von 4-(p-Halogenphenyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuremethylester zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU2008274941A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
WO2015039073A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Kellogg Glen E Polysubstituted pyrroles having microtubule-disrupting, cytotoxic and antitumor activities and methds of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198502A (en) * 1973-08-22 1980-04-15 Gruppo Lepetit S.P.A. Aminopyrrole derivatives
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ФРГ N 2605419, кл. C 07D207/34, 1978. Патент США N 4198502, кл. C 07D207/14, 1980. Кнолль А.П. и Либшер Ю. Синтез эфиров замещенных 3-аминопиррол-2-карбоновых кислот из тиоакриламидов и эфиров глицерина. - Химия гетероциклических соединений, 1985, N 5, с.628. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
HU907176D0 (en) 1991-05-28
HUT56343A (en) 1991-08-28
EP0431371A1 (de) 1991-06-12
FI102169B1 (fi) 1998-10-30
YU217390A (sh) 1993-05-28
DE59010759D1 (de) 1997-10-16
ES2108005T3 (es) 1997-12-16
JPH07113015B2 (ja) 1995-12-06
US5502051A (en) 1996-03-26
FI905689A0 (fi) 1990-11-16
JPH03271271A (ja) 1991-12-03
YU48469B (sh) 1998-08-14
FI102169B (fi) 1998-10-30
EP0431371B1 (de) 1997-09-10
US5684160A (en) 1997-11-04
FI905689A (fi) 1991-05-18
RU2120796C1 (ru) 1998-10-27
DD298912A5 (de) 1992-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2162846C2 (ru) Производные дифенилметиленпиперидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5462959A (en) 4-aryl-imidazole derivatives
RU2060991C1 (ru) 3-аминопирролы и фармацевтическое средство, обладающее антиконвульсивным действием
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
US3743656A (en) Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
US5760040A (en) Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4069331A (en) N-(p-fluorobenzoyl-n-propyl)-4-piperidylamides and salts thereof
US3458515A (en) Piperazine substituted pyrroles
NL8003846A (nl) Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten.
AU602140B2 (en) Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions
JPS6257606B2 (ru)
US3334106A (en) N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US6369228B2 (en) Aroyl aminoacyl pyrroles for use in the treatment of neuropathic pain
SU1709911A3 (ru) Способ получени производных хинолина
US4272532A (en) 5-(Optionally substituted phenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US4009184A (en) Amino carbonyl derivatives of benzofurans, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing the same 2-phenyl-3-[3-dialkylaminopropanoyl]benzofuran compounds
CA1055949A (en) 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo(3,4-b) indoles
US2727896A (en) Derivatives of pyrrole and process
US3412097A (en) Indole derivatives
SU1375130A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей
US4309426A (en) Muscle-relaxant 1,3,4-thiadiazin-2-amines
Okumura et al. Synthesis and antiinflammatory Activity of a series 1-Aryl-2-pyrrolidinone derivatives
US4087531A (en) N-(3-(p-Fluoro-benzoyl)-n-propyl)-4-(imidazolidin-2-one-1-yl)-piperidines and salts thereof